JP2011168597A - Tat−hoxb4hタンパク質を含む造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬、および、造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬 - Google Patents
Tat−hoxb4hタンパク質を含む造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬、および、造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】TAT−HOXB4Hタンパク質を含む造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬は、造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬であって、も必要な使用者に有効量を投与し、前記使用者の骨髄内の造血幹細胞の絶対数を増幅することを許容し、これにより造血幹細胞が前記使用者の末梢血液へ動員されることを促す。
【選択図】 図1
Description
請求項3に係る発明によると、必要な使用者は、自己造血幹細胞移植を行う患者である。
請求項4に係る発明によると、必要な使用者は、顆粒球コロニー刺激因子に反応しない患者である。
請求項5に係る発明によると使用者は、先天性の造血幹細胞欠乏が引き起こす疾病を罹患している。
請求項6に係る発明によると、使用者は、先天性の再生不良貧血を罹患している。
請求項7に係る発明によると、使用者は、血液疾病、充実性腫瘍または免疫疾病を罹患している。
請求項8に係る発明によると、血液疾病は、リンパ腫、白血病、ホジキン病および骨髄増幅性疾病を含む一群から選ばれる。
請求項11に係る発明によると、必要な使用者は、自己造血幹細胞移植を行う患者である。
請求項12に係る発明によると、必要な使用者は、顆粒球コロニー刺激因子に反応しない患者である。
請求項13に係る発明によると、使用者は、先天性の造血幹細胞欠乏が引き起こす疾病を罹患している。
請求項14に係る発明によると、使用者は、先天性の再生不良貧血を罹患している。
請求項15に係る発明によると、使用者は、血液疾病、充実性腫瘍または免疫疾病を罹患している。
請求項16に係る発明によると、血液疾病は、リンパ腫、白血病、ホジキン病および骨髄増幅性疾病のいずれか一つである。
請求項17に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
請求項18に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
請求項19に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端及びC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
請求項20に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
請求項21に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
請求項22に係る発明によると、TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端及びC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含む。
本発明で1Lの培養液を精製して得られるTAT−HOXB4H組換えタンパク質の全体量は約6〜10mgに達するが、従来技術を用いて1Lの培養液を精製して得られるTAT−HOXB4H組換えタンパク質の全体量は約1〜2mgである。従来技術を用いる方法で発現するTAT−HOXB4Hタンパク質のpTAT−HA−HOXB4プラスチドは、カナダのモントリオール大学(University of Montreal)のGuy Sauvageau博士より寄贈を受けたものである。
以下、本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。
(I.TAT−HOXB4Hタンパク質)
本実施形態は新規的でかつ非自明性のTAT−HOXB4Hタンパク質の製造方法に関し、収率の増加および安定性の増幅という予期せぬ利点を提供し、タンパク質をインビボ投与させる。このTAT−HOXB4Hタンパク質は3個の遺伝子要素(element)(TAT、HOXB4およびヒスチジンタグ)を含む構成体(construct)である。HOXB4は転写調節因子HOXファミリーの一員であり、造血幹細胞の増殖を促すことができる。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質とは、C末端に6個のヒスチジン残基(residue)タグを含む(図4参照)TAT−HOXB4融合タンパク質を指す。
A.クローンおよび発現
