JP2012153653A - 新規レスベラトロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
また、前記レスベラトロールの誘導体として、天然にはレスベラトロールの重合体、例えばε−ビニフェリン(二量体)、α−ビニフェリン(三量体)、バチカノールC(四量体)等が数々報告されている。非天然型のレスベラトロール誘導体についての報告も数々ある(例えば特許文献1)。
また、また、フェルラ酸誘導体に関連した先行技術としては、例えば、フェルラ酸エステル誘導体を有効成分とする紫外線吸収剤(特許文献7)、フィトステロール類のフェルラ酸エステルを有効成分とする皮膚外用薬(特許文献8)が知られている。フェルラ酸レスベラトロールについての化合物も知られている(特許文献9)。
高血圧は、それ単独でも危険因子であるが、心血管病の危険因子のうちの一つにもなっている(日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編「高血圧治療ガイドライン2000年版」より)。また、メタボリックシンドロームの診断基準における危険因子の一つにもなっている(日本内科学会合同委員会によるメタボリックシンドロームの概念と診断基準より)。すなわち、高血圧症やこれが関与する各種合併症を治療するためには血圧を降下させることが重要であることは言うまでもない。したがって医薬品においては既に様々な作用機序に基づく降圧剤が知られている。中でも、アンジオテンシン変換酵素阻害薬は第一選択薬として用いられることも多いポピュラーな薬剤である。さらに、アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、単に血圧を降下させるだけでなく、血管内皮機能を改善し様々な心血管病の治癒にも効果があることが知られており、心不全にも用いられるなど実地臨床においても広く活用されている。ただし、空咳や頭痛など副作用が出現することがあり、安全性が課題となっている。
しかし、より抗癌活性が強く、日常的に摂取できる安全な癌、特に口腔癌の治療薬、予防薬の開発が望まれている。
また、本発明は、前記新規レスベラトロール誘導体を含有することを特徴とする抗癌剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血圧降下剤、心血管病治療剤、α―グルコシダーゼ阻害剤、糖吸収抑制剤、糖尿病予防剤さらには食品、医薬品、医薬部外品を提供することを目的とする。
〔1〕式(1):
〔2〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤、
〔3〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する血圧降下剤、
〔4〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する心血管病治療剤、
〔5〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有するα―グルコシダーゼ阻害剤、
〔6〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する糖吸収抑制剤、
〔7〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する糖尿病予防剤、
〔8〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する抗癌剤、
〔9〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤、
〔10〕前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する食品、医薬品又は医薬部外品
〔11〕レスベラトロールとフェルラ酸を金属塩存在下で加熱処理することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする前記〔1〕記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルの製造方法
に関する。
また、本発明の新規レスベラトロール誘導体は、前記のような幅広い生理活性に優れることに加えて、安全性にも優れることから、食品、医薬品及び医薬部外品に配合することができる。
ただし、新規レスベラトロール誘導体の回収率の観点からは、レスベラトロール換算で1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。
前記レスベラトロールとしては、ブドウ果皮、ピーナッツなどの原料からの抽出物、凍結乾燥品などを使用してもよい。
ただし、新規レスベラトロール誘導体の回収量の観点からは、フェルラ酸が1重量%以上含有された混合物が原料として望ましい。このような原料としては、米糠抽出物又は食品添加物としてのフェルラ酸、先行技術に示されるような微生物発酵によるフェルラ酸含有培養液、酵素反応後のフェルラ酸含有溶液等が挙げられる。
得られるレスベラトロール、フェルラ酸、又はレスベラトロールとフェルラ酸との混合物を含有する溶液中のレスベラトロール及びフェルラ酸の濃度については特に制限はないが、それぞれの濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、レスベラトロール及びフェルラ酸の濃度は各々の溶媒に対しレスベラトロール及びフェルラ酸がそれぞれ飽和する濃度近くが好ましい。
