JP2002539844A - 乾癬に対する感受性 - Google Patents

乾癬に対する感受性

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JP2002539844A JP2000608784A JP2000608784A JP2002539844A JP 2002539844 A JP2002539844 A JP 2002539844A JP 2000608784 A JP2000608784 A JP 2000608784A JP 2000608784 A JP2000608784 A JP 2000608784A JP 2002539844 A JP2002539844 A JP 2002539844A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 乾癬に対する感受性の診断試験、ならびに乾癬を治療するための薬剤および方法を提供する。 【解決手段】 コルネオデスモシンをコードするＳ遺伝子を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、乾癬に対する感受性の診断試験、ならびに乾癬を治療するための薬
剤および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術と課題】
乾癬は、重要な遺伝成分が関連するよく知られた慢性的皮膚疾患である。最近
、特定のＨＬＡアレル、特にＨＬＡ−Ｂ５７、ＣＷ６およびＨＬＡ−ＤＲ７との
関連が学術誌に報告され、この知見は分子遺伝学的研究によっても裏付けられ染
色体６ｐ２１．３との連鎖（リンケージ）が示された〔Trembath, R. C.他、199
7, Hum. Mol. Genet., 6 (5) : 813-820〕。
【０００３】 事実、ＨＬＡ−ＣＷ６自身は、乾癬の原因遺伝子であることが示唆されている
。しかし、本発明者は、コルネオデスモシン（corneodesmosin）をコードし、Ｓ
遺伝子として知られている非ＨＬＡ遺伝子（例えば、Zhou, YおよびChaplin, D.
D., 1993, PNAS USA, 90 (20) ; 9470-9474 ; GenBankアクセション番号Ｌ2081
5；Guerrin, M.他、1998, J. Biol. Chem., 273 (35) : 22640-7およびそれらに
含まれている引用例参照）が、乾癬に対する感受性と深く関連していることを見
出した。実験（下記）によれば、この関連性は、ＨＬＡ−Ｃとは独立している。
このことに関する他の文献としては、「Ahnini R. T.他、June 1999, Human Mol
ecular Genetics, 8 (6) : 1135-1140」が挙げられる。
【０００４】 Ｓ遺伝子（すなわち、コルネオデスモシンをコードする遺伝子）の他の寄託の
例としては、ＮＭ001264、ＡＪ238467、ＡＪ238466、ＡＪ238465、ＡＪ238464、
ＡＪ238463、ＡＪ238462、ＡＪ238461、ＡＩ768204、ＡＦ030130およびＡＩ5823
14が挙げられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】 かくして、本発明に従えば、ヒトまたは動物の身体の治療法または診断法に用
いられるＳ遺伝子が提供される。
【０００６】 本発明において用いられる「治療」という語は、広い意味で用いられ、ヒトま
たは動物の身体の不調または不全（すなわち、本発明においては、乾癬）の症候
を治療し、緩和し、除去しもしくは軽減し、またはそれに罹患する可能性を防止
しもしくは減少されるように意図されるあらゆる治療を意味する。
【０００７】 Ｓ遺伝子は多型性であり（したがって、本発明は、各種の多型形態のＳ遺伝子
に関するものである）、そして、該遺伝子のアレル（対立遺伝子）形態の相違が
、乾癬に対する感受性のレベルの相違に関連していることが実験によって示され
た。
【０００８】 かくして、本発明に従えば、さらに、乾癬に対する患者の感受性を判定する診
断試験方法であって、 ｉ）前記患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記患者のＳ遺伝子の配列を、乾癬に対する所定の感受性を引き起こす
遺伝子の配列と比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者の乾癬に対する感受性
を判定する工程を含む方法が提供される。
【０００９】 比較工程（ｉｉ）は、例えば、当該Ｓ遺伝子が、６１９位にＴヌクレオチド、
１２４０位にＧヌクレオチド、および１２４３位にＣヌクレオチドを有するか否
かを判定することから成る。前述したように、本発明は、各種の多型状態のＳ遺
伝子を使用することに関する。但し、ヌクレオチドの位置の特定に関しては、Ge
nBankアクセション番号Ｌ20815（上述）に定義されたヌクレオチド位置によるも