各種宿主細胞におけるタンパク質のクローンと発現に用いられる系統は、本分野では周知のものである。タンパク質の製造に適用される細胞は、例えばFernandez et al.(1999)Gene Expression Systemsに記載されている。
TAT−HOXB4Hタンパク質は、本分野で既知の適切な手段を用いて組換え宿主細胞から単離することができる。例えばタンパク質が分泌され得るとすれば、細胞上清液から分離できる。或いはタンパク質は細胞溶解物中から分離できる。
別の一実施例において、精製されたTAT−HOXB4Hタンパク質はDMEM(HyClone)培養基(保存緩衝溶液2)に4℃または−20℃において保存される。
別の一実施例において、TAT−HOXB4Hタンパク質のN末端のヒスチジンタグは、インビボ投与を行う前に除去できる。
さらに一実施例において、TAT−HOXB4Hタンパク質のN末端およびC末端のヒスチジンタグは、インビボ投与を行う前に除去できる。
TAT−HOXB4Hは薬学的に許容されうるキャリア剤と結合するとき、医療用組成物として使用できる。この医療用組成物はTAT−HOXB4Hタンパク質とキャリア剤のほか、様々な希釈剤、充填剤、塩類、緩衝剤、安定剤、助溶剤および本分野で既知の他の材料を含んでいてもよい。「薬学的に許容されうる」とは、活性剤の生物活性の有効性に干渉することのない無毒の材料を指す。キャリア剤の特性は、投与方法に応じて定める。
A.治療を要する患者
本実施形態の医療用組成物は、これに限らないが、自己免疫疾病、免疫不全症および血液疾病を含む治療に用いることができる。さらに、本実施形態の医療用組成物は造血幹細胞移植後の回復時間を改善するために用いることができる。また本実施形態の医療用組成物は、これに限らないが、リンパ腫、白血病、ホジキン病および骨髄増殖性疾病の罹患患者を含む治療に用いることができる。さらに、造血幹細胞欠乏が引き起こす先天性の疾病および再生不良貧血も本実施形態の医療用組成物で治療できる。
本発明の一実施例において、TAT−HOXB4Hは造血幹細胞を動員する唯一の活性剤として用いられ、かつ前処理でも複合治療レジメンとしても、フルオロウラシル(5−FU)はドナーに投与しない。
「幹細胞」とは多能細胞または潜在的な多能細胞であり、自己再生能を有して、未分化を維持し、および分化となる。幹細胞は、少なくとも動物が自然に存在する一生において無限に分裂する。幹細胞は末期分化ではなく、即ち分化ルートの末端ではない。幹細胞が分裂するとき、子細胞の各々は依然として一幹細胞であることができ、または末期分化へと繋がる道へ進むことができる。「キメラ」幹細胞とは幹細胞の一部のDNAが異種生物体に属することをいう。
下記に示した具体例は説明のためのものであり、如何なる状況にあっても本件で開示する他の部分を限定するものではない。詳細な説明がない場合は、本技術において通常の技術を有する者は、ここでの説明により本発明を十分に利用できるものと確信する。
pET21b−His−TAT−HOXB4−Hisプラスチドの構築
(a)N−末端およびC−末端にヒスチジンタグおよびTAT信号ペプチドを含有するpET21bプラスチドの修正
N−末端にヒスチジンタグおよびTAT信号ペプチドを含有するpET21b発現キャリアは、pET21bプラスチドに下記オリゴヌクレオチドを挿入して得られる。
5’−TATGCACCACCACCACCACCACTACGGCCGCAAGAAACGCCGCCAGCGCCGCCGGCG−3’(配列番号1)(センス(sense))および
5’−CTAGCGGCGCTGGCGGCGTTTCTTGCGGCCGTAGTGGTGGTGGTGGTGGTGCA−3’(配列番号2)(アンチセンス(antisense))。C−末端ヒスチジンタグは、pET21bプラスチド中に元から存在する。
HOXB4オープンリーディングフレーム(ORF)および過剰の6組のヒスチジンコード配列を含有するDNAフラグメントは、MGC54130プラスチド(GeneDiscovery,Taipei,Taiwan.Cat.No.5533346)をテンプレートとし、重合酵素連鎖反応(PCR)を用いて増幅して得られ、PCRで得られたHOXB4 cDNAフラグメントを修正後のpET21b発現プラスチドへサブクローン(subclone)する。構築したプラスチドおよび核酸配列を図2および図3(配列番号3)に示した。
大腸菌にてTAT−HOXB4H組換えタンパク質を発現する
pET21b−His−TAT−HOXB4−His発現プラスチドをBL21(DE3)pLysS(Novagen)大腸菌株に転化する。転化した細胞を37℃において1晩生長させる。翌日に培養物を希釈し初期OD600値を0.05とし、37℃においてOD600値が0.5になるまで生長させ、次いで1mMイソプロピルチオ−β−D−ガラクトース(IPTG)で37℃において3時間発現を誘導し、その間、激しく揺動させた。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質の精製
