JP2012111778A

JP2012111778A - ピノレン酸の使用

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Publication number: JP2012111778A
Application number: JP2012038470A
Authority: JP
Inventors: Jos Heimerikx; ジョス・ヘイマリックス; Ulrike Schmid; ウルリケ・シュミット; Alexandra Wilhelmina Carla Einerhand; アレキサンドラ・ウィルヘルミナ・カルラ・アイナーハント; Wiro Bartholomeus Stam; ヴィロ・バルソロメス・スタム; Luisa Gambelli; ルイーサ・ガンベリ
Original assignee: Loders Croklaan BV
Current assignee: Loders Croklaan BV
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2012-06-14
Also published as: AR053803A1; RU2006102649A; BRPI0600199A; RU2358476C2; ZA200600799B; PL1685834T3; CA2533196C; EP1685834A1; US20060172023A1; GB0514463D0; ES2344017T3; KR20060093029A; DE602006006354D1; CN1853621A; AU2006200169B2; MY148723A; EP1685834B1; DK1685834T3; JP2006213711A; EP2072048A1

Abstract

【課題】ピノレン酸またはその誘導体を体重管理のために使用可能にする。
【解決手段】ピノレン酸は、例えば、食物サプリメント、医薬組成物または食品組成物の形態で使用可能である。
【選択図】なし

Description

本発明は、体重管理、食物摂取および食欲の制御、ならびに体重の制御および/または減少のために使用可能である組成物に関する。本組成物はピノレン酸およびその誘導体を含む。

肥満は、先進国における個人においてますます広がりつつある。一般的に、過体重状態および肥満は、エネルギー摂取および利用の不均衡から生じる。各個人におけるエネルギーの不均衡の原因は、いくつかの要因の組合せに起因する可能性があり、無数の環境的決定要因と遺伝的決定要因の両方に起因する。肥満は、冠状動脈疾患、高血圧、脳卒中、糖尿病、および特定の癌を含む種々の疾患の発生の増加において寄与する要因であり得る。

体重減少は、しばしば、これらの肥満関連疾患に苦しむ患者のための最初の措置として推奨される。体重全体を制御しようとして、個人は体重管理に取り組むかもしれず、その目的は、個人の必要性に依存して異なるかもしれない。例えば、肥満または過体重の個人は体重を減少させることを望むかもしれないが、他の個人は実質的に一定のレベルに体重を維持することを望むかもしれない。一旦ヒトが体重を減少した場合においてさえ、体重管理においては、そのヒトが以前に減少した体重を回復しないようにすることが必要であることが多い。最も有効な体重減少プログラムは、代表的には、減カロリーダイエットおよび/またはエネルギー消費の増加を含む。時間の経過とともに、体重管理に着手した多くのヒトは、空腹レベルおよび/または糖分の多い食品への欲求の増加を経験する。このことは、個人に、彼らの体重管理レジームからの逸脱をもたらし得る。それゆえに、体重管理を支持し、かつ個人を彼らの体重管理レジームとともに継続させることを支援するための新規かつ有効な方法を開発する必要性が存在する。この支持を提供するための新規な手段を提供することが本発明の1つの目的である。

ピノレン酸(すなわち、5,9,12 C18:3脂肪酸、5位、9位、および12位に3個の二重結合を有する18C原子を有する脂肪酸)は、例えば、松果油およびその画分に存在する(J Am Oil Chem Soc 1998年, 75号, 45-50頁)。松果油、および従ってピノレン酸が食品に応用可能であることが知られている。例えば、フランス特許出願第2756465号を参照。ここでは、食品添加物中の15%ピノレン酸を有する濃縮物の使用が開示されている。ピノレン酸の存在は、組成物に脂質低下効果を提供すると記載されている。

WO 98/43513号では、爪磨きがピノレン酸で被覆可能であること、およびこのことが、爪磨きの使用に際して感染症の発生を阻害することが開示されている。

特開昭61-238729によれば、松果油が抗コレステロール剤として使用可能である。ピノレン酸の健康効果が開示されている他の文献には、特開昭61-058536が含まれ、ここでは、ヒトの健康のために有益である非常に一般的な活性が開示されている。この健康活性は、さらに詳細には開示されていない。Sugano, Brit J. of Nutr 72 (1994) 775-783では、ピノレン酸を含む食物の多数の健康効果が開示されている。言及される健康効果は、低コレステロール症効果、ADP-誘導性血小板凝集に対する効果、大動脈プロスタサイクリン産生に対する効果、および血圧に対する効果である。欧州特許出願第1088552号は、抗炎症剤としてのピノレン酸の使用を記載している。

Matsuoら、Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (1996), 55(4), 223-229では、Brown-Norwayラットの免疫パラメータに対するγ-リノレン酸およびピノレン酸の効果を記載されている。

しかし、先行技術文献のいずれも、ピノレン酸またはその誘導体が肥満を治療もしくは予防するため、および/または体重管理のために使用可能であることを示していない。

米国特許第6,429,190号、米国特許出願第2002/0119948号、および米国特許出願第2002/0119915号では、カルシウム源、タンパク質、およびC12〜C18脂肪酸を含む、満腹感を延長するための組成物が記載されている。オレイン酸がこの文献において記載されている脂肪酸である。

WO 02/088159号は、医薬に活性なウリジンエステル、およびそれらの構成成分酸およびウリジン化合物を含む組合せ、および広範な種々の医学的応用のためのそれらの使用を開示している。遊離脂肪酸単独の使用は開示されておらず、肥満の治療のいかなる所定の例も存在しない。

2005年2月9日に公開された欧州特許出願第1504778号では、肥満の治療のための埋込型ポンプが記載されている。このポンプは脂肪酸を含んでもよいが、ピノレン酸の開示は存在しない。

カナダ特許出願第1377673号は、高脂血症によって引き起こされる、心臓疾患および脳血管疾患および脂肪過多症、ならびに高血糖症によって引き起こされる糖尿病を治療するための松果油の使用に関する。