のとする。
【００１０】 上述の位置における多型性と同様に診断に有用な多型性は、１２３６位（Ｔ→
Ｇ変異）および１２１５位（Ａ→Ｇ変異）に見出されている。更なる多型性（診
断に有用でもある）は、９位（ｔからｃ）、６６位（ａからｇ）、４６１−４６
３位（３ｂｐ欠失）、６１４位（ａからｇ）、６１９位（ｃからｔ）、７２２位
（ｔからｃ）、７６７位（ｇからａまたはｃ）、９７１位（ｔからｃ）、１１１
８位（ｇからａ）、１２１５位（ａからｇ）、１２３６位（ｔからｇ）、１２４
３位（ｃからｔ）、１３３１位（ｇからａまたはｃ）および１３５８位（ｔから
ｃ）に見出されている。
【００１１】 実験（下記）によれば、多型性Ｓ遺伝子は、乾癬に対する感受性と特に強く関
連しているアレル形態（ここではアレル５と呼ぶ）を有していることが示された
。このことは、患者のＳ遺伝子の全配列を所定の感受性を与える対照Ｓ遺伝子と
比較する単純な試験を実施することを加えて、Ｓ遺伝子内の特定位置におけるヌ
クレオチドの存否を判定し、Ｓ遺伝子の特定のアレル形態の存否からも感染に対
する感受性を判定できることを意味する。勿論、試験に際して全遺伝子のシーケ
ンシング（配列分析）や比較を必要とせずに、単に特定の位置、例えば、６１９
位、１２４０位および１２４３位の配列を判定すればよいようにすることもでき
る。
【００１２】 表２は、６１９位、１２４０位および１２４３位におけるヌクレオチドによっ
て検出される８種類の異なるアレルを示す。アレル５は、これまでの研究で明か にされたことはなかった。
【００１３】 かくして、本発明に従えば、ヌクレオチドＴ６１９、Ｔ１２４０およびＴ１２
４３を有する単離されたＳ遺伝子も提供される。
【００１４】 以上のような核酸またはそのフラグメント（断片）は、ヒトまたは動物の身体
の治療法および診断法に使用することができ、特に、乾癬に対する患者の感受性
を判定するのに用いることができる。さらに本発明は、乾癬に対する感受性の診
断方法において、ヌクレオチドＴ６１９、Ｔ１２４０およびＴ１２４３を有する
Ｓ遺伝子、または少なくともヌクレオチド６１９、１２４０および１２４３を含
むそのフラグメントを使用することに関する。さらに、乾癬治療用薬剤の製造方
法において、ヌクレオチドＴ６１９、Ｔ１２４０およびＴ１２４３を有するＳ遺
伝子、または少なくともヌクレオチド６１９、１２４０および１２４３を含むそ
のフラグメントを使用することに関する。
【００１５】 以上のようなアレルは、ＰＣＲによって容易に識別することができ、したがっ
て、診断試験の比較工程は、６１９位、１２４０位および１２４３位におけるヌ
クレオチド置換用の識別プライマーを用いてＰＣＲを行い、得られた結果を乾癬
に対して所定の感受性を引き起こすＳ遺伝子について得られた結果を比較するこ
とから成るようにすることができる。識別プライマーは、例えば、次の教示に従
って当業者によって容易に調製することができる：「ＰＣＲ（Volume 1）：A pr
actical approach. M. J. McPherson, P. QuirkeおよびG. R. Taylor編、Oxford
University Press発行、1991」。１２３６位、１２１５位、９位、６６位、６
１４位、６１９位、７２２位、７６７位、９７１位、１１１８位、１２１５位、
１２３６位、１２４３位、１３３１位および１３５８位のうちの1ヶ所またはそ
れ以上のヌクレオチド置換に対する識別プライマーを用いることもでき、さらに
、４６１−４６３位における欠失（３６ｐの欠失）に対する識別プライマーを用
いることもできる。
【００１６】 本発明は、さらに、特定のＳ遺伝子の存否を判定し、したがって、乾癬に対す
る感受性を判定するのに用いることができる対を成すＰＣＲプライマーを提供す
る。そのようなＰＣＲプライマー対には、配列番号１と５、１と６、２と５、２
と６、１と７、１と８、３と５、３と６、４と５、４と６、３と７、３と８、４
と７、４と８、１と９、２と９、１と１０、２と１０、３と９、４と９、３と１
０、および４と１０から成る群のいずれかの配列を有するものが含まれる。
【００１７】 勿論、ＰＣＲに代わるものとして他のシーケンシングおよび比較手法を用いる
こともできる。例えば、サンプル遺伝子を単に配列分析した後、得られた配列を
調べて（前述したような）特定のヌクレオチド配列置換の有無を調べてもよい。
別の手法として、Ｓ遺伝子の多型形態のフラグメントを用いるハイブリダイゼー
ションを行うこともできる。あるいは、ウエスタンブロット分析、ｍＲＮＡノー
ザンブロット分析、およびＲＦＬＰ分析のような手法を用いることもできる。同
様にして、TaqManのようなリアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）法を使用するこ
ともできる。そのような比較手法等は当該技術分野において周知であり、例えば
、「Sambrook, J., Fritsch, E. F.およびManiatis, T., "Molecular Cloning.
