JP2011524343A - 血液由来インター−アルファ−阻害タンパク質の調製及び組成物。 - Google Patents
血液由来インター−アルファ−阻害タンパク質の調製及び組成物。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2008年5月28日付けで出願された、米国仮特許出願第61/130269号の優先権を主張し、その全ての内容は参照により本明細書に取り込まれている。
本研究は、国立衛生研究所/国立総合医科学研究所(National Institute of Health/National Institute of General Medical Sciences)の助成、認可番号2R44GM65667−02及びIR43GM079071−01A1によって支援されている。政府はこの発明にある程度の権利を有している。
一実施態様では、キットは、pHが約4.0又はそれ以下の洗浄緩衝液である少なくとも一つの緩衝溶液を有している。
別の実施態様では、キットは、pHが約4.0又はそれ以下の洗浄緩衝液である少なくとも二つの緩衝溶液を有しているものである。
ある特定の実施態様では、第1洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、そして第2洗浄緩衝液が約3.3のpHを有している。
別の特定な実施態様では、第1洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、そして第2洗浄緩衝液が約2.9のpHを有している。
一実施態様では、IαIpタンパク質の結合は、基準品(例えば、低いpHで処理されていないIαIpタンパク質)と比較すると、1、1.5、2、3、4、5、又は10倍を越えるまでに増大されている。
多様な実施態様では、方法は、IαIpタンパク質を約3.3又はそれ以下のpH条件に曝す工程を包含している。
多様な実施態様では、方法は、IαIpタンパク質を約3.3〜約3.1のpH条件に曝す工程を包含している。
多様な実施態様では、方法は、IαIpタンパク質を約3.1〜約2.9のpH条件に曝す工程を包含している。
多様な実施態様では、クロマトグラフィー工程は、液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、又はこれらの組み合わせを含んでいる。
多様な実施態様では、クロマトグラフィーは、モノリシック担体又は粒子ベース担体の使用を包含している。
多様な実施態様では、モノリシック担体又は粒子担体は、固定化陰イオンリガンドを包含している。
多様な実施態様では、固定化陰イオンリガンドは、ジエチルアミノエタン(DEAE)又は4級アミン(Q)である。
多様な実施態様では、方法は、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を包含していて、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液は約3.6又はそれ以下のpHを有している。
多様な実施態様では、方法は、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を包含していて、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液は約3.3又はそれ以下のpHを有している。
多様な実施態様では、方法は、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を包含していて、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液は約3.1又はそれ以下のpHを有している。
多様な実施態様では、方法は、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を包含していて、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液は約3.1〜約2.9のpHを有している。
多様な実施態様では、インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)がカラムと結合する。
多様な実施態様では、インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)が単離される。
本明細書で詳細に記載されている上記の態様の何れかの多様な実施態様では、方法は、洗浄緩衝液が、約250mMのNaCL又はそれ以上(例えば、260、270、280、290mMのNaCl)の塩の濃度を有している、少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を包含している。
多様な実施態様では、IαIpタンパク質は血漿又は血漿画分から精製される。
多様な実施態様では、血漿は脱クリオ血漿(cryo-poor plasma)であるか、又は血漿画分は中間血漿画分である。
多様な実施態様では、中間血漿画分はIαIp含有画分である。
多様な実施態様では、血液、血漿画分、又は中間血漿画分は、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌのもの又はそれらの組み合わせのものである。
上記の態様の何れか又は本明細書で詳細に記載されている別の発明の何れかの多様な実施態様では、IαIpタンパク質又は組成物は、約85%〜約100%純粋な純度範囲を有している。
上記の態様の何れか又は本明細書で詳細に記載されている別の発明の何れかの多様な実施態様では、IαIpタンパク質又は組成物は、約85%〜約100%にわたる収率を有している。
ある実施態様では、IαIpタンパク質又は組成物を、分析に使用するために(例えば、未知IαIp濃度の試料中のIαIpを定量するために)用いることができる。
ある実施態様では、IαIpタンパク質又は組成物は生物活性を有している。
多様な実施態様では、生物活性がサイトカイン阻害活性、ケモカイン阻害活性、又はセリンプロテアーゼ阻害活性である。
