ES2552722T3 - Matriz de microagujas integrada y su método de fabricación - Google Patents

Abstract

Método de fabricación de una matriz de microagujas que comprende las etapas de: - seleccionar un molde de producción blando que comprende una serie de incisiones microscópicas que definen la geometría de las microagujas, pudiendo dicho molde de producción blando proporcionar la matriz de microagujas integrada en una placa de base; y - usar un material de relleno para llenar de manera abundante las incisiones microscópicas del molde de producción blando produciendo de este modo la matriz de microagujas con la geometría predefinida perfectamente integrada en la placa de base; en el que - como material de relleno, se selecciona una suspensión de cerámica o de polímero - cerámica a base de agua o alcohol.

Description

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DESCRIPCION

Matriz de microagujas integrada y su metodo de fabricacion Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un metodo de fabricacion de una matriz de microagujas. La invencion se refiere ademas a una matriz de microagujas y a una composicion que comprende la matriz de microagujas. La invencion se refiere aun ademas a un sistema para el transporte de sustancias a traves de una barrera de material. La invencion se refiere aun ademas a un sistema para medir una senal electrica utilizando un electrodo.

Antecedentes de la invencion

Una realizacion de la matriz de microagujas se conoce por el documento WO 02/064193. La matriz de microagujas conocida comprende un conjunto de microagujas con una geometna adecuada que se proyecta como una estructura fuera de plano desde un soporte de base. La matriz de microagujas conocida se puede producir usando metodos convencionales utilizados para fabricar circuitos integrados, paquetes electronicos y otros dispositivos microelectronicos, a los que se pueden anadir otros metodos utilizados en el campo del micromecanizado y el micromoldeo. Las matrices de microagujas tridimensionales conocidas pueden fabricarse usando combinaciones de procesos de grabado en seco; de creacion de micromoldes en polfmeros definidos litograficamente y de galvanoplastia de pared lateral selectiva o tecnicas de micromoldeo directo utilizando transferencias de molde epoxi. La matriz de microagujas conocida se forma a partir de un material de polfmero adecuado y se puede producir (i) grabando la microaguja de polfmero directamente, (ii) grabando un molde y despues llenando el molde para formar el producto de microaguja de polfmero, o (iii) grabando un maestro de microaguja, usando el maestro para hacer un molde y luego llenando el molde para formar la replica de microaguja de polfmero del maestro.

En los ultimos anos se han hecho cada vez mas populares las microagujas para atravesar la barrera cutanea y de ese modo introducir medios para crear una via microflmdica a traves de la piel, ya sea para la administracion de farmacos o para el analisis de los fluidos extrafdos. Las microagujas, segun se conocen en la tecnica, pueden utilizarse en parches cutaneos, en particular en parches cutaneos para administrar un farmaco a traves de una barrera, por ejemplo la piel. Los llamados parches inteligentes, que comprenden medios para administrar un farmaco que tiene moleculas relativamente grandes, se describen en el documento "micromoldeo a base de partfculas de polfmero para fabricar nuevas microestructuras" de J.-H. Park et al, Biomed Microdevices (2007) 9: 223-234. Sin embargo, la comercializacion de tales parches cutaneos inteligentes que tienen porosidad como una caractenstica funcional real, ha sido diffcil debido a la falta de metodo de produccion a bajo coste, asf como a la falta de materiales de produccion adecuados para la produccion de parches con las propiedades requeridas.

El metodo de produccion de microagujas conocido de acuerdo con el documento WO 02/064193 tiene la desventaja de que el metodo de produccion de matrices de microagujas es relativamente caro. El metodo de produccion de microagujas de acuerdo con J.-H. Park et al tiene la desventaja de que las microagujas porosas resultantes son relativamente fragiles.

Resumen de la invencion

Es un objeto de la invencion proporcionar una matriz de microagujas barata y solida que tenga propiedades mejoradas, en el que se puedan optimizar facilmente parametros de la matriz de microagujas a demanda. Por ejemplo, tales parametros pueden referirse a una forma de la punta o a disposiciones de una variedad de formas de punta dentro de una matriz, al diametro de las microagujas, a su longitud, asf como a su densidad en la matriz. Ademas, tales parametros pueden estar relacionados con las propiedades ffsicas o qrnmicas de un material del que estan compuestas las microagujas.

Con este fin, el metodo de acuerdo con la invencion comprende las etapas de:

- seleccionar un molde de produccion blando que comprende una serie de incisiones microscopicas que definen la geometna de las microagujas, pudiendo dicho molde de produccion blando proporcionar la matriz de microagujas integrada en una placa de base;

- usar un material de relleno para llenar de manera abundante las incisiones microscopicas del molde de produccion blando produciendo de este modo la matriz de microagujas con la geometna predefinida integrada en la placa de base;

en el que

- como material de relleno, se selecciona una suspension de polfmero - ceramica o de ceramica a base de agua o alcohol.

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La medida tecnica de la invencion se basa en la idea de que usando un molde de produccion blando adecuado, se facilita la fabricacion de una matriz de microagujas, mediante la cual las microagujas se integran inherentemente en la placa de base. Las microagujas resultantes son porosas debido a la eleccion de material particular para el relleno. Se ha encontrado que la porosidad intnnseca de la matriz de microagujas fabricada de acuerdo con la invencion puede permitir un ajuste adecuado de funcionalidad de las microagujas, ya que los poros pueden ser utilizados como portadores de elementos qmmicos adecuados. Por tanto, materiales porosos con una resistencia suficiente adecuada para hacer frente a una barrera de material, tal como la piel, pueden anadir de manera ventajosa caractensticas funcionales a sistemas que comprenden matrices de microagujas. En este sentido, las microagujas de acuerdo con la invencion resuelven otro problema de la tecnica, un nivel limitado de funcionalidad de microagujas solidas conocidas.

El molde de produccion blando puede ser producido con anterioridad, de conformidad con los requisitos espedficos que debe cumplir la matriz de microagujas. El molde de produccion blando define de este modo la geometna solicitada y puede ser relativamente facil de producir con metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el molde de produccion blando puede producirse utilizando metodos litograficos conocidos per se. El molde de produccion blando se fabrica preferiblemente a partir de un molde duro predefinido utilizando un molde intermedio. Preferiblemente, el molde intermedio es blando.

Ademas, el molde de produccion blando puede formarse para permitir la generacion de caractensticas opcionales de tamano micrometrico, por ejemplo canales, en microagujas mediante procesos litograficos multinivel. En el caso de canales, estos pueden guiar un transporte adecuado de sustancias grandes a lo largo de la placa de base, por ejemplo, se pueden conseguir caudales de al menos 60 pl/h.

Tal replica blanda es una copia exacta de las caractensticas producidas en el molde duro con poco o incluso ningun cambio medible de dimension si se emplea polidimetilsiloxano (PDMS) como material de litograffa blando. Por la tecnica anterior se sabe que mediante la extraccion de una replica a partir de una forma tridimensional compleja similar a la extrafda del molde duro para microagujas introducidas aqrn, la reproduccion de litograffa blanda del molde intermediado es mas fiable (sin fallos) y mas facil de realizar que la extraccion de una replica dura de un molde duro. Esto se puede explicar debido a la relajacion de fuerzas en el cuerpo flexible de la replica durante la extraccion. Basicamente, de esta manera se desprende una replica blanda del molde duro usando fuerzas de cizallamiento en lugar de utilizar unicamente una fuerza de traccion unidireccional como en el caso del procesamiento de replicas duras. Aunque tal replica blanda puede deformarse durante la extraccion, permanece inalterada en su definicion geometrica despues de recuperarla del molde, especialmente cuando el material de la replica blanda es elastico. El mismo razonamiento se aplica para el proceso de copia del molde intermedio al molde de produccion, asf como del molde de produccion al estado en verde de las replicas finales que ofrecen, una vez completado un proceso de secado, la estructura de matriz de microagujas integrada final. Se apreciara que la replica realizada suministrando una suspension de ceramica en el molde de produccion dara lugar a la extraccion de una replica en el estado en verde de ceramica, denominada cinta verde.

En el caso en el que se requiere modificar cualquiera de los parametros geometricos de la matriz de microagujas, tal como la forma de la punta, el diametro y/o la longitud de microagujas individuales, el diametro y la configuracion de un canal en una microaguja individual, la posicion de una abertura distal del canal con respecto a la punta, la densidad de las microagujas en la matriz, etc., el molde de produccion blando puede ser modificado y puede comenzar el proceso de replicacion. De esta manera, basta con cambiar solo la configuracion del molde de produccion blando, manteniendo el proceso de replicacion sin alteraciones.

