JP2011522787A - 連続流モードでナノ粒子の製造を行う計装とプロセス - Google Patents

Abstract

本発明の主題は、ナノ粒子の合成に使用される（５０）連続流システムである。同システムは、流路に接続された（１ａ）供給ユニット、（１３）加熱可能反応ゾーンを備える（２）第一反応器少なくとも１基、同じカスケードに（２）の後に接続される（３）第二反応器、（２）と（３）の反応器の間の（５）混合ユニットと（１ｂ）第二供給ユニット、原料源に接続された（９）と（１０）供給ポンプ、および／または（１８）圧力制御器少なくとも１基を制御したり、（１３）加熱可能反応ゾーン少なくとも１個の温度を制御したりすることが可能な（２２）制御ユニットを備え、各（１３）加熱可能反応ゾーンには（１４）冷却ユニットがカスケードに接続される。さらに、本発明の主題は、ナノ粒子、好ましくは金属含有ナノ粒子、および生物学的活性ナノ粒子を合成するプロセスであり、図１に記載の装置で達成されるプロセスである。

Description

本発明の主題は、流路に接続された第一供給ユニットと同じカスケードに加熱可能反応ゾーンを備える反応器ユニット少なくとも１基とを備える連続流システムでナノ粒子の調製を行う装置に関する。

既知であるが、ナノ粒子は、ナノメートルの大きさのサイズを有する物質であり、原子、分子とこれらから形成されるマクロの大きさの物質との間の境界ラインを形成する。マクロサイズ物質の粒子サイズを減少していくと、これらの性質は、ナノメートルの大きさに近づくにつれて顕著に変化し得る。この領域では表面に存在する原子の数が、原子の総数に比較して無視し得ないからである。

ナノメートル範囲の物質の性質は、科学と産業の双方の観点から極めて興味深い。しかし、マクロの物質の物性がそのサイズによらない一方で、ナノ粒子の性質は、大抵のケースで極めてサイズ支配である。この理由によってこそ、相異なるタイプと相異なる構造を備え、狭い粒子サイズ分布を有するナノ粒子を急速かつ高信頼性で合成可能な装置とプロセスの開発に対する重要な需要が存在する。ここで、「相異なる」構造のナノ粒子としては、一種類の成分で構成されたナノ粒子（単構造ナノ粒子）も、または二種類の成分で構成されたナノ粒子（複合ナノ粒子）も含み得る。複合ナノ粒子のサブグループには、一種類または複数種類の成分がナノ粒子のコアを形成し、さらに当該コアの周りに一種類または複数種類のシェル（皮膜）を形成する「コア−シェル」タイプのナノ粒子も含まれる。

今日、ナノ粒子の合成には、回分式反応器も連続式反応器も双方使用されている。回分式反応器は、一回分の装入量が、より多いときは、より経済的である。他方、一回分の装入量が、より多いと、粒子サイズ分布の均一性が、より劣る結果となる。

in situ触媒の合成用の簡単な反応器が、Microfluid Nanofluid 2008,5,411-416に記載されている。連続流管式マイクロリアクター装置が、Nanoletters 2004,4(11),2227に記載されている。このシステムは、銀ナノ粒子の製造のみに使用し得るものである。銀ナノ粒子は、米国特許第出願第２００５／０１７９１７５号に開示さている装置で合成される。粒子は、前駆体の蒸気から形成される。

また、文献から既知であるが、医薬品発見と産業の双方にとって、ＡＰＩ（活性医薬品成分）の低水溶性や生物学的活性分子は、直面する重要問題である。従来の薬剤処方技法では、溶解度を上げるには、各種のマイクロナイゼーション（micronisation）法が採用されている。これらの方法で製造される粒子のサイズは、２〜５μｍである。幾つかのケースでは、マイクロナイゼーションを行っても、溶解度は効果的には増加せず、生物学的利用性の問題も解決されない。粒子サイズをさらにナノメートルの範囲まで小さくすると、この問題に対する解決策が得られる可能性がある。

薬剤ナノ粒子を製造可能な技術は、二つのグループに分類し得る。ボトムアップ技術（溶液からナノ粒子を沈殿させる）とトップダウン技術（マイクロナイゼーションした粒子のサイズをさらにナノメートルの大きさまで小さくする）である。ナノ粒子のサイズは、通常、１μｍ以下である。

医薬品産業に広く採用されている二つのトップダウン技術は、高圧ホモジナイゼーション（Dissocubes（登録商標）：米国特許第５，８５８，４１０号またはNanopure:ＰＣＴ／ＥＰ００／０６５３５、またNanoedge(登録商標)：米国特許第６．８８４，４３６号を参照のこと）と、ミリング(milling)（Nanocrystal（登録商標）：米国特許第５，１４５，６８４号を参照のこと）である。これらの技法は、以下の欠点を有する。すなわち、これらはすべて、ナノ粒子の連続製造が不可能であり、原料の前処理（マイクロナイゼーション）が必要であり、反応パラメータの最適化が困難であり、時間がかかる。原料が大量に必要なので、薬剤の開発段階では使用し得ない（つまり高コストでのみ可能）。ミリングは、大量のエネルギーを必要とするので、これらのシステムでは、冷却も必要である。ミリングの際には結晶構造が、熱効果によって、変化してしまう恐れがある。生ずるナノダストの取り扱いが、危険であり、特殊な安全規制が必要である。

ボトムアップ技術（例えば、ヒドロゾル（Hydrosol）：英国特許第２，２６９，５３６号と第２，２００，０４８号、または米国特許第６，６０７，７８４号を参照のこと）は、医薬品産業ではナノ粒子製造用に使用されない。均一粒子サイズを得る安定な制御が困難だからである。沈殿の制御が困難であり、反応パラメータの最適化が面倒であり、時間がかかる。連続システムも幾つかは既知であり、化学反応を通じて金属含有のナノ粒子をマイクログラム単位の量で製造することが可能である。しかし、これらの反応器は、普通、一種類の金属のみを含むナノ粒子の製造に使用される。さらに、適用可能な溶媒の範囲も、既知の連続反応器が大気圧で操作されるという事実に基づいて、狭い。つまり、溶媒の沸点次第では、合成にある一定の温度が必要なナノ粒子のケースでは使用が限定される。

米国特許第６，１７９，９１２号には、蛍光ナノ粒子製造用の微流体連続流式反応システムが記載されている。このシステムは、カスケードに配列された二つの反応器を備える。これら反応器は、相異なる温度に加熱し得るが、二つの反応器の間に新しい反応体溶液を供給することは不可能である。反応体の混合は、第一加熱可能反応器ユニットに入る前に行われるので、この反応器システムは、ナノ粒子内部成分の分布が均一またはランダムである多成分系ナノ粒子の合成のみに使用し得る。したがって、このシステムは、コア−シェル型ナノ粒子の製造用には使用不可能である。製造されるナノ粒子のサイズは、加熱反応器ユニットの長さで制御し得るが、反応の際にこのパラメータを変更するのは面倒であるので、この反応器システムは、普通、一つのタイプのナノ粒子を合成するのに最適化し得る。更なる欠点は、溶媒の沸点の限定である。このシステムは、大気圧で操作されるからである。したがって、これらの溶媒としては、反応温度で液体であるもの、すなわち、普通、高沸点有機溶媒のみが使用し得る。

米国特許第出願第２００５／０１７９１７５号明細書 米国特許第４，８５８，４１０号明細書 米国特許第６．８８４，４３６号明細書 米国特許第５，１４５，６８４号明細書 ＰＣＴ／ＥＰ００／０６５３５ 英国特許第２，２６９，５３６号明細書 英国特許第２，２００，０４８号明細書 米国特許第６，６０７，７８４号明細書 米国特許第６，１７９，９１２号明細書