多様な実施態様では、方法は、クロマトグラフィー工程の前後何れかに、ウィルス不活性化工程又はナノろ過工程を包含している。
多様な実施態様では、対象はこの組成物を用いて治療が必要であると判定される。
多様な実施態様では、対象は、急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、損傷/外傷、感染症、又は早期陣痛について治療する必要があると判定される。
上記態様の何れかの多様な実施態様では、それを必要としている対象は、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ネコ、又はネコである。
本明細書で用いられる「変化」は、本明細書に記載されているような当該技術分野で公知の標準的な方法で検出されるような、収率、量、濃度、活性、純度、又はIαIpタンパク質のレベルが変わること(増大又は減少)を意味している。本明細書で用いられているように、変化は、収率、純度、又は活性の10%の変化、好ましくは発現レベルにおける、25%の変化、より好ましくは40%の変化、そして最も好ましくは50%又はそれ以上の変化を包含している。
本明細書で用いられる「インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIp)」は、構造的に関連しているセリンプロテアーゼ阻害剤のファミリー中の大きい、多成分ポリペプチドを示す。「ポリペプチド」とは、長さ又は翻訳後修飾にかかわらず、何れかのアミノ酸の鎖を意味している。この複合体は、好中球エラスターゼ、プラスミン、トリプシン、キモトリプシン、カテプシンG、及びトリプシンタイプのプロテアーゼ阻害剤を含むアクロシンを包含するプロテアーゼの配列の阻害において重要であるということが示されている。ヒトの血漿中で、IαIpは比較的高濃度(400〜800mg/L)で見出されている。その他の阻害分子とは異なり、この阻害剤のファミリーは、コンドロイチン硫酸鎖によって固有に共有結合しているポリペプチド鎖(軽鎖及び重鎖)の組み合わせからなっている。
敗血症、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)の両方は、感染性因子(例えば炭疽菌のような細菌毒素)に曝露されるか、或いは外傷/損傷に続き、重度の生理化学的応答を示す。敗血症は、通常は原因物質から直接生じない致命的な結果を潜在的に有する物質に対する個体の過剰反応である。敗血症は、処置しないと、患者を多臓器機能不全、ショック及び最終的には死へ進展する危険に追い込む生体組織への重度の損傷をもたらす。
凝固、代謝、肝臓損傷、炎症性サイトカイン、及び酸化機能に対する治療効果は、刺激物質及び原因物質とは無関係であった。IαIp濃度が大幅に激減する場合の急性炎症の重篤症例において、制御されない疾患経過の進行を、IαIpの外因性投与によって部分的或いは完全に阻止できる(Yang et al., Crit Care Med 2002, 30(3):617-622; Wu et al., Crit Care Med 2004, 32(8):1747-1752)。
血中のサイトカイン、ケモカイン、及びプロテアーゼをIαIpの投与によって除去或いは不活性化することができ、この除去或いは不活性化は、改善された生存率、減少した死亡率、及びあらゆる基礎疾患又は感染を治療する時間の増大をもたらす。
尿から単離されたIαIpのプロテアーゼ断片は敗血症患者の死亡率の減少に有意に効果があることが明らかにされている(Lin HY. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007 Feb 13; 87(7):451-7)。
回復制御により、IαIpによる補充療法は、生存率を改善し、死亡率を減少し、そして基礎疾患又は感染症を治療するための時間を提供する可能性を有している。IαIpは通常比較的高濃度で血中に存在しているので、補充療法は高い安全域を有している。
IαIpは、血行動態の安定性の保持、臓器損傷の予防、及び敗血症患者並びに「サイトカインストーム」に曝露された患者の生存率を改善するための有用で安全な薬剤である。
急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、感染性疾患、及び早期陣痛を治療するために、対象に精製されたIαIpを投与する方法が本明細書に開示されている。本発明は、実質的に対象におけるインター−アルファ−阻害タンパク質(IαIp)の減少に関与する疾患の何れもを治療するために用いることができる。インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIp)濃度の減少は、ケモカイン、サイトカイン、又はプロテアーゼの望ましくない減少と関連付けることができる。
例えば、哺乳動物は、ケモカイン、サイトカイン、又はプロテアーゼの望ましくない減少をもたらす疾患、障害、又は病気を有しうる。典型的な治療される疾患は、急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、外傷/損傷、感染性疾患、又は早期陣痛を包含する。別の実施態様では、哺乳動物は、本方法によって遅延又は予防される疾患、障害、又は病気の発症の増大した危険性を有している。
多様な実施態様では、方法は、対象におけるIαIpの濃度を、対照と比較して、少なくとも5%、10%、25%、50%、75%、100%、200%、又は300%、400%、或いは500%までも増大する。
別の実施態様では、方法は、対象におけるサイトカイン、ケモカイン、又はプロテアーゼの濃度を、対照と比較して、少なくとも5%、10%、20%まで、より好ましくは少なくとも25%、30%、35%、40%、50%、60%まで、又は70%、80%、90%或いは100%までも減少する。
生体化合物の濃度を測定する方法は汎用のものであって、当業者に公知である(例えば、Guyton et al., Textbook of Medical Physiology, Tenth edition, W.B. Saunders Co., 2000)。