フランス特許出願第2756465号 WO 98/43513号特開昭61-238729 特開昭61-058536 欧州特許出願第1088552号米国特許第6,429,190号米国特許出願第2002/0119948号米国特許出願第2002/0119915号 WO 02/088159号欧州特許出願第1504778号カナダ特許出願第1377673号

J Am Oil Chem Soc 1998年, 75号, 45-50頁 Sugano, Brit J. of Mutr 72 (1994) 775-783 Matsuoら、Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (1996), 55(4), 223-229

本発明は、空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のための組成物の製造におけるピノレン酸またはその誘導体の使用を提供する。本発明はまた、空腹感の減少および/または満腹感の増加のためのピノレン酸またはその誘導体の使用を提供する。従って、本発明の組成物は、肥満を治療もしくは予防するため、および/または体重管理のために適切であり、ピノレン酸またはその誘導体を含む。本発明において使用可能であるピノレン酸の誘導体には、ピノレン酸およびアルキルエステルの塩が含まれる。本発明において使用可能であるピノレン酸の他の誘導体は、ピノレン酸異性体、例えば、幾何異性体(1つ以上のトランス二重結合を有する;ピノレン酸中の二重結合はすべてcisである)、および/または18個の炭素原子および3個の二重結合を有する化合物などであり、ここで3個の二重結合の1つ以上は、ピノレン酸と比較してアルキル鎖の異なる位置にあり、このような化合物には、例えば、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、プニカ酸、エレオステアリン酸、ならびにそれらの塩およびアルキルエステルが含まれる。

それゆえに、本発明はまた、空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のためのα-リノレン酸またはその誘導体の使用;空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のためのγ-リノレン酸またはその誘導体の使用;空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のためのプニカ酸またはその誘導体の使用;空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のためのエレオステアリン酸(α-エレオステアリン酸とも呼ばれる)またはその誘導体の使用を包含する。

本発明はまた、肥満を治療もしくは予防するため、および/または体重管理のためにのピノレン酸またはその誘導体を企図する。ピノレン酸またはその誘導体は単独で使用されてもよいし、または他の可食性および/もしくは薬学上許容可能な成分を含む組成物の1成分であってもよい。好ましくは、この組成物はさらに、10〜60重量%のリノール酸および/または5〜52重量%オレイン酸を、遊離酸またはグリセリド(例えば、モノ-、ジ-、またはトリグリセリド)としてのいずれかで含む。さらにまたは代替的に、この組成物は0.5〜5重量%のタキソール酸(taxoleic acid)を含んでもよい。

図1は、松果からの遊離脂肪酸(FFA)および他のFFAを使用して作製した、CCKレベルを示す棒グラフである。図2は、3gピノレン酸FFA(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のCCK血液レベル(pmol/L)を示す。図3は、3gピノレン酸FFA(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のGLP1血液レベル(pmol/L)を示す。図4は、3gピノレン酸FFA(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の食欲を示す。図5は、3gピノレン酸FFA(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の予測される食物摂取を示す。図6は、3gピノレン酸実施例3(ii)TG(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のCCK血液レベル(pmol/L)を示す。図7は、3gピノレン酸TG(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の食欲を示す。図8は、3gピノレン酸TG(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の予測される食物摂取を示す。

驚くべきことに、松果油の脂肪酸、従ってピノレン酸が、コレシストキニン(CCK)の放出を刺激するために使用可能であることが見出された。CCKは食物の消費後に放出されるペプチドである。食物が消費されるとき、CCK放出タンパク質(CCKRP)が小腸において放出される。CCKRPは腸細胞からのCCK放出を刺激する。CCKの放出は、満腹感と関連する挙動の徴候を発生する。さらに、増加したCCKレベルは粘膜免疫を増加可能である、腸におけるIgAレベルを増加可能である。腸管におけるIgAの増加レベルは、侵入する微生物に対する防御の増加を提供するかもしれない。それゆえに、本発明はまた、ピノレン酸またはその誘導体の投与を含む免疫(例えば、粘膜免疫)を増加させる方法、免疫(例えば、粘膜免疫)を増加させるためのピノレン酸またはその誘導体、および免疫(例えば、粘膜免疫)を増加させるための組成物の製造におけるピノレン酸またはその誘導体の使用を企図する。免疫を増加させることは、細菌感染またはウイルス感染などの感染の治療および/または予防において使用されてもよい。

広義な用語において、本発明は、体重管理のため、および/または肥満を治療もしくは予防するための18個の炭素原子および3個の二重結合を有する直鎖カルボン酸(およびそれらの誘導体、例えば塩およびエステル)の使用に関する。体重管理は、空腹感の減少および/または満腹感の増加を含んでもよい。

本発明の組成物は、食物サプリメント、医薬組成物または食品組成物などの適切な形態であってもよい。用語「組成物」は、ピノレン酸またはその誘導体が1種以上の他の成分とともに存在してもよいことを意味する(例えば、松果油中に存在するように)。1種以上の他の成分は、ピノレン酸もしくは誘導体との混合物中に存在してもよいし、またはそれらは製品のパッケージングの一部を形成してもよい(例えば、ピノレン酸または誘導体がカプセル化されるカプセル)。

本発明の組成物は、典型的には、ピノレン酸またはその誘導体の0.3〜100重量%、好ましくは5〜80重量%、最も好ましくは10〜50重量%(例えば、10〜30重量%または20〜30重量%)を含む。当業者は、本発明の組成物中でピノレン酸またはその誘導体の割合が組成物の性質に依存することを認識する。例えば、ピノレン酸またはその誘導体は、食品組成物よりも、医薬組成物または食物サプリメントの総重量のより高い割合を表す可能性が高い。

本発明の組成物が食物サプリメントまたは医薬製品の形態である場合、ピノレン酸またはその誘導体、またはこれらの化合物の1つを含むブレンドは、食品グレードのカプセル化材料中にカプセル化された形態であってもよい。適切なカプセル化材料は当該分野において周知であり、例えば、ゼラチンおよびグリセロールを含む。

