CN112955252B - 用于对纳米粒子进行内部和外部修饰的连续处理系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种用于在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的系统。该系统包括(a)第一入口、(b)第二入口、(c)与该第一入口流体连通的第一泵、(d)与该第二入口流体连通的第二泵、(e)位于该第一泵与第一混合器之间的第一流量计、(f)位于该第二泵与第一混合器之间的第二流量计，以及(g)与该第一流量计和该第二流量计流体连通的混合室，以及(h)与该混合室流体连通的第一热交换器。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月26日提交的美国临时专利申请序列号62/751,162的优先权，其以引用的方式全文并入本文。
政府权利
本发明是在美国食品和药品管理局授予的合同号为HHSF223201610121C和U01FD005773的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
本公开涉及用于可控地修饰预先形成的囊泡纳米粒子(诸如脂质体)和其他类似结构(诸如由两亲嵌段共聚物制成的聚合物囊泡)的连续处理系统。该处理系统建立了快速、有效且连续的过程，以控制对纳米粒子的囊内和囊外修饰两者。在囊内含水空间中，可以经由主动加载方法加载分子以促进纳米晶体的形成和生长。在囊外表面上，修饰包括添加聚合物涂层和添加活性药物部分。本文概述的处理系统适用于适于纳米粒子制造的连续过程中的单个修饰或同时的纳米粒子修饰。
脂质体纳米粒子是胶体分散体，其由围绕含水核的一个或多个脂质双层构成。脂质体的重要理化性质(诸如流体动力学直径或粒径、表面电荷(通常以ζ电位测量)、脂质堆积、双层片层结构、包封效率、药物包封、分子加载和外部修饰(诸如聚合物涂层和靶向部分掺入))对于准确控制并测量以正确地制造药物产品而言是必需的。脂质体纳米粒子可以形成为具有约30d.nm至超过1,000d.nm的流体动力学直径(以纳米[d.nm]为单位)。对于小于1,000d.nm的脂质体纳米粒子，这些粒子表现出布朗运动，并保持为胶体分散体，因为粒子的热运动克服了原本将增加沉降的可能性的重力。
存在许多形成脂质体纳米粒子的方法。一种方法是基于溶剂注入方法，其中将脂质分子溶解在有机溶剂相(例如乙醇)中，并将脂质/溶剂注入水相中。通过使用这种方法和类似方法，可以以精确的粒径形成空脂质体。然而，这些预先形成的脂质体可能缺乏分子(例如药物分子)截留，并且也缺乏表面修饰(例如聚合物涂层)，并且将需要多个后续过程来进行此类修饰。
将分子加载在预先形成的脂质体的脂质体内空间中的机制被称为远程加载(也称为主动加载)。可以通过这种方法加载的分子的示例包括两亲性弱酸和碱，诸如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、长春新碱和伊立替康盐酸盐。在一种方法中，主动加载过程包括首先在高盐水相(例如250毫摩尔[mM])中形成脂质体分散体，之后去除未包封盐或脂质体外的盐。适用于该方法的盐的示例包括硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的氨盐。脂质体内环境与脂质体外环境之间盐浓度的差以及跨膜pH梯度为前述分子进入脂质体内部建立了驱动力。此外，脂质体内和脂质体外pH值对于控制以进行加载过程是重要的。
影响主动加载的其他因素包括加载分子的分配系数及其酸解离常数(pKa)的负对数。因此，为了实现高度的药物加载，这些分子在加载pH下部分非离子化，并且能够渗透穿过脂质双层。在渗透穿过双层并分配到脂质体内的水空间中后，分子可能会发生沉淀、结晶或凝胶化。例如，盐酸阿霉素已被称为纳米棒或纳米晶体，其是在主动加载过程掺入盐浓度超过150mM的硫酸铵时形成的，或被称为硫酸阿霉素的沉淀物，其是在脂质体内空间通常小于100mM盐浓度时形成的。
常规的药品制造作为分批工艺操作的，这通常需要在多个阶段处理大量脂质体(例如数百升)。例如，第一阶段可以是形成预先形成的空脂质体，之后是多个切向流过滤阶段，并且之后进一步是主动加载阶段。远程加载方法在作为分批工艺操作时的一个问题是，该方法需要较长的时间(例如长达若干小时)和足够的加热，以便实现超过90％的药物包封。另外，常规方法要求脂质体外水相与脂质体内空间相比处于非常低的盐浓度以建立足够的盐梯度。以这种方式，长批处理时间、大处理量、高温(例如超过60摄氏度)和脂质外盐的去除工艺是有效地实现主动加载方法以便在全国大规模制造的障碍。
第二个问题是，主动加载的分子可能形成多种结构状态或形态，尤其是在分批制造期间。这些结构状态可以包括盐-药物沉淀和各种形状的纳米晶体(例如，棒状外观和弯曲结构)和各种长度的纳米晶体。还已知这些不同的结构状态会影响纳米粒子稳定性、药物从脂质体内空间的溶解并且甚至可能尤其通过激活人类补体系统而导致不良反应。关于补体激活，已经提出由延长的晶体生长引起的伸长的纳米粒子，即具有>1.15的表观长宽比的粒子，可能引起掌足红斑(也被称为手足综合征)。当纳米晶体生长在主动加载处理阶段期间不受控制时，纳米粒子的这种伸长就会发生。因此，在没有适当地控制脂质体隔室中晶体生长的情况下，药物产品在批次之间可能会有所不同，这可能会导致药物产品在产品生命周期内的有效性和安全性存在差异。此外，与参考上市的药物产品(或一些情况下的参考标准)相比，非专利药品药物制剂可具有不同的安全性数据，并表现出不同的不良反应。
