JP2011529453A - 健康な腎臓のバイオマーカ - Google Patents
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Abstract
Description
[研究コホート(study cohort)]
32人の個体が、本研究に含まれており、18人の患者がCADの臨床特徴および病理組織特徴を有し、14人が対照であった。患者は2つの群、1)間質性線維症および尿細管萎縮(IF/TA)を有するが特定の病因のいずれの証拠も有さない8人の患者(5人の男性および3人の女性)(IF/TA群)、2)管周囲毛細血管喪失ありまたはなしの移植糸球体症(TG)およびIF/TA、および内弾性組織の複製、管周囲毛細血管内での広汎性C4d沈着およびドナー特異抗体の存在のない動脈内の線維性内膜肥厚を含む形態的特徴により規定される慢性活性抗体媒介性拒絶反応(CAAR)を有する10人の患者(7人の男性および3人の女性)(CAAR群)に分類された。
移植生検は、臨床的適応のために、超音波誘導を用いて18−ゲージ針により取得した2つのコアから構成された。パラフィン切片を調製し、ヘマトキシリン−エオシン、トリクロム、過ヨウ素酸−シッフおよび過ヨウ素酸−シッフ−メテナミン銀で染色した。生検を分析し、分子研究の結果が分かっていない病理学者によりバンフ(Banff)分類に従いスコア化した(27)。TGは、糸球体基底膜(GBM)の二重輪郭に基づく光学顕微鏡検査により診断し(28)、免疫蛍光研究により裏付けたが、この研究では、メサンギウムIgMおよび/またはC3または陰性の免疫蛍光所見が示された。TG生検における管周囲毛細血管炎は、最近のバンフアップデートに従い定量基準に従い類別した(27)。C4d染色を全ての生検において凍結組織を使用して実施した。マウスモノクローナル抗ヒトC4d 100lL(クイデルコーポレーション(Quidel Corporation)カルフォルニア州サンディエゴ)、続いて蛍光抗血清(CyTM2−結合アフィニピュア(AffiniPure)ヤギ抗マウスIgG、ジャクソンイミュノリサーチ研究所(Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc)、ペンシルベニア州ウエストグローブ)を凍結切片に添加した。
50mlの朝一番の尿を腎生検直前に収集した。プロテアーゼ阻害剤カクテル(コンプリートミニ(Complete Mini)、ロシェ(Roche)、ドイツのマンハイム)を添加し、標本を直ちにドライアイス中で凍結させ、−80℃で分析まで保存した。尿サンプルを濃縮し、本質的には記載されている通り(12)の、わずかに改良した固定相として逆相HLBオアシス(Oasis)94226(ウォーターズ(Waters)、マサチューセッツ州ミルフォード)を用いた固相抽出により無機塩から分離した。簡単に説明すると、カートリッジを10mlの100%アセトニトリル(ACN)で調整し、10mlの0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/5%ACNと平衡化させた。1mlのサンプル(0.1%のTFAでpH3に酸性化、5%ACNの最終濃度)を添加した後、カートリッジ床を10mlの0.1%TFA/5%ACNで洗浄し、ペプチドをその後、2mlの0.1%TFA/60%ACNで溶離した。有機塩類からの分離は、下記の通り、磁性ビーズ(ダイナビーズ(Dyna beads)、インビトロゲン(Invitrogen))を使用した強カチオン交換(SCX)によるものとした。ビーズを1M NaCl/50mM 重炭酸アンモニウムpH8.8で調整し、添加溶液(0.1%TFA/20%ACN)で平衡化させた。逆相工程からのサンプルの適用後、結合したペプチドを3度、添加溶液で洗浄した。溶離には、20%ACN中の500mM酢酸アンモニウムを使用した。溶離したペプチド類をスピードバック(SpeedVac)で乾燥させ、−80℃で保存した。
乾燥ペプチド類を10mlの0.1%TFA/2%ACNに溶解し、この溶液の10%を、ナノESIイオン源が備えられたQ−TOFプレミア(Premier)質量分析計(ウォーターズ/マイクロマス(Waters/Micromass))とラインで接続されたナノフロー超高圧液体クロマトグラフ(アクィティ(Acquity)、ウォーターズ/マイクロマス)から構成されるLC−MS/MSシステムで分析した。分離は、BEH 100μm×100mmカラム(ウォーターズ/マイクロマス)において、400μL/分の流速で、約3,000psiの動作背圧を用いて実行した。勾配は、2%Bから30%Bまで30分とし、続いて80%Bでの5分洗浄、2%Bでの7分平衡化工程とした。溶媒Aは0.1%ギ酸を含むLC−MSグレード水(オプティグレード(Optigrade)、LGC、UK)とし、溶媒Bは0.1%ギ酸を含むLC−MSグレードACN(オプティグレード、LGC、UK)とした。LC−MS/MS実験では、500msの調査MS走査後、3回のMS/MS走査(それぞれ、500ms)とし、MS調査走査における複数の荷電イオンが15カウント/sを超えた場合、これらはデータ依存モードで始動させた。LC−MS分析は、調査1s走査(MS/MS機能なし)を取得することにより、そのほかの点では、LC−MS/MS実験に対するものと同じLCおよびMSパラメータを用いることにより実行した。
