JP2012131757A - 高強度ペプチドゲル - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のペプチドゲルは、光架橋により共有結合を形成する反応基および/または生体分子間相互作用により結合可能なリンカー構造を有するアミノ酸を含む自己組織化ペプチドを含む水溶液から形成される。
【選択図】なし
Description
好ましい実施形態においては、上記光架橋により共有結合を形成する反応基が自己組織化ペプチドのアミノ基と共有結合可能な反応基である。
好ましい実施形態においては、上記共有結合および/または分子間相互作用により結合可能なアミノ酸がアジドフェニルアラニン、ビオチン結合リジン、ベンゾリルフェニルアラニンからなる群より選択される少なくとも1種である。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドのアミノ基と共有結合可能な反応基が自己組織化ペプチドのC末端に導入されている。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドが、DLRLDLALDLRLD(配列番号1)、DLRLDLLLDLRLD(配列番号5)、DARLDLALDLRLD(配列番号6)、DLRLDLALDLRAD(配列番号7)、DARLDLLLDLRLD(配列番号8)、DARLDLLLDLRAD(配列番号9)、DLRLDALLDLRLD(配列番号10)、または、DLRLDLLADLRLD(配列番号11)のアミノ酸配列からなるペプチドである。
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドが下記のアミノ酸配列からなる:
アミノ酸配列:a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(該アミノ酸配列中、a1〜a4は、塩基性アミノ酸残基であり;b1〜b6は、非電荷極性アミノ酸残基および/または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも5個は、疎水性アミノ酸残基であり;c1およびc2は、酸性アミノ酸残基であり;dは、疎水性アミノ酸残基である。)
好ましい実施形態においては、上記自己組織化ペプチドが、RLDLRLALRLDLR(配列番号4)、RLDLRLLLRLDLR(配列番号12)、RADLRLALRLDLR(配列番号13)、RLDLRLALRLDAR(配列番号14)、RADLRLLLRLDLR(配列番号15)、RADLRLLLRLDAR(配列番号16)、RLDLRALLRLDLR(配列番号17)、または、RLDLRLLARLDLR(配列番号18)のアミノ酸配列からなるペプチドである。
本発明の別の局面によれば、細胞培養用基材が提供される。該細胞培養用基材は、上記ペプチドゲルを含む。
本発明のさらに別の局面によれば、薬剤輸送・徐放用担体が提供される。該薬剤輸送・徐放用担体は、上記ペプチドゲルを含む。
(1)本明細書において、「自己組織化ペプチド」とは、溶媒中において、ペプチド分子同士の相互作用を介して自発的に集合するペプチドをいう。相互作用としては、特に限定されず、例えば、水素結合、イオン間相互作用、ファンデルワールス力等の静電的相互作用、疎水性相互作用が挙げられる。1つの実施形態において、自己組織化ペプチドは、室温の水溶液(例えば、0.4w/v%のペプチド水溶液)中において、自己組織化してナノファイバーまたはゲルを形成し得る。
(2)本明細書において、「ゲル」とは、粘性的な性質と弾性的な性質とを併せ持つ粘弾性物質をいう。
(3)本明細書において、「親水性アミノ酸」は、アルギニン(Arg/R)、リジン(Lys/K)、ヒスチジン(His/H)等の塩基性アミノ酸、アスパラギン酸(Asp/D)、グルタミン酸(Glu/E)等の酸性アミノ酸、チロシン(Tyr/Y)、セリン(Ser/S)、トレオニン(Thr/T)、アスパラギン(Asn/N)、グルタミン(Gln/Q)、システイン(Cys/C)等の非電荷極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
(4)本明細書において、「疎水性アミノ酸」は、アラニン(Ala/A)、ロイシン(Leu/L)、イソロイシン(Ile/I)、バリン(Val/V)、メチオニン(Met/M)、フェニルアラニン(Phe/F)、トリプトファン(Trp/W)、グリシン(Gly/G)、プロリン(Pro/P)等の非極性アミノ酸を含む。上記括弧内のアルファベットはそれぞれ、アミノ酸の三文字表記および一文字表記である。