A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor
Press, New York, 1989」に記述されている。
【００１８】 コルネオデスモシンの各種のＳ遺伝子配列（特にコード配列）は、各個人のシ
ーケンシングを行ってＳ遺伝子の変異型（バリアント）を明かにして診断目的に
用いられるようにし且つ各個人の遺伝子型を明かにするためのＤＮＡプライマー
の設計にも有用な材料を提供する。採用される方法としては、制限酵素分解分析
（単一のヌクレオチドＤＮＡ変異を検出する）ための特定のＰＣＲ Ｓ遺伝子産
物の設計、またはラベルされた固定化プローブに対するハイブリダイゼーション
法を用いるそれらの検出、およびミニケーシング用のマイクロアレイハイブリダ
イゼーションが挙げられる。
【００１９】 Ｓ遺伝子の大規模変異型および特定部位変異型は、患者および被検個人由来の
ゲノムＤＮＡに対するサザンブロット分析（前述したようなゲノムおよびｃＤＮ
Ａクローン）によって検出することができる。ＲＮＡ検出法としては、Ｓ遺伝子
産物の局在化のインサイチュー（in-situ）検出、半定量的ＰＣＲによるＳ遺伝
子レベルの定量およびウエスタンブロッティングによるタンパク質の分析が挙げ
られる。
【００２０】 患者のＳ遺伝子の配列を乾癬に対する所定の感受性を引き起こすＳ遺伝子の配
列と比較する工程は、患者の実際のＳ遺伝子を用いて実施することを必要としな
い。例えば、該遺伝子由来のｍＲＮＡを用いて比較を行ってもよい。同様に、多
型性により、コルネオデスモシン（Ｓ遺伝子によってコードされている）によっ
て発現されるエピトープが異なることがある。そのようなエピトープの存在や内
容は、エピトープマッピングやミモトープデザインのような手法を用いて容易に
確認することができる（例えば、「Geysen, H. M.他、1987, Journal of Immuno
logical Methods, 102 : 259-274 ; Geysen, H. M.他、1988, J. Mol. Recognit
., 1 (1) : 32-41 ; Jung, G.およびBeck-Sickinger, A. G., 1992, Angew, Che
m. Int. Ed. Eng., 31 : 367-486参照」。そのようなエピトープが同定され単離
されると、抗体およびその抗原結合性フラグメントを用いて分析を行い該エピト
ープの存在（または不在）を明らかにすることができる。抗体、その抗原結合性
フラグメント、およびそれらの使用法は当該分野で周知であり、例えば、「Harl
ow, E.およびLane, D., "Using Antibodies : A Laboratory Manual", Cold Spr
ing Harbor Laboratory Press, New York, 1998」に記述されている。
【００２１】 本発明は、さらに、本発明に従うＰＣＲプライマー対の少なくとも１つを含む
ことを特徴とする、乾癬に対する患者の感受性を判定するための診断試験キット
を提供する。
【００２２】 さらに、本発明は、乾癬に対する感受性の診断試験キットの製造において、本
発明に従う上述のＰＣＲプライマー対の少なくとも１つを使用することに関する
。
【００２３】 本発明は、さらに、乾癬の診断試験キットの製造においてＳ遺伝子を使用する
ことに関する。
【００２４】 Ｓ遺伝子は、乾癬と深く関連してはいるが、唯一の決定因子ではない。Ｓ遺伝
子のアレル５を有するが乾癬の家族歴が無い人は、Ｓ遺伝子のアレル５を有し乾
癬の家族歴のある人よりも乾癬に罹患する可能性が少ないようである。したがっ
て、Ｓ遺伝子に基づく診断は、他の情報、例えば、乾癬の家族歴に関する情報に
よって補充されて、各個人の乾癬に対する感受性についてより確実な所見が得ら
れるようにする。
【００２５】 Ｓ遺伝子の使用は診断のみに限られるものではなく、治療、例えば遺伝子治療
の基礎として使用することもできる（Wolf, J. A.およびCrow, J. F. (1994) Ge
ne Therapeutics : Methods and Application of Direct Gene Transfer, Sprin
ger Verlag, London）。すなわち、本発明は、乾癬治療用薬剤の製造においてＳ
遺伝子を使用することにも関する。さらに、本発明は、Ｓ遺伝子を使用すること
を特徴とする、乾癬治療用薬剤の製造方法も提供する。
【００２６】 コルネオデスモシンは、タンパク質分解酵素によって代謝される。したがって
、治療は、これらの酵素を調整することにより、皮膚中のコルネオデスモシンの
割合を変化させることを標的とする。そのような酵素活性は、例えば、基質とし
てコルネオデスモシンと競合するような薬剤によって調整され得ると考えられる
。そのような薬剤に基づくインビトロスクリーニング法は、薬剤を発見する手法
として有用であろう。
【００２７】 本発明に従う薬剤は、他の成分、例えば、薬剤として許容される担体（キャリ
ヤー）、稀釈剤または賦形剤を追有することができる（例えば、「Remington's
Pharmaceutical Sciences and US Pharmacopeia, 1984, Mack Publishing Compa
ny, Easton, PA, USA」参照）。薬剤の正確な薬用量および治療法は、例えば、
用量−応答分析により容易に決定することができる。
【００２８】 本発明は、Ｓ遺伝子自体に限定されるものではない。該遺伝子の発現産物（コ
ルネオデスモシン）も治療および診断に使用することができる。
【００２９】 すなわち、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療法または診断法において、
コルネオデスモシンタンパク質またはその免疫原性フラグメントを使用すること
も提供する。
【００３０】 実験（下記）によれば、乾癬患者内のコルネオデスモシンの染色の強さと分布
は平常な皮膚を有する患者とは相違していることが示された。これらの発現試験
にはコルネオデスモシンに対する抗体を用いる（Huerrin, M.他、1998上述）。
本明細書で用いる「抗体」という語は、その抗原結合性フラグメントも含むもの
とする（Harlow, E.およびLane, D., 1988, Antibodies-A Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York ; Harlow, Eおよび Lane, D.