Microfluid 2008,5,411-416 Nanoletters 2004,4(11),2227

本発明の目的は、現行技術の装置の不具合や欠点を克服することである。特に、製造されるナノ粒子の性質を、プロセスパラメータと一緒に、装置の操作パラメータを変更／最適化することによって、プロセスの中で修正し、所望の構造や性質を有するナノ粒子を得ることが可能な、ナノ粒子合成用連続流式装置とプロセスを提供することである。

本発明の設定目標、すなわち、ナノ粒子の合成の際に合成ナノ粒子の粒子サイズを変更することは、二次的にそのような連続流式装置によって達成される。

上記の目標、すなわち、ナノ粒子の合成の際に合成ナノ粒子の性質を修正することは、一方では、流路に接続された第一供給ユニットと同じカスケードで加熱可能反応ゾーンを備える反応器ユニット少なくとも１基とから成る連続流システムでナノ粒子の調製を行う装置を構成することによって、達成される。

したがって、本発明は、ナノ粒子の合成のための連続流システム５０であり、同システムは、流路に接続された供給ユニット１ａ、加熱可能反応ゾーン１３を備える第一反応器ユニット２少なくとも１基、同じカスケードに２の後に接続される第二反応器ユニット３、反応器ユニット２及び３の間に設けられる混合ユニット５と第二供給ユニット１ｂ、原料源に接続される供給ポンプ９及び１０、および／または圧力制御器１８少なくとも１基を制御したり加熱可能反応ゾーン１３少なくとも１基の温度を制御したりするのが可能な制御ユニット２２を備えるナノ粒子の連続合成装置であり、各加熱可能反応ゾーン１３の後に冷却ユニット１４がカスケードに備えられる。

本発明の装置は、冷却ユニット１４を備える。同冷却ユニットは、反応器ユニット２の部分としてカスケードに加熱可能反応ゾーン１３の後に設けられる。

本発明の有用な実施の形態は、最終製品の分析ユニット（４）を備える。同分析ユニットは、流路中の最後の反応器ユニット（３）の後に設けられ、ＤＬＳ（ダイナミック光散乱）アナライザを備える。

さらに、本発明の主題は、一種類、二種類またはより多い種類の成分、好ましくは金属から得られるナノ粒子、例えば、生物学的活性の有機分子を含むナノ粒子、ナノ乳濁物、ナノ懸濁物、コロイド溶液、およびコア−シェル型ナノ粒子を合成するために上記装置を適用することである。

本発明の有用な実施の形態は、ＡＰＩナノ粒子の合成に好適である。

本発明は、また、好ましくは金属または生物学的活性有機分子を含むナノ粒子を上記装置で合成するときに、それらのナノ粒子を調製するプロセスをカバーする。

本発明の好ましい実施の形態では、非ステロイド系抗炎症分子、勃起不全／肺高血圧症に使用される薬剤、サルタン（sartan）型化合物、スタチン（statin）型化合物、抗コレステロール系化合物が使用され、その合成は連続流システムで行われる。

合成されたナノ粒子は、分析に供され、所望の性質のレベルが決定され、プロセスパラメータは、必要ならば変え得る。そのようなパラメータは、加熱可能反応器ゾーンの温度である。高温度の周知の効果は、反応速度を増し、それによって合成プロセスを加速するということである。適用し得る温度が比較的広範囲（１０〜３５０℃）なので、相異なるタイプのナノ粒子合成が可能となり、反応器はナノ粒子の合成に対する汎用ツールとなる。しかし、温度を上げると、供給ユニットから加熱反応器に送られる出発液体に含まれる溶媒を沸騰させる結果になる。すると、反応器で溶媒が蒸発し、溶解していた物質が析出する。現在の技術の連続流システムでは、析出は、計画された反応器温度に対して十分に高い沸点を有する溶媒を選択することによって、防止される。しかし、このため、製造されたナノ粒子のオンライン分析結果に基づいてプロセス中に反応器の温度を相当程度変更することが不可能になる。反応器の使用温度で所望の性質を有するナノ粒子が得られないならば、合成は、幾つかの場合では出発物質に対する別の溶媒を選択することによって、再設計しなければならない。このことにより、反応の最適化に必要な時間が相当程度長くかかることになる。

本発明の装置の利点は、合成の際に合成の進行度を変更し、制御し得るということである。一種または複数種の出発物質を含む出発液に関して高度のフレキシビリティを本システムが備えるからである。ここで「出発液」は、通常、出発反応体溶液を意味するが、または後で詳細に議論されるように、リサイクルされたコロイド溶液をも意味する。このコロイド溶液には、ナノ粒子の合成に必要な出発物質が溶解または分散した形で存在している。出発液の主要部分は、溶媒またはナノ粒子合成の出発物質を溶解しない「送出液」とし得る。本記載では、「溶媒」という語を使用するが、「溶媒」について述べられていることは、明らかに「送出液」にも適用される。

現技術の連続流システムのケースでは、出発液の主要部分である溶媒は、ナノ粒子の合成に必要な反応温度にマッチングするように選択されなければならない。従って、現技術の反応器のケースでは、低沸点溶媒（送出液）を使用し得ない。この制約は、本発明の装置には適用されない。反応器ゾーンの圧力を増すことによって、適用された溶媒の沸点を上昇させ、反応器ゾーンの温度より常に高く維持して置くことが可能である。つまり、溶媒は決して蒸発しないようにされるのである。したがって、高圧（１〜２５０バール）を使用することによって、適用可能の溶媒の範囲が格段に広がり、同時に反応収率も、望ましくない沈殿を起こさずに、相当程度上昇させ得る。

本発明に基づいて低沸（揮発性）溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、アセトン、水、およびこれらの混合物などのように例示されるが、これらに限定されない。

上記の利点に加えて、高圧力と高温度とを同時に適用すると、適用された溶媒の超臨界状態を達することができる。超臨界状態は、性質をこれから調べる必要がある状態であり、反応の結果を改良し得る可能性のある状態である。したがって、本実施形態の装置を使用すると、超臨界状態下でナノ粒子合成が可能であり、ナノ粒子の研究と合成に関する新しい展望が開ける。

本発明の装置を使用すると、数ナノメートルのサイズのＡＰＩナノ粒子が安全に合成し得る。連続流システムの物質消費量は、ごく僅かであるから、薬剤開発段階でも生物学的活性分子のナノ粒子形成に対して一つの解決法を提供し得る。ナノ粒子形成の際に熱の発生がないので、合成されたナノ粒子が構造的に再配置される危険性も最小限である。本発明の装置で合成されるナノ粒子は、コロイド溶液またはナノ乳濁物またはナノ懸濁物として得られるので、ナノダストの取り扱いに要求される厳格な規制はここには適用されない。

本発明の装置は、オンラインＤＬＳ（ダイナミック光散乱）アナライザを備え、合成する際に合成ナノ粒子のサイズを連続的にモニタし、チエックすることが可能である。この任意選択は、他の既知装置のケースでは利用不可能である。

本発明の設定目標、すなわち、ナノ粒子の合成の際に合成ナノ粒子の粒子サイズを変更することは、他方では、流路に接続された第一供給ユニットと少なくとも１基の第一反応器ユニットと第二反応器ユニットとを備える連続流装置によって達成される。同装置の本質的な部分は、２基の反応器ユニットの間に存在する混合エレメントとこの混合ユニットを通じて流路に接続されている第二供給ユニットである。この第二供給ユニットの役割は、第二出発液を提供し、第一反応器ユニットからの中間生成物の所与の性質を変更することである。