本発明のペプチドゲルは、光架橋により共有結合を形成する反応基および/または生体分子間相互作用により結合可能なリンカー構造を有するアミノ酸(以下、結合能を有するアミノ酸ともいう)を含む自己組織化ペプチドを含む水溶液から形成される。本発明のペプチドゲルでは、自己組織化ペプチドが水溶液中で自発的に集合して、ナノメートルスケールの幅を有する繊維状の分子集合体、いわゆるナノファイバーを形成し、該ナノファイバー間に働く静電的相互作用を主因として三次元網状構造を形成することにより、ゲルが形成されると推測される。本発明のペプチドゲルは、自己組織化ペプチドに含まれるアミノ酸が有する光架橋により共有結合を形成する反応基および/または生体分子間相互作用により結合可能なリンカー構造により、上記ナノファイバーを形成する自己組織化ペプチド同士および/または該ナノファイバー同士がさらに結合されると考えられる。これにより、より力学的強度の高いペプチドゲルが得られると考えられる。
本発明で用いる自己組織化ペプチドは、上記結合能を有するアミノ酸を含む。このような自己組織化ペプチドを用いることにより、ペプチド同士の静電的相互作用による自己組織化に加えて、光架橋による共有結合および/または生体間相互作用による結合を形成することができ、より力学的強度の高いペプチドゲルの形成が可能となる。また、これらの結合は、試薬や有機溶媒を用いることなく形成が可能であるため、本発明のペプチドゲルは、これらの影響を考慮する必要がなく、様々な用途に適用され得る。
上記結合能を有するアミノ酸としては、光架橋により共有結合を形成する反応基および/または生体分子間相互作用により結合可能なリンカー構造を有するアミノ酸であればよく、任意の適切なものを用いることができる。
本発明で用いる自己組織化ペプチドとしては、上記の結合能を有するアミノ酸を含むものであればよく、任意の適切な自己組織化ペプチドを用いることができる。一般に、ナノファイバーを構成する自己組織化ペプチドは、水溶液中で、親水性の側鎖が配置される面と疎水性の側鎖が配置される面とからなるβシート構造をとり、親水性面間に働く水素結合、イオン間相互作用等および疎水性面間に働く疎水性相互作用等の相互作用によって、複数のペプチドが自発的に集合すると考えられている。したがって、ナノファイバーを構成する自己組織化ペプチドは、例えば、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とを、交互に、かつ、等しい割合で有するものが挙げられる。自己組織化ペプチドとしては、10〜20残基のアミノ酸配列からなるペプチドが用いられる。
n−DLRLDLALDLRLD−c(配列番号1)
n−DLRLDLLLDLRLD−c(配列番号5)
n−DARLDLALDLRLD−c(配列番号6)
n−DLRLDLALDLRAD−c(配列番号7)
n−DARLDLLLDLRLD−c(配列番号8)
n−DARLDLLLDLRAD−c(配列番号9)
n−DLRLDALLDLRLD−c(配列番号10)
n−DLRLDLLADLRLD−c(配列番号11)
アミノ酸配列:a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(上記アミノ酸配列中、a1〜a4は、塩基性アミノ酸残基であり;b1〜b6は、非電荷極性アミノ酸残基および/または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも5個は、疎水性アミノ酸残基であり;c1およびc2は、酸性アミノ酸残基であり;dは、疎水性アミノ酸残基である。)このような自己組織化ペプチドを用いることにより、より力学的強度の高いペプチドゲルを得ることができる。結合能を有するアミノ酸は、上記のアミノ酸配列内の任意の部分に導入され得る。
n−RLDLRLALRLDLR−c(配列番号4)
n−RLDLRLLLRLDLR−c(配列番号12)
n−RADLRLALRLDLR−c(配列番号13)
n−RLDLRLALRLDAR−c(配列番号14)
n−RADLRLLLRLDLR−c(配列番号15)
n−RADLRLLLRLDAR−c(配列番号16)
n−RLDLRALLRLDLR−c(配列番号17)
n−RLDLRLLARLDLR−c(配列番号18)