在另一方面，难以形成用于研究纳米晶体的受控结构生长动力学的环境。以这种方式，脂质体内隔室可以被认为是研究各种结构和相的生长的反应器。此外，由于脂质体胶体分散体会受到布朗运动的影响，并且在较小程度上受到重力(例如沉降)的影响，因此它成为可用于通过观察有限的隔离含水环境(即，囊内含水空间)内的结构形成来研究晶体生长动力学的重要工具。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种用于在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的系统，该系统包括(a)第一入口、(b)第二入口、(c)与第一入口流体连通的第一泵、(d)与第二入口流体连通的第二泵、(e)与第一泵流体连通的第一流量计、(f)与第二泵流体连通的第二流量计、(g)与第一流量计和第二流量计流体连通的混合室、以及(h)与混合室流体连通的第一热交换器。
在另一方面，本公开提供了一种用于在在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的方法，该方法包括：(a)以第一流速将脂质体前胶体分散体提供给第一入口；(b)以第二流速将溶解在含水溶液中的化合物提供给第二入口；(c)将脂质体前胶体分散体和溶解在含水溶液中的化合物混合，以产生充分混合的胶体和分子分散体；(d)经由第一热交换器将热量施加到充分混合的胶体和分子分散体，以产生多个修饰的纳米粒子；以及(e)经由一个或多个分析仪对多个修饰的纳米粒子的一种或多种结构属性进行定量。
在又一实施例中，本公开提供了一种非暂时性计算机可读介质，其上存储有指令，所述指令在被一个或多个处理器执行时致使用于连续生产脂质体的系统执行刚描述方法的操作。
本文所公开的系统和方法可以被实现为在密闭隔室内理解和隔离结构形成的重要工具，并且可以在药品和饮料工业中发挥重要作用。由于可以在指定的大小分布下精确地形成脂质体，因此可以形成25nm至1000nm范围的反应器，以充分了解受限环境中的结构生长动力学。
通过阅读以下详细描述参考适当的附图，这些以及其他方面、优点和替代方案对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
附图说明
图1是根据示例性实施例的用于制备纳米粒子的连续制造过程的系统的示意图。
图2是根据示例性实施例的系统的示意图。
图3是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图4是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图5是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图6是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图7是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图8是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图9是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图10是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图11是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图12是根据示例性实施例的图2的系统的另一实施例的示意图。
图13是根据示例性实施例的其中湍流射流混合器并流的受控分子生长的示例。
图14是根据示例性实施例的脂质体核心内分子生长的示例性机制。
图15示出了根据示例性实施例的未包封分子和包封分子的电子光谱移位和新的峰形成。
图16是示出了根据示例性实施例的示例性方法的流程图。
图17是示出了根据示例性实施例的另一示例性方法的流程图。
具体实施方式
本文描述了示例性方法和系统。应当理解，词语“示例性”、“示范性”和“说明性”在本文中用于意指“充当示例、实例或说明”。在本文描述为“示例性”、“示范性”或“说明性”的任何实施例或特征不一定被解释为相对于其他实施例特征是优选的或有利的。本文描述的示例性实施例不旨在为限制性的。将容易理解的是，如本文一般描述并且在附图中说明的本公开的各方面可以以各种不同配置来布置、替换、组合、分离和设计，所有配置在本文中都是隐含设想的。