Un ejemplo de un proceso de replicacion directo de matrices de microagujas a partir de un molde duro adecuado utilizando una capa de extraccion sacrificial en lugar de moldes de produccion flexibles se describe en "Moldeo litografico integrado para dispositivo a base de microagujas", de R. Luttge et al, Journal of Microelectromechanical systems, Vol. 16, n° 4, 2007. Aunque la fabricacion de moldes duros de silicio en combinacion con litograffa SU-8 directa como se describe en la publicacion antes mencionada proporciona tambien matrices de microagujas como resultado de la replicacion, la invencion que se incluye aqrn reduce la complejidad del proceso del molde duro, ofreciendo una mayor fiabilidad en la fabricacion del molde duro al tiempo que aumenta la flexibilidad para cambios de diseno a medida. Ademas, la invencion aqrn permite una facil extraccion del molde de produccion, es decir, no se requiere una etapa de grabado sacrificial inconvenientemente larga y no se requieren funciones auxiliares adicionales para permitir tal grabado de capa sacrificial. Ademas, el proceso de replicacion del molde de produccion tal como se describe en esta invencion es completamente independiente de una etapa litografica, por tanto la etapa de replicacion tambien se simplifica de manera significativa y es adecuada para una produccion de gran volumen (produccion en serie de dispositivos). En conjunto, las ventajas de la presente invencion aumentan significativamente el rendimiento de la produccion para usar el molde de produccion en particular en la replicacion de matrices de microagujas integradas de ceramica. Ya que el area de proceso por molde de produccion esta limitada por el tamano utilizado originalmente en el proceso de silicio, por ejemplo, si se utiliza una oblea de silicio con un diametro de 4 pulgadas, la capacidad de produccion se puede aumentar mediante el ensamblaje de una pluralidad de copias del molde de produccion en una matriz de replicacion tal como se conoce en la tecnica de fabricacion de grandes volumenes (por ejemplo, procesos de rollo a rollo).

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De acuerdo con la invencion, la replicacion se lleva a cabo preferiblemente usando el molde de produccion blando, ya que se encontro que el material ceramico o material compuesto ceramico, en el estado en verde, es mas fragil que un material de polfmero no poroso comun utilizado en la replicacion. Un molde blando garantiza ademas de forma segura (alto rendimiento libre de fallos) la extraccion de una cinta verde de ceramica o de material compuesto de ceramica para la fabricacion de una matriz de microagujas integrada en la placa de base del molde de produccion.

Se apreciara que el termino "integrado" utilizado en el contexto de la descripcion significa que las estructuras de microagujas estan inherentemente integradas en la placa de base, es decir, se forman durante la misma etapa tecnologica. Como resultado de ello, se evita la etapa de montaje de las microagujas fabricadas individualmente con una placa de base fabricada por separado, como se conoce del documento US 2005/251088. Como resultado de ello, se reduce la cantidad de etapas de produccion pertinentes de la matriz de microagujas asf producida y por tanto es mas facil, asf como menos costosa de aplicar en la fabricacion, mientras que la conexion intrmseca entre microaguja y placa de base permite, ademas, una caractenstica de transporte continuo a lo largo de toda la matriz de microagujas. Estas caractensticas de transporte pueden ser descritas y tienen la misma gran capacidad de adaptacion que se encuentra en las membranas tortuosas (porosas) conocidas en la tecnica de la tecnologfa de membranas.

De manera preferible, con el fin de simplificar aun mas la retirada de la matriz de microagujas fabricada a partir del molde de produccion blando, el metodo segun la invencion comprende la etapa de recubrir una superficie de las incisiones microscopicas del molde de produccion blando con una capa antiadherente. Por ejemplo, Teflon o materiales similares se pueden usar para este proposito.

Se ha encontrado que cuando se selecciona como material de relleno una suspension de polfmero - ceramica o de ceramica a base de agua o alcohol, se produce una matriz de microagujas de polfmero - ceramica o de ceramica porosa. Tal matriz de microagujas puede tener propiedades ffsicas superiores en comparacion con un polfmero conocido o matriz de polfmero porosa. En particular, la matriz de microagujas porosa prevista segun el metodo de acuerdo con la invencion es mas solida, lo que deriva en una mayor gama de dimensiones de las agujas individuales que se pueden obtener en comparacion con la matriz de microagujas conocida y proporciona una resistencia adecuada para atravesar una barrera de material tal como, por ejemplo, la piel. Ademas, la matriz de microagujas prevista por el metodo de la invencion, debido a su mayor rigidez en comparacion con los materiales de polfmero porosos, puede ser retirada del molde de produccion sin perdida de definicion geometrica, ya que se observa a menudo, por ejemplo, en procesos de separacion de fases que utilizan unicamente materiales de replicacion polimericos. El uso de un material compuesto ceramico en la replicacion, en lugar de unicamente material de polfmero, proporciona por tanto una mayor resistencia a la replica y de ese modo una proporcion reducida de defectos de produccion. Se aprecia que uno observa que la replica realizada al introducir la suspension de ceramica en el molde de produccion dara lugar a la extraccion de una replica en el estado en verde de ceramica, denominada cinta verde. Una cinta verde tiene que someterse a un procedimiento de secado particular para adquirir la resistencia del material completo que se necesita para atravesar una barrera de material tal como, por ejemplo, la piel. Cuando la cinta verde se recupera del molde de produccion blando, las matrices de microagujas se pueden personalizar en lo que se refiere al dimensionamiento de la extension de su placa de base, por ejemplo, cortando secciones de la cinta verde con las dimensiones aereas deseadas del parche de acuerdo con los requisitos de una aplicacion particular.

En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el metodo comprende la etapa de proporcionar uno o mas canales micrometricos en las microagujas de la matriz de microagujas para permitir el transporte de una sustancia a traves de los uno o mas canales a la placa de base o viceversa. Tales canales pueden tener dimensiones en el orden de entre 10 y 200 micrometres a traves de al menos uno de sus diametros, mientras que su forma geometrica puede ser definida a voluntad, por ejemplo, rectangular, triangular, redonda, elfptica, etc.

Por ejemplo, se pueden proporcionar uno o mas salientes en las incisiones microscopicas del molde de produccion blando para formar un canal de flujo en una o mas microagujas de la matriz para conducir un fluido a su traves.

En el caso en el que la matriz de microagujas este concebida para ser utilizada para administrar un farmaco o para extraer un fluido corporal o similar, puede resultar ventajoso que la matriz de microagujas este provista de un conducto de fluido adicional cerca de la porosidad intrmseca del material. Aunque el uso de la porosidad solo podra evitar ciertos inconvenientes concebidos de flujos a contrapresion con microagujas que contienen tal canal de flujo micrometrico. Sin embargo, las configuraciones dependeran del uso espedfico de tales matrices de microagujas integradas. Tal conducto se puede formar dentro de la matriz de microagujas, sustancialmente en cualquier lugar. Sin embargo, cuando se forma tal canal dentro de al menos una de las microagujas, se prefiere una colocacion del canal relativamente central. Ademas, se puede proporcionar una pluralidad de salientes en las incisiones microscopicas para formar canales correspondientes en las microagujas. Se apreciara que esta contemplado, o bien un solo canal por microaguja o bien una pluralidad de canales por microaguja. De esta manera, las microagujas se pueden usar para administrar un farmaco adecuado o para extraer un fluido corporal logrando caudales mayores (por ejemplo, debido a un mecanismo de bombeo adecuado al aplicar vacre o presion) de lo que es posible debido a la porosidad resultante del material en sf. Ademas, con respecto a las aplicaciones, tales canales de flujo pueden

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proporcionar otra funcionalidad tal como, por ejemplo, elucion selectiva de una sustancia capturada en superficie. Por ejemplo, los procesos de elucion se pueden utilizar en aplicaciones analtticas que transfieren la sustancia capturada a un dispositivo analftico, por ejemplo un espectrometro de masas. Los canales tambien pueden seleccionarse unicamente en zonas de la placa de base. Tales aberturas en la placa de base pueden anadirse a la funcionalidad del sistema, por ejemplo cuando tales sistemas necesitan ser fijados a la piel.