誘導作用後、細胞を遠心分離して収集し、緩衝液A(8M尿素、20mM HEPES、0.5mM DTTおよび100mM NaCl、pH8.0)中に懸濁させる。細胞懸濁液をFrench Pressに3回通し、細胞溶解物を20,000gにて4℃において30分遠心分離して清澄する。上清液を10mMイミダゾールへと調節しHisTrapキレートカラム(Amersham Pharmacia)にサンプル添加する。結合したタンパク質を50、100および250mMの緩衝液A中に配合したイミダゾールで溶離させる。TAT−HOXB4Hを含有する留分(fraction)を緩衝液B(4M尿素、20mM HEPESおよび50mM NaCl pH6.5)が存在するMonoSPカラムにサンプル添加し、1.5M NaClおよび20mM HEPES(pH8.0)で溶離した。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質の復元(renaturation)
溶離留分中のTAT−HOXB4Hタンパク質を溶解させ、変性塩類(グアニジン塩酸塩(guanidine hydrochloride)等)を含有する溶液にて変性し、次いでD−PBS−T緩衝溶液(0.1%Triton X−100を含有する2倍リン酸塩緩衝溶液)と混合する。TAT−HOXB4Hタンパク質溶液とD−PBS−T緩衝溶液との比率を1:4とした。生成された混合液を水(10mlまたは3ml)で前処理した10Kタンパク質濃縮カラム(centricon tube)(50mlまたは15ml)に加え、3000rpmで10分間遠心分離する。この工程において、変性塩類はD−PBS−T緩衝液で置換され、D−PBS−T緩衝液中のTriton X−100はHOXB4Hタンパク質の疏水性(Hydrophobic)領域と結合できる。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質の安定性
TAT−HOXB4Hの安定性は、SDS−polyacrylamideゲルで分析する。保存時に、全長のTAT−HOXB4Hは30kDおよび10kDのフラグメントに分解されるはずである。図6に示したように、本実施例のTAT−HOXB4Hタンパク質はPBS、−4℃において16時間保存しても尚安定している。ここで、図6において、Mは分子量タグを、0は4℃において0時間を、16は4℃において16時間を表す。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質のBalb/cマウスの造血に対する影響
TAT−HOXB4H組換えタンパク質の、造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員に対する可能的影響は、Balb/Cマウスを用いて研究できる。TAT−HOXB4H組換えタンパク質(PBS中)を1日4回、4日間マウスに皮下注射した。用量の反応性を解明するため、試験グループ(N=21)の用量を、1μg、5μg、10μg、15μg……〜100μg/kg体重とする。比較グループにはPBSのみを施し、別の比較グループには、5μg/kg体重のG−CSFを1日2回、4日間皮下注射した。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質のアカゲザルの造血に対する影響
TAT−HOXB4H組換えタンパク質のサル類における効力を、成年の雄アカゲザルを用いて研究した。試験グループI(n=5)は、TAT−HOXB4H組換えタンパク質(用量10μg/kg体重)を1日4回、4日間静脈注射した。試験グループII(n=5)は、TAT−HOXB4H組換えタンパク質(用量10μg/kg体重)および皮下注射G−CSF(用量5μg/kg体重)を1日4回、4日間静脈注射した。比較グループIにはPBSのみを施し、比較グループIIにはG−CSF(用量5μg/kg体重)を1日2回、4日間皮下注射した。全サルの末梢血液を採取し、フローサイトメトリーで分析して、CD34+幹細胞の単核細胞(MNC)中の比率を出し、結果を表2に示した。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質のNOD−SCIDマウスの造血回復に対する影響
104LiN-/CD34+細胞および放射線照射した105CD34-補助細胞をNOD−LtSz−scid/scid(NOD−SCID)マウス(放射線2.5Gyを照射)に注射した。上記マウスはランダムに2組に分け、1組(n=28)は1日2回、TAT−HOXB4Hタンパク質(用量10μg/kg体重)を静脈注射し、別の1組(n=28)は、PBSを1日2回注射した。植立後、ヒトCD45+細胞がマウス類末梢血液中に存在する比率が0.1%以上のマウスの数により造血回復を評価した。図7に示したように、TAT−HOXB4H組換えタンパク質を注射したマウスは比較的好ましい造血回復が観察された。
TAT−HOXB4H組換えタンパク質の、Cisplatin化学療法後のBalb/cマウスの造血回復に対する影響