此外，附图中所示的特定布置不应视为限制性的。应当理解，其他实施例可以包括或多或少的给定附图中所示的每个元件，并且可以包括来自不同附图的元件的组合。另外，可以组合或省略一些示出的元件。还另外，示例性实施例可以包括附图中未示出的元件。
如本文所用，关于测量，“约”意指+/-5％。
如本文所用，“纳米粒子”意指直径为在约10nm至约1000nm范围内的粒子，诸如脂质体、固体脂质纳米粒子、脂质复合物和聚合物胶束作为非限制性示例。
图1是使用溶剂注入方法形成纳米粒子的连续过程的示例。该方法可用于形成各种纳米粒子(即，从约10nm至高达1000nm)，诸如脂质体、固体脂质纳米粒子、脂质复合物、聚合物胶束等。图1的系统可以包括在美国专利申请15/557,575中公开的一个或多个特征，其全文以引用方式并入。如图1所示，纳米粒子形成系统包括多个段，包括加载过程或纳米粒子修饰段，其用于修饰粒子内和粒子外特性。纳米粒子修饰段将在下文详细地讨论。因此，本文描述的系统可以与图1中概述的系统结合使用，例如，通过将系统插入加载过程所定位的位置来使用。在另一示例中，下文描述的纳米粒子修饰系统可以是与图1的纳米粒子形成系统分开的独立系统。
图2示出了用于在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的示例性系统100。如图2所示，系统100包括第一入口102和第二入口104。系统100还包括与第一入口102流体连通的第一泵106，以及与第二入口104流体连通的第二泵108。系统还包括与第一泵106流体连通的第一流量计110，以及与第二泵108流体连通的第二流量计112。系统还包括与第一流量计110和第二流量计112流体连通的混合室114。在一个示例中，混合室114是静态混合器，其配置为合并来自第一入口102和第二入口104的溶液。系统还包括与混合室114流体连通的第一热交换器116。在一个示例中，系统100还包括与第一热交换器116流体连通的第一混合器118。在一个示例中，如图2所示，第一热交换器116和第一混合器118是单独部件，其中第一混合器118位于第一热交换器116的下游。在另一示例中，第一热交换器116和第一混合器118被组合成单个部件117。在一个示例中，如图2所示，第一入口102与第一容器120流体连通，并且第二入口104与第二容器122流体连通。在一个特定示例中，第一容器120可以包括溶解在含水介质中的化合物，并且第二容器122可以包括预先形成的脂质体。在另一示例中，第二入口104与用于连续形成纳米粒子的系统(诸如图1所示的系统)的输出端流体连通。
图2是用于纳米粒子修饰的系统100的第一实施例，其中将分子(诸如阿霉素-HCL)溶解在含水介质(例如组氨酸缓冲液)中并将预先形成的脂质体(具有高脂质体内盐浓度)混合在一起，其中混合和加热导致脂质体纳米粒子被修饰。作为一个示例，可以通过以下方式来将“阿霉素-HCl“主动加载”到脂质体中：首先在脂质体内空间中用硫酸铵(例如250mM)电池形成脂质体，并且通过去除脂质体外硫酸铵盐(例如至小于5mM)来预处理这些脂质体。然后，通过注入混合室中将这些预先形成的、经预处理的脂质体与阿霉素-HCl在组氨酸/蔗糖缓冲液中混合，并且以固定流速连续流向下游的热交换器和混合器。加热程度可以通过热交换器的流速和温度来控制。通常，使用40-90摄氏度之间的温度来促进这种主动加载过程。
这样，本文公开的系统100和方法可以用于在药物产品处理中控制药物包封或药物加载。在这种情况下，纳米粒子(例如脂质体)的形态可以取决于脂质体内结构(例如晶体生长或盐络合物)的形态。形成非球形结构的形态的变化可能会影响人体补体系统，并可能导致诸如掌足红斑感觉异常的综合征。评估脂质体纳米粒子形态的一种方式是测量表观长宽比，该表观长宽比是粒子的最大直径除以最小直径的比。对于等于一的表观长宽比，粒子是球形的，而长宽比(AR)大于1.05倾向于表示伸长的结构。这些伸长的结构在引入人体时可能会引起问题。通过控制参数诸如(1)流动性质，诸如在流动过程物流中的停留时间、(2)加热持续时间、(3)加热幅值、(4)混合程度、(5)脂质体内盐浓度、(6)脂质体外盐浓度、7)脂质体内pH值以及(8)脂质体外pH值，可以精确地控制分子包封的程度以及后续晶体生长或沉淀。此外，本文描述的与静态混合器耦接的系统100可用于控制整个过程中的混合量。最后，系统100进一步与一个或多个分析仪耦接，如下文另外详细讨论的，进一步使得能够控制药物包封并且可用于准确地预测药物包封和/或晶体生长。因此，本文描述的系统100使得能够形成具有非常适合于药品应用的受控形态的纳米粒子，这可以产生高品质药物产品，这些药物产品可以导致使不良反应(患者并发症)最小化、减少安全性问题并减少药物产品批次/分批差异。
作为第二示例，图2的系统100可用于修饰脂质体纳米粒子的表面特性，其中将脂质聚合物插入脂质双层的外部小叶中(后插入方法)。在这种情况下，可以将诸如DSPE-mPEG2000的脂聚合物添加到第一入口102中。将预先形成的脂质体添加到第二入口104，并使用泵/流量计以固定流速混合两种过程物流。加热程度可以通过流速、第一热交换器114和第一混合器118的温度来控制。通常，使用60-90摄氏度之间的温度来促进这种后插入方法。