En otra realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el metodo comprende la etapa de formar partes extremas correspondientes de las incisiones microscopicas sobre una superficie oblicua para formar la matriz de microagujas con puntas oblicuas.

Se ha encontrado que es ventajoso para formar de manera adecuada el molde de produccion blando, de manera que se puedan proporcionar las microagujas con puntas oblicuas. Tales microagujas pueden atravesar la barrera de material, tal como la piel, con mayor facilidad. Tal conformacion se puede permitir usando planos cristalograficos espedficos de un maestro de molde duro, como se describe con mas detalle con referencia a las figuras.

En otra realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el metodo comprende ademas la etapa de modificar de forma adaptativa propiedades del material de relleno anadiendo un aditivo al material de relleno.

Como resultado de ello, es posible adaptar propiedades de la matriz de microagujas cambiando caractensticas del material de relleno. Mediante el uso de un aditivo para modificar propiedades de las microagujas de ceramica o de material compuesto ceramico, a la matriz de microagujas producida de acuerdo con el metodo de la invencion se le puede aplicar una mesoporosidad y una macroporosidad adaptables, espedficas de la caractenstica de absorcion y de un transporte interfacial ajustable. En la fabricacion incluida aqm, se presenta el ejemplo de la adicion de caolm. Se puede pensar que una amplia variedad de tales aditivos suministra materiales hubridos definidos a nanoescala, que incorporan nanotubos de carbono, puntos cuanticos, partmulas nanoshell ya sea con o sin un nucleo de naturaleza organica o inorganica. Por ejemplo, se pueden anadir partmulas nanometricas de naturaleza metalica o inorganica a la suspension. Ademas, tal adaptacion puede llevarse a cabo en una etapa posterior de replicacion, modificando el estado en verde mediante la dispensacion de sustancias sobre la matriz. Estas modificaciones pueden cambiar las caractensticas generales del material de matriz, aunque tambien se pueden ver como una oportunidad para introducir diferentes modificadores en el material mediante la dispensacion localizada de tal aditivo adecuado. En la tecnica se conocen tecnicas adecuadas de dispensacion de lfquido de precision. Por ejemplo, tales propiedades de aplicacion adaptables se pueden adaptar para llevar a cabo la administracion de un farmaco o para fines de diagnostico. Por lo tanto, el metodo de acuerdo con la invencion proporciona una solucion relativamente economica para la produccion en serie de matrices de microagujas para una amplia pluralidad de aplicaciones. Las matrices de microagujas asf producidas se pueden utilizar no solo para la administracion de farmacos o para la extraccion de una parte de un fluido corporal, sino que tambien pueden formar parte de un electrodo, que se utiliza por ejemplo para mioestimulacion, deteccion y/o control de una senal electrica reflectante de un signo vital, como EEG, miometna, actividad cardfaca.

En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, para la suspension de ceramica se puede seleccionar alumina, zirconia o hidroxiapatita.

Se ha encontrado que resulta ventajoso utilizar estas suspensiones debido a que pueden llenar el molde con bastante precision y las formas de las microagujas conformadas se pueden recuperar facilmente del molde. Se ha encontrado, ademas, que las propiedades ffsicas de la matriz de microagujas de ceramica, tales como la porosidad se pueden ajustar facilmente cuando se anade una cantidad adecuada de un aditivo, tal como caolm, a la suspension inicial. Se ha encontrado que una cantidad de traza de un mineral adecuado que comprende Si, tal como caolm, se puede anadir a la suspension inicial. Debido al hecho de que el caolm comprende principalmente sflice, la suspension prevista, por ejemplo suspension nanocompuesta de sflice - alumina, crea una interfaz que da como resultado un material mecanicamente mas fuerte, ya que se crean lfmites subcristalinos dentro de la mayor parte del material, aunque tambien modifica favorablemente las propiedades de la cinta verde, lo que permite recuperar de forma segura la cinta verde del molde de produccion. Se ha encontrado que cuando se anade caolm, la ceramica sinterizada demuestra un comportamiento de gran fractura transcristalina, lo que significa que tiene un lfmite de grano mas fuerte que la alumina pura lo que da como resultado una ceramica mas fuerte.

En otra realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el molde de produccion blando se fabrica utilizando una doble replicacion de un maestro de molde duro a traves de un molde blando intermedio.

El uso de tal proceso de doble replicacion tiene la ventaja de que para los propositos de adaptacion de la geometna de la matriz de microagujas, el maestro de molde se puede cambiar dando esto lugar a un molde de replicacion blando modificado, en el que el proceso de replicacion del molde de replicacion blando a la matriz de microagujas se mantiene sin cambios. De ese modo, una vez que la tecnologfa de fabricacion, es decir de replicacion, se optimiza, se puede mantener optima independientemente de las exigencias geometricas espedficas de la matriz de microagujas.

En consecuencia, es posible que el maestro de molde duro sea primero replicado en una pluralidad de moldes de produccion blandos adecuados que pueden eliminarse despues de su uso. Esto tiene la ventaja de que la geometna de la matriz de microagujas definida en el maestro de molde se puede replicar facilmente en un gran numero de productos finales sin distorsionar la geometna inicial del maestro de molde debido a su uso repetitivo. De manera 5 preferible, el material del molde de replicacion blando es elastico. Esto resulta ventajoso, ya que el material elastico induce menos tension en la matriz de microagujas cuando se retira del molde, reduciendo asf las perdidas de produccion y mejorando la calidad de la matriz de microagujas de ceramica o de material compuesto ceramico producida de esta manera.

Aun en otra realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el metodo comprende ademas la etapa de fabricar 10 el maestro de molde duro mediante las etapas de:

- disponer una primera capa de un material sensible a la radiacion sobre una superficie de trabajo de una oblea de Si recubierta con una capa de mascara;

- procesar la primera capa mediante litograffa para formar unas primeras aberturas en la capa de mascara que cooperen con planos cristalograficos predeterminados en la oblea de Si, teniendo dichas aberturas un paso y una

15 anchura;

- grabar la capa de mascara para formar unas segundas aberturas que cooperen con las primeras aberturas;

- formar un conjunto de cavidades en la oblea de Si que cooperen con las segundas aberturas;

- llenar el conjunto de cavidades en la oblea de Si con una capa de fotoresina;

- generar un conjunto de microagujas invertidas en la capa de fotoresina.

20 Se apreciara que las aberturas en la oblea de Si pueden generarse usando una mascara litografica adecuada. Como resultado de ello, se proporciona una nueva secuencia de etapas tecnologicas que facilitan medios simples para cambiar sistematicamente la forma de la punta, el diametro, la longitud de una sola aguja, asf como la densidad de matriz mediante la modificacion del diseno de mascara plana en las etapas fotolitograficas durante la fabricacion de los moldes blandos - duros (es decir, el molde intermedio y el molde de produccion) y el proceso de replicacion del 25 molde de produccion a la matriz de microagujas integrada de ceramica permanece inalterado. Se apreciara que la etapa de generar microagujas invertidas puede llevarse a cabo utilizando litograffa que comprende las etapas de superponer sobre las aberturas una mascara adecuada que corresponda a una forma deseada de las microagujas, exponiendo y desarrollando la fotoresina presente en las cavidades, produciendo de ese modo las microagujas invertidas que tienen un paso y una anchura relacionadas con el paso y la anchura de las aberturas. Se apreciara 30 que cuando se utilizan todas las cavidades para formar subconjuntos similares de microagujas, el paso de los subconjuntos de microagujas puede ser igual al paso de las aberturas utilizadas para crear las cavidades. Sin embargo, tambien es posible que no todas las cavidades se utilicen para formar las microagujas, en este caso el paso de los subconjuntos de las microagujas puede estar relacionado adecuadamente con el paso de las aberturas. Por lo general, se puede preferir seleccionar el paso de los subconjuntos de las microagujas para seguir el paso de 35 las cavidades, sin embargo, por ejemplo, cuando se generan subconjuntos de cuatro microagujas por cavidad (vease la figura 7), el paso entre las microagujas individuales en el subconjunto es diferente del paso de las aberturas.

De manera opcional, un proceso multinivel puede ser realizado aplicando una capa de fotoresina adicional sobre la primera capa expuesta antes del desarrollo, produciendo, por ejemplo, salientes adicionales en el molde duro 40 despues del desarrollo. Tal etapa puede ser utilizada, por ejemplo, para formar un canal micrometrico en la matriz de microagujas.

