JP2006503591A - 腎臓疾患または素因を診断する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ナショナル・インスティテュート・オブ・ダイアベティス・アンド・ダイジェスティブ・アンド・キドニー・ディジージズ(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)によって授けられた助成金番号DK62252に基づき、部分的に政府の援助によってなされたものである。合衆国政府は本発明において一定の権利を有することがある。
本発明は疾患または疾患を発症する素因を診断するための方法および試薬に関する。
髄質嚢胞腎疾患2(すなわち、「MCKD2」、Online Mendelian Inheritance in Man Ref. OMIN603860 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=603860))および家族性若年性痛風性腎症(すなわち、「FJGN」Online Mendelian Inheritance in Man Ref. OMIM162000 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=162000))は、高尿酸血症、痛風、夜尿症および進行性腎不全の若年性発症を特徴とする、常染色体優性腎疾患である。どちらの病気も、腎移植を行わない限り、通常は死に至る。
本発明は、被験者または患者におけるウロモジュリン(UMOD、タム−ホースフォールグリコプロテイン(Tamm-Horsfallglycoprotein)としても知られている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=191845参照))の変異を分析することによって、疾患あるいは疾患にかかる素因を診断する方法を提供する。UMODにおける変異の存在は、患者の疾患あるいは疾患にかかる素因の診断を補助する。
本発明は、被験者におけるUMODの変異を分析することによって、疾患あるいは疾患にかかる素因を診断する方法を提供する。本発明の方法によれば、あらゆる個体を試験することができる。しかしながら、通常、被験者(または患者)は、例えば、MCKD2、FJGN、腎症、腎不全、高尿酸血症、痛風関節症および夜尿症などの病歴を有する家系に属している。かかる家系出身の無症候個体を試験して、彼らが上記疾患にかかる素因を有しているかどうか、あるいは彼らが彼らの子孫において疾患を起こしうる対立遺伝子のキャリアであるかどうかを調べることができる。その上、この方法を出生前に用いて、胎児が生後、MCKD2、FJGN、腎症、腎不全、高尿酸血症、痛風関節症および夜尿症を発症する傾向を調べることができる。あるいは、本発明の方法を用いて、症状を示す患者、通常、高尿酸血症、腎不全および/または夜尿症を示すような患者を診断することができる。かかる患者のために、本発明の方法はより早期に、および/またはより明瞭な診断を提供することができ、したがってより早期の診療および治療を容易にすることができる。さらに、移植の必要がある人々は提供腎臓やその他の腎組織を家族員の近親者から受け取ることが多いので、本発明の方法を用いて提供者や提供された組織を調べ、移植受容者が異常UMODタンパク質を生成する腎組織を受け取らないことを確実にすることができる。
本実施例は、FJGNを有する3つのファミリーおよびMCKD2を有する1つのファミリーにおいて、疾患表現型により分離した4つのUMOD遺伝子変異の存在を示している。これらの知見は、MCKD2およびFJGNはUMOD遺伝子の変異に起因し、対立遺伝子の疾患であることの直接の証拠を提供する。したがって、UMOD変異を分析してFJHNおよび/またはMCKD2を発症する傾向を同定することが可能である。
家系図および診断法
調査参加者を4つのファミリーから得た。ファミリー1は数世代にわたる大きなファミリーであり、このファミリーにおいて7世代遡って疾患をたどった。この家系は300人以上を超える家族員を含み、家系図全体を表すには大きすぎた。図1は、サンプルの大部分をそこから得たこのファミリーの選択した部分の家系図を示す。このファミリーは、常染色体優性様式で遺伝した、高尿酸血症、尿酸の分画排出の低減、および腎不全の長い病歴有しており、それらはFJHNと一致する臨床所見を伴っていた。ファミリー2は、同じくFJHNを高浸透常染色体優性形質として分離した数世代にわたる大きなファミリーであった。ファミリー3はこれまで、常染色体優性様式で遺伝した髄質嚢胞疾患、高尿酸血症および痛風(Thompson et al., Arch. Intern. Med., 138, 1614-17 (1978))を患っていると報告されてきた(図1参照)。サンプルをファミリー4の罹患家族員の1人から得た。ファミリー4はこれまで文献において家族性高尿酸血症および腎臓病を患っているが髄質嚢胞は患っていないと広く述べられてきており、所見はFJHNの診断と一致する(Massari et al., Arch. Intern. Med., 140, 680-84 (1980))。ファミリー5は、家族員がFJGNの診断と一致する症状を示していたので調べた。