本発明において使用されるピノレン酸は、遊離脂肪酸、ピノレン酸の誘導体またはそれらの混合物(異なる誘導体の混合物を含む)の形態であってもよい。誘導体は非毒性でありかつ可食性であり、好ましくは、例えば、塩およびエステルを含む。本発明において使用可能であるピノレン酸の他の誘導体は、ピノレン酸の異性体、例えば、幾何異性体(1つ以上のトランス二重結合を有する;ピノレン酸中の二重結合はすべてcisである)、および/または18個の炭素原子および3個の二重結合を有する化合物などであり、ここで3個の二重結合の1つ以上は、ピノレン酸として比較してアルキル鎖の異なる位置にあり、このような化合物には、例えば、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、プニカ酸、エレオステアリン酸、ならびにそれらの塩およびアルキルエステルが含まれる。適切なエステルには、ナトリウム塩などの食品グレードのカチオンとの塩が含まれる。適切な塩には、1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステルが含まれる。好ましいエステルは、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリドである。

好ましくは、本発明の組成物は、ウリジンエステル、および/またはヌクレオシド、および/またはウリジン、デオキシウリジン、ウリジンモノホスフェート、デオキシウリジンモノホスフェートからなる群から選択されるヌクレオチド、および/またはこれらの薬学上許容可能な塩を含まない(または、これらを実質的に含まない、すなわち、これらの0.1mg未満を含む)。

本発明において使用されるピノレン酸の適切な供給源は、松果油またはその濃縮物である。例えば、ピノレン酸のグリセリドは、松果油またはその濃縮物から入手可能である。好ましくは、15重量%より多く、または28重量%より多くのピノレン酸またはその誘導体の含量を有するオイルまたは濃縮物が使用される。

本発明の組成物は、1種以上の他の脂肪酸(すなわち、12〜24個の炭素原子を有する直鎖カルボン酸)を含んでもよい。本発明における使用のために適切な他の脂肪酸の例には、リノール酸、オレイン酸、タキソール酸、ジュニペロン酸(juniperonic acid)、シアドン(sciadonic)酸、飽和脂肪酸、共役リノール酸(場合により、濃縮異性体混合物として)、およびEPA(エイコサペンタエン酸)、およびDHA(ドコサヘキサエン酸)(場合により、EPAまたはDHAの濃縮異性体混合物として)が含まれる。濃縮には、通常存在している(例えば、天然産物中で)異性体混合物の変化、例えば、異なる幾何異性体の相対量の変化が含まれる。これらの組成物において、他の脂肪酸または他の脂肪酸の各々は、遊離脂肪酸として、またはその誘導体(モノ-、ジ-、またはトリグリセリドおよび塩を含む)として、またはその混合物として独立して存在可能である。

ピノレン酸およびその誘導体は、本発明に従う組成物を調製するために使用される前に、これらのさらなる脂肪酸またはグリセリドと場合によりブレンドされる。本発明の組成物は、ピノレン酸またはその誘導体に加えて1種以上の脂肪酸および/またはグリセリドを含む場合、さらなる脂肪酸および/またはグリセリドは、好ましくは、ダイズ油、ヒマワリ油、ナタネ油、および綿実油などの液体油;ココアバターおよびココアバター等価物;パーム油およびその画分;酵素的に作製された脂肪;魚油およびその画分;共役リノール酸およびその濃縮異性体混合物;γ-リノレン酸およびその濃縮混合物;硬化液体油;およびそれらの混合物から選択される。

1種以上のさらなる脂肪酸またはグリセリドを含むブレンドは、好ましくは、以下の非安定化脂肪上のNMR-パルスによって測定される固形脂肪含量を示す:
N20=1〜80、好ましくは5〜45
N35 20未満、好ましくは10未満、最も好ましくは5未満。

これらの値は、80℃で脂肪を融解すること、0℃まで冷却することおよび脂肪を0℃に30分間保持することによって得られ、そうするとすぐに、脂肪は測定温度Nまで加熱され、N値の測定の前に30分間、その温度で保持された。

本発明の組成物を製造するために使用される脂肪酸のブレンドは、好ましくは、1.5〜60重量%、より好ましくは28〜60重量%のピノレン酸、10〜60重量%のリノール酸、および5〜52重量%のオレイン酸、例えば、25〜85%(リノール酸およびオレイン酸)、0〜70重量%、例えば、25〜65重量%(トランスおよび飽和脂肪酸)を含む。トランス脂肪酸含量は、好ましくは、10重量%未満である。適切なブレンドの1つの例は、トランスおよび飽和脂肪酸含量が10重量%未満である。

代替的には、本発明の組成物は、ピノレン酸以外の脂肪酸を含まないか、または実質的には含まなくてもよい(すなわち、重量で1%未満、より好ましくは重量で0.1%未満、例えば、重量で0.01%未満の他のC12〜C24脂肪酸を含んでもよい)であってもよい。

本発明の組成物は、カルシウムおよび/またはマグネシウムの供給源を含んでもよい。さらに、または代替的に、本発明の組成物は、タンパク質(タンパク質加水分解物を含む)を含んでもよい。本発明の組成物におけるピノレン酸およびカルシウムおよび/またはマグネシウムおよび/またはタンパク質の組合せは、腸細胞からのCCKの放出を増加する可能性がある。

別の実施形態において、本発明の組成物は、カルシウムイオンおよび/またはタンパク質を含まないか、または実質的には含まなくてもよい(すなわち、これらの成分の各々は、重量で1%未満、より好ましくは重量で0.1%未満、例えば、重量で0.01%未満の量で組成物中に存在してもよい)。

典型的には、本発明の組成物は、ピノレン酸および/またはその誘導体を、唯一の活性成分として含む。

本発明の組成物は、体重の管理を支援するため、例えば、体重を実質的に一定のレベルに維持することを支援するため、または体重の減少を支援するために使用可能である。言い換えると、本発明の組成物の使用は、身体のスリム化を支援、例えば、脂肪減少の誘導を助力することによってできる。