这样，本文公开的系统100和方法可用于利用可以遵循已知的“后插入”方法引入到纳米粒子表面中的分子修饰纳米粒子诸如脂质体的表面。可使用这种方法插入纳米粒子(诸如脂质体)中的分子可以包括脂质聚合物，诸如DSPE-mPEG(2000)或其他类似分子。另外，这些分子可以具有连接到用于插入的分子的亲水区域的活性组分，诸如“活性药物成分”(API)。一个示例是活化的PEG磷脂，诸如DSPE-PEG-马来酰亚胺，其可以与含硫醇的寡核苷酸、多核苷酸、肽和/或小分子连接。通常，这些插入分子具有疏水区域和亲水区域两者，并且当与水相混合时可以形成胶束结构。在加热并与脂质体分散体混合后，这些胶束结构将插入脂质体脂质双层的外部小叶中，从而修饰纳米粒子的表面特性。利用受控的加热和混合阶段以及一个或多个阀、一个或多个光谱仪和/或表面特性分析仪的连续流方法将能够形成具有增强的表面特性(诸如受控的表面厚度、表面覆盖/涂覆程度以及分子部分添加的程度诸如细胞靶向部分或API)的纳米粒子。
作为第三示例，将阿霉素-HCl和脂质聚合物一起添加，并且随后在混合室114处注入脂质体相中。以这种方式，系统100用于同时进行脂质体内阿霉素-HCl的“主动负载”和脂质体外表面修饰。这样，本文公开的系统100和方法可用于第二实现方式(受控药物包封)与第三实现方式(修饰纳米粒子的表面)的组合。被设计为连续过程的这种同时进行的药物加载和表面修饰方法可实现原本将需要多个步骤或过程的单个单元操作，并减少了总体处理时间。
图3示出了系统100的另一实施例，其中在混合室114的每个入口处包括附加的热交换器。特别地，图3示出了位于第一流量计110与混合室114之间的第二热交换器124，以及位于第二流量计112与混合室114之间的第三热交换器126。这些附加的热交换器124、126用于启动主动加载过程和/或后插入方法，如上所述，该方法将在混合室114中进行。
图4示出了系统100的另一实施例，其中附加热交换器128位于第一混合器118的下游。该附加热交换器128用于增大加热的总表面积，这可用于增加在两个热交换器116、128的设定温度下的停留时间，并促进更大程度的纳米粒子修饰。在一个示例中，第一热交换器116被设置在第一温度，并且附加热交换器128被设置在小于第一温度的第二温度。
图5示出了系统100的另一实施例，其中分析仪130位于第一混合器116的下游。分析仪130被配置为分析系统100形成的多个修饰的纳米粒子的一个或多个属性。分析仪130可以包括单个分析仪，或者可以包括两个或更多个分析仪。分析仪130可以采用多种形式，诸如近红外(NIR)光谱仪、紫外可见(UV-VIS)光谱仪、拉曼光谱仪、VIS-NIR荧光光谱仪、粒子分析仪或ζ电位分析仪。在一个示例中，分析仪130包括光谱仪，该光谱仪被配置用于在线分析多个修饰的纳米粒子。作为一个具体示例，分析仪130可以是UV-Vis光谱仪，并且用于确定加载到脂质体内空间中的阿霉素-HCl的量。作为另一示例，分析仪是表面电荷分析仪，并用于测量表面电荷特性，诸如脂质体分散体的ζ电位。根据上述的后插入方法，根据表面覆盖程度、脂质聚合物特性和预先形成的脂质体的原始表面电荷，将脂质聚合物插入脂质体外部小叶中可能会导致ζ电位的幅值和电荷的变化(例如，从正电荷变为负电荷)。以这种方式，表面电荷分析仪结合预测算法可用于确定脂质体纳米粒子的外部小叶上的脂质聚合物表面覆盖的量。
系统还可以包括控制器(例如，微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)、微控制器等)，该控制器被配置为这样控制器，该控制器被配置为(i)确定多个修饰的纳米粒子的一个或多个期望属性以及多个修饰的纳米粒子的一个或多个所确定属性之间的差异，以及(ii)响应于所确定差异，调整系统的一个或多个参数。在一个示例中，一个或多个参数包括第一泵的流速、第二泵的流速、第一热交换器的温度、第一热交换器的流速以及提供给第二入口的预先形成的脂质体的浓度中的一者或多者。在一个示例中，多个修饰的纳米粒子的一个或多个期望属性可以包括多个修饰的纳米粒子的大小或表面电荷中的一者。在另一示例中，多个修饰的纳米粒子的一个或多个期望属性包括多个修饰的纳米粒子中晶体生长的一个或多个物理特性以及一个或多个表面特性，该一个或多个物理特性包括囊内晶体的量、晶体堆积、囊内晶体的一个或多个尺寸、囊内空间内的晶体量、晶体结构所占据的三维空间。
如图5所示，系统100还可以包括位于分析仪130的上游的一个或多个脱气单元129。一个或多个脱气单元129用于稳定修饰的纳米粒子并去除可能干扰由分析仪130执行的测量的溶解气体。
图6示出了类似于图5的实施例，其中在混合室114的下游的第一热交换器116和第一混合器118具有一个或多个一连串的的热交换器和混合器。这样，系统100可以包括一个或多个附加热交换器，每个热交换器与一个或多个附加混合器流体连通，其中一个或多个附加热交换器和一个或多个附加混合器中的每一者位于第一热交换器116的下游。这些附加热交换器和混合器用于增加设定温度下的停留时间，并且还用于增加混合量。本文描述的任何热交换器可具有0.001至100平方尺的传热面积。