ゲノムDNAを末梢血液からQIAamp血液キット(Qiagen)を用いた標準方法によって抽出した。遺伝子の連鎖の調査を、FJHNと診断された2つの数世代にわたる大ファミリー出身の90個体において行った(図1、ファミリー1およびファミリー2)。有効な家族員を、候補インターバル(candidate interval)にまたがるSTRP−タイプ(Short Tandem Repeat Polymorphisim)遺伝子マーカーについて遺伝子型を調べた。以前に報告された9つのSTRP遺伝子座に加え、9つの新規なSTRP遺伝子座を5.6Mbのインターバルの物理的地図から作成した(図2、図3)。これらのマーカー遺伝子座を、蛍光ラベルしたプライマーを用いてPCR増幅し、従来法での遺伝子型決定を可能にした(Hart et al., Am. J. Hum. Genet., 70, 943-54 (2002))。PCR生成物をABI377蛍光シーケンサーで検出し、GENESCAN2.1(Applied Biosystems)で分析した。
候補インターバルのサブローカライゼーションを遺伝連鎖調査およびファミリー1とファミリー2におけるFJHN形質により分離したハロタイプの最小重複部位の評価の方法によって得た。標準の二点および多重連鎖解析を、VITESSEプログラムを用いて行った(O’Connele et al., Nat. Genet., 11, 402-08 (1995))。連鎖解析の条件は、常染色体優性トランスミッション、95〜100%の浸透率、0.0001の疾患対立遺伝子頻度および1%の表現型模写率を含むものであった。ハロタイプの同定を可能にするため、FJHN候補遺伝子領域の物理的地図を作成した。この地図により、この領域内の公知のSTRPマーカーの正確なローカライゼーションが可能となり、またインターバルにまたがる所望のロケーションの新規なSTRPマーカーを同定することができた。
候補インターバルにまたがる新規なSTRPタイプマーカーを同定し、インターバル内の全ての公知および推定遺伝子を同定できるようにするため、詳細な物理的/遺伝的地図の作成が始められた(Zhang et al., Cyto. Genet. Cell. Genet., 95, 146-52 (2001))。最終アラインメントは5.6百万ベース領域にまたがる67BACSを含有していた。この領域はBAC配列が整列できない2つのギャップを含む。このコンティグ(contig)をすべての公知の遺伝子で調べ、STRP遺伝子座をNCBIヒトゲノム配列サイトおよびGENEMAP99(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/seq/およびhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/genemap/)を通じて同定し、またBACコンティグで確認された遺伝子およびSTRP遺伝子座を新しい地図上で位置づけた。新規なSTRPマーカーをタンデムリピーツファインダー(Tandem Repeats Finder)(Benson, Nucl. Acids. Res.. 27, 573-80 (1999); http://c3.biomath.mssm.edu/trf.advanced.submit.html)を用いて同定した。次いで候補STRPサイトを選び、プライマーをOligo4.0ソフトウェアを用いて設計した。
UMOD遺伝子のゲノム構造をバイオインフォマティックスに決め、配列解析で確認した。イントロン−エクソン境界(表2)を含む、12エクソン中11を増幅するためのオリゴヌクレオチドプライマーを、Oligo4.02(National Biosciences)を用いて設計した。UMOD遺伝子のOCR増幅を、表2に示したようにして行った。増幅したDNAをQIAquick PCR精製キット(Qiagen)で精製し、ピッツバーグ大学のゲノミクス・アンド・プロテオミクス・コア(Genomics and Proteomics Core)研究所によるABI3700DNAアナライザー(Applied Biosystems)のビックダイ・ターミネータ・サイクル(BigDye Terminator Cycle)配列決定キットを用いて配列決定した。配列解析をSequencher4.1ソフトウェア(GeneCodes)で行った。
臨床所見