De manera preferible, para la capa de mascara utilizada para proteger la oblea de silicio durante el grabado anisotropico, se utiliza una capa de nitruro de silicio. En el metodo de acuerdo con la invencion para el grabado de la capa de mascara, se puede utilizar grabado por iones reactivos. Ademas, el conjunto de cavidades en el silicio 45 (tambien denominadas ranuras, fosas piramidales) se pueden formar usando grabado en humedo anisotropico del silicio usando KOH. Al igual que en el ejemplo descrito en este documento, se procesa la superficie de trabajo de silicio (100), en la que el grabado rapido de 100 planos se graba de manera selectiva contra 111 planos. Como se sabe en la tecnica, 111 planos definiran la forma de la cavidad grabada anisotropicamente, aqrn, en una fosa piramidal. En el metodo de la invencion, se selecciona un espesor de la capa de fotoresina que llena dichas 50 estructuras (aqrn fosas piramidales a modo de ejemplo, que generan una superficie de trabajo premodelada para los procesos de litograffa posteriores) para determinar una longitud de las microagujas resultantes. Ademas, el metodo de la invencion puede comprender la etapa de modificar la superficie de trabajo premodelada en silicio usando una capa antirreflectante antes de aplicar la capa gruesa de fotoresina. Debido a esta caractenstica, se pueden eliminar los efectos fantasma en las etapas posteriores de litograffa resultantes de los multiples reflejos desde las superficies 55 oblicuas en las fosas. Comunmente, las capas polimericas se conocen como capas antirreflectantes que se corresponden con la litograffa SU-8. Sin embargo, tal capa polimerica, por ejemplo, aplicada mediante pulverizacion

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o centrifugado, dara lugar a la modificacion de la precision geometrica de las fosas. Por tanto, se prefiere una modificacion de tipo pelfcula delgada de la superficie de trabajo, cuando se lleve a cabo la litograffa posterior sobre una superficie de trabajo anterior premodelada. Un modificador de pelfcula delgada adecuado de dichas propiedades de reflexion puede referirse a una capa de siliciuro de titanio de pelfcula delgada, que puede ser procesada a aproximadamente 700 °C en flujo de nitrogeno.

El uso de tecnicas litograficas es preferible, ya que tal metodo es relativamente barato y permite producir superficies microscopicas con caractensticas bien definidas, tal como la pendiente de pared, bien dimensionadas y similares. Preferiblemente, la primera capa de material sensible a la radiacion que forma parte del molde duro se procesa mediante irradiacion selectiva modelando de ese modo adecuadamente la primera capa. Tambien es posible disponer una segunda capa sensible a la radiacion complementaria a la primera capa. En este caso, el metodo puede comprender ademas las etapas de procesar la segunda capa del material para formar al menos un canal en las microagujas. Tal procesamiento se lleva a cabo preferiblemente mediante litograffa UV en fotoresina SU-8. Con respecto a metodos litograficos, se contempla una variedad de fuentes de radiacion adecuadas. Por ejemplo, es posible utilizar una fuente electromagnetica, por ejemplo, una fuente generadora de luz visible, luz ultravioleta (de profundidad) o incluso luz de rayos x, mientras que la qmmica de fotoresina tiene que ser elegida en consecuencia.

Es posible irradiar de manera selectiva la primera capa de material, para disponer una segunda capa de un material sobre la primera capa de material irradiada de manera selectiva y procesar la segunda capa del material junto con areas de irradiacion selectiva de la primera capa para formar al menos un canal en la matriz de microagujas. De esta manera, se puede formar una caractenstica adecuada en un area no irradiada de la primera capa, en la etapa de irradiacion selectiva de la segunda capa, donde despues de la segunda etapa de irradiacion, las caractensticas en la primera capa se desarrollaran junto con las caractensticas en la segunda capa formando asf juntas partes del molde duro. Esto resulta ventajoso, ya que se necesitan menos etapas de proceso y se puede aplicar facilmente ahorrando asf tiempo de procesamiento.

Se apreciara que un metodo se describe con referencia a una resina negativa. En caso de que para el material sensible a la radiacion se seleccione resina positiva, las areas correspondientes se invertiran de manera que las partes que se procesen definiran caractensticas adecuadas de la matriz de microagujas. Debido a la terminologfa, la resina negativa se refiere a un material sensible a la radiacion cuya solubilidad en un agente de grabado adecuado disminuye despues de la iluminacion. Una resina positiva se refiere a un material sensible a la radiacion cuya solubilidad aumenta despues de la iluminacion.

En una realizacion particular del metodo de acuerdo con la invencion, la fuente de luz utilizada para la litograffa puede estar dispuesta de tal manera a traves de una mascara afm (por ejemplo, una mascara de fotolitograffa de cromo sobre cuarzo en la litograffa UV) que procese la primera y/o la segunda capa para formar el molde duro que contiene la forma invertida de una matriz de microagujas prevista plana o con puntas oblicuas. La realizacion de la matriz de microagujas que consiste en puntas oblicuas es particularmente adecuada para mejorar una penetracion de las microagujas a traves de un material de barrera, por ejemplo a traves de una barrera cutanea. Debido al hecho de que las puntas son oblicuas con respecto a la superficie de la barrera, se cortan a una escala microscopica. Esto resulta ventajoso con respecto a una penetracion con tension de una matriz de microagujas de punta plana ya que se induce dano en la anterior piel reducida.

Se apreciara que, aunque se citan ejemplos de procesos tecnologicos espedficos, tales ejemplos no deben interpretarse como una limitacion, ya que se puede aplicar una pluralidad de metodos de procesamiento de material equivalentes o sustancialmente equivalentes. Alternativamente, en caso de usar rayos x, se puede aplicar PMMA (polimetil-metacrilato) como una capa sensible a la radiacion.

La matriz de microagujas de acuerdo con la invencion comprende una placa de base y un conjunto de microagujas integrado en la placa de base, en el que las microagujas comprenden un material ceramico poroso o un material compuesto ceramico poroso, por ejemplo un material compuesto de polfmero - ceramica o de metal -ceramica.

Se apreciara que el termino "material compuesto" puede referirse a una composicion que comprende al menos dos elementos, con lo cual uno de los mencionados al menos dos elementos puede estar presente como un elemento de traza. En particular, un material ceramico provisto de aditivos adecuados para adaptar sus propiedades es considerado como un material ceramico compuesto, independientemente de la fraccion en peso de dichos aditivos. De manera similar al ejemplo que usa caolm, se pueden utilizar otros materiales organicos o inorganicos para alterar las propiedades del estado en verde, asf como el material final de la matriz de microagujas integrada. Uno puede prever la adicion de partfculas de plata o de hierro, o de oxido de hierro a las propiedades de adaptacion a la suspension de conductividad de las capacidades de magnetizacion dentro del dispositivo final.

De manera preferible, la matriz de microagujas se fabrica mediante el metodo que se ha explicado anteriormente. La matriz de microagujas de acuerdo con la invencion comprende microagujas porosas que aun son solidas mejorando sus propiedades utiles. Por ejemplo, el tamano de poro puede ser seleccionado en el intervalo de subnanometros a varios nanometros para una microaguja que tiene una longitud de varias decenas de micrometros, preferiblemente en el intervalo de entre 100 y 550 micrometros. Ademas, las microagujas de ceramica o de material compuesto

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ceramico porosas pueden tener una porosidad en el intervalo de entre 10% y 45%. El diametro de poro de entre 20 y 200 nm se puede lograr con facilidad, de modo que se pueden hacer materiales meso y macroporosos (cuando se usan polvos nanocristalinos, por ejemplo, zirconia, son posibles diametros de poro de 10 nm).

Tales microagujas pueden ser utilizadas para producir parches cutaneos adecuados con una mejor calidad. Se encontro que el uso de aditivos en la microaguja de ceramica, produciendo una microaguja de material compuesto ceramico que tiene un tamano de partfcula en el intervalo de nanometros, mejora las calidades de superficie de las microagujas debido a que las propiedades de superficie de tales microagujas, cuyos poros estan al menos parcialmente llenos de material nanometrico, son mejoradas sustancialmente simplificando el resalte de la matriz de microagujas a traves de una barrera cutanea. Tales microagujas son preferibles para satisfacer las demandas de diagnostico o de terapia.