本発明の組成物の使用により、カロリー摂取の減少を助力できる。これにより、実質的に一定のレベルに体重を維持すること、および/または体重の減少、および/またはスリム化を助力できる。体重の減少により、エネルギーレベルが増加し得る。

本発明の組成物の使用により、空腹感を減少可能であり、および/または満腹感を増加可能であり、および/または、例えば、高カロリー食品のための胃における余地をより少なくすることによって高カロリー食品についての欲求を減少可能である。特に、本発明の組成物の使用により、食事の前、食事の間、および/または食事の後に、満腹感または充足感を増強および/または延長することが可能である。

本発明の組成物の使用により、ダイエット中の空腹感を減少可能であり、それゆえにダイエットの成功率を高める。

本発明の組成物の消費により、CCKおよび/またはIgAの放出を刺激可能である。

本発明の組成物の使用により、例えば、飽満ならびに満腹感および/または充足感を増加させることによって、食欲を減少することを支援可能である。

本発明はまた、肥満を治療または予防する方法を提供する。この方法において、上記のような組成物の有効量は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与される。本発明はまた、体重管理の方法を提供する。この方法において、上記のような組成物の有効量が、哺乳動物、例えば、ヒトに投与される。上記の投与は、医師または医学的監督によって実行される必要はなく、単に組成物を、例えば、食材または食物サプリメントの形態で摂取する哺乳動物を含むことが可能である。好ましくは、本発明の組成物は、食事を取る前の2時間〜3分間、より好ましくは1時間〜15分間、およびさらにより好ましくは35〜25分間に、投与(または摂取)される。

本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトに適用可能である。本発明の組成物から利益を得る可能性のある他の哺乳動物には、ペット(例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、ハムスターおよびモルモット)ならびに家畜(例えば、ウシ、ヒツジおよびブタ)が含まれる。イヌおよびネコが特に好ましい。

食品を製造する際に、ピノレン酸またはその誘導体が、食品中における使用のために構成成分とともに最初にブレンド可能である。しかし、このことは必須ではない。これらのブレンドは、例えば、健康用脂肪組成物として、食品において有益に適用可能である。

松果油は、本発明の組成物において使用可能である。しかし、松果油は約26重量%までのピノレン酸を含む可能性があるので、より高レベルのピノレン酸を有する濃縮物が入手可能な場合には有利である(特に、食物サプリメント中での使用のためおよびより小さなサイズの用量形態を可能にするために)。本発明において使用されるピノレン酸またはその誘導体の濃縮物は、任意の適切な方法によって調製可能である。適切な方法は、欧州特許出願第1088552号に記載されている。

1つの適切な方法において、酵素的加水分解またはグリセロール分解は、Δ5二重結合および他の脂肪酸を有する脂肪酸間を区別可能である酵素を使用して実行される。この方法は以下を含む:
i)シス5二重結合を有する少なくとも2重量%の脂肪酸を含むグリセリド材料を水またはグリセロールと、Δ5二重結合および他の脂肪酸を含む脂肪酸間を区別可能である酵素の存在下で反応する工程;
ii)反応混液を、部分的なグリセリドが豊富な成分および脂肪酸が豊富な成分に分ける工程;
iii)場合により、工程ii)の部分的なグリセリドを、適切な酵素の存在下で遊離脂肪酸に転換する工程;
iv)場合により、工程ii)の脂肪酸が豊富な成分を、適切な触媒、例えば、適切な酵素の存在下でのグリセロールとの反応によってトリグリセリドに転換する工程;
v)場合により、工程ii)の部分的グリセリドが豊富な材料を、a)モノグリセリドが豊富である成分、b)ジグリセリドが豊富である成分、およびc)トリグリセリドが豊富である成分に分け、次いで、場合により、部分的グリセリドa)およびb)を、適切な酵素の存在下での脂肪酸との反応によってトリグリセリドに転換する工程。

工程i)において、5〜50重量%、好ましくは10〜35重量%のピノレン酸含量を有するグリセリド材料を使用することが好ましい。このような材料の例はピノレン酸オイルおよびその濃縮物である。この方法は、少なくとも28重量%ピノレン酸を含む濃縮物を製造する。

工程i)、iii)、iv)およびv)における使用のために適切な酵素はリパーゼである。適切なリパーゼには、Candida rugosaリパーゼ;リパーゼQL;リパーゼSL、リパーゼOF;Rhizopus delemarリパーゼ;Rhizopus oryzaeリパーゼ;Geotrichum candidum Bリパーゼ;およびRhizomucor mieheiリパーゼが含まれる。工程i)のための好ましい酵素はCandida rugosaリパーゼおよびGeotrichum candidum Bリパーゼである。

適切なリパーゼはまた、リポザイムIM(市販の酵素)を含む。工程iv)における使用のための好ましい酵素は、リポザイムM(Rhizomucor miehei由来)である。

本発明の組成物は食品であり得る。ピノレン酸またはその誘導体またはこれらの化合物を含むブレンドが使用可能である食品には、マーガリン;低脂肪スプレッド;超低脂肪スプレッド;両連続スプレッド;水連続スプレッド;チョコレートなどの菓子製品、菓子のコーティング、または菓子の内容物;アイスクリーム;アイスクリームのコーティング;アイスクリームの含有物;ドレッシング;マヨネーズ;ソース;パン用の油脂;ショートニング;チーズ;食事代替食品;ヘルスバー;ミューズリーバー;飲料;乳製品;低炭水化物食品;低カロリー食品;スープ;シリアルおよびミルクセーキが含まれるがこれらに限定されない。

食品に少なくとも1つの化合物を含む、ピノレン酸またはその誘導体またはブレンドの付加は、これらの食品の、質感、硬度、外見、レオロジー、口どけ、香味強度、拡がり易さ、微小構造(結晶サイズ、液滴サイズ)、通気特性または加工のし易さにポジティブな効果を有し得る。ピノレン酸のグリセリドの使用は、この点において特に有利である。