, 1998, Using Antibodies : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Labor
atory Press, New York）。本発明に従う抗体は、１つまたはそれ以上のエピト
ープに特異的な、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれでもよ
い。
【００３１】 かくして、本発明に従えば、さらに、乾癬に対する診断試験方法であって、 ｉ）患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記サンプルにおけるコルネオデスモシンタンパク質の発現パターンを
対照サンプルのそれと比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者の乾癬の存否を判定す
る工程を含む方法が提供される。
【００３２】 このような試験は、乾癬に対する患者の感受性を判定するのにも利用すること
ができる。すなわち、そのような試験は、実際に乾癬に罹っていない患者につい
ても実験することができる。
【００３３】 かくして、本発明に従えば、乾癬に対する患者の感受性を判定する診断試験方
法であって、 ｉ）患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記サンプルにおけるコルネオデスモシンタンパク質の発現パターンを
対照サンプルのそれと比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者における乾癬に対する
感受性を判定する工程を含む方法も提供される。
【００３４】 対照サンプルは、例えば、乾癬に罹っている患者由来または乾癬に罹っていな
い患者由来のサンプルである。診断試験が乾癬に対する感受性を調べるためのも
のである場合には、対照サンプルとして乾癬に対して所定の感受性を有する患者
由来のサンプルを用いることができる。
【００３５】 Ｓ遺伝子アレル５（これは乾癬に対する感受性と深く関連している）またはそ
の他の関連するＳ遺伝子アレルによって発現されるコルネオデスモシンタンパク
質に特異的な抗体を産生させることもできる。そのような抗体は、例えば、上述
したような特定のＳ遺伝子アレルによって示現されるエピトープに対して特異的
なものであり、本発明のいろいろな態様において用いることができる。
【００３６】 本発明は、さらに、乾癬の存否または乾癬の感受性の診断試験キットの製造に
おいてコルネオデスモシンに特異的な抗体を使用することに関する。
【００３７】 また、本発明は、コルネオデスモシンまたはそれに特異的な抗体を使用するこ
とを特徴とする、乾癬治療用薬剤の製造方法を提供する。
【００３８】
【発明の実施の形態】
以下に乾癬の感受性試験の実施例に沿って本発明をさらに明かにするが、これ
は単なる例示である。実施例 多型性Ｓ遺伝子は、ＨＬＡ−Ｃの１６０ｋｂテロマーに存在し、その発現は分
化中の表皮ケラチノサイトに限定されている。親子３代（parent-offspring tri
o）による試験によって、Ｓ遺伝子のアレル５に遺伝子連鎖（リンケージ）と疾
病が相関していることが示された。リンケージ試験によれば、Ｓ遺伝子は乾癬に
関与しているが、ＨＬＡ−Ｃとは無関係であった。乾癬患者におけるコルネオデ
スモシンの発現試験によれば、発現パターンは非乾癬患者のものとは異なってい
た。
【００３９】親子試験 乾癬に罹っている互いに独立した９９のコーカソイド系血縁集団由来の全部で
１５２組の親子３代について、ＰＣＲ法を用いて遺伝子型を明かにし、ｃｉｓに
あるＳ遺伝子の多型を同定した。母集団の層別効果を最少にするため、或るアレ
ルが罹患者に遺伝された場合の数を、遺伝がない対照頻度と比較した（遺伝平衡
失調テスト（transmission disequilibrium test : TDT））（Lazzeroni, L. C.
およびLange, K., 1998, Hum. Hered., 48 (2) : 67-81）。アレル５として明ら
かにされたＳ遺伝子については、リンケージと疾病との相関が有意に認められた
（ｐ＜0.000003）（表３）が、個々の多型形態との関係はきわめて低い（1243（
ｃ） p＜0.0005）。
【００４０】 ６１９位、１２４０位および１２４３位が置換しているＳ遺伝子アレルの存在
を分析するために、６１９位、１２４０位および１２４３位における置換に特異
的なプライマーを用いるＰＣＲ増幅を行った。
【００４１】センスプライマー ６１４位には同義多型が存在し（Ａ→Ｇ置換）、これがプライマーの結合を妨
げるおそれがあるので、各プライマーについて２種類を作製し等モル量で用いた
。最初の２つのプライマー〔配列番号（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ）：１および２〕は
、６００−６１９位のヌクレオチドに相当する「標準（normal）」（GenBankア
クセション番号Ｌ20815）配列のためのものであり、６１９プライマーと呼ぶ。
第二番目の２つのプライマー（配列番号：３および４）は、６１９位におけるＣ
→Ｔ置換用であり、６１９Ｔプライマーと呼ぶ。
【００４２】アンチセンスプライマー ２セットのプライマー、すなわち、１つは１２４０位における置換用、もう１
つは１２４３位における置換用のプライマーを作製した。
【００４３】 １２４０位の置換用のプライマーセットは、１２４３位における置換によって
影響されないようにしなければならず、このために２対のプライマーの合成を必
要とした。最終のプライマー対（１２４０Ｇプライマーと呼ぶ）は、配列番号：