图7示出了类似于图6的实施例，不同之处在于热交换器和混合器被组合成单个单元117。
图8示出了第一热交换116、第一混合器118、分析仪130以及与分析仪130流体连通的三通阀132。图8进一步示出了三通阀132基于如由分析仪130确定的多个修饰的纳米粒子的一个或多个所确定属性将多个修饰的纳米粒子引导至第一输出端或第二输出端。在一个示例中，第一输出端包括系统的出口，并且第二输出端与一个或多个附加热交换器、混合器和/或三通阀流体连通，如图8所示。结合了三通阀132以引导流体流离开系统或继续到下一组元件。在一个示例中，将阿霉素-HCl如上所述加载到脂质体中，并且其中分析仪是紫外-可见光光谱仪，其用于确定进入脂质体内空间的阿霉素-HCl的总量。在阿霉素-HCl/脂质体混合物流过每个分析仪时，可以使用用户定义的设定点(例如90％包封)来确定脂质体分散液是继续到下一组元件还是离开系统。在这种情况下，如果阿霉素-HCl/脂质体混合物在通过第一组元件时仅包封了75％，则工艺物流将继续通过接下来的n组元件，直到达到期望的设定点为90％或更高。
图9示出了系统100的另一实施例，其结合了一连串的热交换器和混合器，以及与混合器流体连通的两个或更多个分析仪。特别地，图9示出了位于第一热交换器116的下游的第一分析仪130A，以及位于第一分析仪130A的下游的第二分析仪130B。第一分析仪130A被配置为测量多个修饰的纳米粒子的第一属性，并且第二分析仪130B被配置为测量多个修饰的纳米粒子的不同于第一属性的第二属性。在一个示例中，第一属性包括多个修饰的纳米粒子的内部性质(例如，确定晶体生长和/或分子包封)，并且第二属性包括多个修饰的纳米粒子的外部性质(例如，纳米粒子的表面特性)。当同时进行多余一个的纳米粒子修饰时，可以使用这种双重分析仪方法，例如，脂质体内空间中的分子加载或晶体生长以及脂质聚合物到脂质双层的外部小叶的后插入。每个分析仪可以与预测算法结合，以确定是否达到了用户定义的设定点，然后可以使用此信息来确定工艺物流将从三通阀132流出的方向。
图10示出了图9的实施例，不同的是第一热交换器116和第一混合器118被组合成单个单元117。
图11示出了结合了图8和图9的实施例的实施例。以这种方式，两组或更多组分析仪130A、130B用于确定多个属性。在一个特定示例中，阿霉素-HCl包封的用户定义值可为90％，并且脂质聚合物的表面覆盖可为80％。可以实施的一种可能算法将继续使阿霉素-HCl/脂质体分散体通过多组元件(热交换器、混合器、第一分析仪、第二分析仪和三通阀)，直到达到两个用户定义属性。第二种可能算法将选择性地改变一个或多个热交换器的温度，以达到用户定义值。以这种方式，系统可以配置有一个或多个预测算法，以确定如何同时实现用户定义的设定点。
图12示出了与三通阀132的第二输出端流体连通的阀歧管134。阀歧管134包括第一输出端和第二输出端。图12的系统100还包括与阀歧管134的第一输出端流体连通的第一压力换能器136，以及与阀歧管134的第二输出端流体连通的第二压力换能器138。系统100还包括与第一压力换能器136流体连通的第一过滤器140，以及与第二压力换能器138流体连通的第二过滤器142。第一过滤器140和第二过滤器142可以包括被设计用于无菌过滤的0.22μm的过滤器。阀歧管134能够根据如由压力换能器136、138检测到的过滤器与阀歧管134之间的压力而从一个过滤器切换到另一过滤器。如果压力超过设定点，则阀歧管将切换到另一过滤器，其中将处于高压的过滤器替换为新的过滤器。重复该过程，并且阀歧管134可以保持过滤器140、142之间的切换，直到系统关闭。
图13是并流的湍流射流的示例，其可用于将两种工艺物流混合在一起。以这种方式，将一个物流(例如要截留的分子)直接注入第二物流(例如预先形成的脂质体)的中心线中，并且流动特性的差异可以建立要形成的湍流射流，其可以用来混合两个工艺物流。混合工艺物流的位置下游的加热区和静态混合区可以促进脂质体内晶体结构的分子生长。这样，图13所示的结构可以用作上述混合室114。在这样的示例中，并且如图13所示，在一个示例中，混合室包括注入端口，该注入端口包括(i)第三入口，该第三入口包括与第一入口流体连通的第一管；(ii)第四入口，该第四入口包括与第二入口流体连通的第二管；以及(iii)出口，其中第二管延伸穿过注入端口的出口，并且其中第一管同心地定位在第二管内并终止于第二管内。在一个示例中，第一入口包括预先形成的脂质体，并且第二入口包括溶解在含水介质中的化合物。在另一示例中，第一入口包括溶解在含水介质中的化合物，并且第二入口包括预先形成的脂质体。在这样的系统中，晶体生长的程度通过加热持续时间和混合程度来控制。
图14是脂质体内空间内分子生长的机制的示例。需要不同的停留时间来实现不同程度的分子生长。可能影响分子生长的一些因素可用于控制脂质体内晶体的生长，这些因素诸如脂质体内和脂质体外盐浓度、脂质体内和脂质体外pH值、包封分子/总脂质比率、总体积流速、混合程度、加热交换器的温度、混合器的表面积和热交换器的表面积。在一些情况下，脂质体内晶体将只长到预先形成的脂质体的直径，从而导致表观纵横比约小于1.05(接近球形粒子)。然而，如果脂质体内晶体在某些条件下继续生长(例如，过多的热传递、增加的停留时间等)，则脂质体内晶体可形成伸长的结构，其AR>1.05，并且因此导致脂质体纳米粒子表现出非球形形态。