組成物の他の例は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、カプレット、顆粒、ビーズ、ペレットおよびマイクロカプセル化粒子を含む多粒子；散剤、エリキシル、シロップ、懸濁液および溶液の形態である医薬組成物である。医薬組成物は、薬学上許容可能な希釈剤またはキャリアを含む。医薬組成物は、好ましくは、非経口的な投与のために(例えば、経口的に)適合される。経口投与可能な組成物は、固体または液体の形態であってもよく、錠剤、散剤、懸濁液およびシロップの形態を取ってもよい。場合により、この組成物は、1種以上の香料および/または着色料を含む。このような組成物における使用のために適切である薬学上許容可能なキャリアは、薬学の分野において周知である。本発明の組成物は、0.1〜99重量%のピノレン酸を含んでもよい。本発明の組成物は、一般的に、単位用量形態で調製される。好ましくは、ピノレン酸の単位用量は、1mg〜1000mg(より好ましくは100mg〜750mg)である。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、当該分野において公知の賦形剤である。

組成物のための製品形態のさらなる例は、例えば、ゼラチン、グリセロール、デンプン、加工デンプン、デンプン誘導体、例えば、グルコース、スクロース、ラクトース、およびフルクトースからなる群から選択されるカプセル化材料を含むソフトゲルまたはハードカプセルの形態であるような食物サプリメント(この用語は、栄養学的製品を含む)である。カプセル化材料は、場合により、架橋剤もしくは重合剤、安定剤、抗酸化剤、光感受性の内容物を保護するための光吸収剤、保存剤などを含んでもよい。好ましくは、食物サプリメント中のピノレン酸の単位用量は、1mg〜1000mg(より好ましくは100mg〜750mg)である。単位用量形態において使用される松果油の量は、例えば、1日に4回摂取のために、好ましくは、100mg〜2000mgであり、例えば、250mg〜1500mg(例えば、750mg)である。

本発明の組成物は、食品および医薬製品の分野において周知である他の添加物を含んでもよく、これには香料成分、着色料、甘味料、および乳化剤が含まれるがこれらに限定されない。

以下の非限定的な実施例は本発明を例証し、いかなる方法によってもその範囲を限定するものではない。これらの実施例および本明細書を通して、すべてのパーセンテージ、部、および比率は、他に示されない限り、重量による。

以下に、本発明の好ましい態様を示すが、本発明はこれらに限定されない。

態様１
空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のための組成物の製造におけるピノレン酸またはその誘導体の使用。

態様２
前記組成物が、食物サプリメント、医薬組成物、または食品組成物の形態である、態様1に記載の使用。

態様３
前記組成物が、遊離脂肪酸、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、またはこれらの混合物としてピノレン酸を含む、態様1または2に記載の使用。

態様４
前記組成物が、松果油であるかまたは松果油に由来するものである、態様1から3のいずれか一項に記載の使用。

態様５
前記誘導体が、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、プニカ酸、エレオステアリン酸、およびこれらの塩またはこれらのアルキルエステルから選択される、態様1に記載の使用。

態様６
前記アルキルエステルが、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリドまたはこれらの混合物である、態様5に記載の使用。

態様７
前記組成物が、リノール酸、オレイン酸、共役リノール酸、共役リノール酸の濃縮異性体混合物、EPA、およびDHA、またはこれらの混合物からなる群から選択される脂肪酸またはその誘導体をさらに含む、態様1から6のいずれか一項に記載の使用。

態様８
前記脂肪酸またはその誘導体が、遊離脂肪酸、またはモノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物として存在する、態様7に記載の使用。

態様９
前記組成物が、リノール酸、オレイン酸、トランス酸、および飽和脂肪酸から形成される少なくとも1種のグリセリドをさらに含み、かつ前記組成物が食物組成物である、態様1に記載の使用。

態様１０
前記グリセリドが、ダイズ油、ヒマワリ油、ナタネ油、および綿実油から選択される液体油;ココアバターおよびココアバター等価物;パーム油およびその画分;酵素的に作製された脂肪;魚油およびその画分;共役リノール酸およびその濃縮異性体混合物;γ-リノール酸およびその濃縮混合物;硬化液体油;およびこれらの混合物から選択される、態様9に記載の使用。

態様１１
前記組成物が、マーガリン;低脂肪スプレッド;超低脂肪スプレッド;両連続スプレッド;水連続スプレッド;チョコレートなどの菓子製品、菓子のコーティング、または菓子の内容物;アイスクリーム;アイスクリームのコーティング;アイスクリームの含有物;ドレッシング;マヨネーズ;ソース;パン用の油脂;ショートニングまたはチーズ;食事代替食品;ヘルスバー;ミューズリーバー;飲料;乳製品;低炭水化物食品;低カロリー食品;スープ;シリアルおよびミルクセーキからなる群から選択される食品である、態様1から10のいずれかに記載の使用。

態様１２
前記組成物が、錠剤、丸薬、カプセル、カプレット、顆粒、ビーズ、ペレットおよびマイクロカプセル化粒子を含む多粒子、散剤、エリキシル、シロップ、懸濁液および溶液からなる群から選択される形態の医薬組成物である、態様1から8のいずれか一項に記載の使用。

態様１３
前記組成物が、ゼラチン、デンプン、加工デンプンおよびデンプン誘導体からなる群から選択されるカプセル化材料を含むソフトゲルまたはハードカプセルの形態の食物サプリメントである、態様1から8のいずれか一項に記載の使用。

態様１４
前記組成物が、体重の維持および/または体重の減少を助力すること、ならびに/あるいは身体のスリム化および/またはカロリー摂取の減少を支援すること、ならびに/あるいは高カロリー食品の余地を少なくすることによる体重管理のためのものである、態様1から13のいずれか一項に記載の使用。