５および６を有し１２４０位が標準としてＧヌクレオチドであるものに相当する
。第二番目のプライマー対（１２４０Ｔプライマーと呼ぶ）は、１２４０位のＧ
→Ｔ置換に相当する配列番号：７および８を有するものである。
【００４４】 １２４３位の置換用プライマーセットは、１２４３位の標準ヌクレオチドＣに
相当する配列番号：９のプライマー（１２４３Ｃプライマーと呼ぶ）、および、
１２４３位におけるＣ→Ｔ置換に相当する配列番号：１０のプライマー（１２４
３Ｔプライマーと呼ぶ）の２つから構成した。
【００４５】 センスプライマー対の１つ（すなわち、６１９Ｃプライマー対もしくは６１９
Ｔプライマー対）および１２４０プライマー対の１つ（すなわち、１２４０Ｇプ
ライマー対もしくは１２４０Ｔプライマー対）または１２４３プライマーの１つ
（すなわち、１２４３Ｃプライマーもしくは１２４３Ｔプライマー）を用いてＰ
ＣＲを実施した。すなわち、８種類の異なるＰＣＲプライマーの組み合わせを用
いた（表１）。各被検サンプルについて、各セットのＰＣＲプライマーを用い、
ＰＣＲ増幅の結果（すなわち、その成否）を分析して６１９位、１２４０位およ
び１２４３位の各位置におけるヌクレオチドを決定した。これによって、Ｓ遺伝
子の８つのアレルを同定することができた（表２）。この試験結果から、乾癬の
発生がＳ遺伝子の特定のアレルと相関していることが示され、アレル５が乾癬と
深く関連していることが明らかにされた。親子試験の最終結果は表３に示されて
いる。
【００４６】リンケージ試験 ＭＨＣ内の遺伝子座間には大きなリンケージ（連鎖）平衡失調が認められ、こ
の領域内の遺伝子マッピングする遺伝学的試みを困難にしている。「Ｄ６Ｓ２７
６」から「Ｄ６Ｓ２９１」の間をカバーし（この間にＨＬＡ−ＣとＳ遺伝子が含
まれている）８個の遺伝子マーカーを含む５００ｋｂの領域について染色体６ｐ
２１．３ハプロタイプを構築した。親（ヘテロ接合体）からのデータでは、Ｓ遺
伝子のアレル５が遺伝したもののうち３８％は、疾病相関性のＨＬＡ−Ｃｗ６を
保有するハプロタイプと無関係であった。このように、これらの新しいデータは
、Ｓ遺伝子が乾癬感受性と関連しＨＬＡ−Ｃとは独立していることを遺伝学的に
裏付けるものである。さらに、これらの調査から、疾病に関連する特定のＳ遺伝
子アレルのあることが明かにされた。
【００４７】乾癬におけるコルネオデスモシンの発現 コルネオデスモシンに対する抗体（Guerrin, M.他、1998,上述）を多数作製し
、ヒトの皮膚内での該タンパク質の所在分析に用いた。
【００４８】 以下のようにペルオキシダーゼ／抗ペルオキシダーゼ法を用い、２種類のモノ
クローナル抗体（Ｇ３６−１９およびＦ２８−２７）で、乾癬および平常な皮膚
の５ｍｍクリオスタット断片を免疫染色した。すなわち、該断片を空気乾燥し、
アセトン中に固定し、標準ブタ血清を用いて組織を予備処理することにより非特
異的抗体結合をブロックした。室温下に６０分間、１００倍稀釈したコルネオデ
スモシン特異的抗体を添加した。ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウスイムノグ
ロブリンおよびマウスペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼコンプレックスを、
室温下に各３０分間、逐次添加した。次に、過酸化水素および３，３’−ジアミ
ノベンジジンを含有する基質溶液とともにインキュベーションしメーヤーのヘム
ミョウバンで断片を軽く対比染色することにより、結合した抗体を可視化した。
【００４９】 平常な皮膚内では、顆粒層の圧縮細胞内に、角質層の全厚にわたり且つ基底層
にも、コルネオデスモシンの細胞表面染色が認められた（図１ａ）。乾癬におい
ては、基底細胞の発現は少なくなっており、そして、表皮の上部層では発現は核
の周囲となり、細胞表面には存在しない（図１ｂ）。また、錯覚化した角質層内
での発現も少なくなっていた。このように、乾癬におけるコルネオデスモシンの
染色の強さおよび分布のいずれも平常な皮膚と比較すると相違している。
【００５０】 ヒトにおいてコルネオデスモシンは、下流層におけるデスモソームおよび角質
層におけるコルネオデスモソームの後期分化成分である。コルネオデスモシンは
、角質層での細胞凝集に働きタンパク質を劣化させて表皮落屑をもたらすと考え
られる。落屑は、乾癬の病因の基本的過程の１つである。乾癬において発現が変
化していることは発病の主因となることを裏付ける。
【００５１】TaqManアッセイ １２１５位におけるＡ→Ｇ変異および１２３６位におけるＴ→Ｇ変異も、乾癬
に対する患者の感受性を判定する診断に有用であることが見出された。これらの
２つの変異について患者をスクリーニングするために、次のプローブおよびプラ
イマー（Perkin Elmer and EuroGenTecより入手）を用いてTaqManアッセイを行
った。
【００５２】 Ｓ遺伝子 SNP 1215Aプローブ CGA GTC CCC AGC AGT TCT AGC ATT TC（配列番号
：２１）。 VIC（プローブラベル） Ｓ遺伝子SNP 1215Gプローブ CGA GTC CCC AGC GGT TCT AGC A（配列番号：２２
）。 FAM（プローブラベル） Ｓ遺伝子SNP 1215フォワードプライマー ACC CTG CTC TCC CTC CAG TT（配列番
号：２３）。 Ｓ遺伝子SNP 1215リバースプライマー ACT GCC GCA GGG ATG GTA（配列番号：
２４）。 Ｓ遺伝子SNP 1236Tプローブ TCT AGC ATT TCC AGC AGC TCC GGT T（配列番号：