また、レスベラトロール、フェルラ酸は前記溶液中において生成反応前に完全に溶解していなくともよい。例えば、レスベラトロール含有溶液とフェルラ酸含有溶液とを混合する場合、それぞれの溶液中のレスベラトロール濃度、フェルラ酸濃度がともに飽和濃度以上であっても、混合液とした場合には、飽和濃度近くになるように調整しておけばよい。
また、前記金属塩の混合物としては、例えば、ミネラルプレミックス(田辺製薬株式会社、グルコン酸亜鉛、クエン酸鉄アンモニウム、乳酸カルシウム、グルコン酸銅、リン酸マグネシウムを主成分としたミネラル混合物)のように金属塩を数種類含む物質が挙げられる。また、複数の金属塩を含む混合物として、ミネラルウォーターも挙げることができる。
なお、前記金属塩の含有量としては、新規レスベラトロール誘導体が生成可能な量であればよく、特に限定はない。
また、安全な原料のみを用いた工程で新規レスベラトロール誘導体を製造した場合には、新規レスベラトロール誘導体を含む混合物の状態で食品、医薬品又は医薬部外品に使用することが可能である。例えば、天然由来のレスベラトロール、フェルラ酸を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーターやミネラルプレミックスを用い、加熱処理した場合には、得られる反応液を食品原料の一つとして使用することが可能である。
特に、本発明の新規レスベラトロール誘導体の生理活性分野を考慮すると、癌、高血圧等の心血管病及び糖尿病予防・治療等の健康維持増進、さらには疾病治癒分野において用いることが好ましい。
例えば、食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤のような食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等と組み合わせ、常法に基づいて、液状、軟膏状あるいはスプレー噴射可能な最終形態等にすることができる。
トランス−レスベラトロール(東京化成工業(株)製)100mg、フェルラ酸(和光純薬工業(株)製)100mgをエタノール2mLに溶解し、(1)ミネラルウォーター(商品名「ゲロルシュタイナー」サッポロ飲料(株)製)2mL、(2)ミネラルプレミックス100mg、水2mL、(3)リン酸マグネシウム・3水和物(和光純薬工業(株)製、ミネラルプレミックスの主成分)100mg、水2mLをそれぞれ加えて、レスベラトロール、フェルラ酸含有溶液(pH:(1)4.8、(2)5.2、(3)5.4)を3種類調製した。このレスベラトロール、フェルラ酸含有溶液をオートクレーブ(三洋電機(株)製、「SANYO LABO AUTOCLAVE」)にて130℃、30分間加熱した。得られた3種類の反応溶液からぞれぞれ1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、このうちの10μLをHPLCにより分析した。
カラム:逆相用カラム「Develosil(登録商標)C−30−UG−5」(4.6mmi.d.×250mm)
移動相:A・・・H2O(0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)), B・・・アセトニトリル(0.1%TFA)
流速:1mL/min
注入:10μL
検出:254nm
勾配(容量%):80%A/20%Bから20%A/80%Bまで30分間、20%A/80%Bから100%Bまで5分間、100%Bで10分間(全て直線)
例えば、図中、Bのピークは、フェルラ酸の分解物であり、それ以外のピークで、反応前後で生成量に顕著な差があったのが、後述する新規レスベラトロール誘導体であるAのピークである。なお、(1)、(2)、(3)の反応溶液の間では、Aのピーク成分の生成量の差は殆どなかったことから、今回用いた金属塩の種類による新規レスベラトロール誘導体の生成量の差は小さかった。
トランス−レスベラトロール1g、フェルラ酸1gをエタノール20mLに溶解し、ミネラルウォーター20mLを加えて、レスベラトロール、フェルラ酸含有溶液(pH=4.8)を得た。このレスベラトロール、フェルラ酸含有溶液をオートクレーブにて130℃、90分間加熱した。得られた反応溶液のうち1mLを取り出して、メタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析したところ、実施例1と同様のクロマトグラムが確認できた。
実施例2で得られた反応物のうち、図1のAで示したピークに含まれる化合物を分取HPLCにより単離し、常法により乾燥したところ新規化合物(以下UHA1125)を58mg得た。単離精製したUHA1125は、褐色粉末状の物質であった。
理論値C32H32O7(M+):528.5923
分子式C32H32O7
値はδ、ppmで、溶媒はメタノール−d3で測定した。
(性状)
褐色粉末
(溶解性)
水:難溶
メタノール:溶解
エタノール:溶解
DMSO:溶解
クロロホルム:溶解
酢酸エチル:溶解
次に癌細胞に対する各化合物の効果を見るため、SCC−4細胞(ヒト口腔癌細胞細胞、ATCC)を用いた癌細胞増殖抑制作用について試験した。
つぎにアンジオテンシン変換酵素(ACE)に対するUHA1125の阻害作用を評価するために、測定キット「ACE Kit−WST」(同仁化学社製)を用いた阻害実験を行った。
阻害率=[(Ablank1−Asample)/(Ablank1−Ablank2)]×100
blank1:ポジティブコントロール(ACE阻害なし)
blank2:試薬ブランク
つぎにα―グルコシダーゼに対するUHA1125の阻害作用を評価するために、「QuantichtomTM α―Glucosidase Assay Kit」(Bioassay Systems社製)を用いた阻害実験を行った。