图15是电子光谱如何针对正经历晶体生长的自由分子(未包封的)和包封的分子移位的示例。该电子光谱是在紫外-可见光范围内阿霉素-HCl的示例性吸收光谱。与未包封的分子光谱相比，包封的分子光谱发生红移。另外，在535nm附近出现了新的肩部，而在546nm附近的肩部变得更突出。通过将光谱变化结合到统计设计中并分析所选择波长的比率，以及样品中阿霉素-HCl的总浓度，形成了可用于确定脂质体内空间中阿霉素-HCl的量的预测表达式。该预测表达式的R平方为0.99，并且误差小于2％。以这种方式，电子光谱数据可用于确定脂质体内空间内的晶体生长和生长程度。此外，通过将这种电子光谱分析与具有包封的阿霉素-HCl的脂质体的粒径分析相结合，可以进一步检查和表征形态变化，以增强脂质体内晶体生长的预测能力。
下面是一个表达式的示例，该表达式可用于通过获取所选择波长下电子光谱中波长的比率来确定包封的分子百分比。
[分子包封]＝(-39.6)+0.034*Y3+219.6*Y1-60.72*Y2+(Y3-72.83)*((Y2-1.742)*0.1104)+(Y3-72.83)*[(Y1-1.027)*4.569)+Y1-1.027]*((Y2-1.742)*726.2)+(Y3-72.83)*((Y2 1.742)*(Y1-1.027)*16.82))
[分子包封]＝脂质体内分子的浓度
ABS＝绝对值
Y1＝(ABS 500/482)，其中500和482代表以nm为单位的相应波长下的吸光度单位。
Y2＝(ABS 482/546)，其中482和546代表以nm为单位的相应波长下的吸光度单位。
Y3＝分子的总浓度(包封和未包封)
图16是用于在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的方法200的框图。作为示例，图16所示的方法200呈现了可由图1至图15的系统100使用的方法的实施例。方法200可以包括如框202-210中的一个或多个所示的一个或多个操作、功能或动作。尽管以顺序的次序示出这些框，但是这些框还可以并行执行，和/或以不同于本文描述的次序执行。此外，多个框可以组合成更少的框，拆分成附加的框，和/或基于目标实现进行删除。
另外，对于在本文公开的方法200和其他过程和方法，流程图示出了本发明实施例的一种可能实现方式的功能和操作。在这点上，每个框可以代表模块、段或程序代码的一部分，其包括可由处理器或计算设备执行的一个或多个指令以用于实现过程中的特定逻辑功能或步骤。程序代码可以存储在任何类型的计算机可读介质上，例如诸如，包括磁盘或硬盘驱动器的存储设备。计算机可读介质可以包括非暂时性计算机可读介质，例如诸如计算机可读介质，其存储用于短时间的数据，如寄存器存储器、处理器高速缓存和随机存取存储器(RAM)。计算机可读介质还可以包括非暂时性介质，诸如二级或永久长期存储，如只读存储器(ROM)、光盘或磁盘、光盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读介质也可以是任何其他易失性或非易失性存储系统。可以认为计算机可读介质是例如计算机可读存储介质或有形存储设备。
最初，在框202处，方法200包括以第一流速将脂质体前胶体分散体提供给第一入口。在框204处，方法200还包括以第二流速将溶解在含水溶液中的化合物提供给第二入口。在框206处，方法200还包括将脂质体前胶体分散体和溶解在含水溶液中的化合物混合以产生充分混合的胶体和分子分散体。在框208处，方法200还包括经由第一热交换器将热量施加到充分混合的胶体和分子分散体以产生多个修饰的纳米粒子。在框210处，方法200还包括经由一个或多个分析仪对多个修饰的纳米粒子的一种或多种结构属性进行定量。
一种或多种结构属性的量化可以采取多种形式。作为示例，多个修饰的纳米粒子的一种或多种结构属性包括粒径、粒径分布、脂质体内晶体的数量、晶体堆积、脂质体内晶体的一个或多个尺寸、脂质体内空间内的晶体量以及晶体结构所占据的三维空间中的一者或多者。
在一个示例中，方法200还包括将多个修饰的纳米粒子提供给静态混合器，其中化合物进入静态混合器中的脂质体核心。在另一示例中，方法200还包括经由热交换器降低充分混合的胶体和分子分散体的温度，以产生停止或减少晶体生长的温度控制的胶体和分子分散体。
在另一示例中，方法200还包括(i)确定多个修饰的纳米粒子的期望结构属性与多个修饰的纳米粒子的所确定结构属性之间的差异，以及(ii)响应于所确定差异，调整第二流速、含水溶液中脂质体前胶体分散体和化合物的混合时间、第一热交换器的温度和第一热交换器的流速中的一者或多者。
在方法200的一个示例中，调整第一热交换器内部的停留时间以控制多个修饰的纳米粒子中晶体结构的结构形成。第一流速可以在约1mL/min与约5,000mL/min之间的范围内，并且第二流速可以在约1mL/min与约5,000mL/min之间的范围内。
