JP6114186B2 - 組換えヒトg−csf二量体およびその神経系疾患の治療における用途 - Google Patents
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Description
a)有機リンカー、
b)3〜50個のアミノ酸からなる短鎖ペプチド、および
c)式IIのポリペプチド、
-Z-Y-Z- (II)
(ただし、Yは担体タンパク質で、Zは0〜30個のアミノ酸を含む短鎖ペプチドである。一つの実施形態において、アミノ酸を含まない前述短鎖ペプチドは、ペプチド結合のことを指す。)
からなる群から選ばれる。
a)好中性顆粒球および幹細胞に作用することによって、好中性顆粒球の分化、成長および成熟を促進すること、および
b)成熟した好中性顆粒球を活性化し、免疫反応に関与させること、
を含む。
a)立体障害が前述第一の単量体および前述第二の単量体の配置による適切な折り畳みおよび配座に影響しない、又は顕著に影響しない程度に充分に小さい、有機リンカー、
b)3〜50個のアミノ酸からなる短鎖ペプチド、および
c)式IIのポリペプチド、
-Z-Y-Z- (II)
(ただし、Yは担体タンパク質で、Zは0〜30個のアミノ酸を含む短鎖ペプチドである。一つの実施形態において、アミノ酸を含まない前述短鎖ペプチドは、ペプチド結合のことを指す。)
である。
a)SEQ ID NO:9-10からなる群から選ばれるヌクレチオド配列を含み、G-CSF-Fc複合体をコードするDNA配列を含有する発現ベクターで哺乳動物の細胞をトランスフォームする工程、
b)G-CSF-Fc複合体およびG-CSF二量体の発現に適する条件で、前述トランスフォームされた哺乳動物の細胞を培養する工程、および
工程(b)で得られたG-CSF二量体を単離・精製する工程
を含む、SEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含むG-CSF-Fc複合体を二つ含有するG-CSF二量体の製造方法を提供する。
a)SEQ ID NO:9-10からなる群から選ばれるヌクレチオド配列を含み、SEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含有するポリペプチドをコードするDNA配列を含む発現ベクターで哺乳動物の細胞をトランスフォームする工程、
b)前述ポリペプチドの発現に適する条件で、前述トランスフォームされた哺乳動物の細胞を培養する工程、および
工程(b)で得られたポリペプチドを単離・精製する工程、
を含む、SEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含有する単離されたポリペプチドの製造方法を提供する。
本発明の第一の実施形態は、式(I)で示されるG-CSF二量体で、その構造は、図1〜3に示される。担体タンパク質は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4のFc断片、およびヒトアルブミンを含む。
SEQ ID NO:1は、図1に示されるように、一方のG-CSF単量体(1〜174番目のアミノ酸残基)がリンカー(175〜190番目のアミノ酸残基)を介してもう一方のG-CSF単量体(191〜364番目のアミノ酸残基)に連結された、G-CSF二量体を表す。
本発明のG-CSF二量体または融合タンパク質をコードするDNA配列は、全部人工合成としてもよい。或いは、PCR増幅または合成で第一のG-CSF単量体及び/又は第二のG-CSF単量体のDNAコード配列を得た後、得られたものを連結し本発明のG-CSF二量体または融合タンパク質のDNAコード配列を形成してもよい。
本発明のG-CSF二量体は、優れた血清半減期を有するため、G-CSF二量体および主な活性成分としてG-CSF二量体を含む薬物組成物は、神経損傷関連の疾患の治療、およびニューロンの保護に有用である。一つの好ましい実施形態において、前述の神経損傷関連の疾患は、卒中、脊柱損傷および血液脳関門の損傷が伴う神経系疾患からなる群から選ばれる。
本発明のG-CSF二量体は、SEQ ID NO:1で示されるアミノ酸配列を有するか、またはSEQ ID NO:2〜7で示されるアミノ酸配列を含有するG-CSF-Fc複合体を含むもので、構造が図1〜3の通りで、通常の方法で製造・精製される。実施例1〜3は、具体的な実施方法を説明する。