２５）。 [5']TET（プローブラベル） [3']TAMRA（プローブラベル） Ｓ遺伝子SNP 1236Gプローブ CAT TTC CAG CAG CGC CGG TT [5']-6-FAM（配列番
号：２６）。 ＳSNP 1236フォワードプライマー ACC CTG CTC TCC CTC CAG TT（配列番号：２
７）。 Ｓ遺伝子SNP 1236リバースプライマー ACT GCC GCA GGG ATG GTA（配列番号：
２８）。
【００５３】 TaqManアッセイは、リアルタイムＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）であり、１対のプロ
ーブ（例えば、Ｓ遺伝子ＳＮＴ１２３６ＴプローブとＳ遺伝子ＳＮＰ１２３６Ｇ
プローブ）を患者由来のアンプルと混合することによって行われる。これらのプ
ローブは、発蛍光団−消色物質（クエンチャー）を有し、３’末端から延びない
ようにする。ＰＣＲ（例えば、Ｓ遺伝子ＳＮＰ１２３６フォワードプライマーお
よびリバースプライマーを用いる）中、プローブはＰＣＲ標的内の相補的一本鎖
ＤＮＡ配列にハイブリダイズする。特定の標的が存在しないとハイブリダイゼー
ションは起こらない。増幅が起こる場合には、ハイブリダイズされたプローブは
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼの５’→３’エクソヌクレアーゼ活性により分解され
る。ハイブリダイズされたプローブがこのように分解されると、発蛍光団とクエ
ンチャーの分離が起こり、発蛍光団から蛍光が検出される。このようにして、蛍
光によって、プローブが特異的な配列の存在が示される。励起スペクトルと発光
スペクトルの異なるいろいろな発蛍光団を有する多数のプローブを用いて、当該
プローブ対によってカバーされる範囲から１種またはそれ以上の特定の配列の存
在を検出することができる。
【００５４】 実際のアッセイにおいては、ゲノムＤＮＡ（40ng／マイクロリットル）の１マ
イクロリットルアリコートを96ウエルのオプティカルプレートに投入し、標準Ｐ
ＣＲ試薬、２対のフォワードプライマーとリバースプライマー（300〜900nM）の
うちの一方、該プライマーによって増幅される配列用プローブ（100〜200nM）の
両方を含有するTaqMan（ＲＴＭ）Universalマスターミックスを各ウエルに添加
した。オプティカルキャップでウエルを密封し、プレートを7700シーケンスディ
テクター（Perkin Elmer ABI）（TaqMan装置）に装填した。50℃で２分間、95℃
で10秒間、95℃で15秒間および62℃で１分間から成る熱サイクリングを40サイク
ル行った。１時間56秒後に増幅を終了し、各ウエルからの蛍光シグナルを自動的
に読み取った。
【００５５】 各ＤＮＡは、遺伝子型に応じてアレル１もしくはアレル２ホモ接合体または１
／２へテロ接合体に分類した。これらの遺伝子型は、各プレートに含まれる内部
コントロールＤＮＡ（ＤＮＡシーケンシングにより予め遺伝子型が明かにされた
もの）と対比することによってチェックすることができる。さらに、必要に応じ
て、ＰＣＲ増幅期間中に各ウエルについてそれぞれ測定された蛍光強度のリアル
タイムプロットを読み取ることによって遺伝子型を確認することもできる。
【００５６】タンパク質検出による診断 例１：以下の工程に従って、各種の多型形態から成るコルネオデスモシンの免疫
蛍光検出（すなわち、直接検出）を行うことができる。
【００５７】 ｉ）Ｓ遺伝子配列から予測された野生型および（突然）変異型のコルネオデス
モシンからモノクローナル抗体を作製し発蛍光体を付ける（Harlow, E.およびLa
ne, D., "Using Antibodies : A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Lab
oratory Press, New York, 1998）。
【００５８】 ｉｉ）皮膚バイオプシーの組織断片をミクロト−ムで切断しガラススライド上
に配置する。
【００５９】 ｉｉｉ）発蛍光体を付けた一次抗体を組織断片に加える。
【００６０】 ｉｖ）インキュベーション後、抗体を洗う。
【００６１】 ｖ）ガラスカバースリップを組織断片／スライドに当てる。
【００６２】 ｖｉ）紫外線下に光学顕微鏡でスライドを観察する。野生型のコルネオデスモ
シンに対する抗体は異なる発現を示し、変異型に対する抗体は乾癬の場合のみ発
現を示す。
【００６３】 例２：以下の工程に従って、各種の多型形態から成るコルネオデスモシンの酵素
結合免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を行うことができる。
【００６４】 ｉ）患者から、末梢血（血清／血漿）または病変皮膚の角質層水性抽出物（鱗
屑）のサンプルを採取する。
【００６５】 ｉｉ）例１（上述）と同様に抗体を36ウエルプレートのウエル内に固定化する
。
【００６６】 ｉｉｉ）例１（上述）と同様にウエルに基質を加える。
【００６７】 ｉｖ）インキュベーションおよび洗浄後、固定化抗体にコルネオデスモシンを
付着させる。
【００６８】 ｖ）発色性器質が結合された抗コルネオデスモシンをウエルに添加する。
【００６９】 ｖｉ）酵素基質を添加するとコルネオデスモシンが存在する場合には発色生成
物が生成され、この結果を自動発色測定装置で読み取る。
【００７０】その他のＳ遺伝子配列変異型 コルネオデスモシンのゲノム配列（アクセション番号ＡＣ006163）を用いて、
Ｓ遺伝子をコードする配列の別の配列変異型を同定した。ＡＣ006163ゲノム配列