cisplatin静脈注射を5週間、その末梢血液中のLy5(murine CD45)細胞数が元の数の10%になるまで、Balb/cマウスに繰り返した。cisplatinを注射したマウスをランダムに2組に分け、1組(n=28)は1日2回、TAT−HOXB4Hタンパク質(用量10μg/kg体重)を静脈注射し、別の1組(n=28)はPBSを1日2回注射した。フローサイトメトリーで、周期的に全マウスの末梢血液中に存在するLy5細胞を測定分析した。造血回復率は、末梢血液中のLy5細胞数の、元の数に対する比率で評価した。図8に示したように、TAT−HOXB4H組換えタンパク質を注射したマウスは、好ましい造血回復が観察された。
本発明では実施例を開示したが、各種の追加、修正および置換えは、本発明の実施例に使用可能であり、特許請求の範囲が定める本発明の原理の主旨および範囲を逸脱しないことを理解すべきである。
Claims (22)
- 造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬であって、必要な使用者に有効量を投与し、前記使用者の骨髄内の造血幹細胞の絶対数を増幅することを許容し、これにより造血幹細胞が前記使用者の末梢血液へ動員されることを促すことを特徴とするTAT−HOXB4Hタンパク質を含む造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記必要な使用者は、造血幹細胞のドナーであることを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記必要な使用者は、自己造血幹細胞移植を行う患者であることを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記必要な使用者は、顆粒球コロニー刺激因子に反応しない患者であることを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記使用者は、先天性の造血幹細胞欠乏が引き起こす疾病を罹患していることを特徴とする請求項4に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記使用者は、先天性の再生不良貧血を罹患している請求項5に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記使用者は、血液疾病、充実性腫瘍または免疫疾病を罹患していることを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 前記血液疾病は、リンパ腫、白血病、ホジキン病および骨髄増幅性疾病を含む一群から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- 造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬であって、必要な使用者に有効量を投与し、前記使用者の骨髄内の造血幹細胞の絶対数を増幅することを許容することを特徴とするTAT−HOXB4Hタンパク質を含む造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記必要な使用者は、造血幹細胞のドナーであることを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記必要な使用者は、自己造血幹細胞移植を行う患者であることを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記必要な使用者は、顆粒球コロニー刺激因子に反応しない患者であることを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記使用者は、先天性の造血幹細胞欠乏が引き起こす疾病を罹患していることを特徴とする請求項12に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記使用者は、先天性の再生不良貧血を罹患していることを特徴とする請求項13に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記使用者は、血液疾病、充実性腫瘍または免疫疾病を罹患していることを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- 前記血液疾病は、リンパ腫、白血病、ホジキン病および骨髄増幅性疾病のいずれか一つであることを特徴とする請求項15に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端及びC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の造血幹細胞の骨髄から末梢血液への動員を促す薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
- TAT−HOXB4Hタンパク質のN−末端及びC−末端のヒスチジンタグを除去する行程をさらに含むことを特徴とする請求項9に記載の造血幹細胞移植患者、放射線治療患者または化学療法患者の回復時間を改善するための薬。
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