En una realizacion particular de la matriz de microagujas de acuerdo con la invencion, dicho conjunto de microagujas comprende microagujas de diferentes longitudes. Esto puede resultar ventajoso cuando diferentes microagujas tienen que penetrar a una profundidad diferente, o, cuando se utilizan las microagujas mas largas para preestirar la piel antes de la penetracion de microagujas mas cortas. Las microagujas mas cortas pueden portar farmacos o ser pasivas para la extraccion de un fluido corporal o para proporcionar un contacto electrico con el cuerpo. En este ultimo caso, es preferible que las microagujas comprendan o esten recubiertas con un material electricamente conductor, por ejemplo Ag.

Se ha encontrado que es ventajoso cuando dicha pluralidad de microagujas comprende al menos una primera microaguja y una segunda microaguja que estan dispuestas sustancialmente opuestas entre sf en una periferia de dicho conjunto, en el que dichas al menos la primera microaguja y la segunda microaguja han aumento de longitud con respecto a las microagujas en su totalidad de dicho conjunto.

Tal configuracion se utiliza para preestirar la piel antes de que las microagujas mas cortas atraviesen la barrera cutanea. Ademas, es posible que las microagujas mas largas situadas en la periferia tengan una seccion transversal diferente, por ejemplo mayor, a la de las microagujas mas cortas. Esto puede mejorar el preestiramiento de la piel. Preferiblemente, la matriz de microagujas de acuerdo con la invencion comprende microagujas con una relacion de aspecto en el intervalo de entre 3 y 6, por lo que la longitud de dicha al menos la primera microaguja y la segunda microaguja es al menos entre 1% y 10% mayor que la longitud de las microagujas en su totalidad del conjunto. Naturalmente, tambien se pueden alcanzar diferencias mas grandes, por ejemplo cuando las puntas planas que se producen sobre el area plana de la superficie de trabajo de silicio se combinan con las puntas oblicuas resultantes de la superposicion sobre las fosas en la superficie de trabajo de silicio. De manera adicional o alternativa, las microagujas estan formadas con superficies extremas oblicuas concebidas para interactuar con una barrera de material. Con esta geometna, se mejora aun mas la penetracion a traves de una barrera de material, por ejemplo la piel. Se apreciara que las superficies oblicuas de tales microagujas alargadas pueden estar orientadas una hacia otra, u opuestas entre sf.

Un sistema para transportar sustancias a traves de una barrera de material de acuerdo con la invencion comprende una matriz de microagujas de acuerdo con lo anterior.

Un sistema para extraer o para inyectar un fluido de acuerdo con la invencion comprende una matriz de microagujas de acuerdo con lo anterior.

Un sistema para medir una senal electrica utilizando un electrodo de acuerdo con la invencion comprende un electrodo formado al menos parcialmente a partir de una matriz de microagujas, como se ha explicado anteriormente. Tal sistema puede ser utilizado para registrar una senal electrica representativa de un parametro fisiologico. Por ejemplo, tal sistema puede ser utilizado para registrar o supervisar a largo plazo una senal de un EEG, una senal relacionada con la actividad cardfaca, una senal miografica, o similar. El registro de un EEG usando metodos conocidos en la tecnica lleva mucho tiempo, en particular en lo que se refiere al montaje de los electrodos y a la preparacion de la piel. Un electrodo que comprende una matriz de microagujas, como se describe con referencia a lo anterior, reduce sustancialmente el tiempo de montaje y evita la necesidad de preparar la piel, en particular, la eliminacion de parte de la epidermis mediante frotado.

Se ha demostrado que la relacion entre senal y ruido de los electrodos a base de microagujas utilizados para recibir una senal electrica relacionada con un signo vital es sustancialmente la misma que la relacion entre senal y ruido de los electrodos macroscopicos utilizados convencionalmente. Por lo tanto, no hay sustancialmente descompensacion entre la reduccion del tiempo de montaje y preparacion y la calidad resultante de la senal recogida, haciendo que tal sistema sea ventajoso para investigar y/o supervisar un signo vital de adultos y recien nacidos. El sistema puede proporcionar en otra realizacion el uso de tal matriz de microagujas que comprende electrodos para la supervision de un paciente en su domicilio.

Estos y otros aspectos de la invencion se explicaran ademas con referencia a los dibujos. Se apreciara que los dibujos se presentan solo con fines ilustrativos y no pueden ser utilizados para limitar el ambito de aplicacion de las reivindicaciones que se acompanan.

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Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una vista isometrica esquematica de un parche cutaneo embebido de nanomaterial de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion;

La figura 1a presenta una micrograffa por barrido electronico de una configuracion de matriz de microagujas;

La figura 1b presenta una micrograffa por barrido electronico que representa la porosidad de una matriz de microagujas de ceramica proporcionada con el metodo de la invencion;

La figura 1c presenta una realizacion de un corte resultante en un sistema de modelo de piel obtenible con la matriz de microagujas de la figura 1a;

La figura 2 es una vista esquematica en seccion transversal de una oblea recubierta con una capa delgada de nitruro de silicio que se puede usar en la elaboracion del parche cutaneo de la figura 1;

La figura 3 es una vista esquematica en seccion transversal de la oblea de la figura 2 con una capa de material sensible a la radiacion cubriendo la capa de nitruro de silicio;

La figura 4 es una vista esquematica en seccion transversal de la oblea de la figura 3 con un material sensible a la radiacion modelado;

La figura 5 es una vista esquematica en seccion transversal de la oblea de la figura 4 despues del grabado, en la que se crea una serie de aberturas en la capa de nitruro de silicio;

La figura 6 es una vista esquematica en seccion transversal de la oblea de la figura 5 despues del grabado en humedo para la creacion de ranuras o fosas en la misma de acuerdo con las aberturas dispuestas en la capa de nitruro de silicio;

La figura 7 es una vista isometrica esquematica de la oblea de la figura 6 que representa un detalle A - A;

La figura 8 es otra vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 7;

La figura 9 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 8 que tiene una capa gruesa de fotoresina recubierta por centrifugado;

La figura 10 es una vista isometrica esquematica de la oblea de la figura 9 que muestra una realizacion de una configuracion de la matriz de microagujas con referencia al detalle A - A;

La figura 11 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 despues de la irradiacion selectiva y el desarrollo de la capa gruesa de fotoresina, definiendo una forma de estructuras de microagujas invertidas;

La figura 11a es una es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 despues de aplicar, superponer y exponer una segunda capa de material de fotoresina;

La figura 11b es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 procesada de acuerdo con la figura 11a, produciendo un molde duro con salientes adicionales, para formar un canal de flujo a traves de una microaguja que se extiende en la placa de base.

La figura 11c es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 llena de PDMS.

La figura 12 es una vista en seccion transversal esquematica de una oblea que tiene una estructura de microagujas invertidas dispuesta sobre la misma.

La figura 13 es una vista en seccion transversal esquematica del molde blando replicado que define la forma de las microagujas.

La figura 14 es una vista en seccion transversal esquematica de otra realizacion de una oblea;

La figura 15 es una vista en seccion transversal esquematica de aun otra realizacion de una oblea;

La figura 16 es una seccion transversal esquematica de un molde de produccion extrafdo.

La figura 17 es una seccion transversal esquematica de un molde de produccion cubierto con una capa antiadhesiva.

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La figura 18 es una seccion transversal esquematica de un molde de produccion lleno de un material de relleno.

La figura 19 es una seccion transversal esquematica de una matriz de microagujas.

La figura 20 es una vista esquematica de una etapa de funcionalizacion.

Descripcion detallada de los dibujos

La figura 1 es una vista isometrica esquematica de un parche cutaneo que utiliza una matriz de microagujas de acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion. El parche cutaneo 1 comprende una plataforma para colocar y, preferiblemente, fijar el parche cutaneo 1 a la piel. La plataforma 18 esta fabricada preferiblemente de un material biocompatible, que puede estar dispuesto para ser transpirable a fin de garantizar una aplicacion duradera del parche cutaneo en la piel. Esto puede resultar ventajoso en el caso en el que el parche cutaneo 1 esta concebido para ser utilizado como electrodo para realizar EEG, miograffa o cualquier otro tipo de interaccion electrica adecuada con la piel.