阻害率(%)=100−{(ST0−ST10)/(CT0−CT10)×100}
ST0 :化合物 反応0分
ST10:化合物 反応10分
CT0 :DMSO 反応0分
CT10:DMSO 反応10分
得られた各濃度での阻害率から50%阻害する濃度IC50(50%阻害濃度:half maximal inhibitory concentration)を算出した。これを表4に示した。
レスベラトロール100mg、フェルラ酸100mg、エタノール2mL、ミネラルウォーター2mLの混合溶液(pH=4.8)を、オートクレーブにて70℃、90℃、110℃、130℃の各温度条件で20分間加熱した。それぞれの温度条件で得られた反応後組成物1mLをメタノールにて50mLにメスアップし、実施例1と同様にHPLCにより分析した。
ブドウ果皮抽出エキスパウダー(レスベラトロール含有素材)10g、フェルラ酸(食品添加物、築野ライスファインケミカル(株)製)1g、エタノール10mL、ミネラルウォーターを10mL加えて調製した混合溶液を、オートクレーブにて130℃、60分間加熱した。得られた反応溶液を減圧加熱させて乾固し、UHA1125含有エキスを12g得た。得られたUHA1125エキス12g中には、実施例3と同様の手法で確認したところUHA1125が0.033g含有されていた。必要に応じてこの作業を繰り返した。
実施例8で得たUHA1125含有エキス1gをあらかじめ100mLのエタノールに溶解させ、これにパラチニット500g(パラチニット社製)、還元麦芽糖水飴(株式会社東和化成工業製、Bx70)714g(固形分500g)からなる糖液を真空釜で混合し、真空度―600mmHgの条件で155℃まで炊き上げた。これを冷却盤にあけ、約100℃で、クエン酸15g、レモン香料1.1mL、色素1mLを添加、混合後に固化してノンシュガーハードキャンディを得た。このノンシュガーハードキャンディは、菓子として食べ易いものであることはもちろん、定期的に摂取することで癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、健常者でも癌の発症のリスクを低減したり、癌の予防を期待した機能性食品としても利用できる。また、高血圧症の患者における血圧降下作用により、高血圧症や心血管病などの予防を期待した機能性食品として利用できる。さらに、糖尿病患者及び予備群における糖吸収抑制作用により、急激な血糖値上昇の予防を期待した機能性食品として利用できる。
実施例2,3と同様の方法で得たUHA1125をエタノールに溶解し、これを微結晶セルロースに添加して吸着させた後に、減圧乾燥させた。この吸着物を用いて常法に従い、打錠品を得た。処方は、UHA1125を10重量部、コーンスターチ23重量部、乳糖12重量部、カルボキシメチルセルロース8重量部、微結晶セルロース32重量部、ポリビニルピロリドン4重量部、ステアリン酸マグネシウム3重量部、タルク8重量部の通りである。本打錠品は、癌、高血圧症などの心血管病、糖尿病の治癒を目的とする医薬品として有効に利用できる。
実施例2、3の方法で得たUHA1125 1.2gを10mLのエタノールに溶解し、これにタウリン20g、ビタミンB1硝酸塩0.12g、安息香酸ナトリウム0.6g、クエン酸4g及びポリビニルピロリドン10gを溶解した精製水を混合した後、精製水で1000mLにメスアップした。なお、pHは、希塩酸を用いて3.2に調整した。得られた溶液1000mLのうち50mLをガラス瓶に充填し、80℃で30分間加熱滅菌して、医薬部外品であるドリンク剤を完成させた。本ドリンク剤は、栄養補給の目的に加えて、癌患者における癌の拡散のリスクを低減したり、癌の発症のリスクを低減したり、高血圧症などの心血管病を予防したり、糖尿病患者やその予備群における急激な血糖値上昇を低減したりすることを目的とする医薬部外品として有効に利用できる。
Claims (11)
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する血圧降下剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する心血管病治療剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有するα―グルコシダーゼ阻害剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する糖吸収抑制剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する糖尿病予防剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する抗癌剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する口腔癌細胞に対する抗癌剤。
- 請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルを含有する食品、医薬品又は医薬部外品。
- レスベラトロールとフェルラ酸を金属塩存在下で加熱処理することにより、目的の化合物を生成することを特徴とする請求項1記載の新規レスベラトロール誘導体、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはエーテルの製造方法。
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