から設計したプライマー対は下記のとおりである。 エクソン１：フォワード−配列番号：１１ リバース−配列番号：１２ エクソン２： パート１ フォワード−配列番号：１３ リバース−配列番号：１４ パート２ フォワード−配列番号：１５ リバース−配列番号：１６ パート３ フォワード−配列番号：１７ リバース−配列番号：１８ パート４ フォワード−配列番号：１９ リバース−配列番号：２０
【００７１】 これらのプライマーによって次の変異を検出することができた：９（ｔからｃ
）、66（ａからｇ）、461‐463（３ｂｐ欠失）、614（ａからｇ）、619（ｃから
ｔ）、722（ｔからｃ）、767（ｇからａまたはｃ）、971（ｔからｃ）、1118（
ｇからａ）、1215（ａからｇ）、1236（ｔからｇ）、1243（ｃからｔ）、1331（
ｇからａまたはｃ）および1358（ｔからｃ）。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】 Ｓ遺伝子のアレル５（頻度0.43）は、ｃＤＮＡ配列の619位（ｔ：頻度081、異
質性0.3）、1240位（ｇ：頻度0.98、異質性0.04）および1243位（ｃ：頻度0.58
、異質性0.46）における遺伝子内二重アレル多型性による。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】 平常は患者におけるコルネオデスモシンの細胞表面染色を示す。
【図１ｂ】 乾癬患者におけるコルネオデスモシンの細胞表面染色を示す。 染色は抗コルネオデスモシン抗体を用いて行った。図１ａは、平常な患者内で
コルネオデスモシンが存在すべき領域で濃く染色した不連続な薄層１０を示して
いる。図１ｂ（乾癬患者）では、コルネオデスモシンによる厚い帯状の染色２０
が見られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｐ 17/06 ４Ｈ０４５ 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ａ６１Ｐ 17/06 16/18 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ 16/18 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トレンバス・リチャード・チャールズ イギリス レイセスターシャ エルイー15 ８ディーエイチ レイセスター ニア オーカム メイン ストリート ヒル ク ローズ ファーム （番地なし) (72)発明者 バーカー・ジョナサン・ニコラス・ウィリ アム・ノエル イギリス グレイター ロンドン エスダ ヴリュ13 ９ピージー ロンドン バーン ズ マドリッド ロード 53 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 CA01 CA20 GA25 HA11 4B063 QA08 QA13 QA17 QA19 QQ42 QR08 QR32 QR40 QR42 QR62 QS16 QS25 QS36 QX02 4C084 AA02 AA03 AA13 BA44 CA62 NA14 ZA892 ZC542 4C085 AA02 AA14 CC03 CC21 DD62 EE01 4C086 AA02 EA16 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZC54 4H045 AA10 AA11 AA30 BA10 CA40 DA75 DA86 EA20 EA50 FA71

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトまたは動物の身体の治療法または診断法に用いられるＳ
    遺伝子。
  2. 【請求項２】 乾癬に対する患者の感受性を判定する診断試験方法であって
    、 ｉ）前記患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記患者のＳ遺伝子の配列を、乾癬に対する所定の感受性を引き起こす
    遺伝子の配列と比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者の乾癬に対する感受性
    を判定する工程を含む方法。
  3. 【請求項３】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＴヌクレオチド
    、１２４０位にＧヌクレオチドおよび１２４３位にＣヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２に従う診断方法。
  4. 【請求項４】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＣヌクレオチド
    、１２４０位にＧヌクレオチドおよび１２４３位にＣヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２または３のいずれかに従う診断方法。
  5. 【請求項５】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＣヌクレオチド
    、１２４０位にＣヌクレオチドおよび１２４３位にＴヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２〜５のいずれかに従う診断試験方法。
  6. 【請求項６】 比較工程（ｉｉ）が、６１８位にＣヌクレオチド、１２４０
    位にＴヌクレオチドおよび１２４３位にＣヌクレオチドを有しているか否かを判