態様１５
前記哺乳動物がヒトである、態様1から14のいずれか一項に記載の使用。

態様１６
哺乳動物におけるコレシストキニン(CKK)の産生を刺激するための組成物の製造における、態様1から14のいずれか一項に記載の組成物の使用。

(実施例1)
腸細胞からのCCK放出に対する種々の遊離脂肪酸の効果を測定するために、インビトロ試験を実行した。この研究は、満腹成分としての松果油の遊離脂肪酸、従ってピノレン酸の効果を示した(以下のデータを参照)。

［細胞培養］
STC1-1細胞株を、5% FCS、2mM グルタミン、100U/ml ペニシリンおよび50μM ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640中で、5% CO2、95% 空気雰囲気中で、37℃にて培養した。細胞を、70〜80%コンフルエンシーに達した際に、PBSで細胞層を洗浄することおよびトリプシン-EDTAの溶液でインキュベートすることによって日常的に継代した。75cm2あたり2×106細胞の密度でのプレーティングを、日常的な継代培養のために使用した。

［実験プロトコール］
実験の24時間前に、STC1細胞を6ウェル培養プレートに40〜50%コンフルエンシーで播種した。実験の日に、細胞を、0.2%(重量/体積)BSAを含む1ml Krebs-Ringer炭酸水素ナトリウム緩衝液(pH 7.4)(KRBB)中で洗浄した。STC1細胞を2ml KRBB中で15分間プレインキュベートし、その後、試験薬剤とともに、または試験薬剤を伴わずに、2ml量のKRBB中で1時間インキュベートした。インキュベーションの最後に上清を収集し、1000rpmで5分間遠心分離し、そしてすぐにRIAのために-20℃で凍結した。DNA含量を、培養細胞内容物の抽出後に蛍光計によって測定した。

［RIA分析］
CCK免疫反応性を、抗血清.39A(1/300,000)(CCK-33およびCCK-8と100%、硫酸化されたガストリン-17と12%、非硫酸化ガストリン-17と5%、および非硫酸化CCK-8およびガストリン-34と0.1%未満、交差反応する)を使用して測定した。CCK-8を標準として使用する。Bolton-Hunter(Thr, Nle)-CCK-9を、クロラミン-T法によってヨード125で標識し、逆相HPLCによって精製した。アッセイ緩衝液は0.05Mリン酸ナトリウムpH 7.5であった。1μl〜200μlの上清のアリコートを二連で試験した(0日目)。標識を1日目に加え、チャーコール沈殿を48時間後に実行する。

図1は、松果からの遊離脂肪酸(FFA)および他のFFAを使用して作製した、CCKレベルを示す棒グラフである。

図1は、松果油が、試験した他の材料よりも顕著に高いCCKレベルを産生したことを示す。各サンプルは3つの異なる濃度で測定されたCCKレベルを有し、これらは、300g/モルのFFAについての分子量に基づいて、100μM、500μM、および1mMであった。マリノール(Marinol)は、EPAおよびDHAを含む、Loders Croklaan BV(Wormerveer, The Netherlands)からの魚油濃縮物である。クラリノール(Clarinol)は、80%共役リノール酸を含む、Loders Croklaan BV(Wormerveer, The Netherlands)からの製品である。他のFFAサンプルは、一連の異なる天然産物由来である。

(実施例2)
以下は、本発明に従う充填したゼラチンカプセルの例である。ピノレン酸を含む組成物は、当該分野において周知である方法に従って、ゼラチンカプセルにカプセル化される。得られるカプセル化された製品は500mgのピノレン酸を含み、1つのカプセルが、成体ヒトによって毎日4回摂取可能である。

(実施例3)
以下の図面の図は実施例3において引用され、以下のように要約される:
図2は、3gピノレン酸FFA(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のCCK血液レベル(pmol/L)を示し;
図3は、3gピノレン酸FFA(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のGLP1血液レベル(pmol/L)を示し;
図4は、3gピノレン酸FFA(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の食欲を示し;
図5は、3gピノレン酸FFA(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の予測される食物摂取を示し;
図6は、3gピノレン酸実施例3(ii)TG(上のプロット;破線)またはプラセボ(下のプロット;実線)の摂取後のCCK血液レベル(pmol/L)を示し;
図7は、3gピノレン酸TG(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の食欲を示し;そして
図8は、3gピノレン酸TG(下のプロット;破線)またはプラセボ(上のプロット;実線)の摂取後4時間の間の予測される食物摂取を示す。

図面において、星印は有意な違いを示す。

ピノレン酸を含む2つの組成物をアッセイした:実施例3(i)遊離脂肪酸(FFA)型のピノレン酸を含む組成物;および実施例3(ii)トリグリセリド(TG)型のピノレン酸を含む組成物である。これらの2つの組成物の脂肪酸メチルエステル(FAME)分析は以下の通りである。

ランダム化された、交差した、プラセボ制御された二重盲検研究を、実施例3(i)FFAの3g組成物、実施例3(ii)TGの3g組成物、または2スライスの白パンおよびマーマレードからなる軽い低脂肪朝食と組み合わせた3gプラセボカプセル(オリーブオイル)を受容した、18例の過体重女性(BMI=25〜30)を用いて実行した。0分、30分、60分、90分、120分、180分および240分において、血液サンプルを、CCK、GLP-1、グルコース、インスリン、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの分析のために採取した。主観的な満腹感を、食欲についての視覚的アナログスケール(VAS)、および予測される食物消費を使用することによって評価した。各対象はラテン方格設計に従って、2週間の期間内にランダム化された順番で3通りの処理を受容し、これは1週間の洗浄期間を伴った。

VASスケールは、最もポジティブまたは最もネガティブな感覚を表現する各末端に固定された語句を有する、150mmの水平方向の線からなる。対象は、彼らの空腹感に対応する、水平方向の線上の点に垂直線を記入した。VASスケール上での距離を、0から100までのスコアに転換した。