在一个示例中，如以上关于图13所讨论的，第一入口与第一管流体连通，第二入口与第二管流体连通，第一管同心地定位在第二管内，并且第一管终止于第二管内，并且在第二管内第一管终止的位置处产生充分混合的胶体和分子分散体。方法200还可以包括：以第二流速将含水溶液中的化合物提供给第二入口导致形成湍流射流。
如上所讨论，一个或多个分析仪可以包括近红外(NIR)光谱仪、紫外(UV-VIS)光谱仪、拉曼光谱仪或VIS-NIR荧光光谱仪、粒子分析仪或ζ电位分析仪中的一者或多者。
在一个示例中，一个或多个分析仪包括(i)位于第一热交换器的下游的第一分析仪，其中第一分析仪被配置为测量多个修饰的纳米粒子的第一属性；以及(ii)位于第一分析仪的下游的第二分析仪，其中第二分析仪被配置为测量多个修饰的纳米粒子的不同于第一属性的第二属性。
在一个示例中，方法200还包括：(i)经由位于第一热交换器与第一入口之间的第二热交换器加热脂质体前胶体分散体；以及(ii)经由位于第一热交换器与第二入口之间的第三热交换器加热溶解在含水溶液中的化合物。这些附加热交换器用于启动主动加载过程和/或后插入方法，如上所述，该方法将在混合室中进行。
在另一示例中，具有第一输出端和第二输出端的阀歧管被定位成与一个或多个分析仪流体连通，如以上关于图12所讨论的。在这样的示例中，方法200还可以包括(i)经由与阀歧管的第一输出端流体连通的第一压力换能器来检测第一过滤器与阀歧管之间的压力；以及(ii)如果检测到的压力超过阈值，则使阀歧管闭合第一输出端并打开第二输出端。在这样的示例中，阀歧管能够根据过滤器与阀歧管之间的压力从一个过滤器切换到另一过滤器。如果压力超过设定点，则阀歧管将切换到另一过滤器，其中将处于高压的过滤器替换为新的过滤器。重复该过程，并且阀可以保持过滤器之间的切换，直到系统关闭。
在另一示例中，方法200还包括(i)确定多个修饰的纳米粒子的期望结构属性与多个修饰的纳米粒子的所确定结构属性之间的差异；(ii)如果所确定差异在第一阈值与大于第一阈值的第二阈值之间，则将多个修饰的纳米粒子提供给出口；以及(iii)如果所确定差异小于第一阈值，则将多个修饰的纳米粒子提供回第一热交换器。在图17中更详细地示出了这种方法。
特别地，如图17所示，在含水介质中制备囊前胶体分散体(CD)，并且在含水介质中制备修饰剂(MOD)(例如待加载的化合物或药物和/或聚合物涂层)。如本文所用，术语“化合物”和“修饰剂”可互换使用。然后确定CD和MOD的浓度，并设置胶体分散体的流速和溶解的修饰剂的流速。然后将囊前胶体分散体与溶解的修饰剂混合以形成混合物(M1)。将热量添加到M1中，然后进一步混合M1以在整个混合物中提供均匀的热交换。然后测量M1的一个或多个属性(例如药物包封和/或表面修饰)。将所测量的一个或多个属性与低阈值(或低设定点)以及高阈值(或高设定点)进行比较。如果所测量的一个或多个属性在低阈值与高阈值之间，则将M1材料向下游转移以进行收集或进一步处理。如果所测量的一个或多个属性高于高阈值，则M1材料将废料掉。如果所测量的一个或多个属性低于低阈值，则M1材料继续进入下一组热交换器和混合器。如果所测量的一个或多个属性低于低阈值，则该过程中没有更多的热交换器/混合器，则M1材料将废料掉。
应当理解，本文描述的布置仅出于示例的目的。这样，本领域技术人员将意识到，可以替代地使用其他布置和其他元件(例如，机器、接口、功能、次序和功能分组等)，并且根据期望结果，可以完全省略一些元件。此外，所描述的许多元件是功能实体，这些功能实体可以以任何合适的组合和位置实现为离散或分布式部件或与其他部件结合，或者可以组合被描述为独立结构的其他结构元件。
虽然本文已经披露了多个不同方面和实施例，但其他的方面和实施例对于本领域的技术人员将是显而易见的。本文公开的各种方面和实施例仅为了说明的目的，而且并不旨在进行限制，其中真实的范围由以下权利要求书以及此类权利要求所赋予的等同物的全部范围来指示。还将理解，本文中所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而非旨在为限制性的。
由于可以对所描述的示例进行许多修改、变化和细节的改变，因此意图是将前面的描述中和附图中示出的所有内容解释为说明性的而不是限制性的。
Claims (13)
1.一种用于在连续过程中对纳米粒子进行内部和外部修饰的系统(100)，所述纳米粒子为囊泡纳米粒子，并且所述系统包括：
第一入口(102)；
第二入口(104)；
第一泵(106)，所述第一泵与所述第一入口流体连通；
第二泵(108)，所述第二泵与所述第二入口流体连通；
第一流量计(110)，所述第一流量计与所述第一泵流体连通；
第二流量计(112)，所述第二流量计与所述第二泵流体连通；
混合室(114)，所述混合室与所述第一流量计和所述第二流量计流体连通；
第一热交换器(116)，所述第一热交换器与所述混合室流体连通；
第一分析仪(130A)，所述第一分析仪位于所述第一热交换器(116)的下游，其中所述第一分析仪被配置为测量多个修饰的纳米粒子的第一属性；以及