第二供給ユニットを使用して、第一反応器ユニットで合成されたナノ粒子に他のもう一つの反応体薬剤を加えることが可能である。結果として、第一反応器ユニットから来るナノ粒子の性質を、第二反応器ユニットで修正し得る。例えば、
ナノ粒子の表面をコーティングしてナノ粒子の性質を修正したり、あるいは制御された条件下に多成分や多機能の物質を合成したりすることが可能である。

同様に、第二反応器ユニットの後にさらに反応器ユニットを設け、各反応器ユニットの間の混合エレメントを通じて流路にさらに供給ユニットを接続することによって、得られるナノ構造をさらに修正し、さらに各追加反応器ユニットで、第一反応器ユニットで形成されているコア上に幾つかの相異なるコーティング層を有するナノ粒子を合成することが可能である。

パラメータはこのケースでは同様にin situに調整可能である。第二反応器ユニットから出るナノ粒子を分析することによって、コーティングの平坦さやコア剤とコーティングの比に関する情報を得ることが可能であり、さらに反応中にプロセスパラメータ（第一と第二の反応器ゾーンの温度、第一と第二の出発液の流量、など）を変更することも可能である。

本発明の装置とプロセスの特に有利な形のケースでは、最後の反応器ユニットから出る最終製品を光学的に分析し、これらの分析結果に基づいて、起こっている反応の特定の装置とプロセスのパラメータの幾つかを調整することが可能である。例えば、フローインセルをＵＶ／ビス分光測光計またはオンラインＤＬＳ（ダイナミック光散乱）アナライザと共に使用して、最終製品のナノ粒子の性質をオンラインで分析可能である。

本発明の更なる詳細は、以下の図に示される結果の特定の実施例で示される。

本発明の装置の有利な形のブロック図である 相異なる流量のケースで得られたＰｔナノ粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。 相異なる流量のケースで得られたＰｔナノ粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。 相異なる流量のケースで得られたＰｔナノ粒子のＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）画像である。 適用された流量の関数として平均粒子サイズの依存性を示す図である。 Ｐｔ−Ｆｅバイメタル型金属ナノ粒子のＴＥＭ画像である。 ＣｄＳｅナノ粒子のＴＥＭ画像である。 相異なる流量を使用して合成されたＣｄＳｅナノ粒子のコロイド溶液の放出スペクトルである。 光散乱測定から得られた粒子サイズと粒子サイズ分布の結果を示す図である。 ２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナノ粒子のＸ線回折図である。 実施例５により得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出した図である。 実施例６により得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出した図である。 実施例７により得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出した図である。 実施例８により得られたナノ粒子の平均サイズをまとめた図である。

図１は、本実施形態の装置５０の有利な形のブロック図を示す。装置５０は、広範囲の圧力（１〜２５０バール）と温度（１０〜３５０℃）で適用可能なナノ粒子合成に使用される連続流実験室装置である。同装置は、第一供給ユニット（１ａ）と第二供給ユニット（１ｂ）、第一供給ユニット１ａと同じカスケードに接続された第一反応器ユニット（２）と第二反応器ユニット（３）、その後に設けられる製品捕集・分析ユニット（４）、第二供給ユニット１ｂに逆止弁（６）経由で接続され、反応器ユニット２と３の間に配置された混合ユニット（５）、Control unit（２２）から成る。

供給ユニット１ａと１ｂは、ナノ粒子合成の出発物質源を備えるが、本ケースではこれらのユニットは、出発物質の液溜め６と８である。出発物質（複数を含む）を含む出発液は、供給ユニット１ａと１ｂに接続されたライン経由で導入し得る。このケースではこのラインは出発物質（複数を含む）の源として機能する。供給ユニット１ａと１ｂは、また、供給ポンプ９と１０を備え、さらに各々マノメータ１１と１２をも備え得る。通常、出発液は、溶液またはコロイド溶液であるので、どのような液ポンプも供給ポンプ９と１０として機能する。所要の流量、通常、０．１〜１０ミリリットル／分を供給ポンプ９と１０で設定し得る。例えば、Knauer（登録商標）二重定温ＨＰＬＣポンプで、流量範囲０．０１〜１０ミリリットル／分、最大操作圧力４００バールで作動するポンプが、供給ポンプ９と１０として機能する。これらのポンプの誤差は、５ミリリットル／分において２％未満である。そのようなポンプは、ＨＰＬＣカラムを洗浄し、大量の液サンプルを注入したり、溶離液を圧入したりするのに広く使用されている。

反応器ユニット２と３は、加熱可能反応器ゾーン１３と１５を備え、その後に冷却装置１４と１６が流路に設けられる。加熱可能反応器ゾーン１３と１５は、好ましくは耐熱、耐圧のコイル状パイプであって連続流で操作される。反応混合物の温度は、最高３５０℃まで伝熱媒体で制御される。電気加熱されるコイル状パイプ型伝熱加熱エレメント、例えば、ＶＩＣＩ（登録商標）型ハステロイＣコイル状パイプ加熱エレメントを使用することが、有利である。このケースでは外径が１／１６インチで内径が０．０３インチである。反応器ゾーンの温度制御部分１３と１５の長さは、３，２００ｍｍであり、加熱電力は１４４Ｗ、消費電流は１２Ａである。温度は、３５０℃±１℃まで調整・制御可能である。

冷却ユニット１４と１６は、向流式熱交換器であって、加熱ユニット１３と１５から来る高温媒体が、熱交換器の室温媒体と向流で遭遇する。熱交換器は、互いに溶接されたチューブを備える。これらのチューブは、例えば、ＶＩＣＩ（登録商標）製造のハステロイＣ型チューブとし得る。チューブの外径は、１／１６インチ、内径は０．０３インチである。熱交換器の有効長さは、１，２００ｍｍである。

第一と第二の反応器ユニット２と３の間に設けられる混合ユニット５は、どのような好適なパッシブまたはアクティブの混合ユニットでもよい。最も簡単なパッシブ混合エレメントはＴ型エレメントであって、ここを通って、供給ユニット１ｂからの第二出発液が反応器ユニット２から来る製品溶液の中に流れ込む。混合ユニット５として作動させるには、例えば、ＶＩＣＩ（登録商標）型ステンレス鋼Ｔエレメントが便利である。そのような混合ユニット５は、例えば、孔径１ｍｍのものであり、外径１／１６インチのチューブをこれに取り付け得る。

混合ユニット５の方向から第二供給ユニット１ｂへの物質の流れは、好ましくは、大気圧から最大２５０バールまでの圧力範囲で作動する逆止弁６（例えば、ブタペストのThalesNano Inc.製造のステンレス鋼製品）で防止される。逆止弁６は、侵食性化学薬剤に耐性のものとするのが好ましく、そうすれば、どのような種類の出発液のケースでも使用し得る。

ユニット４は、反応後の製品を捕集し、分析するためのものであるが、この構成では、マノメータ１７，圧力制御器１８，フローインセル１９，オンラインアナライザ装置、特に光学式検出器２０、および製品液溜め２１を備える。

装置５０では、圧力は、マノメータ１１，１２および１７から導出するデータ、および制御ユニット２２で制御される圧力制御器１８で制御される。マノメータ１１，１２および１７は、例えば、Knauer（登録商標）型装置で、始めはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）目的に設計され、最大４００バールの操作圧力を有する装置とし得る。

圧力制御器１８は、例えば、圧力制御弁（ハンガリー、ブタペストのThalesNano Inc.が開発したもの）であり、高流量で作動する計器のケースで高圧を正確に制御するのに好適なもので、例えば、高速液体クロマトグラフィーに適用するケースに使用される圧力制御弁である。