ヒトG-CSF、リンカーペプチド、およびヒト免疫グロブリン(IgG2)のFc断片を含む全長のDNA配列を合成した。5’末端には、制限酵素HindIII部位、Kozak配列、及びシグナルペプチドを含む配列を、3’末端には、EcoRI部位を含む配列を導入した。G-CSF二量体の全長のDNA配列は、pUC19にクローンされ、pG-CSF-Fcを得た。プラスミドは、E. coli TG1で増殖し、HindIIIEcoRIで消化し、pcDNA3(Invitrogen社)ベクターにサブクローンし、発現ベクターとしてpEX-G-CSF-Fcを得た。pEX-G-CSF-Fcは、直鎖化を経てエレクトロポレーションでCHO細胞にトランスフェクションした。選択培地でトランスフェクションした細胞をスクリーニングし、そしてクローンした。ELISA法で単一クローンのタンパク質のレベルを測定した。G-CSF-Fc二量体の発現レベルが一番高いクローンを凍結して保存し、細胞ライブラリーを作り、且つ組換えタンパク質の生成に用いる。
前述細胞ライブラリーから一本のバイアルの細胞(約1×107細胞/mL)を解凍し、10cmの蓋付きシャーレの10mLの基礎培地に接種し、37℃、5%CO2で約24時間培養した。
G-CSF二量体タンパク質は、Protein Aに結合できるヒトFc断片を有するため、アフィニティークロマトグラフィーでG-CSF二量体タンパク質を精製した。生物反応器から収集した上清にG-CSF-Fc多量体(または集合体)、二量体、およびG-CSF-Fc複合体と代謝物が含まれる。生物反応器の培養物から収穫した後、ろ過で細胞培養物の上清を獲得し、室温で一連のクロマトグラフィーカラムを使用して少しずつ精製し、精製した組換え産物を得た。例えば、典型的な組換えプロテインAのセファロースFF(GE Healthcare、製品番号:17-1279-04)カラムおよび50mMクエン酸/クエン酸ナトリウム、0.2M NaClを含む溶離液(pH 3.7〜3.8)を使用し、逆相HPLC分析での純度が>90%の精製G-CSF二量体タンパク質を得た。更なるクロマトグラフィー工程は、Capto Adhereクロマトグラフィーカラムおよび50mM NaAc/HAC、0.2M NaClを含む溶離液(pH 4.5〜5.0)を使用し、さらにSP Sepharose FF(GE Healthcare、製品番号:17-0729-04)を使用し、サンプル緩衝液が50mM NaAc/HAC(pH 4.5〜5.0)で、平衡緩衝液が10mM PB(pH 6.0±0.1)であることを含む。使用される溶離緩衝液が10mM PBおよび0.2M NaCl(pH 7.2±0.1)で、流速が10〜200cm/hrで且つカラムの大きさによって決まる。更なるプロセスは、低pH条件でのウイルスの不活性化、ろ過、及び透析平衡に関する。
ラットに皮下で100μg/kgの二つのG-CSF-Fc複合体(SEQ ID NO:3)からなる本発明のG-CSF二量体を一回注射し、動態学のパラメーターを算出し、表1に示す。
健康の男性被験者は、逓増の用量30、60、120、240μg/kgのG-CSF二量体(G-CSF-D、二つのG-CSF-Fc複合体(SEQ ID NO:6)からなる)の一回の皮下注射を受けた。計24名の健康の男性被験者を募り、4つの連続の単回用量のG-CSF-D群(30、60、120、240μg/kg)に分けた。
血液脳関門がケガまたは損傷を受けたマウスは、G-CSF二量体によって向上した活性化pSTAT3の生物活性を示すために用いられる。まず、被験マウスを異なる群に分けた。対照群では対照物を、G-CSF群ではG-CSF単量体を、G-CSF二量体群ではG-CSF二量体を受ける。この研究に使用されるG-CSF二量体は、二つの、アミノ酸配列がSEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるいずれかの配列であるG-CSF-Fc複合体を含んでもよい。両群で等モルのG-CSFを受けるように、G-CSF群、G-CSF二量体群でそれぞれ注射するG-CSF、G-CSF二量体の量を決めることができる。試験終了後、マウスを殺め、脳組織を取って崩壊させることができる。通常の手段、例えばELISAキットでリン酸化されたSTAT3(pSTAT3)を検出することができる。