    定することから成る請求項２〜５のいずれかに従う診断方法。
  7. 【請求項７】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＣヌクレオチド
    、１２４０位にＴヌクレオチドおよび１２４３位にＴヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２〜６のいずれかに従う診断試験方法。
  8. 【請求項８】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＴヌクレオチド
    、１２４０位にＧヌクレオチドおよび１２４３位にＴヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２〜７のいずれかに従う診断試験方法。
  9. 【請求項９】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＴヌクレオチド
    、１２４０位にＴヌクレオチドおよび１２４３位にＣヌクレオチドを有している
    か否かを判定することから成る請求項２〜８のいずれかに従う診断試験方法。
  10. 【請求項１０】 比較工程（ｉｉ）が、Ｓ遺伝子が６１９位にＴヌクレオチ
    ド、１２４０位にＴヌクレオチドおよび１２４３位にＴヌクレオチドを有してい
    るか否かを判定することから成る請求項２〜９のいずれかに従う診断試験方法。
  11. 【請求項１１】 比較工程（ｉｉ）が、６１９位、１２４０位および１２４
    ３位のヌクレオチド置換に対する識別プライマーを用いてＰＣＲを行い、その結
    果を乾癬に対する所定の感受性を引き起こすＳ遺伝子について得られた結果と比
    較することから成る請求項２〜１０のいずれかに従う診断試験方法。
  12. 【請求項１２】 比較工程（ｉｉ）が、１２３６位および／または１２１５
    位におけるＳ遺伝子の配列を判定することから成る請求項２〜１１のいずれかに
    従う診断試験方法。
  13. 【請求項１３】 比較工程（ｉｉ）が、９位、６６位、６１４位、６１９位
    、７２２位、７６７位、９７１位、１１１８位、１２１５位、１２３６位、１２
    ４３位、１３３１位および１３５８位の１つ以上におけるＳ遺伝子の配列を判定
    することから成る請求項２〜１２のいずれかに従う診断試験方法。
  14. 【請求項１４】 配列番号１と５、１と６、２と５、２と６、１と７、１と
    ８、３と５、３と６、４と５、４と６、３と７、３と８、４と７、４と８、１と
    ９、２と９、１と１０、２と１０、３と９、４と９、３と１０、４と１０から成
    る群のいずれかの配列を有する１対のＰＣＲプライマー。
  15. 【請求項１５】 請求項１２に従うＰＣＲプライマー対の少なくとも１つを
    含むことを特徴とする、乾癬に対する患者の感受性を判定するための診断試験キ
    ット。
  16. 【請求項１６】 乾癬に対する感受性の診断試験キットの製造における、請
    求項１４に従うＰＣＲプライマー対の使用。
  17. 【請求項１７】 乾癬の診断試験キットの製造における、Ｓ遺伝子の使用。
  18. 【請求項１８】 乾癬の治療用薬剤の製造における、Ｓ遺伝子の使用。
  19. 【請求項１９】 Ｓ遺伝子を使用することを特徴とする、乾癬の治療用薬剤
    の製造方法。
  20. 【請求項２０】 ヒトまたは動物の身体の治療法または診断法に使用される
    コルネオデスモシンタンパク質またはその免疫原性フラグメント。
  21. 【請求項２１】 乾癬に対する診断試験方法であって、 ｉ）患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記サンプルにおけるコルネオデスモシンタンパク質の発現パターンを
    対照サンプルのそれと比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者の乾癬の存否を判定す
    る工程を含む方法。
  22. 【請求項２２】 乾癬に対する患者の感受性を判定する診断試験方法であっ
    て、 ｉ）患者からサンプルを採取する工程； ｉｉ）前記サンプルにおけるコルネオデスモシンタンパク質の発現パターンを
    対照サンプルのそれと比較する工程；および ｉｉｉ）比較工程（ｉｉ）の結果を相関づけて前記患者の乾癬に対する感受性
    を判定する工程を含む方法。
  23. 【請求項２３】 前記患者サンプルにおけるコルネオデスモシンタンパク質
    の発現パターンを対照サンプルのそれと比較する工程が、変異Ｓ遺伝子の発現産
    物によって示されるが非変異Ｓ遺伝子の発現産物によっては示されないエピトー
    プが前記患者サンプルに存在するか否かを判定することから成る請求項２１また
    は２２のいずれかに従う診断試験方法。
  24. 【請求項２４】 コルネオデスモシンに特異的な抗体から成ることを特徴と
    する、乾癬または乾癬感受性の診断試験キット。
  25. 【請求項２５】 乾癬または乾癬に対する感受性の診断試験キットの製造に
    おける、コルネオデスモシンまたはコルネオデスモシンに特異的な抗体の使用。
  26. 【請求項２６】 乾癬治療用薬剤の製造における、コルネオデスモシンまた
    はコルネオデスモシンに特異的な抗体の使用。
  27. 【請求項２７】 コルネオデスモシンまたはコルネオデスモシンに特異的な
    抗体を使用することを特徴とする、乾癬治療用薬剤の治療方法。
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