好ましいケースでは、装置５０は、オンライン検出器２０と一体化し得る。オンライン検出器２０は、例えば、スペクトル検出ユニットとし得るが、これは半導体タイプＣｄＳｅナノ結晶の連続流分析向けに実施例３（以下に記載）に使用されたものである。このケースでは、ＵＳＢＬＳ４５０タイプＬＥＤで４６５ｎｍを発光するＬＥＤが、光源として使用された。検出器は、例えば、２００〜１１００ｎｍで作動するＣＣＤ検出器が装備されたＵＳＢ２０００タイプ小型装置、またはダイナミック光散乱計（Nanotrac、７８０ｎｍで作動する３ｍＷダイオードレーザ装備の光散乱計、測定範囲：０．８〜６，５００ｎｍ）とし得る。同計器は、多様なナノ粒子のケースの粒子サイズと粒子サイズ分布のオンライン測定に好適である。

好ましくは、制御ユニット２２は、操作パラメータを制御または測定する各装置に接続され、これらの装置を制御する。これらの装置は、供給ポンプ９，マノメータ１１，１２および１７、圧力制御器１８、反応器ゾーンの加熱装置１３と１５，および反応器ユニット２と３の冷却ユニットである。制御ユニット２２は、好ましくは、制御エレクトロニクス２３とデータ入力・ディスプレイユニット２４から成り、オペレータは、装置５０の所要操作パラメータ、例えば、第一と第二の供給ポンプ９と１０の流量、第一反応器ユニット２と第二反応器ユニット３の反応器ゾーン１３と１５の各圧力と温度をマニュアルで設定し得る。

注記するが、図１に示される装置のケースでは、圧力は、圧力制御器１８によって唯一点で制御される。したがって、圧力は全カスケードにわたって同じである。しかし、エキストラの圧力制御器１８を他の点に挿入することもでき、そうすれば反応器ゾーン１３と１５に対しそれぞれ相異なる圧力値を設定できる。

本実施形態のプロセスは、図１に基づく装置５０で実施される。その操作は以下の通りである。

出発化合物を含み、供給ユニット１ａから来る溶液が、対応する圧力で反応器ユニット２に入り、対応する温度までに加熱された反応器ゾーン１３に流入する。流量は、供給ポンプ９で制御される。反応器ゾーン１３で費やされる時間は、流量で制御される。したがって、供給ポンプ９が反応器ゾーン１３における反応時間を制御する。反応時間は、所要時間が完結し、第一中間製品が生成し得るように設定される。反応器ユニット２の冷却ユニット１４で、第一中間製品が所要温度まで冷却され、次いで供給ユニット１ｂから来る第二出発液（化合物）と混合ユニット５で混合され、一緒になって反応器ユニット３に至る。反応器ユニット３では、上記と同じように、同じように制御され、さらに反応が起こる。反応器ユニット２と３で起こる反応は、粒子の形成と成長を含む。この構成では、本実施形態の５０装置は、二段反応器システムであり、ここでナノ粒子の合成が行われる。最終製品は、フローインセル１９のオンライン検出器２０で分析され、製品液溜め２１に捕集される。

制御ユニット２２は、オペレータおよび／または制御ユニット２２と接続された装置で測定または捕集されたデータによって設定されたパラメータで供給ポンプ９，１０と圧力制御器１８を制御する。同時に、反応器ゾーン１３，１５および冷却ユニット１４，１６の温度も制御し、所要の流量、圧力および温度の諸値を定める。

反応器ゾーン１３と１５の温度は、好ましくは、１０℃〜最大３５０℃の範囲で調整し得る。供給ポンプ９，１０、マノメータ１１，１２および１７、および制御可能の圧力制御器１８を使用することによって、本実施形態の装置５０は、また、高圧力３５０バールでも反応を行うのに適用可能である。液ポンプ９と１０は、全システムで１０ミリリットル／分の流量を提供し得る。

合成の終わりでは、使用済みの溶媒と化学薬剤の全量は、捕集され、必要ならば廃棄され、あるいは、例えば、使用され、必要ならば他の装置で、または本実施形態の装置５０で再び反応に使用し得る（すなわち、リサイクルし得る）。このように、本実施形態の方法は環境に優しいものである。

装置５０の二段反応器システムは、十分に分離された反応室である反応器ゾーン１３と１５において多様な反応の達成を行うことが可能である。両反応ゾーン（１３と１５）に対して冷却ユニット（各１４と１６）が直接取り付けられ、反応製品が、反応器ゾーン１３と１５を出た後に直ちに冷却され得るようになっている。このようにして、温度と反応を良好に制御し得るので、本実施形態の装置は、単一分散システムの形でナノ粒子を製造するのに好適になっている。すなわち、合成される粒子のサイズは、金属粒子のケースでは、例えば、１〜３ｎｍの狭い範囲になる。しかし、この範囲は、反応パラメータの正確な設定によって精密に制御し得る。特定のケースでは、第二反応器ユニット３に接続されている反応生成物捕集・分析用ユニット（４）は、オンライン分析ユニット、例えば、光学式検出器２０を備える。光学式検出器２０は、短時間（３０秒）内に最終製品の量と質とを分析する。

第二反応器ユニット３における更なる反応の出発液として反応器ユニット２から出て来る反応生成物（通常、ナノ粒子のコロイド溶液）を使用する必要があり、そして更なる薬剤またはその溶液の添加が必要な場合は、この新しい薬剤（溶液）は、混合ユニット５経由でシステムに導入し得る。反応器１５へ送られる溶液の流れは、逆止弁６で制御される。

制御ユニット２２のデータ入力・ディスプレイユニット２４によって、所要反応の流量、温度および圧力の諸値を設定し得る。制御エレクトロニクス２３が、一方では、データ入力・ディスプレイユニット２４に接続され、他方では、供給ポンプ９と１０、反応器ゾーンの加熱ユニット１３と１５、冷却ユニット１４と１６、マノメータ１１，１２および１７、圧力制御器１８、および任意選択でオンライン検出器２０に接続される。その機能は、既設定の流量、温度および圧力の諸値を提供し、任意選択で、オンライン検出器２０で測定された結果を適切な形でディスプレイすることである。製造されたナノ粒子の性質、例えば、粒子サイズのオンライン分析の結果に基づいて、制御ユニット２２が、装置５０の操作パラメータを自動的に一部変更したり、またはオペレータが、一つまたは複数のパラメータ値を変更したりして、所要の性質を得ることができる。粒子サイズに依存する性質のケースでは、変更されるパラメータは、通常、流量または温度である。両ケースでは、圧力の適切な設定も、同時に必要になり得る。例えば、特定のケースでは、反応器ゾーン１３と１５の温度を上げると、これに伴って、出発液に使用された溶媒の沸点に到達する。したがって、このケースでは、制御ユニット２２が溶媒の沸点−圧力図（事前に与えられる）に基づいて圧力を自動的に上昇させ、溶媒の沸点を反応器ゾーン１３と１５の温度より高く維持し得る。

好ましくは、制御エレクトロニクス２３は、１個または複数個のマイクロ制御ユニットまたはリアルタイム制御に適した１個または複数個のコンピュータ、または両方の組み合わせから成る。

データ入力・ディスプレイユニット２４は、幾つかのキャラクタ情報またはグラフィック情報をディスプレイするのに好適な動作原理を有する装置（ＬＥＤ、ＬＣＤなどのディスプレイ装置またはＣＲＴ、ＬＣＤおよび他のタイプのディスプレイ装置）ならばどのようなものでもよい。データ入力ユニットも、同様に、相異なるボタン、従来のキーボードまたはタッチスクリーンから成る特殊設計の装置でよい。

