JP2011513082A - 一体化マイクロニードルアレイおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

マイクロニードルアレイの製造方法は、マイクロニードルの形状を定義する顕微鏡的大きさの、一組の切込み部を備えた軟質製造モールドであって、基板に一体化されたマイクロニードルアレイを生成することが可能なモールドを選択する工程と、充填材料を用いて十分に前記顕微鏡的大きさの切込み部を充填し、それにより所定の形状を持ち基板に一体化された前記マイクロニードルアレイを製造する工程とを備え、前記充填材料として水またはアルコールをベースとするセラミックまたはポリマー−セラミックスラリが選択される。本発明はさらにマイクロニードルアレイ１６、マイクロニードルを備えた塑性物、障壁を通して物質を輸送することを可能にするシステム、および電極を用いて電気信号を測定するシステムに関する。
【選択図】 図１８

Description

本発明は、マイクロニードルアレイの製造方法に関する。本発明はさらにマイクロニードルアレイと、マイクロニードルアレイを含む組成物とに関する。本発明はさらに物質障壁を通して物質を輸送するシステムに関する。本発明はさらに電極を用いて電気信号を測定するシステムに関する。

マイクロニードルアレイの一例がＷＯ０２／０６４１９３から知られている。この公知のマイクロニードルアレイは適切な形状の一組のマイクロニードルを備え、これらマイクロニードルは基礎支持体から面外構造として突出している。この公知のマイクロニードルアレイは集積回路、電子パッケージおよび他のマイクロエレクトロニクスデバイスを作製するのに用いられる従来方法を用いて製造することができる。これら従来方法は微細加工および微細成形の分野で用いられている追加の方法により補強することができる。公知のマイクロニードルの三次元アレイは、ドライエッチング工程、リソグラフィーにより輪郭形成されたポリマーにおける微細モールドの形成、またはエポキシモールドトランスファーを用いた直接微細成形技法の組み合わせを用いて作製することができる。公知のマイクロニードルアレイは適切なポリマー材料から形成され、（ｉ）ポリマー製マイクロニードルアレイを直接エッチングすること、（ｉｉ）モールドをエッチングし、次いでこのモールドを充填してポリマー製マイクロニードルアレイを形成すること、または（ｉｉｉ）マイクロニードルマスターを用いてこれをエッチングしてモールドを作製し、次いでこのモールドを充填してマスターのポリマー製マイクロニードルレプリカを形成することにより製造することができる。

ここ数年、マイクロニードルを用いて皮膚障壁を貫通することがますます一般的になり、医薬の送達または抽出された液の分析のための皮膚を通した微細液路を形成する手段が導入されている。当技術で知られているように、皮膚パッチ、特に障壁、例えば皮膚を横断して医薬を送達するための皮膚パッチに使用することができる。比較的に大きい分子を有する医薬を送達する手段を備えた、いわゆる知的パッチ（ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｔ ｐａｔｃｈｅｓ）がジェイ．エイチ．パーク等、ポリマー粒子を用いた微小成形による新規微小構造の製造」、バイオメディカル・マイクロデバイシズ（２００７）９：２２３−２３４［Ｊ．Ｈ．Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．“Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｍｏｌｄｉｎｇ ｔｏ ｆａｂｒｉｃａｔｅ ｎｏｖｅｌ ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ”，Ｂｉｏｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ（２００７）９：２２３−２３４］に記載されている。しかしながら、多孔性を実際の機能的特徴として有するそのような知的皮膚パッチを商品化することはこれまで困難であったが、それは廉価な製造方法がなかったためであるとともに必要な性質を持つパッチ製造用の適切な製造材料がなかったためでもある。

ＷＯ０２／０６４１９３号公報パンフレットに記載の公知のマイクロニードル製造方法は、マイクロニードルアレイの製造方法が比較的高価であるという不利益を有する。ジェイ．エイチ．パーク等によるマイクロニードル製造方法は得られた多孔性マイクロニードルが比較的に脆弱であるという欠点を有する。

本発明の目的は、改善された性質を持つ廉価かつ堅牢なマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルアレイのパラメータがオンデマンドで容易に最適化できるものを提供することである。例えば、かかるパラメータはチップ形状または１つのアレイ内の種々のチップ形状の配置、マイクロニードルの直径、マイクロニードルの長さ、並びにアレイ中のマイクロニードルの密度に関するものであってもよい。さらに、かかるパラメータはマイクロニードルの材料の化学的または物理的性質に関するものであってもよい。

この目的のために、本発明による方法は、
−マイクロニードルの形状を規定する顕微鏡的大きさを有する一組の切込み部を備え、基板に一体化されたマイクロニードルアレイを提供することが可能な軟質（ｓｏｆｔ）製造モールドを選択する工程と、
−前記軟質製造モールドの顕微鏡的切込み部を十分に充填するための充填材料を使用し、それにより前記基板に一体化された、所定の形状を持つマイクロニードルアレイを製造する工程と、を備え、
−前記充填材料として、水またはアルコールをベースとするセラミックもしくはポリマー−セラミックスラリが選択される。

本発明の技術的対策は、適切な軟質製造モールドを使用することによりマイクロニードルアレイの製造が可能となり、それによりマイクロニードルは基板と内在的に一体化するという洞察に基づいている。得られるマイクロニードルは、充填材料として特定の材料を選択したことで多孔質である。本発明により製造されたマイクロニードルアレイが内在的に多孔質であることにより、気孔を適切な化学元素の担体として使用することができるので、これらのマイクロニードルの機能を適切に調節することが可能となる。従って、皮膚のような、物質的障壁を克服するのに適した十分な強度の多孔性材料がマイクロニードルアレイを備えたシステムに機能的特徴を追加することができ、有利である。この点で、本発明によるマイクロニードルは当技術のさらなる課題−公知の中実マイクロニードルの機能のレベルが限定されている点を解決するものである。

軟質製造モールドは、予めマイクロニードルアレイが満たさなければならない特別の要件に従って製造することができる。軟質製造モールドはそれにより求められる形状を規定し、当技術において知られた方法により比較的容易に製造することができる。例えば、軟質製造モールドはそれ自体公知のリソグラフィー方法を用いて製造することができる。軟質製造モールドは予め規定された硬質モールドから中間モールドを用いて製造するのが好ましい。好ましくはこの中間モールドは軟質である。

さらに、軟質製造モールドは、微小サイズ化された特徴、例えばチャネルを多層リソグラフィー方法（ｍｕｌｔｉｌｅｖｅｌ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）によりマイクロニードルに生成することが可能であるように形成することができる。チャネルの場合、これらチャネルは基板を通して適宜の高速物質輸送を行なうことができ、例えば少なくとも６０μｌ／ｈの流量を達成することができる。

かかる軟質レプリカは硬質モールドにおいて製造された特徴の正確なコピーであり、ポリジメチルメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を軟質リソグラフィー材料として用いると、寸法にほとんど変化がないかまたは測定可能な変化がない。当技術において知られているように、ここに導入されたマイクロニードル用硬質モールドにより伝えられるのと同様の複雑な三次元形状からレプリカを取り外すので、中間モールドの軟質リソグラフィー複製は、硬質モールドから硬質レプリカを取り外すことにより行なうよりも、より信頼性がある（失敗がない）。これは、取り外しの際のレプリカの可撓性物体における力の緩和によると説明することができる。基本的に、このようにして軟質レプリカは硬質モールドから、硬質レプリカ加工の場合のように一方向の引張り力のみを用いる代わりに剪断力を用いて硬質モールドが剥離される。そのような軟質レプリカは取り出しの際に変形を受けることがあるが、モールドから回収された後は、特に軟質レプリカの材料が伸縮性を有するときは、形状定義（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）に変化がないままである。