El parche cutaneo 1 comprende, ademas, un conjunto de microagujas 16 dispuesto de preferencia fuera de plano intrmsecamente integrado en la placa de base. De acuerdo con la invencion, las microagujas 16 comprenden material ceramico poroso o material compuesto ceramico poroso, por ejemplo material de polfmero - ceramica. Las microagujas 16 pueden estar provistas de una sustancia concebida para ser transportada a traves de una barrera cutanea o de una sustancia que tiene una union espedfica con otra sustancia concebida para ser extrafda a traves de la barrera cutanea. Tal sustancia puede ser una protema u otra molecula, o un complejo molecular, incluyendo arquitecturas basadas en qmmica de liposomas o de polielectrolitos adecuadas para tratamiento terapeutico y localizacion. Por otro lado, dicho compuesto puede interactuar con compuestos del fluido corporal, por ejemplo para la union selectiva de una protema espedfica que se ha identificado como un biomarcador.

Es posible que la matriz de microagujas 16 comprenda subzonas con diferente funcionalidad. Por ejemplo, la subzona 10 puede estar eventualmente provista de porosidad aumentada o disminuida con respecto a las microagujas en su totalidad de la matriz 16. Dicha modulacion de porosidad se puede realizar durante una etapa de procesamiento posterior, por ejemplo durante la funcionalizacion, como se describe con referencia a la figura 20. De preferencia, la matriz de microagujas 16 comprende una pluralidad adecuada de microagujas alargadas 12 para simplificar la penetracion en la piel, ya que se ha encontrado que al proporcionarse tales microagujas alargadas, la piel es preestirada antes de ser al menos parcialmente perforada por las microagujas en su totalidad.

Se apreciara que de acuerdo con la invencion la matriz de microagujas puede ser limitada a un conjunto 12, formado en una cavidad de una oblea de Si. Ademas, de acuerdo con la invencion, una amplia gama de disposiciones espedficas de las puntas de microagujas es factible. Por ejemplo, las microagujas, que forman un conjunto 12, pueden tener puntas orientadas hacia arriba. En segundo lugar, se pueden formar las puntas oblicuamente unas hacia otras u orientadas hacia el exterior desde puntas de microagujas adyacentes que forman el conjunto 12. Por lo general, el conjunto 12 comprende 4 microagujas. Tal agrupacion se conoce como un subconjunto. Como se ha explicado anteriormente, un paso entre los subgrupos 12 de la matriz de microagujas puede corresponder al paso de las aberturas en una mascara utilizada para formar cavidades correspondientes en la oblea de Si. El paso entre las microagujas del subconjunto es una fraccion del paso entre los subconjuntos. De manera preferible, las microagujas que forman el subconjunto estan dispuestas para ser distribuidas sustancialmente de manera simetrica sobre la cavidad de la oblea de Si. Mas detalles sobre las posibles disposiciones de las microagujas se describiran con referencia a las figuras 1a - 1c.

Preferiblemente, un subconjunto de microagujas alargadas estan dispuestas en la periferia de la matriz 16, en especial diametralmente desplazadas unas de otras. Ademas, la matriz 16 puede comprender una o mas microagujas 14 de geometna extraordinaria, es decir de una geometna que puede ser sustancialmente diferente de la geometna de las microagujas en su totalidad de la matriz 16. Esto puede resultar ventajoso en casos en los que tales una o mas microagujas 14 tengan un proposito diferente al de las microagujas en su totalidad. Por ejemplo, la administracion de diferentes vacunas o toma de muestras a diferentes intervalos de tiempo.

La figura 1a presenta una micrograffa por barrido electronico de una configuracion de matriz de microagujas. En esta realizacion particular, una de las posibles configuraciones de matriz de microagujas se muestra representando grupos de microagujas 12 que tienen superficies extremas oblicuas apuntando hacia el interior. Se apreciara que el diseno de molde duro puede ser alterado de manera adecuada para proporcionar microagujas con puntas oblicuas apuntando hacia el exterior. Sin embargo, tambien es posible disenar una mascara para proporcionar una matriz de microagujas en la que microagujas individuales comprenden formas de punta de configuracion diferente. En general, tal disposicion es ventajosa para matrices de microagujas en las que microagujas individuales tienen diferente proposito. Por ejemplo, cuando se utilizan algunas microagujas para cortar la piel y las demas microagujas son utilizadas para transportar una sustancia a traves de la piel, estando contemplada en ambos tipos tanto la inyeccion como la extraccion.

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Se apreciara que aunque la escala de la figura 1a es de 500 micrometros en 1,4 cm del dibujo, no puede deducirse ninguna limitacion particular en el dimensionamiento de microaguja. La figura 1b muestra, ademas, un detalle de la porosidad intrmseca del relleno de alumina despues del secado, de la recuperacion desde el molde de produccion blando y de la sinterizacion a alta temperatura. En esta realizacion particular, que se presenta con una ampliacion considerablemente mayor que la de la figura 1a, se han anadido trazas de caolm a la suspension de ceramica. La figura 1c presenta una realizacion de un corte resultante en un sistema modelo de piel obtenible con la matriz de microagujas de la figura 1a. La figura 1c representa, con un aumento considerablemente mayor, como se muestra en la figura 1a, las marcas de penetracion P1, P2 despues de la insercion de microagujas en un sistema modelo de piel, en el que la configuracion de matriz de microagujas se refiere a un conjunto de 4 microagujas, representado con el numero 12 en la figura 1a. En este ejemplo, se ha utilizado un elastomero (PDMS) para imitar la reaccion de la piel. Las marcas P1, P2 son a microescala y se refieren a las marcas de penetracion similares a las pequenas heridas de insercion que se generanan cuando se utiliza la matriz de microagujas para atravesar la piel humana. Se ha visto que estas marcas son mas pequenas y mas lisas que las marcas de corte que se pueden obtener con puntas planas convencionales. Tal configuracion de punta, en la que las puntas de las microagujas son oblicuas y varias microagujas trabajan juntas en un pequeno grupo 12 durante la insercion, es preferible para perforar la piel en aplicaciones medicas. En este sentido, la orientacion hacia dentro o hacia fuera es preferible a la orientacion arbitraria o de un solo lado.

La figura 2 es una vista en seccion transversal esquematica de una oblea de Si 20 recubierta con una capa de nitruro de silicio 22 que puede ser utilizada en la fabricacion de un molde duro para proporcionar un molde de produccion blando para producir el parche cutaneo de la figura 1.

De acuerdo con el metodo de la invencion, se selecciona una oblea de silicio 20 para proporcionar una superficie de trabajo para formar un maestro de molde duro. La oblea de silicio 20 se recubre con un revestimiento de nitruro de silicio de pelfcula delgada, que puede ser utilizado como una capa de mascara. La figura 3 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 2 con una capa de material sensible a la radiacion 24 que recubre la capa de nitruro de silicio. La capa sensible a la radiacion 24 es preferiblemente adecuada para realizar litograffa ultravioleta.

La figura 4 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de Si 20 de la figura 3 con un material sensible a la radiacion modelado 24 despues de que se haya realizado una etapa litografica adecuada. Se ve que las aberturas 26 se forman en la capa sensible a la radiacion 24 para retirar de manera selectiva la capa de nitruro de silicio 22. La figura 5 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de Si 20 de la figura 4 despues del grabado, en la que se crea una serie de aberturas en la capa de nitruro de silicio 26. Preferiblemente para este proposito, se utiliza grabado por iones reactivos. Se apreciara que las aberturas se proporcionan en lugares espacialmente coincidentes (alineados) con orientacion espedfica de planos cristalograficos de la oblea de Si, tal como (100). A partir de la cristalograffa, se deduce que tales aberturas produciran estructuras espedficas (por ejemplo, fosas piramidales determinadas por el grabado selectivo de los 100 y los 111 planos en el silicio) que tienen un paso y una anchura predefinidas, que pueden definir la geometna resultante de la matriz de microagujas. Se apreciara que la tecnologfa de alineacion de la mascara con las estructuras internas se conoce per se, por ejemplo tal alineacion puede llevarse a cabo usando alineacion de mascara aumentada con microscopio entre una oblea de silicio normalizada y un diseno de mascara de cromo.

La figura 6 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea 20 de la figura 5 despues de grabado en humedo para crear ranuras 30 o fosas en la misma de acuerdo con las aberturas 26 dispuestas en la capa de nitruro de silicio 28, mostrado en la figura 5. De manera preferible, se utiliza un grabado en humedo anisotropico usando hidroxido de potasio KOH.