好ましい実施態様では、本方法は、組織又は臓器の生物活性を、対応する自然の組織又は臓器と比較して、少なくとも5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%まで、又は200%、300%、400%、或いは500%までも増大する。測定に適している組織又は臓器の生物学的機能は、消化、老廃物の排泄、分泌、電気活性、筋活性、ホルモン産生、或いはその他の代謝活性を包含している。組織及び臓器の生物学的活性を測定する方法は汎用のものであって、当業者に公知である(例えば、Guyton et al., Textbook of Medical Physiology, Tenth edition, W.B. Saunders Co., 2000)。
本明細書で用いられている「IαIp組成物」は、IαI及びPαIを生理学的比率で含有している、IαIpタンパク質の調製物を示す。本明細書で用いられている、生理学的比率は、感染又は疾患を患っていないヒト又は動物中に見出される比率、及び/又はヒト血漿中に生来見られるIαIのPαIに対する比を包含するように意図されている。生理学的比率は通常、約60%〜約80%のIαI及び約40%〜約20%のPαIである。生理学的比率は、対象の遺伝子構造の正常な変動によって、これらの範囲から変化してもよい。
IαIpはクロマトグラフィーで精製できる。本明細書で用いられる「精製すること」は、不要な或いは夾雑しているタンパク質又は成分をIαIpから除去して精製IαIpを作製する工程又は過程を示す。例えば、生理学的比率でIαIとPαIを含有している血漿画分を、少なくとも1つのクロマトグラフィー工程に流してIαIpを精製することができる。本明細書で用いられる「クロマトグラフィー」は、液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーを含むことができる。クロマトグラフィーは、互いに矛盾しない多くの種類及び/又は分類を有していることは当該技術分野で公知である。例えば、液体クロマトグラフィーはカラム上で実施できる。カラムクロマトグラフィーは陰イオン交換クロマトグラフィーを包含することができる。
本発明のある実施態様では、精製方法は少なくとも1回の緩衝液洗浄工程を包含している。本発明の方法では、緩衝液洗浄工程は、低いpH(例えば、4.0、3.7、3.5、3.4、3.3、3.1、2.9、2.0)を有する洗浄緩衝液をカラムに適用することを包含する。一態様では、低pH洗浄緩衝液は約4.0未満のpHを有している。好ましい実施態様では、洗浄溶液は約3.6未満のpHを有している。更により好ましい実施態様では、洗浄溶液は約3.3未満のpHを有している。最も好ましくは、洗浄溶液は約3.3〜約2.9未満のpHを有している。
別の実施態様では、精製方法は1回より多い緩衝液洗浄工程を包含している。後の緩衝液洗浄工程が、先の緩衝液洗浄工程より低いpHを有していることが好ましい。一実施態様では、1回目の洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、2回目の洗浄緩衝液が約3.6のpHを有している。別の実施態様では、1回目の洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、2回目の洗浄緩衝液が約3.1のpHを有している。別の実施態様では、1回目の洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、2回目の洗浄緩衝液が約2.9のpHを有している。
本発明の実施態様では、洗浄緩衝液は酢酸又は酢酸ナトリウムである。本発明で用いるのに適している別の洗浄緩衝液は、クエン酸、グリシン又はリン酸緩衝液を包含している。
更に別の実施態様では、精製方法は、塩含有緩衝液を用いる洗浄工程を包含している。塩含有緩衝液の塩濃度が250mMのNaClより高い(例えば、260、270、280、290mMのNaCl)ことが好ましい。一実施態様では、1回目の洗浄緩衝液が290mMのNaCl塩濃度を有し、そして2回目の洗浄緩衝液が約2.9のpHを有している。
低pH工程を含む精製手順への塩洗浄工程の追加が、塩洗浄工程がない場合よりIαIpの収率及び純度を増大することが見出された。本発明の実施態様では、塩含有緩衝液中の塩は塩化ナトリウム(NaCl)である。本発明で用いるのに適しているその他の塩は塩化カリウム(KCl)である。
陰イオン交換カラムは2つの成分、マトリックスとリガンドを有している。マトリックスは、例えば、セルロース、デキストラン、アガロース又はポリスチレンであってよい。固定化陰イオン交換リガンドは、ジエチルアミノエタン(DEAE)、ポリエチレンイミン(PEI)、又は4級アミン官能基(Q)であってよい。陰イオン交換カラムの強度はリガンドの電離状態を示す。4級アンモニウムリガンドを有しているもののような、強陰イオン交換カラムは、広いpH範囲に及ぶ永久正電荷を帯びている。DEAE及びPEIのような、弱陰イオン交換カラムでは、正電荷の存在はカラムのpHに依存している。QセファロースFF、又は金属キレートセファロース(例えば、Cu2+キレートセファロース)のような強陰イオン交換カラムが好ましい。陰イオン交換カラムには通常、精製するタンパク質のpI以上のpHの低塩緩衝液を充填する。緩衝液、緩衝液濃度、塩濃度、及び溶出液の選択は当該技術分野で公知である(例えば、"Protein Purification: Principles and Practice" Springer; 3rd ed. eddition (November 19, 1993)を参照されたい)。
高いpHを有する溶出液で溶出されるタンパク質は、弱く負に荷電されやすく、低いpHを有する溶出液で溶出される画分は強く負に荷電されやすい。従って、試料の複雑性を減少することに加えて、陰イオン交換クロマトグラフィーはタンパク質の結合特性に従ってタンパク質を分離する。
別の実施態様では、試料をヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
更に別の実施態様では、試料を疎水性相互作用クロマトグラフィーで更に精製することができる。