(定量化)
MS/MSのために選択したイオンのリストを、無標識LC−MSデータ解析の自動化のために社内で書かれたプログラムであるペスカル(PESCAL)に送り込んだ(4)。その後、ペスカルは検出したイオンのm/zおよび保持時間(tR)を使用し個々の尿サンプルのLC−MS実行全体にわたり抽出イオンクロマトグラム(XIC)を構築した。XIC構築のためのウィンドウはそれぞれ、m/zおよびtRに対し25ppmおよび2分であった。これらのXICの強度値(ピーク面積および高さ)を、正規化ならびに統計的操作および解析のためにエクセルファイルで解析させた。ピーク強度値は、1つのサンプル内の全てのピークの平均強度に対し、その後、サンプル全体にわたる個々のペプチドイオンの平均に対して正規化させた。
教師なしクラスタ分析では、正規化イオン強度値を対数変換させ、クラスタリングのためのクラスタ(エイセイン(Eisein)ソフトウエア)(29)およびクラスタリング結果の視覚化のためのツリービュー(TreeView)(エイセインソフトウエア)に送り込んだ。
検出したペプチド類のサブセットの同一性を、マスコット(MASCOT)検索エンジンを用いて、国際タンパク質指数(International Protein Index)(IPI)ヒト(Human)データベース(バージョン3v.44)に対してに対しMS/MSスペクトルを検索することにより決定した。検索は親およびフラグメントイオンのそれぞれに対し50ppmおよび100ppmに限定した。酵素制限は選択しなかった。ヒットは、それらが統計的有意性しきい値を超えた場合(マスコットによる返送)有意であると考え、少なくとも2つのペプチド類がタンパク質エントリに一致した。
(患者)
本発明者らは、CADのバイオマーカとしてとして機能することができる尿ペプチド類の同定を目的とした。このため、14の対照と、はっきりとした臨床特徴を有する18の標本をこの研究に含めた(表1)。上記でより詳細に記載したように、病理組織パラメータにより患者群は2つのサブグループ:IF/TAおよびCAARに分類された(表2)。
CADの有用なバイオマーカを同定する確率を増加させるために、本発明者らは、可能な限り包括的にかつ正確に、サンプル全体にわたって尿ペプチド類を定量することを目的とした。このために、本発明者らは、LC−MS/MS実験において以前検出されている、個々のペプチドイオン類の溶離プロファイルをLC−MSの実行において使用することから構成される分析法を使用した。そのため、本発明者らは、データ依存LC−MS/MSにより尿中で以前に検出された(が、必ずしも同定されていない)それらのイオンを(LC−MSにより)定量するだけであったので、これは標的定量戦略である。定量可能な尿ペプチド類のリストを作成するために、本発明者らは同じ患者群からの未消化尿ペプチド類を貯えておき、それらをLC−MS/MSにより分析した。これらの分析は3度実施し(サンプル群1つあたり3度)、前に報告されているように、各複製LC−MS/MS実験は除外リストとして前のLC−MS/M実験において同定されたペプチド類のリストを含む。これらの実験により、MS/MSに対する6250の多価イオンの選択が得られた。これは、フィルタリングされていないリストであり、これらのイオンの多くが1を超えるサンプルプールで検出されたことに注意すべきである。定量は、個々のサンプルのLC−MSデータから(プールなし)、データ依存LC−MS/MSによる定量のために選択された6250イオンの標的定量により実行された。