個々のマイクロニードルの先端形状、直径および／または長さ、個々のマイクロニードルのチャネルの直径および構成、チップに対するチャネルの遠位開口部の位置、アレイ中のマイクロニードルの密度等のようなマイクロニードルアレイの形状パラメータ（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）のいずれかを変更することが要求される場合、軟質製造モールドを変更して複製工程を開始することができる。このようにして、複製プロセスを変えずに、軟質製造モールドの構成を変えるだけでよい。

可撓性の製造モールドの代わりに犠牲離型層を用いて適切な硬質モールドからマイクロニードルアレイを直接複製する方法の一例がアール．ルッチェ等著「マイクロニードルをベースとする装置用の一体化リソグラフィー成形」、ジャーナル オブ マイクロエレクトロメカニカル システムズ、第１６巻第４号、２００７年（Ｒ．Ｌｕｔｔｇｅ ｅｔ ａｌ．“Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｉｃ ｍｏｌｄｉｎｇ ｆｏｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ−ｂａｓｅｄ ｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．４，２００７）に記載されている。上述の文献に記載されているＳＵ−８リソグラフィーと併用したシリコン軟質モールドの作製は複製結果としてマイクロニードルアレイを提供しているが、本願発明では硬質モールドのプロセスの複雑さを低減し、特注設計変更の自由度を増しつつ硬質モールドの製造の信頼性を高めている。さらに、本発明は、製造モールドから容易に離型することができる。すなわち、不都合に長い犠牲エッチング工程を必要とせず、そのような犠牲層のエッチングを可能とする追加の補助的特徴が必要とされることもない。さらに、本発明において説明されている製造モールドからの複製プロセスはリソグラフィー工程から完全に独立しており、このため複製工程も顕著に簡素化され、非常に大容量の生産（デバイスの大量生産）に適している。結局、本発明の利点により、特にセラミック一体化マイクロニードルアレイの複製において製造モールドを使用するので生産収率を顕著に向上する。製造モールド当たりの処理面積は、例えば直径４インチのシリコンウエハを使用するシリコンプロセスの最初に用いられたサイズにより限定されるので、生産能力の向上は、大量生産技術［例えば、ロール・ツー・ロール（ｒｏｌｌ−ｔｏ−ｒｏｌｌ）方式］で知られているように製造モールドの複数のコピーを１つの複製マトリックスに組み立てることにより向上させることができる。

本発明によれば、複製は軟質製造モールドを用いて行なわれるのが好ましい。これは、セラミックまたはセラミック複合材料は未加工状態（ｇｒｅｅｎ ｓｔａｔｅ）では、複製に使用される通常の非多孔質ポリマー材料よりも脆いことが見出されているからである。軟質モールドはさらに、基板と一体化したマイクロニードルアレイの製造用のセラミックまたはセラミック複合体未加工テープが製造モールドから安全に（不良品がなく高収率で）離型されることを保証する。

本願において「一体化された」という用語は、マイクロニードル構造が基板と内在的に一体化されていること、すなわちマイクロニードル構造が同じ技術的工程の間に形成されることを意味する。その結果、米国特許出願公開第２００５／２５１０８８号明細書に記載されているような個々に製造されたマイクロニードルを別に製造された基板と組み立てる工程が回避される。その結果、このようにして製造されたマイクロニードルアレイの関連する製造工程の量が低減され、従って、生産に実装することがより容易であり、コストもより少ない。一方、マイクロニードルと基板との内在的結合により、さらに、マイクロニードルアレイ全体に連続的輸送特性がゆきわたることが可能になる。これらの輸送特性は、それと同時に、膜技術において知られているように入組んだ（多孔質）膜において見出されているように適合性が高いということができるとともに実際にそうである。

好ましくは、作製されたマイクロニードルアレイを軟質製造モールドから除去するのをさらに簡単にするために、本発明による方法は軟質製造モールドの顕微鏡的切込み部の表面に付着防止層を塗布する工程を備える。例えば、テフロン（登録商標）またはこれと同様の材料をこの目的に使用してもよい。

充填材料として水またはアルコールをベースとするセラミックスラリもしくはセラミック−ポリマースラリが選択されたときは、多孔質セラミックまたはポリマー−セラミック製マイクロニードルアレイが製造される。このようなマイクロニードルアレイは、公知のポリマーまたは多孔質ポリマーアレイと比べてよりよい物理的性質を有している。特に、本発明による方法により提供される多孔質マイクロニードルアレイはより堅牢であり、公知のマイクロニードルアレイと比べて個々のニードルの寸法がより広範囲となるとともに、例えば皮膚のような物質障壁を貫通するのに適した強度を提供する。さらに、本発明の方法により提供されたマイクロニードルアレイは、多孔質ポリマー材料と比べて剛性が向上しているので、例えばポリマー複製材料のみを用いる相分離方法においてしばしば観察されるように形状定義を失わずに製造モールドから取り外すことができる。従って、ポリマー材料単独でなくセラミック複合材料を複製に使用すると、レプリカの強度がより高くなり、製造不良の率が低下する。セラミックスラリを製造モールドに充填することにより実現されるレプリカはセラミック未加工状態であり、いわゆるグリーンテープが離型されることになる。グリーンテープは他と区別できる乾燥手順を受けて、例えば皮膚のような物質障壁を貫通するのに必要な十分な材料強度を持つように転換される。グリーンテープが軟質製造モールドから回収されるとき、マイクロニードルアレイは基板の広がりの定寸に関して特注製造することができる。例えば、グリーンテープから特別の用途の要件に従うパッチの所望の想像上の寸法を持つ切片を切断する。

第１の実施の形態において、本発明方法はマイクロニードルアレイのマイクロニードル内に、一つ以上の微小化チャネルを設け、前記一つ以上のチャネルを通して基板内に、またはその逆に物質の輸送を可能にする工程を備える。かかるチャネルはその直径の少なくとも一つの両端間の寸法が１０〜２００マイクロメータであってもよく、一方その幾何学的形状は、例えば矩形、三角形、円形、楕円形など任意に定義することができる。

例えば、一つ以上の突起を軟質製造モールドの顕微鏡的切込み部に設けて、アレイの一つ以上のマイクロニードルに液体流路を形成し、液体を導通させるようにしてもよい。

マイクロニードルアレイが医薬の送達または体液等の抽出に使用される場合、多孔性のみを用いてもマイクロニードルが微小化流路を含む場合の背圧流に想定される一定の欠点を回避することができるけれども、マイクロニードルアレイにこの材料の内在的気孔に隣接して追加の液体導管を設けると有利であり得る。しかしながら、構成はそのような一体化されたマイクロニードルアレイの特定の用途によって決まる。そのような導管はマイクロニードルアレイ内のほぼ任意の場所に形成することができる。しかしながら、そのようなチャネルがマイクロニードルの少なくとも一つ内に形成される場合、チャネルを比較的中央に位置決めするのが好ましい。さらに、複数の突起を顕微鏡的切込み部に設けてマイクロニードルにそれぞれチャネルを形成するようにしてもよい。マイクロニードル１個当たり１個のチャネルか、またはマイクロニードル１個当たり複数個のチャネルを設けることが考えられる。このようにして、マイクロニードルを用いて適切な医薬を投与し、または体液を抽出することができ、材料自体の得られた多孔性により可能となる流量よりも（例えば真空または圧力をかける適切なポンプ機構により与えられる）高い流量が達成される。さらに応用に関しては、そのような流路は例えば表面に捕捉された物質の選択的溶出のような追加の機能を提供することができる。例えば溶出プロセスを分析用途に用いて、捕捉された物質を分析機器、例えば質量分析器に移送する。チャネルは基板領域内のみにおいて選択するようにしてもよい。基板のそのような開口部は、システムを皮膚に固定する必要があるときにシステムの機能を増加させることができる。

