JP2012211096A - ゲル状医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有し、水1重量部に対する低級アルコールの割合が0.5重量部以下、pHを4〜6の範囲に調整してゲル状の医薬組成物を作成する。
【選択図】なし
Description
(I-1)サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水1重量部に対する低級アルコールの割合が0.5重量部以下であり、
pHが4〜6であることを特徴とするゲル状医薬組成物。
(I-2)上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである(I-1)に記載するゲル状医薬組成物。
(I-3)サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである(I-1)または(I-2)に記載するゲル状医薬組成物。
(I-4)外用消炎鎮痛剤である(I-1)乃至(I-3)のいずれかに記載するゲル状医薬組成物。
(II-1)サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、水1重量部に対する低級アルコールの割合を0.5重量部以下、pHを4〜6の範囲に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
(II-2)上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである(II-1)に記載する製造方法。
(II-3)サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである(II-1)または(II-2)に記載するゲル状医薬組成物。
(II-4)上記ゲル状医薬組成物が、外用消炎鎮痛剤である(II-1)乃至(II-3)のいずれかに記載する製造方法。
(III-1)サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水1重量部に対する低級アルコールの割合を0.5重量部以下、pHを4〜6の範囲に調整することを特徴とする方法。
(III-2)上記製剤安定化方法が、サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制する方法である(III-1)に記載する方法。
(III-3)上記製剤安定化方法が、製剤の保型性低下を抑制する方法である(III-1)に記載する方法。
(III-4)上記製剤安定化方法が、製剤の離水を抑制する方法である(III-1)に記載する方法。
(III-5)上記ゲル状医薬組成物が外用消炎鎮痛剤である(III-1)乃至(III-4)のいずれかに記載する方法。
(III-6)上記セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである(III-1)乃至(III-5)のいずれかに記載する方法。
(III-7)サリチル酸エステル誘導体がサリチル酸グリコールまたはサリチル酸メチルである(III-1)乃至(III-6)のいずれかに記載する方法。
本発明のゲル状医薬組成物は、(a)サリチル酸エステル誘導体(以下、「(a)成分」ともいう)、(b)カルボキシビニルポリマー(以下、「(b)成分」ともいう)、(c)セルロース系水溶性高分子化合物(以下、「(c)成分」ともいう)、(d)低級アルコール(以下、「(d)成分」ともいう)、及び(e)水(以下、「(e)成分」ともいう)を含有するものである。
サリチル酸エステル誘導体((a)成分)は、外用(経皮投与)によって局所的に鎮痛消炎作用を発揮するサリチル酸系抗炎症剤である。具体的には、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチルが挙げられる。本発明のゲル状医薬組成物100重量%中に含まれる(a)成分の割合としては、制限はされないが、鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、通常0.5〜7.5重量%の範囲から適宜調整することができ、好ましくは0.5〜6重量%、より好ましくは0.5〜5重量%、よりいっそう好ましくは1.5〜5重量%である。
カルボキシビニルポリマー((b)成分)は、アクリル酸系の親水性架橋ポリマーである。本発明で使用されるカルボキシビニルポリマーは、外用(経皮投与)製剤に、例えば増粘剤などとして使用されるものであれば、この限りにおいて粘度や分子量などは特に制限されないが、例えば、0.2%水溶液の粘度(20℃)は2500〜29000mPa・sであり、好ましくは4000〜29000mPa・sであり、より好ましくは12000〜29000mPa・sである。
セルロース系水溶性高分子化合物((c)成分)の配合により、ゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性、及び離水抑制性をより一層向上させることができる。
低級アルコール((d)成分)の配合により、カルボキシビニルポリマーのゲル化形成能を高め、またゲル状の医薬組成物の保型性の経時的安定性と離水抑制性をより一層向上させることができる。
本発明において水((e)成分)は、本発明の医薬組成物をゲル状にするうえで、カルボキシビニルポリマーとともに必須の成分である。