第二分析仪(130B)，所述第二分析仪位于所述第一分析仪的下游，其中所述第二分析仪被配置为测量所述多个修饰的纳米粒子的不同于所述第一属性的第二属性，其中所述第一属性包括所述多个修饰的纳米粒子的内部性质，并且其中所述第二属性包括所述多个修饰的纳米粒子的外部性质，其中所述内部性质包括所述纳米粒子的囊内晶体生长和/或分子包封，且所述外部性质包括所述纳米粒子的囊外表面特性；以及
控制器，所述控制器被配置为：
确定所述多个修饰的纳米粒子的一个或多个期望属性与所述多个修饰的纳米粒子的一个或多个确定的属性之间的差异；以及
响应于所确定的差异，调整所述系统的一个或多个参数。
2.权利要求1所述的系统(100)，其还包括：
第一混合器(118)，所述第一混合器与所述第一热交换器(116)流体连通，并且
其中所述第一热交换器(116)和所述第一混合器(118)被组合成单个部件。
3.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其中所述第一入口(102)与第一容器(120)流体连通，并且其中所述第二入口(104)与第二容器(122)流体连通。
4.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其还包括：
第二热交换器(124)，所述第二热交换器位于所述第一流量计(110)与所述混合室(114)之间；以及
第三热交换器(126)，所述第三热交换器位于所述第二流量计(112)与所述混合室之间。
5.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其还包括：
一个或多个附加热交换器，每个所述附加热交换器与一个或多个附加混合器流体连通，其中所述一个或多个附加热交换器和所述一个或多个附加混合器中的每一者位于所述第一热交换器(116)的下游。
6.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其中所述混合室(114)是静态混合器，其被配置为合并来自所述第一入口(102)和所述第二入口(104)的溶液。
7.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其中所述混合室(114)包括注入端口，所述注入端口包括：
第三入口，所述第三入口包括第一管，所述第一管与所述第一入口流体连通；
第四入口，所述第四入口包括第二管，所述第二管与所述第二入口流体连通；以及
出口，其中所述第二管延伸穿过所述注入端口的出口，并且其中所述第一管同心地定位在所述第二管内并终止于所述第二管内。
8.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其中：
所述一个或多个参数包括所述第一泵(106)的流速、所述第二泵(108)的流速、一个或多个热交换器的温度、所述一个或多个热交换器的第一传热流体的流速以及提供给所述第二入口(104)的预先形成的脂质体的浓度中的一者或多者；或者
所述多个修饰的纳米粒子的所述一个或多个期望属性包括所述多个修饰的纳米粒子的大小或表面电荷中的一者；或者
所述多个修饰的纳米粒子的所述一个或多个期望属性包括所述多个修饰的纳米粒子中晶体生长的一个或多个物理特性以及一个或多个表面特性，所述一个或多个物理特性包括晶体堆积、囊内晶体的一个或多个尺寸、囊内空间内的晶体量、晶体结构所占据的三维空间。
9.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其中所述一个或多个分析仪被配置用于在线分析所述多个修饰的纳米粒子，任选地，其中所述一个或多个分析仪包括近红外(NIR)光谱仪、紫外-可见(UV-VIS)光谱仪、拉曼光谱仪、VIS-NIR荧光光谱仪、粒子分析仪或ζ电位分析仪中的一者或多者。
10.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其还包括：
与一个或多个分析仪(130)流体连通的三通阀(132)，其中所述三通阀(132)基于所述多个修饰的纳米粒子的所述一个或多个确定的属性将所述多个修饰的纳米粒子引导到第一输出端或第二输出端。
11.权利要求10所述的系统(100)，其中所述第一输出端包括所述系统的出口，并且其中所述第二输出端与一个或多个附加热交换器、附加混合器和/或三通阀流体连通。
12.权利要求10所述的系统(100)，其还包括：
阀歧管(134)，所述阀歧管与所述三通阀的所述第二输出端流体连通，其中所述阀歧管(134)包括第一输出端和第二输出端；
第一压力换能器(136)，所述第一压力换能器与所述阀歧管(134)的所述第一输出端流体连通；
第二压力换能器(138)，所述第二压力换能器与所述阀歧管的所述第二输出端流体连通；
第一过滤器(140)，所述第一过滤器与所述第一压力换能器(136)流体连通；以及
第二过滤器(142)，所述第二过滤器与所述第二压力换能器(138)流体连通。
13.权利要求1至2中任一项所述的系统(100)，其还包括：
一个或多个脱气单元(129)，所述一个或多个脱气单元位于所述第一分析仪(130A)和所述第二分析仪(130B)的上游。
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