ある実施態様では、ウィルス不活性化工程が精製に組み込まれる。クロマトグラフィー分離の前に、血漿の溶媒及び洗浄剤処理をウィルス粒子を不活性化するために用いることができる。限外ろ過又は透析ろ過の後に、精製されたIαIpを更にナノろ過で処理できる(例えば、ウィルスを不活性化するために)。精製したIαIpを凍結乾燥して長期保存(貯蔵)のために包装することもできる。
用語「生物活性がある」は、天然のIαIp複合体の構造的、調整的或いは生物化学的機能を有していることを示す。
同様に、「免疫学的な活性がある」は、天然、組換え、或いは合成IαIp複合体、又はそれらの何れかのオリゴペプチドの、適当な動物又は細胞において特異的な免疫応答を誘発して特異抗体と結合する能力を定義している。
IαIp濃度は、Lim et al, (J. of Infectious Diseases, 2003)に記載されているように、Mab69.31を用いる、競合的酵素免疫測定法(ELISA)によって測定できる。競合的ELISAでは、IαIpの軽鎖に結合する抗体、例えば、Mab69.26及びMab69.31(Lim et al, J. of Infectious Diseases, 2003)をIαIpの活性部位が露呈しているか否かを検出するために用いることができる。競合的ELISAにおいてIαIpの軽鎖と結合する抗体を用いると、IαIpの活性部位が露呈していることを、タンパク質濃度が示すことによって予測するよりも、より正確な測定が得られる。競合的ELISAで測定すると、抗IαIp抗体の精製したIαIpへの結合が1、1.5、2、3、4、5、又は10倍より大きく増大する。タンパク質濃度の測定方法は当該技術分野で公知であって、市販のタンパク質アッセイ(ビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイ;BioRad protein assay)によっても測定できる。IαIpの産物構造及び純度は、例えば、HPLC又は当業者が公知のその他のクロマトグラフィー方法で確認できる。
精製されたIαIpの比阻害活性は、発色基質であるL−BAPA(N(α)−ベンゾイル−L−アルギニン−4−ニトロアニリド塩酸(Fluka Chemicals))を用いるトリプシン阻害アッセイで測定できる。このアッセイは、L−BAPAの加水分解を阻害するIαIpの能力に基づいている。阻害は、410nmでのΔ吸光度/分の比率の減少によってモニターできる。
IαIpは血液中に豊富に含まれているので、IαIpは一般に、血液、血漿、又は血漿から単離される血漿画分から精製される。本明細書で用いられる「単離すること」は、血漿から、血漿画分を産出することを示し、これはIαIとPαIを生理学的比率で含有している。例えば、血漿画分の単離は、本発明に従い、血漿をクロマトグラフ処理することによって達成される。単離されたとは、その本来の環境(例えば、それが天然に存在するものであれば、自然環境)から取り出され、それによって「ヒトの手によって」その自然状態から変えられた、物質を示す。例えば、単離されたポリペプチド又はタンパク質は、血漿の一成分であり得るか、又はある細胞内に含まれ得て、血漿或いは特定の細胞がポリペプチドの本来の環境ではないかもしれないので、「単離された」と考えられ得る。
副画分のその他の例は、FIX精製からの副画分、又はD. Josic et al., Thrombosis Research 100 (200) 433-441(これは参照により、その全てが本明細書に取り込まれている)に記載されているような、プロトロンビン複合体濃縮物の精製からの副画分を包含する。副画分のその他の例は、本明細書で画分D及び画分Cと称するFIX精製からの副画分を包含する。画分D及び画分Cは、陰イオン交換クロマトグラフィーによる、FIX及びその他の凝固因子などの精製中に得られるIαIp含有画分を示す。画分Dは、高塩濃度条件下(例えば、>500mM NaCl)で陰イオン交換カラムから溶出されたIαIp含有画分である。画分Cは、陰イオン交換カラムから精製され、25mMのクエン酸塩、pH6.0、0.5MのNaClで溶出された血漿画分由来のIαIp含有画分である。画分Cは非結合性画分、すなわち陰イオン交換カラムからの溶出液(25mMのクエン酸塩、pH6.0、0.5MのNaCl中)を抗−因子IX親和性カラムに流入する、抗−因子IX親和性精製工程からの流入、である。
本発明は、IαIp濃度の減少或いはケモカイン、サイトカイン、又はプロテアーゼの濃度の増大に関連する疾患又は障害の治療を提供する。細胞数の欠乏に関連する多くの疾患又は病気は、ケモカイン、サイトカイン、又はプロテアーゼの濃度の増大を特徴としている。このような疾患又は病態は、これに限定されないが、炎症、外傷/損傷、腫瘍浸潤、腫瘍転移、敗血症、敗血性ショック、又は感染性疾患を包含する。本発明の方法は、ケモカイン、サイトカイン、又はプロテアーゼの濃度又は活性を減少して、このような疾患、障害又は損傷を改善する。
従って、実施態様の1つは、IαIpの欠乏を特徴とする疾患、障害又はそれらの症状に罹っているか、或いは罹りやすい対象を治療する方法である。方法は、疾患又は障害或いはそれらの症状を治療するのに十分な本発明組成物の治療用量を、疾患又は障害を治療できるような条件下で、哺乳動物に投与する段階を含んでいる。
別の実施態様では、薬剤をIαIp欠乏がある患者の組織又は臓器に全身投与する。
IαIpで治療するのに適している対象は、炎症、外傷/損傷、腫瘍浸潤、腫瘍転移、敗血症、敗血性ショック、又は感染性疾患を有していると判定されていてよい。このような治療は、疾患、障害、又はそれらの症状に罹っている、有している、罹りやすい、或いはその危険性がある対象、特にヒトへ適切に投与されるだろう。「危険性がある」それらの対象の判定は、診断試験又は対象或いは医療提供者の見解(遺伝子試験、酵素又はタンパク質マーカー、マーカー(本明細書で定義されているような)、家族歴、など)によるあらゆる客観的及び主観的確認によってなされてよい。対象は、炎症、腫瘍浸潤、腫瘍転移、敗血症、敗血性ショック、又は感染性疾患を有していると自己判定しても、又は医師によって診断されていてもよい。対象は霊長動物、ヒト、又はその他の動物であってよい。本明細書に記載の組成物は、細胞数の欠乏が関わっているかもしれないその他の疾患の何れかの治療にも用いることができる。