上記のように、この戦略を使用して、本発明者らは分析において、フィルタリング前に約6250イオン、および複製物を除去した後約2300を同定し、これらの全てに対し、本発明者らはXICを取得し、14対照および18CAD標本の全体にわたってそれらの強度を計算した。図2Aは、同定したペプチド類全ての強度を用いて、教師なし階層的クラスタリングに基づき、対照およびCAAR患者を分離でき、SRTとIFTAはいくらかの重なりを示したことを示す。データをフィルタリングして500少ない様々なペプチドイオンを含むようにすると、同様のクラスタリングパターンが得られた(図2Bおよび2Cを比較されたい)が、SRTおよび対照は図2Bで示した分析においてCAARから完全に分離され(500ペプチドのみを考慮)、一方、全てのペプチドイオンを分析に含ませた場合1人のSRT患者がCAAR/IFTAクラスタに入れられた(図2A)。さらにフィルタリングして、階層的クラスタリングに対しより少ない数のペプチド類を含むようにすると、図2Bのように同様の結果が得られた(データ示さず)。これらの結果から、CAD患者の尿中のポリペプチド組成は、SRTおよび対照被験体の組成とは著しく異なり、我々の無標識定量的LC−MS戦略はこれらの差を検出することができることが示される。
これらの標本間での分子の差をより詳細に特徴づけるために、本発明者らはマスコットデータベースサーチャにより同定することができる、サンプル全体にわたるペプチド類のサブセットの強度を比較した。図3A(最上パネル)は、ウロモジュリン由来のペプチド類は、他の群よりも対照患者において著しく豊富であった(対照対CAAR、p<0.0001)ことを示す。キニノーゲン由来のペプチド類のうち、ブラジキニンペプチド類(2つの異なる荷電状態を有する)は、SRTおよび対照において、CAD患者よりも豊富であった(図3、中央パネル)。個々の患者におけるウロモジュリンおよびキニン類由来の特定のペプチド類の発現の検査から、ウロモジュリンペプチド類が対照およびSRTにおいてCAD群よりも、一貫してより豊富であった(図3B)。対照とCAD群との間で最もよく識別される個々のペプチドイオン類は、m/z 638のウロモジュリンおよびm/z 1003のキニノーゲン由来のものであり、対照とCAD群患者との84%(14/18)の正確な識別が得られた。ロジスティック回帰分析では同じイオン類の選択が得られた。LRスコアから構築したROC曲線は、0.82の曲線下面積(AUC)値を提供した。
Claims (15)
- 健康な腎機能の生理的バイオマーカとして使用するための、SEQ ID NO:1〜9およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、単離した尿ペプチド類。
- 健康な腎機能の生理的バイオマーカとしてのSEQ ID NO:10を含む単離した尿ペプチドの使用。
- 腎同種移植片の腎機能をモニタする場合における、バイオマーカとしての請求項1および2のいずれかに記載の単離した尿ペプチド類およびそれらの組み合わせの使用。
- 腎症の予後および/または診断における、請求項1および2のいずれかに記載の単離した尿ペプチド類およびそれらの組み合わせの使用。
- 前記腎症は慢性移植腎症を含む、請求項4記載の使用。
- a)被験体から体液サンプルを収集する工程と、
b)正確な定量化のための内標準を添加する工程と、
c)前記収集したサンプルを濃縮し、脱塩する工程と、
d)プロテオミクス技術によりペプチド量を分析する工程と、
e)SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10およびそれらの組み合わせを含む群から選択されたペプチド類の量を定量化する工程と、
f)工程d)で得られた値を対照値と比較する工程と、
g)工程e)で集めた比較値を腎臓の生理的能力の評価または診断において適用する工程と、
を含む腎臓生理をモニタし、予測し、および診断するための方法。 - 前記体液サンプルは尿である、請求項6記載の方法。
- 前記被験体は腎移植治療患者であり、前記腎臓は移植腎である、請求項6記載の方法。
- 前記内標準は、前記分析するペプチドと同じ配列を有するが、炭素、窒素および水素の安定な同位体を組み込んでいる同位体標識ペプチドである、請求項6記載の方法。
- 前記プロテオミクス技術は、ESI−MS、DESI−MS、DIOS−MS、SELDI−MS、MALDI−MS、LC/MS、タンデムLC−MS/MSおよび任意の他のハイスループット質量分析に基づく技術ならびに/またはELISA、タンパク質/ペプチドアレイ、抗体アレイまたはそれらの組み合わせを含む抗体に基づく技術を含む、請求項6記載の方法。
- 腎病態患者の治療の治療効果をモニタするための請求項6記載の方法の使用。
- SEQ ID:1〜10からなる群の少なくとも1つのペプチドに結合し、および/またはそれを認識することができる少なくとも1つの分子を含む、個体の体液サンプルにおいて腎症をインビトロで診断するためのキット。
- 前記サンプルは尿である、請求項12記載のキット。
- 前記結合する分子は、必要に応じて、標識され、または酵素に結合された抗体である、請求項12記載のキット。
- 前記抗体は固体支持体に固定される、請求項12記載のキット。
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