さらなる実施の形態において、本発明方法は顕微鏡的切込み部のそれぞれの端部を斜面上に形成して、斜めの先端を持つマイクロニードルアレイを形成する工程を備える。

軟質製造モールドを適切に成形して斜めの先端を持つマイクロニードルを得るようにするのが有利である。そのようなマイクロニードルは皮膚のような物質障壁をより容易に貫通することができる。そのような成形は硬質のマスターモールドの特定の結晶面を用いて可能になるが、その詳細については図を参照して説明する。

さらなる実施の形態において、本発明方法は、充填材料の性質を該充填材料に添加物を補充することにより適合的に変化させる工程をさらに備える。

その結果、充填材料の特性を変化させることによりマイクロニードルアレイの性質を仕立てる（調整する）ことが可能である。セラミックまたはセラミック複合材料製マイクロニードルの性質を変化させるための添加物を用いることによって、本発明方法によって製造されたマイクロニードルアレイは用途別に調整可能な中（ｍｅｓｏ）−または大気孔性（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｓｉｔｙ）、収着特性の特異性および調節可能な界面輸送性を有することが可能である。ここに含まれる製造においては、カオリン添加の例が提示されている。広範囲のそのような添加物がナノスケールで定義されたハイブリッド材料を送達することが想定される。ハイブリッド材料としてはカーボンナノチューブ、量子ドット、有機または無機のコアを有しもしくは有しないナノシェル粒子が含まれる。例えばナノ寸法の金属または無機粒子をスラリに添加することができる。さらに、そのような調整（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ）を後複製（ｐｏｓｔ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）工程において実行することができ、アレイに対応する物質を分注することにより未加工状態を変化させる。これらの変化はアレイ材料の全体的性質を変化させることができるが、そのような適切な添加物の局所的分注により当該材料に異なる変化因子を導入する機会としても見ることができる。適切な精密液体分注技術が当技術において知られている。例えば、そのような用途別に調整可能な性質を医薬の投与または診断目的に適合させることができる。従って、本発明方法は非常に多くの用途を持つマイクロニードルアレイの大量生産のための比較的廉価な解決手段を提供するものである。このようにして製造されたマイクロニードルアレイは医薬の送達または体液の一部分の抽出だけでなく、例えば筋肉刺激、ＥＥＧのようなバイタルサイン、筋力（ｍｙｏｍｅｔｒｙ）、心臓活動を反映する電気信号の検出および／または監視に用いられる電極の部分を形成することもできる。

本発明方法の一実施の形態において、セラミックスラリとしてアルミナ、ジルコニアまたはハイドロキシアパタイトを選択することができる。

これらのスラリを使用すると有利であることが見出されているが、その理由はモールドをスラリでかなり正確に充填することができ、形成されたマイクロニードルの形状をモールドから容易に回収することが可能であるからである。カオリンのような添加物の適量を元のスラリに添加すると、セラミック・マイクロニードルアレイの気孔率のような物理的性質を容易に調整することができることが見出されている。カオリンのような、適切なＳｉ含有無機質を元のスラリに添加できることが見出されている。カオリンの主成分はシリカであることにより、想定されるスラリ、例えば、シリカ−アルミナ・ナノ複合材料スラリは界面を形成し、機械的により強い材料となる。その理由は、材料の大部分の内に不完全結晶境界（ｓｕｂ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ）が形成されているが、同様にグリーンテープの性質を有利に変化し、グリーンテープを製造モールドから安全に回収することが可能であるからである。カオリンが添加されると、焼結されたセラミックは大きな結晶粒内破裂挙動（ｔｒａｎｓｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を示す。これは焼結セラミックが純粋なアルミナよりも強い粒界を有し、より強いセラミックを生じることを意味する。

本発明方法のさらなる実施の形態において、軟質製造モールドは中間軟質モールドを介した硬質マスターモールドの二重複製を使用して製造される。

そのような二重複製プロセスを用いる利点はマイクロニードルアレイの形状を調整する目的で、マスターモールドを変化させて変化された軟質複製モールドにすることができ、軟質複製モールドからマイクロニードルアレイまでの複製プロセスは変更されないままであることにある。従って、いったん製造、すなわち複製技術が最適化されると、マイクロニードルアレイの特定の形状要求にかかわらず、それを最適に保つことができる。

従って、硬質マスターモールドを最初に複製して適切な複数個の軟質複製モールドにし、これらを使用時に配置することができる。このようにすることの利点は、反復使用によるマスターモールドの最初の形状を変形させることなく、マスターモールドに定義されたマイクロニードルアレイの形状が大きな数の最終製品に容易に複製可能であることにある。軟質複製モールドの材料は伸縮性であることが好ましい。これが有利である理由は、伸縮性材料はモールドから取り外すときにマイクロニードルアレイにほとんど張力を誘発しないため製造ロスが低減し、このようにして製造されたセラミックまたはセラミック複合材料製マイクロニードルアレイの品質が向上するからである。

さらなる実施の形態において、本発明方法は、硬質マスターモールドの製造工程を備え、前記硬質マスターモールドの製造工程は、
−マスク層を塗布したＳｉウエハの作業表面上に放射線感受性材料の第１の層を堆積する工程と、
−前記第１の層をリソグラフィーにより処理して、前記マスク層に、前記Ｓｉウエハの所定の結晶面と協働する、ピッチと幅を有する第１の開口部を形成する工程と、
−前記マスク層をエッチングして前記第１の開口部と協働する第２の開口部を形成する工程と、
−前記Ｓｉウエハに前記第２の開口部と協働する一組の空洞部を形成する工程と、
−前記Ｓｉウエハの前記一組の空洞部をホトレジスト層で充填する工程と、
−前記ホトレジスト層に一組の反転されたマイクロニードルを生成する工程と、を用いる。

幸いなことに、Ｓｉウエハの開口部は適切なリソグラフィー用マスクを用いて生成してもよい。その結果、技術的工程の新しいシーケンスが提供され、そのシーケンスは硬質軟質モールド（すなわち中間および製造モールド）の作製の際にリソグラフィー工程において平面的マスクデザインを変更することにより、先端部（ｔｉｐ）の形状、直径、単一のニードルの長さならびにアレイ密度を系統的に変化する簡単な手段を実現可能とするが、製造モールドからセラミック一体化マイクロニードルアレイへの複製プロセスは変更されないままである。また、反転されたマイクロニードルの生成工程はリソグラフィー工程を用いて行なうことができ、このリソグラフィー工程はマイクロニードルの所望の形状に対応する適切なマスクで開口部を覆う工程と、その空洞部に存在するホトレジストを露光現像して前記開口部のピッチと幅とに関連するピッチと幅とを有する反転されたマイクロニードルを生成する工程とを備える。全ての空洞部を用いて同様のマイクロニードルのサブセットを形成するときに、マイクロニードルのサブセットのピッチは前記空洞部を形成するのに用いられた開口部のピッチと等しくしてもよい。しかしながら、全てではなく一部の空洞部をマイクロニードルの形成に使用することも可能である。この場合、マイクロニードルのサブセットのピッチは前記開口部のピッチに適宜関連させることができる。通常は、マイクロニードルのサブセットのピッチを空洞部のピッチに従うようにするのが好ましい。しかしながら、例えば、空洞部当たり４個のマイクロニードルのサブセット（図７参照）が生成される場合はサブセットの個々のマイクロニードル間のピッチは開口部のピッチと異なる。