本実施形態のプロセスを実施すると、貴金属、好ましくは、金（Ａｕ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、さらに半導体タイプ物質（ＣｄＳｅ）や磁性体（Ｃｏ，Ｆｅ₂Ｏ₃）のナノ粒子を合成することが可能である。図１に基づく装置を使用して、複雑なナノ粒子が、２種類の溶液を適用することによって得ることができる。例えば、上記金属の合金またはバイメタル、または「コア−シェル型」ナノ粒子、または上記エレメントの組み合わせ（金属−半導体、磁性体−半導体、金属−磁性体）である。

得られる最終製品の粒子サイズ範囲は、１〜１０ｎｍで、選択的に変え得る。製造されたナノ粒子の適用分野は、次の通りとし得る。すなわち、ソーラーセル、マイクロエレクトロ回路のアセンブリ、レーザ技術、ＬＥＤ構造、および癌研究における診断薬のような生医学用途などである。

相異なるタイプのナノ粒子の合成に図１の装置５０を適用する例を以下に示すが、本実施形態の装置の適用は、以下に示される例に限定されない。

適用した技法としては、液相中の金属を高温でアルコールを使用して還元して金属を合成し、次いで文献に記載の反応に基づいて、例えば、水素、ヒドラジン、ホウ素水素化物またはアルコールで還元して金属イオンから金属を得るものである。

出発溶液の調製としては、金属含有薬剤（例えば、白金塩）を安定剤（重合体、好ましくはポリ（ビニル−ピロリドン））の存在下にアルコール、好ましくはエタノールまたはメタノールに溶解して行われる。安定剤は、反応で生じたナノ粒子の凝集を防止するために加えられるのである。

装置５０を使用して、最初の適用として金属単独のナノ粒子を以下のように製造する。

出発液（薬剤の溶液）を出発液溜め７に移し、供給ポンプ９で液を第一反応ユニット２に移送する。金属単独ナノ粒子の合成のケースでは、供給ユニット１ａ（すなわち、出発液溜め７、供給ポンプ９、およびマノメータ１１から成るユニット）のみと反応器ユニット１基、例えば、反応器ユニット３のみが必要である。供給ポンプ９を使用して、出発液を第一反応ユニット２にポンプ移送するが、この反応器では反応は起こらない。反応器ゾーン１３が加熱されず、室温にあるからである。次ぎに、該混合物を、混合ユニット５（Ｔ字管）経由で第二反応器ユニット３に送る。第二供給ユニット１０に至るラインは、逆止弁６で閉じられている。第二反応器ユニット３では、反応器ゾーン１５が、実際の反応に従う温度に加熱され、したがって、還元がここで行われる。アルコールが金属イオンを金属に還元する。重合体基剤の安定剤は、この温度で安定（分解が起こらない）なので、その立体安定効果によって金属ナノ粒子の凝集を防止する。反応器ゾーン１５の後にカスケードに続く冷却ユニット１６は、該溶液を室温に急速に冷却する。このようにして、反応の更なる、望ましくない続行を停止させる。このようなやり方で、ナノ粒子のサイズは、流量と温度とを適切に設定することによって容易に制御し得る。反応製品は、冷却されたコロイド溶液で、カラーは金属の性質と製品ナノ粒子ノサイズに依存して、例えば、褐色（貴金属）または緑赤色（ＣｄＳｅのケース）である。半導体ナノ粒子の合成に際しては、光学式アナライザ、好ましくは分光測光計またはダイナミック光散乱計（検出器２０）をオンライン分析ユニットとして使用し得る。このケースでは、得られたコロイド溶液の光学的性質がその中のナノ粒子のサイズに大きく依存するからである。半導体ナノ粒子（例えば、ＣｄＳｅ）は、それらの粒子サイズに依存して相異なる波長の光を吸収し、放出する。しかし、サイズが一定の金属粒子の合成に際しては、光学式アナライザは役に立たない。このケースではこの効果はあまり大きくないからである。しかし、光学式検出器２０は、金と銀のナノ粒子の合成の際には良好に使用し得る。これらのケースでは、吸収は表面プラズモン（電子シェルの集合的運動）に依存する。

装置５０を使用して、第二の適用としてバイメタル型またはコア−シェル型ナノ粒子を以下のように製造する。

このケースでは、第一供給ユニット（１ａ）と第二供給ユニット（１ｂ）の双方を使用する。基剤となるナノ粒子が第一加熱反応器ユニット２で発生される。例えば、白金ナノ粒子が、液溜め７に貯えられた出発液から生成される。この目的のため、第二出発液の液溜め８に貯えられた第二出発物質の溶液を、供給ポンプ１０を使用して混合ユニット５経由で反応器ゾーン１５にポンプ移送する。目的が、Ｐｔナノ粒子のサイズを大きくすること、またはその形状を変えることであるならば、第二出発液は、このときも白金含有の溶液とし得る。別のケースでは別の金属を含有する溶液、例えば、鉄溶液のこともある。後者のケースでは、反応製品は、バイメタル型システムであり、コア−シェル型半導体が同じ方法で製造される。すなわち、先ず半導体のコアが反応器ユニット２で製造され、一方、第二反応器ユニット３で「シェル」が粒子をカバーする。これは、カドミウムセレン化物／亜鉛硫化物（ＣｄＳｅ／ＺｎＳ）半導体量子ドットのケースと同様である。この方法では、ＺｎＳシェルの製造に必要な出発物質の溶液が、第二供給ポンプ１０を使用して混合ユニット５経由で反応器ゾーン１５にポンプ移送される。混合ユニット５は、第一と第二の反応器ユニット２と３の間に配置されている。この出発物質は、第二反応器ユニット３の反応器ゾーン１５の高温で分解し、形成済みのＣｄＳｅコアを皮膜としてカバーする。ＣｄＳｅ／ＺｎＳ型コンポジットは、ソーラーセルの製造のケースで極めて重要なものである。大きな量子効率を有し、しかも例外といえるほど安定かつ耐性の高い材料だからである。

反応器ユニット２と３の双方を使用する適用では、本実施形態の装置５０は、また、コンビネーション化学原理に基づいて含金属ナノ粒子を製造するのに好適である。これは、例えば、半導体と金属ナノ粒子、例えば、ＣｄＳｅ／Ａｕ、または半導体と磁性ナノ粒子、例えば、ＣｄＳｅ／Ｆｅ、ＣｄＳｅ／Ｃｏ、ＣｄＳｅ／Ｆｅ₂Ｏ₃の混合を伴う。

第二金属を第一金属内にランダムに混ぜ込むと、合金または構造系（コア−シェル型バイメタル系）を形成できる。第一金属に拡散することができるし、第一金属の周りに層を形成することさえもできる。これらはすべて、二段反応に適用される使用金属、出発薬剤、溶媒または送出液、および諸条件（温度、圧力、流量）に依存する。本実施形態の装置５０を使用して、上記パラメータのほとんどすべての組み合わせが達成可能である。この理由として前述のコンビネーション化学原理がある。このようにして、何百何千というパラメータの組み合わせを適用すれば、期待を最もよく満たすナノ粒子を得ることができる。

３成分、４成分、またはより多い数の成分の系のものも、産業に使用されている（例えば、自動車産業ではＰｔ，ＰｄおよびＲｈ貴金属系が３元触媒コンバータに使用されている）。そのようなナノ粒子も本装置５０で製造し得る。これは、反応ステップを次々に行って実施される。最終製品溜め２１に捕集された最終製品を、次の反応で出発物質として使用するのである。別の一つの可能性は、第三供給ユニット、第三反応器ユニット、第二混合ユニット、および第二逆止弁を加えて装置５０を拡張し、第二反応器ユニット３から出る中間製品に第三供給ユニットからの第三出発液を加えることによって達成される。