La figura 7 es una vista isometrica esquematica de la oblea de la figura 6 representando un detalle A - A desplazandose a traves de una imagen de dos dimensiones de la oblea 32. Se ve que las ranuras 30 que tienen una dimension (x, y) estan espaciadas en la oblea que tiene pasos correspondientes en la direccion x Px y en la direccion y Py, que pueden corresponder al paso de las estructuras internas de la oblea de Si. Las propiedades de superficie ranurada formada de este modo (superficie de trabajo de silicio premodelada) pueden ser modificadas mediante el uso de una capa antirreflectante 34 (vease la figura 8). La capa antirreflectante 34 sirve para mitigar caractensticas fantasma que se producen durante la litograffa, que mejoran ventajosamente propiedades geometricas de la matriz de microagujas. Preferiblemente para la capa antirreflectante, se utiliza siliciuro de titanio.

La figura 9 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 8 que tiene una capa de fotoresina 36 recubierta por centrifugado sobre la misma. Preferiblemente, la capa de fotoresina tiene un espesor en el intervalo de entre 50 y 360 micrometres medido desde un plano mas plano de la superficie de trabajo, por lo que para la resina, se utiliza material SU-8 100 convencional. El espesor de la fotoresina 36 determina la longitud de la matriz de microagujas resultante.

La figura 10 es una vista isometrica esquematica de la oblea de la figura 9 que muestra una realizacion de una configuracion de la matriz de microagujas con referencia al detalle A - A. La resina expuesta 38 muestra una imagen latente de las microagujas invertidas dispuestas en una geometna predeterminada que tiene parametros de fosa Rx,

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Ry y parametros de anchura Wx, Wy, que corresponden al paso y a la anchura de estructuras internas de la oblea de Si utilizada para la fabricacion del maestro de molde duro.

La figura 11 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 despues de la irradiacion selectiva y del desarrollo de la capa de fotoresina 36 que produce la resina expuesta 38, definiendo una forma de estructuras de microagujas invertidas como aberturas 40 en la resina expuesta 38. En el contexto de la presente solicitud esta estructura se conoce como maestro de molde duro.

De acuerdo con otra realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, el maestro de molde duro representado en la figura 11, se replica dos veces para obtener un molde de produccion blando que se utiliza para la fabricacion de microagujas de ceramica o de material compuesto ceramico inherentemente integradas en una placa de base.

La figura 11a es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 despues de aplicar, superponer y exponer una segunda capa de fotoresina 70 a traves de una mascara 69. La fotoresina 70 se puede desarrollar posteriormente junto con la primera capa 38 que habfa sido expuesta previamente de forma selectiva. La figura 11b es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 procesada de acuerdo con la figura 11a, despues del desarrollo, produciendo un molde duro con salientes adicionales 71 que forman canales de flujo correspondientes a traves de una microaguja que se extiende en la placa de base. La figura 11c es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea de la figura 10 procesada de acuerdo con las figuras 11 a y 11b, llenada posteriormente con pDmS para generar el molde intermedio blando 72. Para una mayor claridad, solamente se dibuja una parte del relleno. El detalle Y representa ademas la copia del molde intermedio 72 y la recuperacion del molde de produccion blando 73 que contiene un saliente dentro de la forma invertida de una microaguja. Posteriormente, el relleno de ceramica se suministra al molde de produccion 73 y la cinta verde de ceramica 74, que muestra el canal de flujo continuo en la microaguja y la placa de base, se recupera del molde de produccion 73. Para una mayor claridad, solo se dibujan partes de la matriz de microagujas en las figuras 11a - 11c.

La figura 12 es una vista en seccion transversal esquematica de la oblea 32 y la resina expuesta 38, cuyas aberturas estan llenas de un material de relleno adecuado 42 para producir un molde blando intermedio que es una replica de la geometna del maestro de molde duro. Preferiblemente, para el material de relleno se selecciona PDMS a fin de proporcionar un molde intermedio flexible.

La figura 13 es una vista en seccion transversal esquematica del molde blando intermedio 42 que tiene la forma exacta de las microagujas correspondiente a la geometna del maestro de molde mostrado en la figura 11. Se apreciara que el proceso de replicacion es conocido per se en la tecnica y no se explica aqrn en detalle.

La figura 14 es una vista en seccion transversal esquematica de otra realizacion del molde intermedio provisto de una capa antiadherente 44. Se ha encontrado que esto resulta ventajoso para simplificar la extraccion del molde de produccion que se forma usando el molde intermedio.

La figura 15 es una vista en seccion transversal esquematica de una vista que representa el molde de produccion blando que se proporciona usando un material de relleno 46 dispuesto sobre el molde intermedio. Preferiblemente, tambien para el material de relleno que forma el molde de produccion, se selecciona PDMS a fin de producir un molde de produccion flexible, preferiblemente elastico.

La figura 16 es una seccion transversal esquematica de un molde de produccion extrafdo 46, que puede estar recubierto con una capa antiadhesiva 48, como se representa en la figura 17. El uso de la capa antiadhesiva puede favorecer una retirada facil de la matriz de microagujas de ceramica o de material compuesto ceramico del molde de produccion blando.

La figura 18 es una seccion transversal esquematica del molde de produccion blando 46a lleno de un material de relleno 50. El material de relleno 50 se proporciona en abundancia permitiendo de ese modo la formacion de la matriz de microagujas inherentemente integrada en una placa de base en una sola etapa de fabricacion. De acuerdo con la invencion, para el material de relleno 50, se selecciona una suspension de ceramica o de polfmero - ceramica a base de agua o alcohol. Es posible utilizar alumina, zirconia o hidroxiapatita para la obtencion de material de relleno nanocompuesto o nanohfbrido. La suspension puede contener partfculas metalicas u otros aditivos para impartir funcionalidad adicional.

A modo de ejemplo, una suspension para ser utilizada como el material de relleno puede proporcionarse como sigue. Se prepara una solucion de precursor de polfmero a base de alcohol con aditivos. Por ello, un aglutinante polimerico, por ejemplo butiral de polivinilo, se utiliza en cantidades deseadas y con un peso molecular apto para adaptar la estructura porosa del material final. Posteriormente, se anade polvo de ceramica con, por ejemplo, aproximadamente de 300 a 500 nm de tamano de grano en el caso de alumina, a la solucion aglutinante. Con el uso de otros sistemas de materiales, por ejemplo zirconia, la gama de tamanos de grano puede ser de alrededor de 50 nm o incluso mas pequena. Se puede introducir una gama de entre 0,5% y 7% de aditivos, por ejemplo, aceites que se encuentran de manera natural, que mejoran las propiedades de la cinta verde y la operacion de extraccion y las partfculas de minerales, que tienen preferiblemente un diametro de entre 5% y 30% mas pequeno que el compuesto

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de ceramica principal utilizado. El mineral adicional estimula las propiedades de difusion en los ffmites de grano de ceramica durante la sinterizacion.

En lo que se refiere a aditivos minerales, se ha encontrado que mediante la adicion de al menos 0,1% en peso de Si a la suspension original, se mejora la solidez de la matriz de microagujas final conservando aun su porosidad. Con una suspension que tiene aproximadamente 1% en peso de Si en el interior del material despues de la sinterizacion, se consigue un resultado todavfa mejor. Se ha encontrado de manera ventajosa que, el aditivo a base de Si debe ser de aproximadamente entre 0,1% y 10% en peso de la suspension, preferiblemente alrededor de varios porcentajes en peso, mas preferiblemente de aproximadamente 1% en peso. Por tanto, este ajuste de las propiedades ffsicas del material ceramico ofrece funcionalizacion de la matriz de microagujas en el sentido de que sus propiedades pueden adaptarse facilmente para una aplicacion espedfica prevista. Del mismo modo, los metales pueden ser utilizados como aditivos.

La figura 19 es una seccion transversal esquematica de una matriz de microagujas resultante 50 integrada en una placa de base y que tiene estructura porosa, como se representa en el detalle X. Preferiblemente, el material de relleno se complementa con uno o mas aditivos para adaptar adecuadamente las propiedades de las microagujas como se ha explicado anteriormente. Preferiblemente para el aditivo, se selecciona un mineral a base de sflice, a modo de ejemplo, caolm. Por tanto, una matriz de microagujas integrada de este tipo en su estado en verde se somete posteriormente a un proceso de secado affn, que puede incluir la aplicacion por etapas de un perfil de temperatura de hasta temperaturas muy altas conocidas en la tecnica de sinterizacion de ceramica, dando al material sus propiedades finales.