対象は、疾患又はそれらの症状を治療するのに十分な本明細書に記載の化合物の治療用量を投与されていてもよい。本方法で測定されたマーカーの濃度を健常な正常対照又は別の疾患患者の何れかのマーカーの既知の濃度と比較して、対象の疾病状態を確立することができる。
好ましい実施態様では、対象における2回目のマーカーの濃度を、1回目の濃度測定よりも後の時点で測定し、2つの濃度を比較して疾患の経過又は治療効果をモニターする。ある特定の好ましい実施態様では、対象におけるマーカーの治療前濃度を、本発明の治療開始前に測定する;次いで、このマーカーの治療前濃度を治療開始後の対象のマーカーの濃度と比較して、治療の効果を確認することができる。
本発明は、サイトカイン、ケモカイン、及びプロテアーゼの濃度を減少するか、又はこれらを阻害することができる薬剤を含有している医薬製剤を特徴としている。このような製剤は、治療及び予防の両方の適用を有している。本明細書に記載されている方法で有用な薬剤は、サイトカイン、ケモカイン、又はプロテアーゼの濃度を減少するものを包含する。所望により、本発明の組成物は、対象の体内循環に存在しているサイトカイン、ケモカイン、及びプロテアーゼの濃度を減少させる薬剤と共に製剤化される。サイトカイン又はケモカインの反応を減少する薬剤は、これに限定されないが、抗−TNF−アルファ抗体又はTNF阻害剤を包含する。
本発明の組成物が、急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、感染性疾患、又は早期陣痛を治療するために用いられることを直接確認できる。一般に、本発明の組成物の用量は、1日当たり約0.01mg/kg〜1日当たり1000mg/kgである。約50〜約2000mg/kgの範囲の用量が適切であろうと予想される。静脈内投与のような、ある特定の投与形態は低用量をもたらす。最初の用量を適用した時点で対象における応答が不十分である場合は、より高い用量(又は異なった、より局所的な送達経路による事実上高い用量)を患者の耐性が許容する範囲で採用することができる。本発明の組成物の適切な全身濃度をもたらすために、1日当たり複数回投与が考えられる。
ある特定の実施態様では、用量は、化合物約1mg/体重kg〜化合物約5000mg/体重kg;又は約5mg/体重kg〜約4000mg/体重kg;又は約10mg/体重kg〜約3000mg/体重kg;又は約50mg/体重kg〜約2000mg/体重kg;又は約100mg/体重kg〜約1000mg/体重kg;又は約150mg/体重kg〜約500mg/体重kg;まで変動してもよいと推測される。
別の実施態様では、この用量は約1、5、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000mg/体重kgであってよい。
別の実施態様では、より高い用量が用いられると推定され、そのような用量は、化合物約5mg/体重kg〜化合物約20mg/体重kgの範囲であってよい。
別の実施態様では、用量は8、10、12、14、16又は18mg/体重kgであってよい。
もちろん、最初の臨床試験結果及び特定の患者の必要性に基づいて、このような治療プロトコールで通常なされているように、投与量を上方又は下方に調整できる。
本発明の組成物及び方法を、当該技術分野で公知の標準的な治療法と併用して投与することができる。例えば、追加の治療薬は、抗癌剤、抗炎症剤、抗凝固剤又は免疫調節剤でよい。例えば、ジデオキシヌクレオシド、例えば、ジドブジン(AZT)、2’,3’−ジデオキシイノシン(ddI)及び2’,3’−ジデオキシシチジン(ddC)、ラミブジン(3TC)、スタブジン(d4T)、及びTRIZIVIR(アバカビル+ジドブジン+ラミブジン);非ヌクレオシド、例えば、エファビレンツ(DMP−266、DuPont Pharmaceuticas/Bristol Myers Squibb)、ネビラピン(Boehringer Ingleheim)、及びデラビリジン(Pharmacia-Upjohn);Ro3−3335及びRo24−7429のような、TAT拮抗薬;プロテアーゼ阻害剤、例えば、インディナビール(Merck)、リトナビール(Abbott)、サキナビール(Hoffmann LaRoche)、ネルフィナビール(Agouron Pharmaceuticals)、141W94(Glaxo-Wellcome)、アタザナビール(Bristol Myers Squibb)、アンプレナビール(GlaxoSmithKline)、フォサムプレナビール(GlaxoSmithKline)、ティプラナビール(Boehringer Ingleheim)、KALETIRA(ロピナビール+リトナビール、Abbott);及び9−(2−ヒドロキシエトキシメチル)グアニン(アシクロビル)、インターフェロン(例えば、アルファ−インターフェロン)インターロイキンII、及びホスホノホルメート(Foscarnet)のようなその他の薬剤;又は侵入阻害剤、例えば、T20(エンフュービルタイド、Roche/Trimeris)又はUK−427,857(Pfizer);レバミソール(levamisol)又はチモシン(thymosin)、シスプラチン、カルボプラチン(carboplatin)、ドセタキセル(docetaxel)、パクリタキセル(paclitaxel)、フルオロウラシル、カペシタビン(Capecitabine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)、エトポシド(etoposide)、マイトマイシン、ゲフィチニブ(gefitinib)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アセトアミノフェン、ミソニダゾール(misonidazole)、アミフォスチン(amifostine)、タムスロシン(tamsulosin)、フェナゾピリジン(phenazopyridine)、オンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)、アロステロン(alosetron)、パロノセトロン(palonosetron)、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンザミド、アプレピタント、ジフェノキシレートとアトロピン、及び/又はロペラミド(loperamide)。アンチトロンビンIIIのような抗凝固剤、活性化プロテインC、及びフーリン阻害剤(furin inhibitors)のようなプロテアーゼ阻害剤。