本発明のペプチドゲルが含む添加物は、ペプチドゲルの用途、含まれるペプチドの種類等に応じて適切に選択され得る。添加物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、リン酸、炭酸水素ナトリウム等のpH調整剤;アミノ酸類;ビタミンA、ビタミンB群、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEおよびその誘導体等のビタミン類;単糖、二糖、オリゴ糖等の糖類;ヒアルロン酸、キトサン、親水化セルロース等の多糖類;エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類;グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類;フェノールレッド等の色素;ホルモン、サイトカイン(造血因子、増殖因子等)、ペプチド等の生理活性物質;酵素;抗体;DNA;RNA;その他一般的な低分子化合物が挙げられる。添加物は、1種類のみ添加されてもよく、2種類以上組み合わせて添加されてもよい。水溶液中における添加物の濃度は、目的、ペプチドゲルの用途等に応じて適切に設定され得る。
本発明のペプチドゲルの好ましい用途としては、例えば、細胞培養用基材;タンパク質検出用基材;スキンケア用品、ヘアケア用品等の化粧品;じょくそう製剤、骨充填剤、美容形成用注入剤、眼科用手術補助剤、人工硝子体、人工水晶体、関節潤滑剤、点眼剤、DDS基材、止血剤等の医薬品;湿潤用保水剤;乾燥剤;コンタクトレンズ等の医療機器へのコーティング剤が挙げられる。
本発明の細胞培養基材は、上記ペプチドゲルを含む。本発明の細胞培養基材は、化学合成によって得られる自己組織化ペプチドから形成されるので、病原体等が混入することなく、安全な細胞培養が可能である。また、上記本発明で用いるペプチドから形成されたゲルは、中性領域で透明、かつ、力学的強度に優れ得るので、本発明の細胞培養基材は、細胞培養時の視認性および操作性に優れる。
ResPep(Intavis社製)を用いて、Fmoc合成法により、配列番号1のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドのC末端にアジドフェニルアラニン(FN3)が導入された自己組織化ペプチド(DLRLDLALDLRLD−FN3)、配列番号1のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドのN末端にアジドフェニルアラニン(FN3)が導入された自己組織化ペプチド(FN3−DLRLDLALDLRLD)、配列番号2のアミノ酸配列の自己組織化ペプチドであって、7位のフェニルアラニンがアジド基を有する自己組織化ペプチド(DLRLDL−FN3−LDLRLD)を合成した。ペプチドの生成は、TOF-MS質量分析法(Applied Sciences社製)を用いて確認した。
アジドフェニルアラニンに代えてビオチン結合リジンを用いた以外は、参考例1と同様にして、C末端にビオチン結合リジン(KBio)が導入された自己組織化ペプチド(DLRLDLALDLRLD−KBio)、N末端にビオチン結合リジン(KBio)が導入された自己組織化ペプチド(KBio−DLRLDLALDLRLD)、配列番号3のアミノ酸配列の自己組織化ペプチドであって、7位のリジンにビオチンが結合している自己組織化ペプチド(DLRLDL−KBio−LDLRLD)を合成した。
アジドフェニルアラニンに代えてベンゾリルフェニルアラニンを用いた以外は、参考例1と同様にして、C末端にベンゾリルフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチド(DLRLDLALDLRLD−FBzo)、N末端にベンゾリルフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチド(FBzo−DLRLDLALDLRLD)、配列内にベンゾリルフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチド(DLRLDL−FBzo−LDLRLD)を合成した。
ResPep(Intavis社製)を用いて、Fmoc合成法により、配列番号4のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチドのC末端にアジドフェニルアラニン(FN3)が導入された自己組織化ペプチド(RLDLRLALRLDLR−FN3)を合成した。ペプチドの生成は、TOF-MS質量分析法(Applied Sciences社製)を用いて確認した。
参考例1と同様にして、配列番号2のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチド(DLRLDLFLDLRLD)、配列番号19のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチド(FDLRLDLALDLRLD)、配列番号20のアミノ酸配列からなる自己組織化ペプチド(DLRLDLALDLRLDF)を合成した。