随意に、現像前に追加のホトレジスト層を第１の露光された層の上に配することにより多層プロセスを実施して、現像後、硬質モールドに例えば追加の突起を生成することもできる。そのような工程を用いて、例えば微小チャネルをマイクロニードルアレイに形成することができる。

好ましくは、異方性エッチングの際にシリコンウエハの保護のために用いられるマスク層として窒化シリコン層が使用される。本発明方法では、マスク層のエッチングとして反応性イオンエッチングが使用できる。シリコンの空洞セット（溝、ピラミッド状ピットともいう）はＫＯＨを用いるシリコンの異方性湿式エッチングにより形成することができる。ここで説明する例のように、シリコン（１００）−作業面が加工され、迅速エッチング１００−面が１１１−面に対して選択的にエッチングされる。当技術において知られているように、１１１−面は異方性エッチングされた空洞の形状、ここではピラミッド状ピット、を定義している。本発明方法では、上述の構造（ここでは、一例としてピラミッド状ピット、次のリソグラフィープロセスのための事前パターニングされた作業面を生成する）を充填するホトレジスト層の厚さを選択して得られるマイクロニードルの長さを決定する。また、本発明方法は、厚膜ホトレジストを配する前に、シリコンの事前パターニングされた作業面を、反射防止層を用いて変更する工程を備えていてもよい。この特長により、先端部の斜表からの多重反射の結果生じる、後続のリソグラフィー工程におけるゴースト発生効果をなくすことができる。一般に、ポリマー層はＳＵ−８リソグラフィーに適合する反射防止層として知られている。しかしながら、例えば噴霧またはスピンコーティングにより施行されたそのようなポリマー層は、ピットの形状の精度を変更する。従って、事前パターニングされた作業面に後続のリソグラフィーを行なう場合は、作業面の薄膜タイプの変化を行なうことが好ましい。反射特性の好適な薄膜状変化因子は薄膜状ケイ化チタン層に関するものであってもよく、薄膜状ケイ化チタン層は窒素気流中約７００℃で処理することができる。

リソグラフィー技術を使用するのが好ましい。その理由はそのような方法は比較的廉価であり、壁の傾き、ウエルの寸法等の特定の特長を持つ顕微鏡的表面の製造を可能にするからである。好ましくは、硬質モールドの一部分を形成する放射線感受性材料の第１の層は選択的照射により処理され、それにより第１の層を適切にパターニングする。第１の層を補完して第２の放射線感受性層を設けることも可能である。この場合、本発明方法は、放射線感受性材料の第２の層を加工してマイクロニードルに少なくとも一つのチャネルを形成する工程をさらに備えていてもよい。そのような加工はＳＵ−８ホトレジストにＵＶリソグラフィーにより行なうことが好ましい。リソグラフィー方法に関しては、種々の適切な放射線源が考えられる。例えば、電磁波源、例えば可視光発生源、（遠）紫外線またはＸ線さえも使用することが可能であるが、ホトレジストの化学的性質はそれに合わせて選ぶことが必要である。

第１の放射線感受性材料層を選択的に照射して第２の放射線感受性材料層を前記選択的に照射された第１の放射線感受性材料層上に設け、前記第２の放射線感受性材料層を前記第１の層の選択的照射領域とともに処理してマイクロニードルアレイに少なくとも一つのチャネルを形成することが可能である。このようにして、前記第２の層の選択的照射工程の中で、前記第１の層の非照射領域に好適な形状を形成し、その後に前記第１の層の形状の第２照射工程が前記第２の層の形状と一緒に展開され、一緒に硬質モールドの部分を形成する。これが有利である理由は、プロセスの工程数が少なく、容易に実行することができ、それにより処理時間を節約することができるからである。

ネガ・レジストを参照して説明する。放射線感受性材料としてポジ・レジストが選択される場合、それぞれの領域は反転され、処理される部分はマイクロニードルアレイの適切な特長構造を定義する。用語としては、ネガ・レジストは適宜のエッチャントにおける溶解度が照射後に減少する放射線感受性材料に関する。ポジ・レジストはかかる溶解度が照射後に増加する放射線感受性材料に関する。

本発明方法の特別の実施の形態では、リソグラフィーに用いられる光源の配置は、対応するマスク［例えば、ＵＶリソグラフィーにおけるクロム−オン−クウォーツ（ｃｈｒｏｍｉｕｍ−ｏｎ−ｑｕａｒｔｚ）ホトリソグラフィーマスク］を介して第１および／または第２の層を処理して、平坦に設けられたまたは斜めの先端を有して設けられたマイクロニードルの反転された形状を含む硬質モールドを形成する。斜めの先端を持つマイクロニードルの実施の形態は物質障壁、例えば皮膚障壁を貫通してマイクロニードルが侵入することを容易にするのに特に好適である。顕微鏡的スケールで先端部が障壁の表面に対して斜めに切断されていることによる。これは先端が平坦なマイクロニードルアレイの引張り侵入に対して有利であるが、その理由は前者では皮膚の損傷が誘発されることがより少ないからである。

特定の技術的プロセスが挙げられているが、複数の均等または実質的に均等の材料の処理方法を適用することができるので、そのような例は限定的に解されるべきでない。あるいはまた、Ｘ線を用いる場合、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート）を放射線感受性層として適用することができる。

本発明によるマイクロニードルアレイは、基板と前記基板に一体化された一組のマイクロニードルとを備え、前記マイクロニードルは多孔質セラミック材料または多孔質セラミック複合材料、例えばポリマー−セラミックまたは金属−セラミック複合体を含む。

「複合体」（“ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ”）という用語は、少なくとも２種類の元素を含み、前記少なくとも２種類の元素の一方は微量元素であってもよい組成物に関連付けられる。特に、適切な添加物を添加されてその性質を調整されたセラミック材料が複合セラミックとみなされ、その重量分率によらない。カオリンを用いた例と同様に、他の有機または無機材料を用いて未加工状態のものの性質並びに一体化されたマイクロニードルアレイの最終材料の性質を変更することができる。銀または鉄、あるいは酸化鉄の粒子をスラリに添加して、最終デバイス内の導電性または磁化能力の性質を適合させることを考えることができる。

好ましくは、マイクロニードルアレイは上述の方法により作製される。本発明によるマイクロニードルアレイは、依然として堅牢であるがそれらの有用な性質を改善した多孔質マイクロニードルである。例えば、気孔の大きさは、長さが数十マイクロメータ、好ましくは１００〜５５０マイクロメータのマイクロニードルについてサブナノメータから数ナノメータの範囲内で選択することができる。さらに、多孔質セラミックまたはセラミック複合マイクロニードルの気孔率は１０〜４５％の範囲内であればよい。２０〜２００ｎｍの気孔直径は容易に達成することができる−従って、メソ−およびマクロ多孔性材料を作成することができる（ナノ結晶性、例えばジルコニア、粉末が用いられる場合、１０ｎｍの気孔直径が可能である）。

そのようなマイクロニードルを用いて品質が改善された好適な皮膚パッチを製造することができる。セラミックマイクロニードルに添加物を使用してナノメータの範囲の粒径を有するセラミック複合体マイクロニードルを製造すると、マイクロニードルの表面品質が改善されるが、これはそのようなマイクロニードル（その気孔は少なくとも部分的にナノメータ材料で充填されている）の表面の性質が実質的に改善され、皮膚障壁を貫通してマイクロニードルアレイが突出するのが簡単になるからである。そのようなマイクロニードルは診断または治療の要求に適合させるのに好適である。