本発明はIαIpタンパク質の精製キットを提供する。一実施態様では、キットはIαIpタンパク質のクロマトグラフィー精製のための試薬を含んでいる。ある実施態様では、キットは低pHの洗浄緩衝液(例えば、pH3.1〜4.0)を含有している滅菌容器を含有してなり;このような容器は、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、袋、ブリスターパック、又は当該技術分野で公知のその他の適切な容器形態であってよい。このような容器はプラスチック、ガラス、又は試薬を保持するのに適切な材料から作られていてよい。
一実施態様では、キットは精製されたIαIpの有効量を含有している医薬包装を包含している。組成物が単位剤形で存在していることが好ましい。
ある実施態様では、キットは治療用又は予防用組成物を含有している滅菌容器を含有していて;このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、袋、ブリスターパック、又は当該技術分野で公知のその他の適切な容器形態であってよい。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、又は医薬品を保持するのに適しているその他の材料で作られていてよい。
別の実施態様では、使用説明書は以下のものの少なくとも1つを含んでいる:化合物又は化合物の組み合わせの説明;対象におけるIαIp濃度を増大する、及び/又は対象におけるサイトカイン、ケモカイン、又はプロテアーゼの濃度を減少するための投与計画及び投与;急性炎症性疾患、敗血症、重篤なショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、外傷/損傷、感染性疾患、又は早期陣痛或いはこれらの症状を治療するための投与計画及び投与;注意;警告;適応症;禁忌;過剰投与情報;副作用;動物での薬効薬理;臨床試験;及び/又は参考文献。使用説明書は、容器(存在するならば)上に直接、又は容器に貼付したラベルとして、又は容器内又は容器と共に提供される別紙、パンフレット、カード又はホルダーとして印刷されていてよい。
ある実施態様では、キットは一定量の精製IαIpを含有している減菌容器を含んでいて;このような容器は、箱、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、袋、ブリスターパック、又は当該技術分野で公知のその他の適切な容器形態であってよい。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、又は化合物又は溶液を保持するのに適しているその他の材料から作られていてよい。
別の態実施態様では、使用説明書が以下のものの少なくとも一つを包含している:化合物又は化合物の組み合わせの説明。使用説明書は容器(存在するならば)上に直接、又は容器に貼付したラベルとして、又は容器内又は容器と共に提供される別紙、パンフレット、カード又はホルダーとして印刷されていてよい。
単一クロマトグラフィー工程を用いるヒト血漿からIαIpの精製についてのスキームは、低pH洗浄を含んでいる(図1A)。低pH洗浄工程によるIαIp精製手順を用いて脱クリオ血漿からIαIpを精製した。脱クリオ血漿(25mMのトリス+200mMのNaCl中1:10に希釈、pH7.6、ろ過処理した0.2μM)。希釈した血漿(50カラム容量)を市販の1mLDEAEモノリシックカラム(DEAE−CIM;BIA Separations)に1分当たり5カラム容量(cv)の流速で流した。カラムの結合能力をカラム容量1mL当たり約50mL希釈血漿と推測した。通過液を採取した。追加の血漿希釈緩衝液(20カラム容量、25mMのトリス、200mMのNaCl、pH7.6)をカラムに流して、出発材料を完全にカラム通過させた。通過ピークがベースラインに戻った時に、カラムを洗浄緩衝液(150mMの酢酸、pH4.0、又は200mMの酢酸の5カラム容量、pH7.6)で洗浄して、ピークを採取した。低pH洗浄の後、溶出に備え、カラムを更に緩衝液で洗浄してpHを低pH洗浄前のそれにまで高くした。結合したタンパク質を高塩溶出緩衝液(15カラム容量、25mMのトリス、1000mMのNaCl、pH7.6)で溶出した。ピークを採取した。この画分が高純度のIαIpを含有していた。緩衝液を交換して低分子量の溶質及び塩を除去するために、30kDaに切り取った膜を用いて限外ろ過又は透析ろ過を実施した。精製したIαIpは凍結乾燥もできる。
低pH洗浄を用いないDEAE モノリシッククロマトグラフィーによる血漿の分画(pH7.6)は、1000mMのNaCl(pH7.6)で溶出すると比較的大きいピークの溶出をもたらした(図2A)。精製されたIαIpは、純度が約10〜15%のIαIpを95%を越える収率で有していた。低pH洗浄(pH4.0)を適用すると、1000mMのNaCl(pH7.6)による溶出前の低pH洗浄によって、更に夾雑物が分離されていることを示す大きいピークをもたらした。溶出された画分中に純度40〜45%のIαIpが約95%回収された(図2B)。洗浄工程のpHをpH3.3に低下させると、pH4.0のものと比較して溶出ピークの大きさの減少がもたらされた(図2C)。溶出による収率は、純度80〜90%で約90%IαIpであった(図2C)。これらの検討は、洗浄工程においてpHを低下させると、収率が僅かに減少するだけでより高い純度のIαIpがもたらされることを示している。