２種または幾つかの種類の金属を含む出発溶液を調製し、これを１基のみの反応器に供給しただけでは、均一分散の金属ナノ粒子を得ることができないという事実は、２基の反応器２と３または複数基の反応器を備える装置５０の利点を強調するものである。制御可能なシステムで所望の結果に達することは、反応を次々に行っていくということによって確実となる。

上記のように、本実施形態の装置で製造されたナノ粒子は、直接に使用される。必要なら、製造されたナノ粒子は、また、現技術の既知の方法によってコロイド溶液から固体の形でも得ることができる。これは、例えば、コロイド溶液を有機溶媒（例えば、好ましくはヘキサン）と混合し、次いで沈降した粒子を濾過または遠心分離にかけることによって簡単に行い得る。しかし、ナノ粒子が今度はコロイド溶液で適用する必要が生じたら、固体の形で得られたナノ粒子を再び好適な溶媒に分散することもできる。この方法は、ナノ粒子の精製にも同じく適用し得る。

注記するが、本実施形態の向流式熱交換器を使用すると、生物学的活性の化合物、例えば、ＡＰＩナノ粒子を合成するケースでは、より再現性の高い結果が得られる。本発明者らの実施試験では、ナノ粒子は、活性医薬品成分（ＡＰＩ）のジメチルスルオキシド溶液から調製された。水を反溶媒として、Carbopol９８０（アリルペンタエリスリトールで弱く架橋結合されたポリアクリレート誘導体）をポリ電解質形成剤として添加した。熱交換器を使用しないと、温度上昇５〜８℃が、ジメチルスルオキシドと水との混合の際に観察された（混合熱）。このような温度上昇があると、望ましくない副反応が生じ、時にはCarbopol９８０の後重合が起こることがある。後重合の結果として、弱く架橋結合された重合体ネットワークによって、μｍサイズの凝集体の形成が起こった。熱交換器を適用することによって、反応器ゾーンに観察された温度上昇は消失し得るので、副反応も、温度を制御することによって全くなくすることができる。

本実施形態の装置５０の操作と機能の特徴を以下の実施例に示す。

（実施例１）
＜白金（Ｐｔ）ナノ粒子の調製とサイズ選択最適化＞
第一ステップで、出発溶液を以下のように調製した。６×１０^-3Ｍヘキサクロロ白金酸Ｈ₂ＰｔＣｌ₆・６Ｈ₂０溶液をメタノール：水＝９：１の溶媒中の混合液として調製し、次いでＰＶＰ重合体（ポリ（ビニル−ピロリドン）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）をＰｔ⁴⁺イオンに対して単量体の１０倍過剰にて添加した。重合体の役割は、Ｐｔナノ粒子の凝集体生成を防止し、合成の結果として生成物溜め２１に安定なコロイド溶液を得ることである。

第二ステップで、反応パラメータ（温度、圧力、及び流量）を制御ユニット２２で設定した。実験は、流量１ミリリットル／分、反応温度１５０℃（第一反応器ユニット２の反応器ゾーン１３において）および圧力４５バールで行った。

反応の前に、実験装置をメタノールで洗浄した。メタノールは、供給ポンプ９で反応器ユニット２に送った。実験装置に不純物が含まれず、反応器ゾーン１３で設定パラメータが一定に保たれていることを確認した後、出発溶液を出発液溜め７に移し、供給ポンプを始動した。前述の１ミリリットル／分の流量を使用して、合成されたコロイド溶液の最初の一滴が製品液溜め２１に現れるまでに５分かかった。反応パラメータを連続的かつシステマティックに変えたので、Ｐｔナノ粒子合成の急速かつサイズ選択性の優れた最適化が達成可能であった。合成操作に際して、流量は、０．２〜３ミリリットル／分と変化させ、製造されたコロイド溶液は、それぞれ別基のビンに捕集した。サンプルの分析は、透過型電子顕微鏡（フィリップスＣＭ２０ＴＥＭ）で行った。ナノ粒子の粒径分布は、数百の粒子の顕微鏡画像をマニュアルで数えて決定した。

得られた結果は、図２ａ〜２ｄに示される。図２ａ〜２ｃは、相異なる流量で合成されたＰｔナノ粒子のＴＥＭ画像である。画像２ａでは０．２ミリリットル／分を使用し、画像２ｂでは１ミリリットル／分を使用し、画像２ｃでは３ミリリットル／分を使用した。図２ｄには、平均粒子径が、使用流量の関数として見られる。

合成されたナノ粒子の粒径分布が狭いこと、および反応パラメータ（このケースでは流量）を変えることによって粒子径分布が細かく調整可能であることは、ＴＥＭ粒子径分析で明らかに示されている。Ｐｔ粒子のサイズは、流量が減少するに従って大きくなる。出発溶液の金属イオンが加熱反応器ゾーンを通過するのに、より長時間がかかり、新しく形成した結晶種の凝集の確率が高くなり、その結果として、より大きな粒子が生成するからである。より大きな流量を使用すると、ナノ粒子の成長に対して与えられる時間は、より短くなる。

結論は次の通り。本実施形態に基づくプロセスを採用して本実施形態の装置５０を使用すると、Ｐｔナノ粒子の合成が、短時間にグラム規模で狭い幅の粒径を示して行うことができた。室温に貯えても、得られたコロイド溶液は各ケースで安定であった。ナノ粒子の凝集は観察し得なかった。装置５０の特性のため、サイズ選択性の優れた最適化を短時間で行うことができた。合成に際して流量をシステマティックに変えた結果、製品から取った各サンプルの粒子サイズは、１．５〜３．５ｎｍの範囲にあった。

（実施例２）
＜白金−鉄バイメタル型ナノ粒子の調製＞
実験に際して、供給ユニット１ａと１ｂの供給ポンプ９と１０の双方、および第一反応器ユニット２と第二反応器ユニット３を使用した。白金ナノ粒子の合成は、この実験のテンプレートとして使用したものであるが、上記プロセスに基づいて第一反応器ユニット２で行った。６×１０^-3Ｍヘキサクロロ白金酸Ｈ₂ＰｔＣｌ₆６Ｈ₂０をメタノール：水＝９：１溶媒中の混合液として調製し、次いでＰＶＰ重合体（ポリ（ビニル−ピロリドン）、Ａｌｄｒｉｃｈ社）をＰｔ⁴⁺イオンに単量体の１０倍過剰で添加した。反応パラメータ（温度：１５０℃、圧力：４５バール、流量：１ミリリットル／分）を設定した後、系をメタノールで洗浄し、実験を始めた。出発液溜め７から取り出した第一出発液を反応器ユニット２に供給ポンプ９で送ったところ、粒子が形成した。６×１０^-3Ｍ塩化鉄（ＦｅＣｌ₂、Ａｌｄｒｉｃｈ社）を供給ポンプ１０で幾つかの流量でＴ字型混合ユニット５に送った。これを、反応器ユニット２で形成されたＰｔナノ粒子を含むコロイド溶液と混合した。合わさった反応混合物は、反応器ゾーン１５に入り、ここで鉄が白金と一緒にされた。製品は、Ｐｔ−Ｆｅバイメタル型ナノ粒子を含むコロイド溶液であり、これは、選択的接触反応で極めて有用なものである。合成されたコロイド溶液は製品液溜め２１に集めた。合成後、製品は、前記の方法で透過型電子顕微鏡によって分析した。