本発明によるマイクロニードルアレイの特別の実施の形態において、前記一組のマイクロニードルは異なる長さのマイクロニードルを含む。これが有利であることがあるのは、異なるマイクロニードルが異なる深さに侵入する必要がある場合、または長いマイクロニードルを用いて、より短いマイクロニードルの侵入に先立って、皮膚を予備的に伸張させる場合である。より短いマイクロニードルは医薬を担持するか、あるいは受動的に体液を抽出するか、または身体に電気的接触点（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｎｔａｃｔ）を提供することができる。後者の場合、マイクロニードルは導電性材料、例えばＡｇを含むかまたは塗布されていることが好ましい。

前記複数のマイクロニードルが前記の組の縁辺上に相互にほぼ対向して配置されている第１および第２のマイクロニードルを少なくとも備え、前記第１および第２のマイクロニードルのうち少なくとも一方は前記の組の全てのマイクロニードルに対して長さが増加しているようにすると有利であることが分かっている。

そのような構成を用いてより短いマイクロニードルが皮膚障壁に入る前に皮膚を事前伸張する。縁辺に配置されたより長いマイクロニードルがより短いマイクロニードルとは異なる、例えばより大きい断面を持つようにすることも可能である。これにより、皮膚の事前伸張が改善されることがある。好ましくは、本発明によるマイクロニードルアレイはアスペクト比が３〜６のマイクロニードルからなり、それにより前記第１および第２のマイクロニードルの少なくとも一方の長さが前記組の全マイクロニードルの長さよりも少なくとも１〜１０％大きい。より大きい差を達成することももちろん可能であり、例えばシリコン作業面の平面領域に製造された平坦な先端部がシリコン作業面のピットの被覆から得られた斜めの先端部と組み合わされた場合に達成可能である。追加的にまたは代替的に、マイクロニードルは物質障壁と相互作用すると考えられる斜めの端面を形成される。この形状では、物質障壁、例えば皮膚の貫通がさらに改善される。そのような細長いマイクロニードルの斜めの表面同士が相互に向き合っていてもよく、あるいは背き合っていてもよい。

本発明による物質障壁を横断して物質を輸送するシステムは、前記によるマイクロニードルアレイを備える。

本発明による液体を抽出または注入するシステムは、前記によるマイクロニードルアレイを備える。

本発明による、電極を用いて電気信号を測定するシステムは、前述のマイクロニードルアレイから少なくとも部分的に形成された電極を備える。そのようなシステムは生理学的パラメータを表す電気信号の記録に用いることができる。例えば、そのようなシステムをＥＥＧ信号、心臓活動に関連する信号、筋運動記録信号等を記録または長期間監視するのに用いることができる。当技術において知られている方法を用いてＥＥＧを記録することは時間の浪費である。前述のことを参照して説明されているように、マイクロニードルアレイを備えた電極は実質的に装着時間を短縮し、皮膚の調整、特に擦ることによって表皮の一部を除去することを不必要にしている。

バイタルサインに関連した電気寝具雄を受信するのに用いられるマイクロニードルをベースとする電極の信号／雑音比は従来用いられている巨視的電極の信号／雑音比とほぼ同じであることが実証されている。従って、装着および調整時間の短縮と集められた信号の品質との間にトレードオフ（相殺）は実質的に存在しないので、そのようなシステムは成人および新生児のバイタルサインの調査および／または監視に有利である。このシステムはさらなる実施の形態において、電極を備えたそのようなマイクロニードルアレイを使用した家庭内環境の患者の監視を提供する。

本発明の上述及び他の態様は図面を参照してさらに詳細に説明する。図面は説明の目的にのみ示されるものであり、特許請求の範囲を限定するために用いられてはならない。

本発明の好適な一実施例によるナノ材料埋め込み皮膚パッチの概略等角図である。 マイクロニードルアレイ構造の走査電子顕微鏡写真である。 本発明方法により得られたセラミック・マイクロニードルアレイの走査電子顕微鏡により描かれた多孔性を表す図である。 図１Ａのマイクロニードルアレイを用いて得られる皮膚モデルシステムへの切込みの一実施の形態を示す図である。 図１の皮膚パッチの構築に使用できる窒化ケイ素の薄膜を塗設したウエハの概略断面図である。 図２のウエハであって放射線感受性材料の層が窒化ケイ素層を被覆しているものの概略断面図である。 図３のウエハであってパターニングされた放射線感受性材料を有するものの概略断面図である。 図４のウエハであってエッチング後の窒化ケイ素層に開口部のアレイが形成されているものの概略断面図である。 図５のウエハであって湿式エッチング後に窒化ケイ素層のアレイ状開口部に従って溝またはピットが形成されたものの概略断面図である。 図６のウエハの概略等角図であり、Ａ−Ａ線に沿う詳細を示す。 図７のウエハのさらなる概略断面図である。 図８のウエハであってスピンコーティングにより塗設されたホトレジスト厚膜を有するものの概略断面図である。 図９のウエハの概略等角図であり、Ａ−Ａ線に沿う詳細を参照してマイクロニードルアレイのレイアウトの一実施の形態を示す。 図１０のウエハであってホトレジスト厚膜を選択的に照射現像した後のものの概略断面図であり、反転されたマイクロニードル構造の形を定義している。 図１０のウエハであって第２のホトレジスト層を分注、被覆、露光したものの概略断面図である。 図１０のウエハであって図１１Ａに従って処理して追加の突起を有する硬質モールドを形成し、基板内に延びるマイクロニードルを横断する流を形成したものの概略断面図である。 図１０のウエハであってＰＤＭＳを充填したものの概略断面図である。 反転されたマイクロニードル構造を配置したウエハの概略断面図である。 マイクロニードル構造の形を定義する複製された軟質モールドの概略断面図である。 ウエハのさらなる実施の形態の概略断面図である。 ウエハのさらなる実施の形態の概略断面図である。 離型された製造モールドの概略断面図である。 反射防止層を被覆した製造モールドの概略断面図である。 充填材料を充填した製造モールドの概略断面図である。 マイクロニードルアレイの概略断面図である。 機能化工程の概略説明図である。

図１は本発明の好適な一実施の形態によるマイクロニードルアレイを用いた皮膚パッチの概略等角図である。皮膚パッチ１は、皮膚に皮膚パッチ１を置く、好ましくは固定するためのプラットホームを備える。プラットホーム１８は生適合性材料から製造されるのが好ましく、この生適合性材料は皮膚パッチを皮膚に長く適用できるように通気性をもたせてある。皮膚パッチ１がＥＥＧ、筋運動記録法または他の任意の適切な皮膚との電気的相互作用を行なうための電極として用いることを考えた場合、これは有利であろう。

皮膚パッチ１は、一組の好ましくはアレイ状の面外マイクロニードル１６であって本来的に基板と一体化されているものをさらに備える。本発明によると、マイクロニードル１６は多孔質セラミックまたは多孔質セラミック複合材料、例えばポリマー−セラミック材料からなる。マイクロニードル１６は皮膚障壁を貫通輸送することを考えている物質または皮膚障壁を貫通して抽出することを考えているさらなる物質を設けられていてもよい。そのような物質はタンパクその他の分子もしくは分子複合体（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）であってもよく、治療措置および標的法に好適なリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）または多価電解質（ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）の化学的性質に基づく構造を含む。一方、そのような化合物は体液中の化合物と相互作用して、例えば、バイオマーカーとして同定されている特異タンパクを選択的に結合することができる。

マイクロニードル１６のアレイは異なる機能を有する小区域（ｓｕｂｒｅｇｉｏｎ）を有する。例えば、小区域１０はアレイ１６の全マイクロニードルに関して最終的に増加または減少した気孔率を持つように構成されている。そのような気孔率の調節は後の処理工程の細に、例えば図２０を参照して説明するように、機能化の細に実行することができる。好ましくは、マイクロニードル６は、適切な複数個の細長いマイクロニードル１２を備え、皮膚への侵入を簡単にしている。そのような細長いマイクロニードルを提供することにより、皮膚は事前伸張されてから全マイクロニードルにより少なくとも部分的に突出されることが分かったからである。