低pH洗浄工程を用いるIαIp洗浄手順をより大きいカラム容量にスケールアップできるか否かを確認するために、脱クリオ血漿及び中間血漿画分(画分D及び画分C)のクロマトグラフィーを8mLのDEAEモノリシックカラム上で行った。UVは、1mLのDEAEモノリシックカラムで分離した脱クリオ血漿及び中間血漿画分と同様であった(図6A、6C、及び6E)。それぞれのクロマトグラフィー分離で得られる画分も、非変性SDS−PAGEで分析した(図6B、6D、及び6F)。多様な出発材料の精製に関する溶出画分が、IαIpタンパク質の分子量に対応する、250kDaバンド及び125kDaバンドの存在を示した。従って、IαIpの精製を8倍大きいカラム容量にスケールアップできた。この結果は、IαIpタンパク質が、より大きいスケール(例えば、800mLカラム及び8Lカラム)上で低pH洗浄方法を用いて精製できることを示唆している。
低pH洗浄を用いないものと比較した、低pH洗浄を用いたDEAEモノリシックカラムクロマトグラフィーで精製したIαIpの定量と定性を確認するために、両条件下で精製したIαIpの濃度を、Lim et al. (J. of Infectious Diseases, 2003)に記載のようにして、MAb69.31を用いる競合的酵素免疫測定法(ELISA)によって分析した。精製された画分も、市販のビシンコニン酸(BCA)タンパク質アッセイで定量的に測定して、総タンパク質濃度を確認した。驚いたことに、pH3.3の洗浄条件を用いて精製したIαIpについて、競合的ELISAによって測定したIαIp濃度が、BCAタンパク質アッセイによって測定した総タンパク質濃度と比べてもより高かった。低pH洗浄を用いて精製されたIαIpを、競合的ELISAで観察すると、カラムに付した出発材料に相当する量又は低pH洗浄を用いない条件で精製したIαIpに相当する量の何れかと比較した場合に、予測値より300%高い濃度を有していた。競合的ELISAにおいて増大した見かけ上のIαIp濃度は、pH3.6及び3.3の条件の低pH洗浄を用いて精製されたIαIpに対しても観察されたが、pH4.0の条件の洗浄を用いて精製されたIαIpに対しては観察されなかった。
塩緩衝液洗浄工程及び低pH洗浄工程を含む単一クロマトグラフィー工程を用いる、ヒト血漿からのIαIpの精製についてのスキーム(図1B)。
塩緩衝液洗浄工程及び低pH洗浄工程を用いるIαIp精製手順を、脱クリオ血漿からIαIpを精製するために用いた(図7A)。脱クリオ血漿(40mMのトリス+200mMのNaCl、pH7.6に1:10で希釈したものの12.5カラム容量;ろ過処理して0.2μM)。希釈した血漿を市販の8mLDEAEモノリシックカラム(DEAE−CIM;BIA Separations)に、1分当たり2.5カラム容量(cv)の流速で流した。通過液を採取した。追加のローディング緩衝液(25mMのトリス、200mMのNaCl、pH7.6の7カラム容量)をカラムに流して、出発材料を完全にカラム通過させた。通過ピークがベースラインに戻ったら、カラムを塩含有洗浄緩衝液(40mMのトリス−HCl、290mMのNaCl、pH7.6の10カラム容量)で洗浄して、ピークを採取した。塩洗浄の後、低pH緩衝液(200mMの酢酸ナトリウム、pH2.95の10カラム容量)でカラムを更に洗浄してピークを採取した。第2回目の洗浄に続いて、結合したタンパク質を高塩溶出緩衝液(40mMクエン酸ナトリウム、pH6.50、1000mMのNaClの5カラム容量)で溶出した。ピークを採取した。この画分は高純度のIαIpを含有していた。
上記説明より、本明細書に記載されている発明に各種の用途及び条件を採用するために改変及び修正を行えることは明らかである。このような実施態様も以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (49)
- 方法が、IαIpタンパク質を約4.0以下のpHの条件に曝露する工程を含有してなる、インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)を精製する方法。
- IαIpタンパク質を約3.6以下のpHの条件に曝露する工程を含有してなる、請求項1に記載の方法。
- IαIpタンパク質を約3.3以下のpHの条件に曝露する工程を含有してなる、請求項2に記載の方法。
- IαIpタンパク質をpH約3.3〜約2.9の条件に曝露する工程を含有してなる、請求項3に記載の方法。
- クロマトグラフィー工程又は固相抽出工程を含有してなる、請求項1〜4の何れか一項に記載の方法。
- クロマトグラフィー工程が、液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、又はこれらの組み合わせを含有している、請求項1〜5の何れか一項に記載の方法。
- クロマトグラフィーが、モノリシック担体又は粒子ベースの担体の使用を含有している、請求項1〜6の何れか一項に記載の方法。
- モノリシック担体又は粒子ベースの担体が固定化陰イオン交換リガンドを含有している、請求項1〜7の何れか一項に記載の方法。
- 固定化陰イオン交換リガンドが、ジエチルアミノエタン(DEAE)又は4級アミン(Q)である、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を含有してなり、そこで少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液が約4.0以下のpHを有している、請求項1〜9の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を含有してなり、そこで少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液が約3.6以下のpHを有している、請求項1〜10の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を含有してなり、そこで少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液が約3.3以下のpHを有している、請求項1〜11の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を含有してなり、そこで少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液がpH約3.3〜約2.9を有している、請求項1〜12の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの緩衝液洗浄工程を含有してなり、そこで少なくとも1つの緩衝液洗浄工程の洗浄緩衝液が約250mM NaCL以上の塩濃度を有している、請求項1〜13の何れか一項に記載の方法。