妊娠17日目の雌SDラットの胎児の大脳を取った。完全なラット胎児の大脳を氷の上に置いたD-Hanks液に入れた。解剖顕微鏡下で、大脳皮質を取り、約1mm3の大きさに切った。切った大脳皮質を10mLの0.125%トリプシンに置いて37℃で15min消化した。ピペットで数回吹いて分散させ、上清を10%FBS含有DMEMに移してトリプシンによる消化を止めた。細胞を遠心で沈殿させ、12穴プレートで無血清のニューロン培養物の基礎培地(Invitrogen社、製品番号:21103049)およびB27(Invitrogen社、製品番号:17504044)に再懸濁させ、細胞数が5×105/穴で、37℃、5%CO2で8日間インキュベートした。2日に1回培地を替えた。
中大脳動脈MCAが人類の卒中しやすい部位である。中大脳動脈閉塞(MCAO)モデルは、局所脳虚血の研究のための標準動物モデルとされ、主な方法の一つは、中大脳動脈糸閉塞法(thread occlusion of the middle cerebral artery)である。
本研究にSDラット(雄、体重250〜300g)が用いられた。動物は、溶媒群(MCAO+溶媒、n=12)、G-CSF二量体(G-CSF-D、二つのG-CSF-Fc複合体(SEQ ID NO:6)からなる)(MCAO+G-CSF-D 30μg/kg、n=12)、G-CSF-D(MCAO+rhG-CSF-D 100μg/kg、n=12)、G-CSF(MCAO+40μg/kg、n=12)、仮手術群(外科手術+溶媒、n=12)の5群に分けた。血液再灌流後0.5時間、48時間のとき、G-CSF-Dを皮下注射した。血液再灌流後0.5、12、24、48時間のとき、G-CSFを皮下注射した。麻酔状態で、頚部の真ん中を通って切開し、それぞれ右側の総頚動脈(CCA)、内頚動脈(ICA)および外頚動脈(ECA)を露出させた。商用のモノフィラメント(シリコン被覆)を閉塞糸とし、外頚動脈から挿入した。閉塞糸は、頚動脈の分岐点を超え、内頚動脈に18±0.5mm入った。軽度の抵抗は閉塞糸が既に適当に前大脳動脈まで挿入し、且つ中大脳動脈(MCA)への血液を塞いだ。60分間後、閉塞糸を約10mm抜いて再灌流した。手術中は、ずっとヒーティングパッドでラットの体温を36.5℃に維持した。
同時にハードコピーおよび相応のコンピュータで読み込み可能な形式で提出した配列表は、その全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れる。
Claims (17)
- 神経系疾患を治療するヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)二量体であって、
前記G−CSF二量体は、G−CSFの単量体の生物活性を保持し、且つ第1の単量体および第2の単量体のいずれかの2倍以上の血清半減期を有する、M1−L−M2(ただし、M1はG−CSFの第1の単量体で、M2はG−CSFの第2の単量体で、且つ、Lは前記第1の単量体および前記第2の単量体を連結するリンカーで、前記第1の単量体と前記第2の単量体との間に位置する)で示されており、2つのG−CSF−Fc複合体から製造され、前記2つのG−CSF−Fc複合体それぞれがSEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含有しており、各G−CSF−Fc複合体がそれぞれ、G−CSF単量体、IgG2のFc断片および前記G−CSF単量体と前記Fc断片を連結するペプチドを含み、前記G−CSF二量体は2つの前記Fc断片の複数のジスルフィド結合のペアリングによって形成されていることを特徴とするG−CSF二量体。 - 前記生物活性は、
(a)好中性顆粒球および幹細胞に作用することによって、好中性顆粒球の分化、成長および成熟を促進すること、ならびに
(b)成熟した好中性顆粒球を活性化し、免疫反応に関与させること
を含むことを特徴とする請求項1に記載の二量体。 - 請求項1に記載の二量体を活性成分とすることを特徴とする薬物組成物。
- 前記二量体は、純度が90〜100%であることを特徴とする請求項3に記載の薬物組成物。
- 前記ジスルフィド結合の数は、2又は4であることを特徴とする請求項1に記載の二量体。
- 神経系疾患を治療する薬物の製造におけるヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)二量体の使用であって、
前記G−CSF二量体は、G−CSFの単量体の生物活性を保持し、且つ第1の単量体および第2の単量体のいずれかの2倍以上の血清半減期を有する、M1−L−M2(ただし、M1はG−CSFの第1の単量体で、M2はG−CSFの第2の単量体で、且つ、Lは前記第1の単量体および前記第2の単量体を連結するリンカーで、前記第1の単量体と前記第2の単量体との間に位置する)で示され、