本発明のゲル状医薬組成物は、上記(a)成分、(b)成分、(c)成分、(d)成分、及び(e)成分を含有するとともに、そのpHが4〜6の範囲にあることを特徴とする。pHが4より小さいと保型せず、ゲル状の製剤になりにくい傾向があり(比較例12及び13参照)、一方、pHが6を超えると経時的に保型性が低下し、また離水が発生しやすい傾向がある(比較例3〜6参照)。サリチル酸エステル誘導体の分解を抑制して鎮痛消炎作用を発揮しつつ、経時的安定性により優れた組成物とすることができる点から、より好ましくはpH4.5〜6、特に好ましくはpH4.5〜5.5である。
本発明のゲル状医薬組成物は、通常以下に説明する調製法によって製造することができる。まず、サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を用いて増粘させ、これに必要に応じて、下記で説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤を加えて、pH4〜6の範囲になるように調整する。
本発明の方法は、(a)サリチル酸エステル誘導体および(b)カルボキシビニルポリマーに、前述する(c)セルロース系水溶性高分子化合物、(d)低級アルコール、及び(e)水を組み合わせて、pHを4〜6の範囲になるように調整することで実施することができる。
表1に記載する成分を混合し、pHが3.4〜7の範囲になるように調整して、医薬組成物を調製した(実施例1〜5及び比較例1〜13)。具体的には、表1の記載に従って、サリチル酸グリコール及びエタノールを量り取り、撹拌混合し有機相とする。別に、水を量り、カルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを加え、撹拌混合して水相とする。水相に有機相を加え、撹拌混合しながらpH調整剤でpHを調整して医薬組成物を調製した。
50℃で保存した後の医薬組成物(50℃保存品)と保存前の各医薬組成物(初期品)中のサリチル酸グリコール濃度を下記条件のHPLCにて測定し、初期品のサリチル酸グリコール濃度に対する50℃保存品のサリチル酸グリコール濃度の割合から、50℃保存後のサリチル酸グリコール残留%を算出した。
内径4.6mm、長さ15cmのHPLC用カラムを用い、日局一般試験法 液体クロマトグラフィー「定量」(1)内標準法を準用して試験を行った。
×:50℃保存品中のサリチル酸グリコール残留% 90%未満。
保型性及び離水性の評価は、3点比較法により評価した。具体的には、4℃、60%RH条件下で30日間保存した医薬組成物(4℃保存品)2つ、50℃、60%RH条件下で30日間保存した医薬組成物(50℃保存品)1つを検体として用意し、10名のパネラーに目視にて対比してもらうことにより、保型性及び離水性で評価した。
50℃保存品を4℃保存品と比べて「保型性が低下している」と判別した者が、10名中7名以上であれば、両者を判別可能(50℃保存品の保型性の低下を認識できる)と判断し、10名中6名以下であれば、判別不能(50℃保存品の保型性の低下を認識できない)と判断した。判別不能と判断した検体については保型性について「○」と評価した。
(「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の70%以上)
×:容器充填直後と比較して保型性がやや低下するが、使用可能である。
(「問題ない」、「あまり問題ない」と回答した者の合計が全体の70%未満)。
50℃保存品を4℃保存品と比べて「離水している」と判別した者が、10名中7名以上であれば、両者を判別可能(50℃保存品の離水を認識できる)と判断し、10名中6名以下であれば、判別不能(50℃保存品の離水を認識できない)と判断した。判別不能と判断した検体については、離水性について「○」と評価した。
結果を表1に合わせて示す。なお、表1において「−」は測定していないことを示す。
実験例1で最も良好な製剤安定性を示した実施例1の処方をもとにして、サリチル酸エステル誘導体の種類及び配合量、カルボキシビニルポリマーの種類及び配合量、及びセルロース系水溶性高分子化合物の種類及び配合量を変えた医薬組成物を調製し、実験例1と同様にして、製剤安定性(サリチル酸エステル誘導体の安定性、製剤の保型性と離水性)を評価した。
Claims (5)
- サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコールおよび水を含有するゲル状医薬組成物であって、
水1重量部に対する低級アルコールの割合が0.5重量部以下であり、
pHが4〜6であることを特徴とするゲル状医薬組成物。 - セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースである請求項1に記載するゲル状医薬組成物。
- 外用消炎鎮痛剤である請求項1または2に記載するゲル状医薬組成物。
- サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー、セルロース系水溶性高分子化合物、低級アルコール及び水を含有するゲル状医薬組成物の製造方法であって、低級アルコールを水1重量部に対して0.5重量部以下の割合で配合し、pHを4〜6に調整することを特徴とする、製剤安定性に優れたゲル状医薬組成物の製造方法。
- サリチル酸エステル誘導体、カルボキシビニルポリマー及び水を含有するゲル状医薬組成物の製剤安定化方法であって、他成分としてセルロース系水溶性高分子化合物、及び低級アルコールを配合し、水1重量部に対する低級アルコールの割合を0.5重量部以下、pHを4〜6の範囲に調整することを特徴とする方法。
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