5年間にわたり、ファミリー1の72人に対し臨床試験を行った。31人が罹患したとみなされる厳密な基準を満たし(尿酸の分画排出の低減を伴った高尿酸血症または腎不全)、22人が正常だと診断され、そして非罹患配偶者が10人いた。9人の家族員には規定の診断をすることができなかった。34人の個体が高尿酸血症を患い、28人が腎不全を患っていた。ファミリー2および3の家系図により、高尿酸血症または腎不全を患った全ての個体を同定する。
ファミリー1の3人の家族員における腎生検によって病理学的サンプルを得た。3つすべての生検により、尿細管萎縮および間質性繊維症の組織学的変化が明らかになった。糸球体硬化症は全体的に存在し、糸球体腎炎の徴候はなかった。ファミリー2における39歳の罹患女性の生検標本によって、広範囲に及ぶ尿細管萎縮が明らかになった。ファミリー3において、いくつかの生検標本を得た。最初のものは34歳男性のものであり、報告により、濃密な無細胞性硝子状物質によって細管が覆われていることが明らかになた(Thompson et al., Arch Intern Med, 138, 1614-17(1978))。髄質嚢胞が存在した。別の家族員において、生検調査により、繊維組織によって細管が覆われていることも明らかになった。3つ目の場合、細管は濃密な無細胞性硝子状物質によって覆われていた(Thompson et al.)。ファミリー4において、生検サンプルによって、間質性繊維症をともなった局所性尿細管萎縮およびリンパ球浸潤が明らかになった。つまり、全ての生検標本により間質性繊維症をともなった局所性尿細管萎縮が示された。解剖報告により、濃密な無細胞性硝子状物質によって覆われた細管が明らかになった。PAS陽性物質の間質沈積もまた、髄質嚢胞腎疾患において確認されている(Zagar et al., Lab. Invest., 38, 52-57 (1978); Resnick et al., Lab., Invest. ,38, 550-55 (1978))。これらの沈積物の免疫染色は、タム−ホースフォールタンパク質に対する抗体に著しく陽性であることがわかった。
FJHN/MCKD2候補インターバルの既存の遺伝的および物理的地図は一般に統合性に乏しく、インターバルをまたぐ比較的少数の多型性遺伝子マーカー(STRPs)を同定した。これは、キーマーカー(D16S3056)が調査したファミリーにおいて情報価値がなかったため、問題であった。FJHN/MCKD2候補インターバルの統合された物理的および遺伝的地図の作成(図2にまとめた)によって、これまでの連鎖調査の結果を正確に方向付けることが可能になり、公知の遺伝子を正確に候補インターバルに局在させ、また新規なSTRP遺伝子座を作成することができた。新規なSTRP遺伝子座マーカーのアベイラビリティにより、ハプロタイプ解析によって候補インターバルを細分化ができた。8つの公知のSTRPおよび8つの新規のSTRPの位置を図2に示す。これらのSTRPを増幅するために用いたオリゴヌクレオチドプライマーおよび条件を表1に示す。現在の連鎖データを含む、ほとんどの報告におけるコンセンサス候補インターバルは、16p13.11(D16S499)から16p12.2(D16S403)に位置する候補インターバルを裏付けている。FJHNおよびMCKD2として報告されたすべての連鎖インターバルが染色体16pにマッピングされる一方で、すべてが重複するわけではないことは図2から明らかである。
遺伝連鎖解析の結果により、2つのファミリー(ファミリー1およびファミリー2)におけるFJHNの遺伝子を約1.7−Mbの重複インターバルに位置づけた(図2)。ファミリー1では、その遺伝子を2349B8(16)からD16S403(ZMAX=12.5@D16S3041、q=0.01)に線引きされた約3.8−Mbのインターバルに位置づけ、またファミリー2では、連鎖インターバルはD16S404およびD16S3046(ZMAX=3.2@D16S3041、q=0.00)間の〜17−Mbであった。D16S404はテロマー的に約14−Mb、D16S499へ伸びている。これらの知見は、FJHNの染色体16pへの連鎖に関するこれまでの5つの報告のうち4つ(Dahan et al., J. Am. Soc Nephrol., 12, 2348-57 (2001); Hateboer et al., Kidney Int., 60, 1233-39 (2001); Scolari et al., Am. J. Hum. Genet., 64, 1655-60 (1999); Stiburkova et al., Am. J. Hum. Gen., 66, 1989-94 (2000))と一致した。本発明の候補インターバルは5つめの調査(Kamatani et al., Arthritis Rheum., 43, 925-29 (2000))のインターバルとは重複しなかったが、これはおそらく遺伝的異質性を反映している(彼らは日本のFJHNファミリーを調査している唯一のグループである)。