前記Lは、−Z−Y−Z−(ただし、Yは担体タンパク質で、且つ、Zは0〜30個のアミノ酸である)のポリペプチドであり、
前記担体タンパク質は、ヒトIgGのFc断片であり、
前記G−CSF二量体は、2つのG−CSF−Fc複合体から製造され、
各G−CSF−Fc複合体がそれぞれ、G−CSF単量体、IgG2のFc断片および前記G−CSF単量体と前記Fc断片を連結するペプチドを含み、前記G−CSF二量体は2つの前記Fc断片の複数のジスルフィド結合のペアリングによって形成されていることを特徴とするG−CSF二量体の使用。 - 前記第1の単量体と前記第2の単量体は同じものであることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記生物活性は、
(a)好中性顆粒球および幹細胞に作用することによって、好中性顆粒球の分化、成長および成熟を促進すること、および
(b)成熟した好中性顆粒球を活性化し、免疫反応に関与させること
を含むことを特徴とする請求項6に記載の使用。 - 前記「−」は、ペプチド結合であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記二量体は、SEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含有する2つのG−CSF−Fc複合体から製造されることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記疾患は、卒中、脊柱損傷および血液脳関門の損傷が伴う神経系疾患からなる群から選ばれることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- ニューロン細胞におけるSTAT3を活性化する薬物の製造におけるヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)二量体の使用であって、
前記G−CSF二量体は、G−CSFの単量体の生物活性を保持し、且つ第1の単量体および第2の単量体のいずれかの2倍以上の血清半減期を有する、M1−L−M2(ただし、M1はG−CSFの第1の単量体で、M2はG−CSFの第2の単量体で、且つ、Lは前記第1の単量体および前記第2の単量体を連結するリンカーで、前記第1の単量体と前記第2の単量体との間に位置する)で示され、
前記Lは、−Z−Y−Z−(ただし、Yは担体タンパク質で、且つ、Zは0〜30個のアミノ酸である)のポリペプチドであり、
前記担体タンパク質は、ヒトIgGのFc断片であり、
前記G−CSF二量体は、2つのG−CSF−Fc複合体から製造され、
各G−CSF−Fc複合体がそれぞれ、G−CSF単量体、IgG2のFc断片および前記G−CSF単量体と前記Fc断片を連結するペプチドを含み、前記G−CSF二量体は2つの前記Fc断片の複数のジスルフィド結合のペアリングによって形成されていることを特徴とするG−CSF二量体の使用。 - 前記第1の単量体と前記第2の単量体は同じものであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 前記生物活性は、
(a)好中性顆粒球および幹細胞に作用することによって、好中性顆粒球の分化、成長および成熟を促進すること、および
(b)成熟した好中性顆粒球を活性化し、免疫反応に関与させること
を含むことを特徴とする請求項12に記載の使用。 - 前記「−」は、ペプチド結合であることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- 前記二量体は、SEQ ID NO:2〜7からなる群から選ばれるアミノ酸配列を含有する2つのG−CSF−Fc複合体から製造されることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)二量体を製造する方法であって、
a)SEQ ID NO:10のヌクレチオド配列を含み、G−CSF−Fc複合体をコードするDNA配列を含む発現ベクターで哺乳動物の細胞を転換させる工程、
b)前記G−CSF−Fc複合体および前記G−CSF二量体の発現に適する条件で、前述トランスフォームされた哺乳動物の細胞を培養する工程、ならびに
c)工程(b)で得られた前記G−CSF二量体を単離・精製する工程
を有し、
前記G−CSF二量体は、SEQ ID NO:6のアミノ酸配列を含むG−CSF−Fc複合体を2つ含有することを特徴とする二量体の製造方法。
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