参考例1で得られた各自己組織化ペプチドをDMSOに溶解させた後、脱イオン水をペプチド濃度が1w/v%となるよう添加し、ペプチドゲルを得た。得られたペプチドゲルに紫外線を2J/scm2(通常の蛍光灯下での条件)で12時間(積算光量:80mJ/cm2)照射し、本発明のペプチドゲルを得た。
参考例5で得られた自己組織化ペプチドを用いた以外は、実施例1と同様にしてペプチドゲルを得た。実施例1と同様にして、得られたペプチドゲルの力学的強度を確認した。各静置後のペプチドゲルの写真を図2に示す。配列番号2の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の2のチューブに、配列番号19の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の4のチューブに、配列番号20の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の6のチューブにそれぞれ対応する。
参考例2で得られた各自己組織化ペプチドを、DMSOに溶解させた後、脱イオン水をペプチド濃度が1w/v%となるように添加し、ペプチドゲルを得た。得られたペプチドゲルに卵白由来のアビジンの10mg/ml溶液を0.1ml加え、本発明のペプチドゲルを得た。
参考例3で得られた各自己組織化ペプチドをDMSOに溶解させた後、脱イオン水をペプチド濃度が1w/v%となるよう添加し、ペプチドゲルを得た。得られたペプチドゲルに紫外線灯(UVP社製TRANSILLUMINATOR)を用いて、紫外線を8J/scm2(通常の蛍光灯下での条件)で1時間(積算光量:28.8kJ/cm2)照射し、本発明のペプチドゲルを得た。
参考例5で得られた自己組織化ペプチドを用いた以外は、実施例3と同様にしてペプチドゲルを得た。実施例3と同様にして、得られたペプチドゲルの力学的強度を確認した。各静置後のペプチドゲルの写真を図4に示す。配列番号19の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の4のチューブに、配列番号2の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の5のチューブに、配列番号20の自己組織化ペプチドを用いたペプチドゲルが図2中の6のチューブにそれぞれ対応する。
参考例4で得られた各自己組織化ペプチドをDMSOに溶解させた後、脱イオン水をペプチド濃度が1w/v%となるよう添加し、ペプチドゲルを得た。得られたペプチドゲルに紫外線灯(UVP社製TRANSILLUMINATOR)を用いて、紫外線を8J/scm2(通常の蛍光灯下での条件)で1時間(積算光量:28.8kJ/cm2)照射し、本発明のペプチドゲルを得た。
Nagaiら(J.Cont.Rel.115,2006,18−25)の方法に従って、本発明のペプチドゲルの薬物徐放性について試験した。参考例1で得られたC末端にアジドフェニルアラニン(FN3)が導入された自己組織化ペプチドのDMSO溶液(ペプチド濃度:3w/v%)とブロモフェノールブルーを含む水溶液とを体積比1:2で混合し、ブロモフェノールブルーを分散させたペプチドゲルを得た。得られたペプチドゲルの上層に600μlの緩衝液を添加し、0.5,1,2,4,8時間経過後に、上層の緩衝液の590nmでの吸光度をバイオフォトメータープラス(エッペンドルフ社製)で測定した。各時間の吸光度から算出した濃度を図5に示す。本発明のペプチドゲルからの徐放速度は、上記Nagaiらに開示されたハイドロゲルRADA16(親水性ペプチドと疎水性ペプチドが交互に配置された自己組織化ペプチドを用いたゲル)と同程度であった。
ブロモフェノールブルーに代えて、フェノールレッドを用いた以外は試験例1と同様にして、フェノールレッドを分散させたペプチドゲルを得た。0.5,1,2,4,8時間経過後に、得られたペプチドゲルの上層の緩衝液の405nmでの吸光度をバイオフォトメータープラス(エッペンドルフ社製)で測定した。各時間の吸光度から算出した濃度を図6に示す(図6中▲のプロット)。本発明のペプチドゲルからの徐放速度は、上記Nagaiらに開示されたハイドロゲルRADA16(親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸が交互に配置された自己組織化ペプチドを用いたゲル)と同程度であった。