CCKおよびGLP-1濃度を、最適化されかつ確認された市販のヒトRIAキットを使用して血液サンプル中で測定した。処理は、ANOVAを用いて統計学的に評価され、Ｐ<0.05を伴い有意であると見なした。

有害事象(AE)をモニターした。

組成物実施例3(i)FFAの3gの摂取は、30分後にCCK放出のピークを誘導し、これはプラセボに応答したCCK放出よりも有意に高かった(図2)。GLP-1放出は実施例3(i)FFAの組成物の摂取の60分後にピークとなり、これもまた、プラセボに応答したGLP-1のレベルよりも有意に高かった(図3)。4時間の時間にわたって、実施例3(i)FFAの組成物の摂取に応答して血流に放出されたCCKの総量は、曲線の下の面積によって測定されるように、プラセボよりも60%高く、GLP1レベルについてはプラセボよりも25%高かった。実施例3(i)FFAの組成物はまた、摂取後4時間の間、「食欲」および「予測される摂取」のスコアを減少した(図4および5)。これらのスコアは実施例3(i)FFAの組成物の30分後に最低であり、プラセボとの違いは有意であった。実施例3(ii)TGの組成物は、実施例3(i)FFAの組成物と同様に、食欲感覚およびCCK放出に影響を与えた(図6〜8)。

要約すると、CCKおよびGLP1のデータは明確かつ有意な治療効果を示した。FFAおよびTGの組成物は、30〜60分間以内に血液中で満腹誘導ホルモン、CCKおよびGLP1のレベルを増加し、そのレベルは摂取後4時間まで高いままであった。さらに、食欲および30分での予測される摂取のスコアは、実施例3(i)FFAおよび実施例3(ii)TGの摂取後に、プラセボ後よりも低かった。

有害事象または深刻な有害事象は報告されなかった。さらに、カプセルの摂取の0〜4時間後に測定されたグルコース、インスリン、遊離脂肪酸およびトリグリセリドのレベルの血液レベルを決定し、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸のレベルが群間でいかなる時点においても有意に異なっていなかった。グルコースおよびインスリンのレベルは、すべての参加者が消費した軽い砂糖含有朝食の摂取に起因して、両方の群において増加した。すべての群において、4時間の間のグルコースおよびインスリンの応答は同様であり、このことは、実施例3(i)FFAおよび実施例3(ii)TGが十分に許容されたことを示した。

しかし、グルコースレベルは、実施例3(i)FFAの組成物後には、実施例3(ii)TGの組成物およびプラセボ後と同程度には増加せず、実施例3(i)FFAの組成物後および実施例3(ii)TGの組成物後には、プラセボオリーブオイル後よりも徐々に減少する。結果として、インスリンレベルはゆっくりと増加し、引き続いて、プラセボ後および実施例3(ii)TGの組成物後よりも、実施例3(i)FFAの組成物後に迅速に減少する。従って、実施例3(i)FFAの組成物は、プラセボよりもグルコースおよびインスリンのより穏やかな血液レベル変化を引き起こし、実施例3(ii)TGの組成物はそれらの中間であった。

(実施例4)
多数の異なる化合物による相対的CCK放出を、腸細胞から放出されるCCKに対する種々の遊離脂肪酸の効果を測定するため、インビトロ試験において測定した。この研究は、松果油の遊離脂肪酸、従って、満腹成分としてのピノレン酸の効果を示した(以下のデータを参照)。松果油中で高い含量および低い含量で存在する他の脂肪酸(オレイン酸、リノール酸、タキソール酸、シアドン酸、およびジュニペロン酸など)は、高い量のCCKを誘導することができない。27%ピノレン酸を有する組成物は、16%ピノレン酸を有するものよりもわずかに高い量のCCKを誘導する。

［細胞培養］
腸内分泌腺STC1-1細胞株を、標準培養培地(DMEM)中で、5% CO2、95% 空気雰囲気中で、37℃にて培養した。細胞を、70〜80%コンフルエンシーに達した際に、PBSで細胞層を洗浄することおよびトリプシン-EDTAの溶液でインキュベートすることによって日常的に継代した。75cm2あたり2×106細胞の密度でのプレーティングを、日常的な継代培養のために使用した。

［実験プロトコール］
STC1細胞を6ウェル培養プレートに播種し、試験薬剤とともに、または試験薬剤を伴わずに、コントロール培養培地とともに1時間インキュベートした。すべての薬剤を遊離脂肪酸型で100μM濃度で試験した。脂肪酸はエタノールに希釈されたので、エタノールの効果を試験し、これはベースラインCCKレベルを示した。カプリン酸をネガティブコントロール脂肪酸として使用した。なぜなら、カプリン酸はCCKを誘導しないことがすでに知られているからである。ボンベシンの効果をポジティブコントロールとして使用した。インキュベーションの最後に上清を収集し、遠心分離し、そしてすぐにRIAのために-20℃で凍結させた。

細胞の生存度を顕微鏡分析によって確認し、DNA含量の分析を培養細胞内容物の抽出後に蛍光計によって測定し、そしてさらにLDH放出を測定した。

［RIA分析］
CCK放出を、標準的なCCK RIAを使用して測定し、脂肪酸の効果を6倍で測定した。

以下の表は、16%および27%ピノレン酸を有するサンプルが、それぞれ、ネガティブコントロール脂肪酸であるカプリン酸よりも約4倍および約5倍高いレベルのCCKを産生したことを示す。1%未満のピノレン酸を含むPinus pinea由来のオイルは、CCK放出を十分に誘導する能力が低かった(カプリン酸と比較して約2倍のみ)。松果油中に存在する、オレイン酸、リノール酸、タキソール酸、ジュニペロン酸およびシアドン酸のような他の脂肪酸もまた、高い量のCCKを誘導することができなかった(カプリン酸と比較して約2倍)。対照的に、プニカ酸、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、およびα-エレオステアリン酸のような他の18:3脂肪酸は、ピノレン酸と同様に、CCKを良好に誘導するものであるが、これらの脂肪酸は純粋型で測定されているのに対して、ピノレン酸のみが16%純度および27%純度で試験されたのは注目に値する。95%純度CLA(c9,t11異性体およびt10,c12異性体の50:50混合物)は、ピノレン酸を有するCLAと同様に高い量のCCKを誘導することはできなかった。分画したパーム油およびオート油からの混合物からなる市販の製品もまた、CCKを誘導する際に十分に活性ではなかった(カプリン酸と比較して約2倍)。