- IαIpタンパク質が血液から精製される、請求項1〜14の何れか一項に記載の方法。
- IαIpタンパク質が血漿又は血漿画分から精製される、請求項1〜15の何れか一項に記載の方法。
- 血漿が脱クリオ血漿であるか、或いは血漿画分が中間血漿画分である、請求項1〜16の何れか一項に記載の方法。
- 中間血漿画分がIαIp含有画分である、請求項1〜17の何れか一項に記載の方法。
- 血液、血漿画分、又は中間血漿画分が、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ネコ、イヌのもの又はそれらの組み合わせである、請求項1〜18の何れか一項に記載の方法。
- IαIpタンパク質が約60〜280kDaの見掛けの分子量を有している、請求項1〜19の何れか一項に記載の方法。
- IαIpが生物活性を有している、請求項1〜20の何れか一項に記載の方法。
- 生物活性が、サイトカイン阻害活性、ケモカイン阻害活性、又はセリンプロテアーゼ阻害活性である、請求項1〜21の何れか一項に記載の方法。
- 方法が、約85%〜約100%のIαIpタンパク質の収率を有している、請求項1〜22の何れか一項に記載の方法。
- ウィルス不活性化工程又はナノろ過工程を更に含有してなる、請求項1〜23の何れか一項に記載の方法。
- ウィルス不活性化工程又はナノろ過工程が、クロマトグラフィー工程の前に存在する、請求項1〜24の何れか一項に記載の方法。
- ウィルス不活性化工程又はナノろ過工程が、クロマトグラフィー工程の後に存在する、請求項1〜25の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1〜26に記載の方法によって精製されたIαIpタンパク質を含有してなる、組成物。
- 請求項1〜26の何れか1項に記載の方法によって精製されたIαIpタンパク質の有効用量及び薬学的に許容される賦形剤を含有してなる医薬組成物。
- それを必要としている対象を処置するための、請求項28に記載の医薬組成物。
- それを必要としている対象が、ヒト、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ネコ、又はイヌである、請求項29に記載の医薬組成物。
- それを必要としている対象が、急性炎症性疾患、敗血症、重度のショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、外傷/損傷、感染性疾患、又は早期陣痛の治療が必要であると判定されたヒトである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 対象に請求項28に記載の組成物を投与することを含有してなる、対象における疾患又は疾患の症状を治療又は予防する方法。
- 対象が、請求項27に記載の組成物で治療することが必要であると判定されている、請求項32に記載の方法。
- 対象が、、急性炎症性疾患、敗血症、重度のショック、敗血性ショック、関節リウマチ、癌、癌転移、外傷/損傷、感染性疾患、又は早期陣痛の治療が必要であると判定されている、請求項33に記載の方法。
- 約4.0以下のpHを有する少なくとも1つの緩衝溶液及びキットを使用するための説明書を含有してなる、IαIpタンパク質を精製するためのキット。
- 少なくとも1つの緩衝溶液が約4.0以下のpHを有する洗浄緩衝液である、請求項35に記載のキット。
- 少なくとも2つの緩衝溶液が約4.0以下のpHを有する洗浄緩衝液である、請求項35に記載のキット。
- 第1洗浄緩衝液が約4.0のpHを有し、そして第2洗浄緩衝液が約2.9のpHを有している、請求項37に記載のキット。
- 250mM Nacl以上の塩濃度を有している、少なくとも1つの緩衝溶液をさらに含有してなる、請求項35に記載のキット。
- 請求項26に記載の組成物及び治療用途についての使用説明書を含有してなる、キット。
- 請求項26に記載の組成物及び分析用途についての使用説明書を含有してなる、キット。
- 方法が:
血液、血漿画分、又は中間血漿画分をクロマトグラフィーカラムに付すこと、
カラムを約4.0以下のpHを有する洗浄緩衝液に曝すこと:
を含有してなる、インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)を精製する方法。 - インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)がカラムに結合する、請求項42に記載の方法。
- インター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)が単離される、請求項42〜43の何れか一項に記載の方法。
- 請求項1〜26の何れか一項に記載の方法で作られた、精製したインター−アルファ−阻害タンパク質(IαIpタンパク質)。
- IαIpタンパク質が、競合的酵素免疫測定法(ELISA)で対照と比較して増大した結合を有していると測定される、請求項42に記載のIαIpタンパク質。
- 結合が、対照と比較して、1、1.5、2、3、4、5、又は10倍を越えて増大している、請求項46に記載のIαIpタンパク質。
- IαIpタンパク質が約85%〜約100%純粋な純度範囲を有している、請求項45に記載のIαIpタンパク質。
- 請求項45〜48の何れか一項に記載のIαIpタンパク質及び分析用途についての使用説明書を含有してなる、キット。
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