C末端にアジドフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチドに代えて、参考例2で得られたN末端にビオチン結合リジンが導入された自己組織化ペプチドのDMSO溶液(ペプチド濃度:3w/v%)を用いた以外は試験例2と同様にして、上層の緩衝液の吸光度を測定した。各時間の吸光度から算出した濃度を図6に示す(図6中△のプロット)。本発明のペプチドゲルからの徐放速度は、上記Nagaiらに開示されたハイドロゲルRADA16(親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸が交互に配置された自己組織化ペプチドを用いたゲル)と同程度であった。
参考例1で得られたC末端にアジドフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチド(2mmol)に100μlのDMSOを加えてよく混合し、混合液を得た。96wellの組織培養用マイクロプレート(旭硝子社製)に該混合液を1wellあたり20μl添加した。さらに、培地DMEM(和光純薬社製)180μlを加えて、30分CO2インキュベータ内(アステック社製)で静置し、ゲル化および平衡化させ、上澄みを除いた。培地内のDMSO除去のために、上記培地の添加と回収を数回繰り返した。Well内にHEK293細胞を播種し、CO2インキュベータ内で3日間培養した。図7に培養後のペプチドゲルの写真を示す。培養後のペプチドゲルを顕微鏡で観察すると、ゲル内で細胞が増殖しており(図7中線で囲んだ部分)、細胞の生存を確認した。
C末端にアジドフェニルアラニンが導入された自己組織化ペプチドに代えて、参考例2で得られたN末端にビオチン結合リジンを導入した自己組織化ペプチドを用いたこと、HEK293細胞に代えてマウス3T3細胞を用いた以外は試験例4と同様にして、細胞を培養した。図8に培養後のペプチドゲルの写真を示す。培養後のペプチドゲルを顕微鏡で観察すると、ゲル内で細胞が増殖しており(図8中線で囲んだ部分)、細胞の生存を確認した。
Claims (9)
- 光架橋により共有結合を形成する反応基および/または生体分子間相互作用により結合可能なリンカー構造を有するアミノ酸を含む自己組織化ペプチドを含む水溶液から形成される、ペプチドゲル。
- 前記光架橋により共有結合を形成する反応基が自己組織化ペプチドのアミノ基と共有結合可能な反応基である、請求項1に記載のペプチドゲル。
- 前記共有結合および/または分子間相互作用により結合可能なアミノ酸がアジドフェニルアラニン、ビオチン結合リジン、ベンゾリルフェニルアラニンからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1または2に記載のペプチドゲル。
- 前記自己組織化ペプチドのアミノ基と共有結合可能な反応基が自己組織化ペプチドのC末端に導入されている、請求項1から3のいずれかに記載のペプチドゲル。
- 前記自己組織化ペプチドが、DLRLDLALDLRLD(配列番号1)、DLRLDLLLDLRLD(配列番号5)、DARLDLALDLRLD(配列番号6)、DLRLDLALDLRAD(配列番号7)、DARLDLLLDLRLD(配列番号8)、DARLDLLLDLRAD(配列番号9)、DLRLDALLDLRLD(配列番号10)、または、DLRLDLLADLRLD(配列番号11)のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1から4のいずれかに記載のペプチドゲル。
- 前記自己組織化ペプチドが下記のアミノ酸配列からなる、請求項1から4のいずれかに記載のペプチドゲル:
アミノ酸配列:a1b1c1b2a2b3db4a3b5c2b6a4
(該アミノ酸配列中、a1〜a4は、塩基性アミノ酸残基であり;b1〜b6は、非電荷極性アミノ酸残基および/または疎水性アミノ酸残基であり、ただし、そのうちの少なくとも5個は、疎水性アミノ酸残基であり;c1およびc2は、酸性アミノ酸残基であり;dは、疎水性アミノ酸残基である。) - 前記自己組織化ペプチドが、RLDLRLALRLDLR(配列番号4)、RLDLRLLLRLDLR(配列番号12)、RADLRLALRLDLR(配列番号13)、RLDLRLALRLDAR(配列番号14)、RADLRLLLRLDLR(配列番号15)、RADLRLLLRLDAR(配列番号16)、RLDLRALLRLDLR(配列番号17)、または、RLDLRLLARLDLR(配列番号18)のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項6に記載のペプチドゲル。
- 請求項1から7のいずれかに記載のペプチドゲルを含む、細胞培養用基材。
- 請求項1から7のいずれかに記載のペプチドゲルを含む、薬剤輸送・徐放用担体。
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