Ｐｔ−Ｆｅバイメタル型ナノ粒子のＴＥＭ画像は、図３に見ることができる。粒子サイズは前の実施例と比較して相当に異なる。もう一つの元素、鉄を既に存在するＰｔブロックに組み込んだことによって１０ｎｍ範囲まで大きくなった。

結論は以下の通り。すなわち、本実施形態のプロセスと一緒の本実施形態の装置５０は、触媒で極めて重要性を有するバイメタル型ナノ粒子の調製が可能であるということが、実証された。出発物質の流量の相対比を使用し、それをシステマティックに変えると、製品の組成とナノ構造を、効率的かつ広範囲で極めて速く変え得る。

（実施例３）
＜半導体（ＣｄＳｅ）ナノ粒子の調製＞
ＣｄＳｅ形成コロイド溶液を、本実施形態の装置５０を使用して連続流システムにて出発物質の高温分解で調製した。最初のステップで、出発溶液をアルゴン雰囲気で調製した。セレン粉末（Ｓｅ，Aldrich社）４７．５ｍｇ（６×１０―⁴モル）をトリオクチルホスフィン（ＴＯＰ，Aldrich社）１０ミリリットルに溶解した。連続的に攪拌しながら、酢酸カドミウム（Ｃｄ（（ＡｃＯ）₂、Ａｌｄｒｉｃｈ社）３２ｍｇ（１．４×１０―⁴モル）とトリオクチルホスフィンオキシド（ＴＯＰＯ，Ａｌｄｒｉｃｈ社）１．５ｇ（３．９×１０―³モル）を前記溶液に添加した。得られた混合物をさらに１０分間４０℃で攪拌した。次ぎにこの出発液を出発液溜め７から、供給ポンプ９を使用して反応器ユニット２に移送した。ＣｄＳｅ半導体タイプ（「量子ドット」）ナノ結晶を、以前に選択し、設定した反応条件を用いて第二反応器ユニット３で調製した。反応温度は１８０℃〜３００℃の範囲で変え、圧力は１００バールに設定し、流量は１〜１０ミリリットル／分で変えた。反応の結果は、任意選択で取り付け可能のオンライン分光測定ユニットで追跡し、フロースルーセル中のコロイド溶液の光特性は、連続的に検出した。半導体「量子ドット」の周知の性質から分かることは、吸収・放出される光の波長が粒子のサイズに強く依存するということなので、反応生成物捕集・分析用ユニット４にはオンライン検出器が搭載され、合成されたナノ粒子とこれを記述するパラメータに関して連続的に情報が提供された。反応パラメータのシステマティック変更から誘導された反応生成物の性質の変化は、オンライン検出器から来る情報で正確に追跡された。

得られた結果は、図４ａと４ｂに示されている。図４ａにはＣｄＳｅナノ結晶のＴＥＭ画像が見られ、図４ｂには、相異なる流量で合成されたＣｄＳｅナノ結晶を含むコロイド溶液の放出スペクトルが見られる。

合成されたサンプルのＴＥＭ分析（図４ａ）が明白に示すのは、本実施形態のプロセスを採用する本実施形態の装置５０を使えば、ＣｄＳｅナノ結晶が、選択的に、よく規定された形で、狭い粒子サイズ範囲（２〜３ｎｍ）で合成されたということである。加えて、オンライン検出器２０を使って明白に分かるのは、得られたナノ粒子のサイズが、流量を変更することによって容易にかつ急速に変えられたということである。このことは、放出された光の波長が顕著にシフトしたことで示された。

結論は次の通り。すなわち、よく規定され、狭い粒径範囲を有するＣｄＳｅナノ粒子が、本実施形態のプロセスを採用する本実施形態の装置５０で成功裡に合成された。任意選択で取り付け可能のオンライン分光測定ユニットは、合成された製品の品質を検出する連続オンライン検出器として好適であった。光学式検出器２０を使って証明されたことは、流量を増加すれば、粒子サイズを容易にかつ急速に小さくすることができ、さらにこの測定ユニットを使用してフィードバックが即座に得られたということである。

（実施例４）
＜２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナノ粒子の調製＞
実験の際に、２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナノ粒子を本発明の５０装置で調製した。出発溶液は、２５℃の蒸留水１００ミリリットル中の２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナトリウム塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社）水溶液１．３５ｇにデキストラン（Aldrich社）３ｇを溶解して調製した。調製された出発溶液を、供給ユニット１ａで第一反応器ユニット２に流量３ミリリットル／分でポンプ移送した。一方、第二供給ユニット１ｂを使って、５×１０−３Ｍ塩化水素酸溶液をＴ字型混合ユニット５に流量０．５〜１．２ミリリットル／分でポンプ移送し、ここで第一反応器ユニット１ａから来る２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナトリウム塩を含む溶液と混合した。ナノ粒子は、Ｔ字型混合ユニット５にポンプ移送された塩化水素酸溶液の沈殿効果によって大気圧で連続的に製造された。製造されたコロイド溶液は、第二反応器ユニット３を通過した後、得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出できる一体化されたＤＬＳ（ダイナミック光散乱）アナライザ４に送った。合成されるナノ粒子の粒子サイズは、流量、圧力およびデキストランの量で広範囲に制御し得る。図５には、光散乱測定から得られた粒子サイズと粒子サイズ分布の結果が示される。

溶媒−反溶媒沈殿法で調製された２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸ナノ粒子の構造を、フィリップスＰＷ１０５０／１８７０ＲＴＧ粉末回折計を使用してＸ線回折分析で調べた。測定が示すことは、粒子がアモルファスであるということであった。１５〜２０ ２θ値の広い反射は、デキストランのアモルファス構造を示す。結晶性２−（４−イソブチルフェニル）プロパン酸に対する反射特性は見出し得ない。Ｘ線回折図が、図６に示される。

（実施例５）
＜１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンのナノ粒子の調製＞
実験の際に、１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンのナノ粒子を本実施形態に基づく装置で調製した。出発溶液として、蒸留水１００ミリリットル中に溶解した１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンのクエン酸塩（ＳＤ）２５０ｍｇを使用した。調製された出発溶液を、供給ユニット１ａを使って第一反応器ユニット２に流量３ミリリットル／分で送った。一方、第二供給ユニット１ｂを使って、蒸留水１００ミリリットルに溶解したＣａｒｂｏｐｏｌ９８０（Lublisol社）の溶液をＴ字型混合ユニット５に流量１．２ミリリットル／分で送り、ここで第一反応器ユニット２から来る１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンのクエン酸塩を含む溶液と混合した。ナノ粒子は、Ｔ字型混合ユニット５に送られたCarbopol９８０溶液で生成された電解質錯体の作用によって大気圧で連続的に製造された。製造されたコロイド溶液は、第二反応器ユニット３を通過した後、装置に一体化されたダイナミック光散乱ユニット４に送った。同ユニットは、得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出できる。ナノ粒子の粒子サイズは、流量、圧力および加えられたCarbopol９８０の量で広範囲に制御し得る（図７を参照）。