(実施例5)
実施例3(i)および3(ii)のピノレン酸TG組成物およびピノレン酸FFA組成物を、原材料として「粗松果油」を使用して製造する。

松果は、室温で高圧を適用することによって、圧搾機中で、供給業者によって破砕される。圧搾の間に発生する熱のみが、圧搾機中で種子の破砕によって引き起こされ、これは決して50℃よりも上には達しない。次いで、抽出されたオイルは、帆布を通すことによって濾過される。得られた生成物は「粗松果油」である。

粗オイルは、TG組成物およびFFA組成物を入手するためにさらに加工される。加工は、以下の主工程:精製、加水分解および蒸留からなる。

精製工程は、汚染物質の残渣を除去するための漂白土類を使用する漂白工程、それに続く脱臭工程(蒸気ストリッピング)からなる物理的精製である。精製された松果油はTG組成物である。

精製された松果油は、遊離脂肪酸、グリセロールおよび不完全に加水分解されたオイル(ジ-およびトリグリセリド)の残渣を得るために、食品グレードのリパーゼを使用してさらに加水分解可能である。最後に、加水分解した混合物を蒸留してFFA組成物を得る。

(実施例6)
ソフトゲルカプセルを、回転ダイ型加工によって製造する。カプセルの外殻のための材料、ゲル、および内容物を、別々に製剤化する。一旦ゲルの塊および内容物の塊が準備されると、ゲルを2つのゼラチンリボンを形成するように薄いフィルムに広げ、次いでそれは、カプセルのサイズおよび形状を決定する2つの別々のダイに対して回転させる。ゼラチンフィルムがダイに適合すると、内容物を、カプセルあたり500mg、750mg、または1000mgのオイルのレベルまで注意深く用量を取り、2つのゼラチンリボン間に注入し、これをその後すぐに、熱および圧力を適用することによってシールする。カプセルは機械から落とされ、次いで熱気の流れの下で乾燥される。

Claims

ピノレン酸、ピノレン酸の異性体、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、プニカ酸またはエレオステアリン酸、またはこれらのカチオン塩もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステルを含む、空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理剤。
食物サプリメントまたは食品組成物中に含まれる、請求項1に記載の体重管理剤。
カルシウムの供給源を含む、請求項1または２に記載の体重管理剤。
遊離脂肪酸、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、またはこれらの混合物としてピノレン酸を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の体重管理剤。
松果油であるかまたは松果油に由来するものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の体重管理剤。
前記アルキルエステルが、モノ-、ジ-、もしくはトリグリセリドまたはこれらの混合物である、請求項1から5のいずれか一項に記載の体重管理剤。
リノール酸、オレイン酸、タキソール酸、ジュニペロン酸、シアドン酸、飽和脂肪酸、共役リノール酸、共役リノール酸の濃縮異性体混合物、EPA、およびDHA、EPAもしくはDHAの濃縮異性体混合物、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される脂肪酸をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の体重管理剤。
前記脂肪酸が、遊離脂肪酸、またはモノ-、ジ-、もしくはトリグリセリド、あるいはこれらの混合物として存在する、請求項7に記載の体重管理剤。
リノール酸、オレイン酸、トランス酸、および飽和脂肪酸から形成される少なくとも1種のグリセリドをさらに含み、かつ食品組成物中に含めるものである、請求項1に記載の体重管理剤。
前記グリセリドが、ダイズ油、ヒマワリ油、ナタネ油、および綿実油から選択される液体油;ココアバター;パーム油およびその画分;魚油およびその画分;共役リノール酸およびその濃縮異性体混合物;γ-リノール酸およびその濃縮混合物;硬化液体油;およびこれらの混合物から選択される、請求項9に記載の体重管理剤。
マーガリン;低脂肪スプレッド;超低脂肪スプレッド;両連続スプレッド;水連続スプレッド;菓子製品、菓子のコーティング、または菓子の内容物;アイスクリーム;アイスクリームのコーティング;アイスクリームの含有物;ドレッシング;マヨネーズ;ソース;パン用の油脂;ショートニングまたはチーズ;食事代替食品;ヘルスバー;ミューズリーバー;飲料;乳製品;低炭水化物食品;低カロリー食品;スープ;シリアルおよびミルクセーキからなる群から選択される食品中に含めるものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の体重管理剤。
ゼラチン、デンプン、加工デンプン、グルコース、スクロース、ラクトース、およびフルクトースからなる群から選択されるカプセル化材料を含むソフトゲルまたはハードカプセルの形態の食物サプリメント中に含めるものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の体重管理剤。
さらに、体重の維持および/または体重の減少を助力すること、ならびに/あるいは身体のスリム化および/またはカロリー摂取の減少を支援すること、ならびに/あるいは高カロリー食品の欲求を少なくすることによる体重管理のためのものである、請求項1から12のいずれか一項に記載の体重管理剤。
哺乳動物におけるコレシストキニン(CKK)の産生を刺激するためのものでもある、請求項1から13のいずれか一項に記載の体重管理剤。
哺乳動物におけるGLP1の産生を刺激するためのものでもある、請求項1から14のいずれか一項に記載の体重管理剤。
前記哺乳動物がヒトである、請求項14または15に記載の体重管理剤。
ピノレン酸、ピノレン酸の異性体、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、プニカ酸またはエレオステアリン酸、またはこれらのカチオン塩もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルエステルを食物サプリメントまたは食品組成物に添加する工程を含む、空腹感の減少および/または満腹感の増加による体重管理のための、食物サプリメントまたは食品組成物の製造方法。