本発明によれば、マイクロニードルアレイはＳｉウエハの空洞内に形成されたセット１２に限定することができる。さらに、本発明によれば、広範囲の特定の構成のマイクロニードル先端部を使用可能である。例えば、セット１２を形成しているマイクロニードルは上方を向いた先端部を有していてもよい。次に、先端部は相互に対向するか、セット１２を形成する隣接するマイクロニードル先端部から外向きに形成されている。通常、セット１２は４つのマイクロニードルを備える。そのような配置（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）はサブセットと呼ばれる。前述のように、マイクロニードルアレイのサブグループ１２同士の間のピッチはＳｉウエハにそれぞれの空洞を形成するのに用いるマスクの開口部同士間のピッチに対応させることができる。サブセットのマイクロニードル同士間のピッチはサブセット同士間のピッチの一部分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）である。好ましくは、サブセットを形成しているマイクロニードルはＳｉウエハの空洞状に実質的に対称に分布している。マイクロニードルの可能な配置についての詳細は図１Ａ〜１Ｃを参照して説明する。

好ましくは、細長いマイクロニードルのサブセットはアレイ１６の縁辺に、特に直径方向に相互に変位して、配置されている。さらに、アレイ１６は、１つ以上の異なる形状、すなわちアレイ１６の全マイクロニードルの形状から実質的に異なった形状のマイクロニードル１４を備えていてもよい。このようにすると、そのような１つ以上のマイクロニードル１４が全マイクロニードルと異なった目的を持つ場合、例えば異なるワクチンを送達したり、異なる時間間隔でサンプリングしたりする場合に有利であろう。

図１Ａはマイクロニードルアレイ構造の走査電子顕微鏡写真である。この特定の実施の形態では、取り得るマイクロニードルアレイ構造の一つが示され、内側を指す斜めの端面を有するマイクロニードル１２のグループが描かれている。この硬質モールドデザインは外側を向く斜めの先端部をマイクロニードルに設けることによって適宜変更することができる。しかしながら、マスクをデザインして個々のマイクロニードルが異なる構造の先端部形状を備えるマイクロニードルアレイを提供するようにすることも可能である。一般に、そのような構成は個々のマイクロニードルが異なる目的を持つマイクロニードルアレイに有利である。例えば、あるマイクロニードルが皮膚を切開するのに用いられ、他のマイクロニードルが皮膚を貫通して物質を輸送するのに用いられる場合があり、注入および抽出の両方が考えられている場合である。

図１Ａの縮尺は５００マイクロメータを１．４ｃｍにした図となっているけれども、マイクロニードルの寸法には特に限定がない。図１Ｂはさらに、乾燥し、軟質製造モールドから回収し、かつ高温焼成した後のアルミナ充填材料の内在的気孔の詳細を示す。この特定の実施の形態では、拡大率が図１Ａの拡大率よりもかなり大きくしてあるが、微小量のカオリンがセラミックスラリに添加されている。図１Ｃは、図１Ａのマイクロニードルアレイを用いて得られる皮膚モデルシステムへの切込みの一実施の形態を示す図である。図１Ｃは図１Ａに示すよりもかなり高い拡大率で皮膚モデルシステムにマイクロニードルを挿入した後の侵入マークＰ１，Ｐ２を示す。ここでマイクロニードルアレイの構造は図１Ａの１２により示される４個のマイクロニードルのセットに関連付けられる。この例では、エラストマー（ＰＤＭＳ）が皮膚の反応を模倣している。マークＰ１、Ｐ２はマイクロスケールであり、マイクロニードルアレイを用いて人の皮膚に浸入させたときに発生するような小さな挿入傷（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｗｏｕｎｄ）に類似する侵入マークに関連している。これらのマークは従来の平坦な先端部を用いて得られるべき切込みマークよりも小さくかつ滑らかであることが分かる。そのような先端部の構造、すなわちマイクロニードルの先端部が斜めであり、挿入の際にいくつかのマイクロニードルが一緒に小さなグループ１２として動作する構造が医療用途における皮膚侵入に好適である。この点において、任意の向きまたは一つの向きよりも内向きまたは外向きが好ましい。

図２は、図１の皮膚パッチを製造するための軟質製造モールドを提供するための硬質モールドを作成するのに使用することができる、窒化ケイ素層２２を塗設したＳｉウエハ２０の概略断面図である。

本発明の方法によれば、シリコンウエハ２０が硬質マスターモールドを形成する作業面を与えるものとして選択される。シリコンウエハ２０は窒化ケイ素薄膜コーティングを設けられており、このコーティングはマスク層として用いられる。図３は、図２のウエハであって放射線感受性材料の層２４が窒化ケイ素の層を被覆しているものの概略断面図である。放射線感受性層２４は好ましくは紫外線リソグラフィーを実施するのに適したものである。

図４は概略断面図であり、図３のＳｉウエハ２０であってパターニングされた放射線感受性材料２４を有するものが適切なリソグラフィー工程を実行された後の状態を示す。開口部２６が放射線感受性層２４に形成されて窒化ケイ素層２２が選択的に除去されている。図５は、図４のＳｉウエハ２０であってエッチング後の窒化ケイ素層２６に開口部のアレイが形成されているものの概略断面図である。好ましくは、この目的のために、反応性イオンエッチングが用いられる。開口部はＳｉウエハの結晶面の、（１００）のような特定の向きと空間的に適合（整列）する場所に設けられている。結晶学から分かるように、そのような開口部は、所定のピッチおよび幅を持つ特異的構造（例えば、シリコンにおける１００面および１１１面の選択的エッチングにより決定されるピラミッド状ピット）を生じ、それにより得られたマイクロニードルアレイの形状を定義することができる。マスクを内部構造と整列させる技術はそれ自体公知である（例えばそのような整列は標準化されたシリコンウエハとクロムマスクレイアウトとの間の顕微鏡増補マスク整列を用いて行なうことができる）。

図６は、図５のウエハ２０であって、図５に示すように、湿式エッチング後に窒化ケイ素層２８のアレイ状開口部２６に従って溝３０またはピットが形成されたものの概略断面図である。好ましくは、水酸化カリウムＫＯＨを用いた異方性湿式エッチングが使用される。

図７は、図６のウエハの概略等角図であり、ウエハ３２の２次元画像を通るＡ−Ａ線に沿う詳細を示す。寸法（ｘ、ｙ）を有する溝３０が、Ｓｉウエハの内部構造のピッチに対応するそれぞれのピッチ、すなわちｘ方向のピッチＰｘおよびｙ方向のピッチＰｙを有するウエハに間隔をおいて配置されていることが分かる。このようにして形成された溝面（予めパターニングされたシリコン作業面）の性質は反射防止層３４（図８参照）を用いることにより変更することができる。反射防止層３４はリソグラフィーの間に起きるゴースト現象を軽減するのに役立つ。これはマイクロニードルアレイの形状特性を有利に改善する。

図９は、図８のウエハであってスピンコーティングにより塗設されたホトレジスト層３６を有するものの概略断面図である。好ましくは、ホトレジスト層は作業面のプランナー面（ｐｌａｎｎｅｒ ｐｌａｎｅ）から測定された５０〜３６０マイクロメータの範囲の厚さを有する。その際レジストとして従来のＳＵ−８ １００材料を用いた。ホトレジスト材料３６の厚さは得られるマイクロニードルアレイの長さを決定する。