（実施例６）
＜２−エトキシ−１−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボン酸シクロヘキシル１−ヒドロキシエチルカルボン酸エステルのナノ粒子の調製＞
実験の際に、２−エトキシ−１−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボン酸シクロヘキシル１−ヒドロキシエチルカルボン酸エステルのナノ粒子を本実施形態に基づく装置で調製した。出発溶液として、２−エトキシ−１−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボン酸シクロヘキシル１−ヒドロキシエチルカルボン酸エステルフェニ１００ｍｇとポリエチレングリコール（ＰＥＧ６８００，Evonik社）２００ｍｇとを２−（２−エトキシエトキシ）エタノール１００ミリリットル中に溶解した。調製された出発溶液を、供給ユニット１ａで反応器ユニット２に流量１ミリリットル／分で送った。一方、第二供給ユニット１ｂを使って、蒸留水をＴ字型混合ユニット５に流量１ミリリットル／分で送り、ここで第一反応器ユニット２から来る２−エトキシ−１−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボン酸シクロヘキシル１−ヒドロキシエチルカルボン酸エステルを含む溶液と混合した。ナノ粒子は、Ｔ字型混合ユニット５に送られた蒸留水の沈殿効果によって大気圧で連続的に製造された。製造されたコロイド溶液は、第二反応器ユニット３を通過した後、装置に一体化されたダイナミック光散乱ユニット４に送った。同ユニットは、得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出できる。ナノ粒子の粒子サイズは、流量、圧力および加えられたポリ（エチレングリコール）の量で広範囲に制御し得る（図８を参照）。

（実施例７）
＜（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンのナノ粒子の調製＞
実験の際に、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンのナノ粒子を本実施形態に基づく装置で調製した。出発溶液として、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オン２００ｍｇとポリ（ビニル−ピロリドン）（ＰＶＰ Ｋ−２５，Aldrich社）２００ｍｇとをジメチルスルホキシド１００ミリリットル中に溶解した。調製された出発溶液を、供給ユニット１ａで反応器ユニット２に流量０．３ミリリットル／分で送った。一方、第二供給ユニット１ｂを使って、蒸留水をＴ字型混合ユニット５に流量１．２ミリリットル／分で送り、ここで第一反応器ユニット２から来る（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オンを含む溶液と混合した。

ナノ粒子は、Ｔ字型混合ユニット５に送られた蒸留水の沈殿効果によって大気圧で連続的に製造された。製造されたコロイド溶液は、第二反応器ユニット３を通過した後、装置に一体化されたダイナミック光散乱ユニット４に送った。同ユニットは、得られたナノ粒子のサイズを連続的に検出できる。ナノ粒子の粒子サイズは、流量、圧力および加えられたポリ（ビニル−ピロリドン）の量で広範囲に制御し得る（図９を参照）。

強調するのは、本実施形態の装置に適用された向流式熱交換器の冷却によって、金属ナノ粒子を調製する本プロセスが、極めて再現性に富むことである。実施例８で、白金ナノ粒子を調製した。実験の際に、熱交換器として２つのタイプを使用した。第一のケースでは、空冷に基づくもので、一方、第二のケースでは向流式熱交換器を装置に一体化した。再現性を調べるため、実験は、同じ実験パラメータを使って５回繰り返した。サンプルの分析は、透過型電子顕微鏡（フィリップスＣＭ２０ＴＥＭ）を使って行った。

（実施例８）
＜白金（Ｐｔ）ナノ粒子の調製＞
第一ステップで、出発溶液を以下のように調製した。６×１０^-3Ｍヘキサクロロ白金酸Ｈ₂ＰｔＣｌ₆・６Ｈ₂０（Aldrich社）溶液をメタノール：水＝９：１溶媒中の混合溶液として調製し、次いでＰＶＰ重合体（ポリ（ビニル−ピロリドン）、Aldrich社）をＰｔ⁴⁺イオンに単量体の１０倍過剰で添加した。重合体の役割は、Ｐｔナノ粒子の凝集体生成を防止し、合成の結果として生成物溜め２１に安定なコロイド溶液を得ることである。

第二ステップで、反応パラメータ（温度、圧力、及び流量）を制御ユニット２２で設定した。実験は、流量１ミリリットル／分、反応温度１５０℃（第一反応器ユニット２の反応器ゾーン１３において）および圧力４５バールで行った。

反応の前に、実験装置をメタノールで洗浄した。メタノールは、供給ポンプ９で反応器ユニット２に送った。実験装置に不純物が含まれず、反応器ゾーン１３で設定パラメータが一定に保たれていることを確認した後、出発溶液を出発液溜め７に移し、供給ポンプを始動した。前述の１ミリリットル／分の流量を使用して、合成されたコロイド溶液の最初の一滴が生成物液溜め２１に現れるまでに５分かかった。サンプルの分析は、透過型電子顕微鏡（フィリップス社ＣＭ２０ＴＥＭ）で行った。ナノ粒子の粒径分布は、数百の粒子の顕微鏡画像をマニュアルで数えて決定した。

得られた結果は、図１０の表１に示される。結果から明快に分かることは、向流式熱交換器を使って、Ｐｔナノ粒子の平均粒子径は、約３．５〜４ｎｍで、粒子径分布は均一であり、繰り返し実験で測定したことに基づけば、その値はよく再現されているということである。しかし、空冷ユニットを使うと、製造されたナノ粒子は、８〜１５ｎｍで、再現性は低かった。

Ｐｔナノ粒子のサイズは、冷却の効率が低ければ低いほど、すなわち、反応混合物の冷却速度が遅ければ遅いほど、大きくなる。反応混合物の冷却が遅ければ、ナノ粒子は、高温の媒体中で、より長時間経過することになり、したがって種晶の凝集の確率が上昇し、その結果、より大きなナノ粒子が生成することになる。

結論は次の通り。すなわち、本実施形態の５０装置を使用し、装置に接続された向流式熱交換器を適用すると、Ｐｔナノ粒子が、よく規定された狭い粒径分布で、しかも再現性よく、成功裡に合成された。

Claims (10)

1. 流路に接続された供給ユニット１ａ、加熱可能反応ゾーン１３を備える第一反応器ユニット２を少なくとも１基、同じカスケードに２の後に接続される第二反応器ユニット３、反応器ユニット２と３の間の混合ユニット５と第二供給ユニット１ｂ、原料源に接続された供給ポンプ９と１０、および／または圧力制御器１８の少なくとも一つを制御したり、加熱可能反応ゾーン１３の少なくとも一つの温度を制御したりすることが可能な制御ユニット２２を備えるナノ粒子合成のための連続流装置（５０）であって、各加熱可能反応ゾーン１３の後にカスケードに冷却ユニット１４が設けられることを特徴とする装置。
2. 請求項１に記載の装置において、反応器ユニット２が加熱可能反応器ゾーン１３の後に流路に接続された冷却ユニット１４を備えることを特徴とする装置。
3. ＤＬＳアナライザを含み、最終反応器ユニット３の後に流路に接続された最終製品分析ユニット４を備えることを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置において、反応器ユニット（２，３）少なくとも１基が、加熱可能反応器ゾーン（１３，１５）を有し、その後に特定のケースでは流路に冷却ユニット１４が備えられることを特徴とする装置。
5. 一種類または二種類またはより多い種類の成分、好ましくは金属含有ナノ粒子、または生物学的活性有機分子のナノ粒子／ナノ乳濁物／コロイド溶液を合成するために請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置を適用すること。
6. コア−シェル型ナノ粒子の合成のために請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置を適用すること。
7. 生物学的活性有機分子のナノ粒子、好ましくはＡＰＩナノ粒子を合成するために請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置を適用すること。
8. ナノ粒子、好ましくは、金属含有ナノ粒子および生物学的活性有機分子ナノ粒子の合成のためのプロセスにおいて、同プロセスが、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置を使って達成されることを特徴とするプロセス。
9. 請求項８に記載のプロセスにおいて、生物学的活性有機分子が、非ステロイド系抗炎症分子、勃起不全／肺高血圧症に使用される薬剤、サルタン型化合物、スタチン型化合物または抗コレステロール化合物であることを特徴とするプロセス。
10. 請求項８または９に記載のプロセスにおいて、同プロセスが連続流システムで行われることを特徴とするプロセス。