La figura 20 es una vista esquematica de una etapa de funcionalizacion. Las propiedades ffsicas o qrnmicas de una matriz de microagujas 50 que comprende un material ceramico o un material compuesto ceramico pueden ser ajustadas de manera ventajosa a demanda mediante una etapa de funcionalizacion utilizando un aditivo. Para este proposito, una superficie de las microagujas puede recubrirse con un revestimiento adecuado 54, 56 suministrado desde una fuente adecuada 52. El revestimiento adecuado puede ser depositado como una monocapa o, alternativamente, puede ser depositado como una capa delgada que tiene un espesor en el intervalo de unos pocos nanometros. Secciones de la matriz, por ejemplo microagujas individuales de la matriz, pueden ser modificadas de forma selectiva. Ademas, por ejemplo, el revestimiento 54, 56 puede comprender moleculas espedficas, tales como pireno para permitir caracteffsticas de union espedficas. Alternativamente, o adicionalmente las moleculas de revestimiento pueden referirse a moleculas inmovilizadas en superficie. Se apreciara que la funcionalizacion se puede conseguir no solo mediante revestimiento, sino tambien proporcionando una sustancia concebida para llenar al menos parcialmente los poros de las microagujas. Tal sustancia puede referirse a un farmaco, o a otra materia, por ejemplo, para cambiar las propiedades de superficie hidrofilas o hidrofobas de la matriz de microagujas al cambiar la carga de superficie de la alumina hidrofila, por ejemplo aplicando oxido de titanio formado, por ejemplo, a partir de un sol-gel. Otro ejemplo puede ser la modificacion de las propiedades de superficie mediante qrnmica de liposomas o de polielectrolitos capaz de incorporar moleculas selectivas adecuadas para una localizacion espedfica o aumentar la biodisponibilidad. Los polielectrolitos pueden incorporar moleculas mediante qrnmica clic.

Se apreciara ademas que el metodo de acuerdo con la invencion tambien se puede aplicar a la fabricacion de matrices de microagujas de polfmero, en el que en lugar de una suspension de ceramica a base de alcohol o de polfmero - ceramica, se selecciona un material de poffmero. Como resultado de ello, se proporciona una nueva secuencia tecnologica para la produccion en serie de matrices de microagujas de polfmero en el que dicha secuencia de produccion es relativamente barata y proporciona microagujas con propiedades ajustables. Por ejemplo, al menos las siguientes propiedades pueden ser alteradas a demanda: forma de la punta o disposiciones de una variedad de formas de punta dentro de una matriz, diametro de las microagujas, su longitud, densidad en la matriz, orientacion de las puntas oblicuas unas con respecto a otras.

Aunque las realizaciones de la invencion descritas en el presente documento se consideran actualmente como preferidas, se pueden hacer varios cambios y modificaciones sin apartarse del ambito de aplicacion de la invencion. Los expertos en la tecnica apreciaran que las figuras muestran un numero limitado de microagujas en una matriz. Sin embargo, se puede usar un numero elevado de microagujas por matriz dispuestas en diferentes configuraciones espaciales. El ambito de aplicacion de la invencion esta indicado por las reivindicaciones que se acompanan, y todos los cambios que se produzcan dentro de un intervalo y un significado equivalente se entendera que estan incluidos en dichas reivindicaciones.

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   REIVINDICACIONES

   1. Metodo de fabricacion de una matriz de microagujas que comprende las etapas de:

   - seleccionar un molde de produccion blando que comprende una serie de incisiones microscopicas que definen la geometna de las microagujas, pudiendo dicho molde de produccion blando proporcionar la matriz de microagujas integrada en una placa de base; y

   - usar un material de relleno para llenar de manera abundante las incisiones microscopicas del molde de produccion blando produciendo de este modo la matriz de microagujas con la geometna predefinida perfectamente integrada en la placa de base;

   en el que

   - como material de relleno, se selecciona una suspension de ceramica o de polfmero - ceramica a base de agua o alcohol.
2. 2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la etapa de recubrir una superficie de las incisiones microscopicas con una capa antiadherente para facilitar la retirada de la matriz de microagujas del molde de produccion blando.
3. 3. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas la etapa de proporcionar uno o mas canales en las microagujas de la matriz de microagujas para permitir el transporte de una sustancia a traves de los uno o mas canales.
4. 4. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la etapa de formar partes extremas respectivas de las incisiones microscopicas sobre una superficie oblicua para formar la matriz de microagujas con puntas oblicuas.
5. 5. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas la etapa de modificar de manera adaptativa propiedades del material de relleno anadiendo un aditivo al material de relleno.
6. 6. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que un mineral a base de sflice, de preferencia caolm, se selecciona como aditivo.
7. 7. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el molde de produccion blando se fabrica utilizando una doble replicacion de un maestro de molde duro a traves de un molde blando intermedio.
8. 8. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el maestro de molde duro se fabrica utilizando las etapas de:

   - disponer una primera capa de un material sensible a la radiacion sobre una superficie de trabajo de una oblea de Si recubierta con una capa de mascara;

   - procesar la primera capa mediante litograffa para formar unas primeras aberturas en la capa de mascara que cooperan con planos cristalograficos predeterminados en la oblea de Si, teniendo dichas aberturas un paso y una anchura;

   - grabar la capa de mascara para formar unas segundas aberturas que cooperan con las primeras aberturas;

   - formar un conjunto de cavidades en la oblea de Si que cooperan con las segundas aberturas;

   - llenar las cavidades con una capa de fotoresina;

   - generar un conjunto de microagujas invertidas en la capa de fotoresina.
9. 9. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el conjunto de cavidades se forma utilizando grabado en humedo anisotropico utilizando KOH, en el que, de manera preferible, el metodo comprende ademas la etapa de modificar la superficie de las cavidades utilizando una capa antirreflectante de siliciuro.
10. 10. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que se selecciona un espesor de la capa de fotoresina para llenar las cavidades a fin de determinar una longitud de las microagujas resultantes.
11. 11. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 10, que comprende ademas las etapas de:

    - irradiar de manera selectiva la primera capa de material;

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    - disponer una segunda capa de un material sobre la primera capa de material irradiada

    - procesar la segunda capa del material junto con areas de irradiacion selectiva de la menos un canal en la matriz de microagujas.
12. 12. Metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 8 a 11, en el que las microagujas invertidas son generadas mediante litograffa usando una mascara.
13. 13. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que una configuracion de la mascara es adaptable para generar microagujas invertidas que tienen puntas oblicuas.
14. 14. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que dichas microagujas comprenden uno o mas subconjuntos que comprenden una pluralidad de microagujas, en el que la mascara se modifica para formar al menos un subconjunto que comprende microagujas que tienen puntas oblicuas orientadas hacia dentro o hacia fuera.
15. 15. Matriz de microagujas que comprende una placa de base y un conjunto de microagujas perfectamente integradas en la placa de base, caracterizada por que las microagujas comprenden un material ceramico poroso o un material compuesto ceramico poroso.
16. 16. Matriz de microagujas de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que dicho conjunto de microagujas comprende microagujas de diferentes longitudes.
17. 17. Matriz de microagujas de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que dicho conjunto de microagujas comprende al menos una primera microaguja y una segunda microaguja que estan dispuestas sustancialmente opuestas entre sf en una periferia de dicho conjunto, en la que dichas al menos la primera microaguja y la segunda microaguja han aumento de longitud con respecto a la totalidad de microagujas de dicho conjunto.
18. 18. Matriz de microagujas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 15 a 17, en la que al menos una microaguja comprende un canal para conducir un fluido a su traves.
19. 19. Composicion que comprende una matriz de microagujas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 15 a 18, provista de una sustancia concebida para ser transportada a traves de una barrera de material o concebida para tener una union espedfica a otra sustancia a extraer a traves de la barrera de material utilizando dichas microagujas.
20. 20. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 19, en la que las microagujas comprenden subconjuntos de microagujas que tienen diferente funcionalidad y/o diferente geometna.
21. 21. Sistema para medir una senal electrica utilizando un electrodo, en el que el electrodo comprende al menos una de las microagujas de la matriz de microagujas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 15 a 18.

    de manera selectiva; primera capa para formar al