図１０は、図９のウエハの概略等角図であり、Ａ−Ａ線に沿う詳細を参照してマイクロニードルアレイのレイアウトの一実施の形態を示す。露光されたレジスト３８は、硬質マスターモールドの製造に用いられるＳｉウエハの内部構造のピッチおよび幅に対応するピッチパラメータＲｘ，Ｒｙおよび幅パラメータＷｘ，Ｗｙを持つ所定の形状に配置された反転されたマイクロニードルの潜像を示す。

図１１は、図１０のウエハであってホトレジスト層３６を選択的に照射現像して露光されたレジスト３８を生じた後のものの概略断面図であり、反転されたマイクロニードル構造の形を露光されたレジスト３８における開口部４０として定義している。本願においてはこの構造は硬質マスターモールドという。

本発明方法のさらなる実施の形態によれば、図１１に示された硬質マスターモールドは２回複製されて軟質製造モールドを生じ、この軟質製造モールドを用いて基板に内在的に一体化されたセラミックまたはセラミック複合体マイクロニードルを製造するのに用いられる。

図１１Ａは、図１０のウエハであって第２のホトレジスト層７０を分注し、被覆し、マスク６９を通して露光したものの概略断面図である。ホトレジスト７０は次いで先に選択的に露光されていた第１の層３８と一緒に現像される。図１１Ｂは、図１０のウエハであって図１１Ａに従って処理して追加の突起７１を有する硬質モールドを形成し、基板内に延びるマイクロニードルを横断する流を形成したものの概略断面図である。図１１Ｃは、図１１Ａおよび図１１Ｂに従って処理された図１０のウエハであってＰＤＭＳを充填して軟質中間モールド７２を生成したものの概略断面図である。明瞭性のために、充填の一部だけを図示している。詳細Ｙはさらに中間モールド７２からのコピーとマイクロニードルの反転された形状内の突起を含む軟質製造モールド７３の回収を示す。次いで、セラミック充填材料を製造モールド７３上に分注し、セラミックグリーンテープ７４（マイクロニードルと基板とに貫通流路を示す）を製造モールド７３から回収する。明瞭性のために、マイクロニードルアレイのそれぞれ一部分だけが図１１Ａ〜１１Ｃに示されている。

図１２は、反転されたマイクロニードル構造を配置したウエハ３２と露光されたレジスト３８の概略断面図であり、その開口部は適切な充填材料４２で充填され、硬質マスターモールドの形状を複製する中間軟質モールドを生じる。好ましくは、充填材料としてＰＤＭＳが選択され、伸縮性中間モールドが得られる。

図１３は、図１１に示すマスターモールドの形状に対応するマイクロニードル正確な形を有する中間軟質モールド４２の概略断面図である。複製工程はそれ自体当技術において公知であり、ここでは詳細な説明はしない。

図１４は、接着防止層４４を設けた中間モールドのさらなる実施の形態の概略断面図である。これは中間モールドを用いて形成される製造モールドの離型を簡単にするのに有利であることが分かった。

図１５は、中間モールド上に配置された充填材料４６を用いて得られた軟質製造モールドを示す概略断面図である。好ましくは、また製造モールドを形成する充填材料としてＰＤＭＳが選択され、可撓性のある、好ましくは伸縮性の製造モールドを生じる。

図１６は、離型された製造モールド４６の概略断面図であり、この製造モールド４６は図１７に示すように接着防止層４８で被覆されていてもよい。接着防止層を使用するとセラミックまたはセラミック複合体マイクロニードルアレイを軟質製造モールドから容易に取り外すことができる。

図１８は、充填材料５０を充填した軟質製造モールド４６ａの概略断面図である。充填材料５０は大量に提供され、それにより基板に内在的に一体化されたマイクロニードルアレイを単一製造工程で製造することを可能にしている。本発明によると、充填材料５０として水またはアルコールをベースとするセラミックまたはポリマー−セラミックのスラリが選択される。アルミナ、ジルコニアまたはハイドロキシアパタイトを用いてナノ複合体またはナノハイドライド充填材料を生成することも可能である。スラリは金属粒子その他の添加物を含有して追加の機能を付与することもできる。

例えば、充填材料として使用されるべきスラリは以下のようにして提供される。アルコールをベースとする、添加物入りポリマー前駆体溶液が調整される。この場合、ポリマーバインダ、例えばポリビニルブチラールが、最終材料の多孔質構造を調節するのに適した所望の量および分子量で用いられる。次いで、例えばアルミナの場合、粒径が約３００〜５００ｎｍのセラミック粉末バインダ溶液に添加される。他の材料系、例えばジルコニア、を用いて粒径範囲をほぼ５０ｎｍまたはそれより小さくすることができる。０．５〜７％の範囲の添加物を導入することができる。例えば、天然油は、グリーンテープの性質および離型性を向上し、鉱物粒子は、好ましくは直径が主に使用されているセラミック化合物よりも５〜３０％小さいものが使用できる。追加の鉱物は焼結の際、粒界において拡散性を向上させるためのものである。

鉱物性添加物に関して、少なくとも１重量％のＳｉを元のスラリに添加することにより最終マイクロニードルアレイの堅牢さが改善されるがその気孔率は維持する。材料内部に約１重量％のＳｉを有するスラリを用いると、焼結後さらによい結果が達成される。Ｓｉをベースとする添加物は、スラリの約０．１〜１０重量％、好ましくは約数重量％、より好ましくは約１重量％であると有利であることが分かった。従って、セラミック材料の物理的性質のこのように調整するとマイクロニードルアレイの機能化が、その性質を容易に調整して特定の用途に適合させることができる

図１９は、詳細亜Ｘに示されるように、得られた、基板に一体化され多孔質構造を有するマイクロニードルアレイ５０の概略断面図である。好ましくは、充填材料は一種以上の添加物を補填して前述したようにマイクロニードルの性質を適宜調整する。好ましくは、添加物として、シリカをベースとする鉱物、例えばカオリンが選択される。従って、そのようにして受け取られた一体化された、未加工状態のマイクロニードルアレイは、次いで、相当する乾燥処理であって、セラミック焼結技術において知られた非常に高い温度までの温度プロファイルの段階的適用を含んでいてもよいものを受け、材料に最終的性質を与える。

図２０は、機能化工程の概略説明図である。セラミックまたはセラミック複合体材料からなるマイクロニードル構造０の化学的または物理的性質は添加物を用いた機能化工程によりオンデマンドで調整することができ、有利である。この目的で、マイクロニードルの表面を適切な材料源５２から供給された適宜のコーティング５４，５６で塗工することができる。適宜のコーティングが単層として堆積することができる。あるいはまた、膜圧が数ナノメータの範囲の薄膜として堆積することができる。アレイの部分、例えばアレイの個々のマイクロニードルを選択的に変更することができる。さらに、例えば、コーティング５４，５６はピレンのような特定の分子を含み、特異的結合特性を可能化してもよい。代替的にまたは追加的に、コーティング分子は表面固定化分子に関するものであってもよい。機能化はコーティングだけでなく、マイクロニードルの気孔を少なくとも部分的に充填すると考えられる物質を提供することによっても達成することができる。そのような物質は、医薬その他の物質、例えば親水性アルミナの表面電荷を、例えばゾル−ゲルから形成された酸化チタンを適用することにより、変化させる、マイクロニードルアレイの親水性または疎水性表面特性を変化さるものに関するものであってもよい。他の例としては、特異的ターゲティングまたは生体利用効率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の増加に適した精選された分子を導入することができるリポゾームまたは多価電解質の化学的性質を変化させることが挙げられる。多価電解質はクリック化学により分子を導入する。