FJHNに関する公知の連鎖報告の全てと本発明の連鎖データを統合することにより、本発明の連鎖結果における2349B8(16)からD16S3036の最小重複(<0.3−Mb)のインターバルとDahanおよびその同僚らのそれ[Dahan et al.,前述]とが一致した(図2参照)。この遺伝子同定アプローチにより、公知の遺伝子の1つ(B/Kタンパク質;NM_016524)および仮想遺伝子の1つ(G104;XM_091332)をこの共通のインターバル中で同定した。B/K遺伝子および仮想遺伝子G104のコード領域(イントロン−エクソン接合部を含む)に関して、ファミリー1およびファミリー2の罹患および非罹患家族員から得たゲノムDNAの直接配列解析では、どちらのファミリーにおいてもFJHN形質の原因となるDNAの変異は何も同定されなかった。
ファミリー1では、36人の家族員が変異を持ち、26人の家族員が持っていなかった。遺伝的に罹患している36人中32人(89%)の個体が高尿酸血症を患っていた(前述の方法にて定義)。遺伝的に罹患している32人中28人(88%)の家族員が、18歳以降で測定したとき、90ml/分未満の概算クレアチニンクリアランスを有していた。UMOD変異を持っている36人中10人(28%)の個体が夜尿症を患っていた。尿酸の分画排出は、遺伝的に罹患しているすべての男性において6%未満、そして概算クレアチニンクリアランスが70ml/分より高い遺伝的に罹患しているすべての女性においては5%未満であった。(患者の尿酸の分画排出は腎機能が低下するにつれて増加する(Rieselbach et al., Nephron, 14, 81-87 (1975))。UMOD変異を持っている36人中32人の個体は、罹患されていると診断されるのに必要である厳密な臨床基準を満たしていた。残りの4人は、尿酸の分画排出が低かったにも関らず正常な血中尿酸レベルを有していた女性であった。これらの女性のうち2人は軽度の腎不全を有していた。これらの女性のうち3人を数年間にわたって試験したところ、血中尿酸レベルは正常かボーダーライン上のままであった。UMOD変異を持たない5人の家族員では、血中尿酸レベルが上昇はしたが平均の2標準偏差より高くはならなかった。
Claims (17)
- 疾患あるいは疾患にかかる素因を診断する方法であって、該方法が(a)被験者から遺伝物質を得ること、(b)少なくとも1コピーのウロモジュリン(UMOD)遺伝子配列における変異を検出するために遺伝物質を分析することを含み、UMOD変異の存在が患者における疾患または疾患にかかる素因の診断を補助するものである、方法。
- 疾患が髄質嚢胞腎疾患2(MCKD2)である、請求項1に記載の方法。
- 疾患が家族性若年性痛風性腎症(FJGN)である、請求項1に記載の方法。
- 疾患が腎症、腎不全、高尿酸血症、痛風関節炎、または夜尿症である、請求項1に記載の方法。
- 遺伝物質がゲノムDNAである、請求項1に記載の方法。
- 遺伝物質がRNAである、請求項1に記載の方法。
- 遺伝物質が被験者のDNAまたはRNAの合成コピーである、請求項1に記載の方法。
- 分析することが遺伝物質の少なくとも1部の配列を得ることを含む、請求項1に記載の方法。
- 分析することが実質的にすべての遺伝物質の配列を得ることを含む、請求項1または8に記載の方法。
- さらに、遺伝物質の配列を野生型UMOD遺伝子の配列と比較すること、および遺伝物質と野生型UMOD遺伝子の配列間の差異を同定することを含む、請求項8または9に記載の方法。
- 分析することが、遺伝物質を所定のUMOD変異に実質的に特異であるハイブリダイゼーションプローブにさらすこと、および遺伝物質に対し該プローブのハイブリダイゼーションが存在するかしないかを検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 疾患あるいは疾患にかかる素因を診断する方法であって、該方法が(a)被験者からUMODタンパク質を得ること、(b)変異UMODタンパク質を検出するためにUMODタンパク質を分析することを含み、変異UMODタンパク質の存在が患者における疾患または疾患にかかる素因の診断を補助するものである、方法。
- 腎疾患が髄質嚢胞腎疾患2(MCKD2)である、請求項12に記載の方法。
- 腎疾患が家族性若年性痛風性腎症(FJGN)である、請求項12に記載の方法。
- 疾患が腎症、腎不全、高尿酸血症、痛風関節炎、または夜尿症である、請求項12に記載の方法。
- 分析することが、UMODタンパク質を変異UMODタンパク質に選択的な抗体にさらすことを含む、請求項12に記載の方法。
- 分析することが、UMODタンパク質を正常UMODタンパク質に選択的な抗体にさらすことを含む、請求項12に記載の方法。
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