さらに、本発明による方法はポリマーマイクロニードルアレイにも適用可能であり、その場合アルコールをベースとするセラミックまたはポリマー−セラミックスラリの代わりにポリマー材料が選択される。その結果、新しい技術的シーケンスがポリマー製マイクロニードルアレイの大量生産のために提供され、その製造シーケンスは比較的廉価であり、調整可能な性質を持つマイクロニードルが提供される。例えば、少なくとも下記の性質がオンデマンドで変更可能である：先端部の形状、１つのアレイ内の種々の先端部形状の配置、マイクロニードルの直径、それらの長さ、アレイ中の密度、斜め先端部の相互に対する向き。

ここに開示された本発明の実施の形態はいずれも現在好適であると考えられているが、本発明の範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を加えることができる。当業者は図面がアレイ中に限定された数のマイクロニードルを示していることを認識するが、アレイ当たり大きな数のマイクロニードルを異なる空間形状において使用することもできる。本発明の範囲は特許請求の範囲に示されており、均等物の意味および範囲内に入る全ての変更は本発明の範囲内に含まれるものである。

Claims (31)

1. マイクロニードルアレイの製造方法であって、
   −マイクロニードルの形状を定義する顕微鏡的大きさの、一組の切込み部を備えた軟質製造モールドであって、基板に一体化されたマイクロニードルアレイを生成することが可能なモールドを選択する工程と、
   −充填材料を用いて十分に前記顕微鏡的大きさの切込み部を充填し、それにより所定の形状を持ち基板に一体化された前記マイクロニードルアレイを製造する工程と、を備え、
   −前記充填材料として水またはアルコールをベースとするセラミックまたはポリマー−セラミックスラリが選択されることを特徴とする方法。
2. 前記顕微鏡的大きさの切込み部表面に接着防止層を塗設して前記マイクロニードルアレイを前記軟質製造モールドから取り外し易くする工程をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記１つ以上のチャネルを通して物質の輸送を可能にするために前記マイクロニードルアレイの前記マイクロニードルに１つ以上のチャネルを設ける工程をさらに備えることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
4. 前記顕微鏡的大きさの切込み部のそれぞれの端部を斜面状に形成して、斜めの先端部を持つ前記マイクロニードルアレイを形成する工程をさらに備えることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項記載の方法。
5. 前記充填材料に添加物を補充することにより前記充填材料の性質を適合的に変化させる工程をさらに備える請求項１ないし４のいずれか一項記載の方法。
6. 前記添加物として、シリカをベースとする材料、好ましくはカオリンが選択されることを特徴とする請求項５記載の方法。
7. 前記軟質製造モールドは中間軟質モールドを介する硬質マスターモールドの二重複製を用いて製造されることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか一項記載の方法。
8. 前記硬質マスターモールドは、
   −マスク層を塗布したＳｉ−ウエハの作業面上に放射線感受性材料の第１の層を堆積する工程と、
   −リソグラフィーにより前記第１の層を処理して前記マスク層に、ピッチと幅とを有し、前記Ｓｉ−ウエハの所定の結晶面と協働する第１の開口部を形成する工程と、
   −前記マスク層をエッチングして前記第１の開口部と協働する第２の開口部を形成する工程と、
   −前記Ｓｉ−ウエハに前記第２の開口部と協働する一組の空洞部を形成する工程と、
   −前記空洞部にホトレジストの層を充填する工程と、
   −前記ホトレジストの層に一組の反転されたマイクロニードルを生成する工程と、を用いて製造されることを特徴とする請求項７記載の方法。
9. 前記マスク層として、窒化ケイ素層が用いられることを特徴とする請求項８記載の方法。
10. 前記マスク層のエッチングとして、反応性イオンエッチングが用いられることを特徴とする請求項８記載の方法。
11. 前記一組の空洞部は、ＫＯＨを用いる異方性湿式エッチングを使用して形成されることを特徴とする請求項８記載の方法。
12. 前記空洞部を充填している前記ホトレジスト層の厚さは得られるマイクロニードルの長さを決定するように選択されることを特徴とする請求項８記載の方法。
13. ケイ化物反射防止層を用いて前記空洞部の表面を変化させる工程を備える請求項８記載の方法。
14. −前記第１の材料層を選択的に照射する工程と、
    −前記選択的に照射された第１の材料層上に第２の材料層を設ける工程と、
    −前記第２の材料層を、前記第１の層の選択的照射領域と一緒に処理して前記マイクロニードルアレイに少なくとも１つのチャネルを形成する工程と、をさらに備えることを特徴とする請求項８ないし１３のいずれか一項記載の方法。
15. 前記反転されたマイクロニードルは、マスクを用いるリソグラフィーにより生成されることを特徴とする請求項８ないし１４のいずれか一項記載の方法。
16. 前記マスクのレイアウトが斜めの先端部を持つ反転されたマイクロニードルを生成するように適合可能であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
17. 前記マイクロニードルは、複数のマイクロニードルからなるサブセットを１つ以上備え、前記マスクは、内向きまたは外向きの斜めの先端部を有するマイクロニードルを含む少なくとも１つのサブセットを形成するように変更されていることを特徴とする請求項１６記載の方法。
18. 基板と、
    前記基板と一体化された一組のマイクロニードルと、を備え、
    前記マイクロニードルは多孔質セラミック材料または多孔質セラミック複合材料からなることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
19. 前記マイクロニードルは、実質的に継ぎ目がなく前記基板に移行していることを特徴とする請求項１８記載のマイクロニードルアレイ。
20. 前記一組のマイクロニードルは、異なる長さのマイクロニードルであることを特徴とする請求項１８または１９記載のマイクロニードルアレイ。
21. 前記一組のマイクロニードルは、前記組の縁辺に実質的に相互に対向して配置された少なくとも第１および第２のマイクロニードルを備え、
    前記少なくとも第１および第２のマイクロニードルは前記組の全マイクロニードルに対して長さが増加していることを特徴とする請求項２０記載のマイクロニードルアレイ。
22. 前記少なくとも第１および第２のマイクロニードルの長さは前記組の前記全マイクロニードルの長さよりも少なくとも１〜１０％大きいことを特徴とする請求項２１記載のマイクロニードルアレイ。
23. 前記マイクロニードルは物質障壁と相互作用すると考えられる斜めの先端部を形成されていることを特徴とする請求項１８ないし２２のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
24. １つ以上のサブセットを備え、マイクロニードルは内向きまたは外向きの斜めの先端部を有することを特徴とする請求項２３記載のマイクロニードルアレイ。
25. マイクロニードルは異なる形状の先端部を有することを特徴とする請求項１８ないし２４のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
26. 少なくとも１つのマイクロニードルが液体を導通させるチャネルを備えることを特徴とする請求項１８ないし２５のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイ。
27. 請求項１８ないし２６のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイであって、物質障壁を通して輸送される物質、または前記マイクロニードルを用いて前記物質障壁を介して抽出されるべきさらなる物質に特異的結合性を有する物質を設けられているマイクロニードルアレイを備えることを特徴とする組成物。
28. 前記マイクロニードルは前記物質で少なくとも部分的に充填されている気孔を設けられていることを特徴とする請求項２７記載の組成物。
29. 前記マイクロニードルは異なる機能および／または異なる形状を有するマイクロニードルのサブセットを含むことを特徴とする請求項２７または２８記載の組成物。
30. 請求項１８ないし２６のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイを備えることを特徴とする、物質障壁を通して物質を輸送することを可能にするシステム。
31. 電極を用いて電気信号を測定するシステムであって、
    前記電極は請求項１８ないし２６のいずれか一項記載のマイクロニードルアレイのマイクロニードルの少なくとも１つを含むことを特徴とするシステム。
    
    

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