JP2010536356A - β1−アドレナリン作動性レセプター抗体を阻害する変異体二重環化レセプターペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
シクロ(x-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-x)(I)
(式中、
a) xは、Cys以外のアミノ酸であり;
b) hは、1〜15の任意の整数であり;
c) iは、0〜14の任意の整数であり;
d) xa、xbおよびxcの1つはProであり;
e) yは、Cys以外のアミノ酸であり;
f) 環状ペプチドは少なくとも16個で最大25個のアミノ酸からなる)
の環状ペプチドに関する。
a) β1-アドレナリン作動性レセプター(β1-AR)のECIIループに対する(自己)抗体に結合することができること;
b) β1-ARとβ1-ARのECIIループに対する(自己)抗体間の相互作用を阻害することができること;
c) β1-ARのECIIループの天然コンホメーションで提示された少なくとも1つのエピトープを模倣すること;および
d) β1-ARの抗体媒介活性化を低下させることができること
からなる群より選択される少なくとも1つの特徴を有する。
式I’またはI’’:
シクロ(xI-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-x)(I’)
シクロ(xIII-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-x)(I’’)
によって規定され得る。
シクロ(xI-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-xII)(I’’’)
シクロ(xIII-xh-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-xIV)(I’’’’)
によって規定され得る。
シクロ(xI-x1-x1-x-x2-x2-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-xII)(II)
シクロ(xI-x2-x-x1-x-x1-x1-x-x2-x2-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-xII)(III)
シクロ(xIII、2-x-x1-x-x1-x1-x-x2-x2-Cys-x-xa-xb-xc-x-Cys-y-xi-xIV)(III’)
(式中、
a) x1は、個々に独立して、酸性アミノ酸からなる群より選択される; および/または
b) x2は、個々に独立して、塩基性アミノ酸からなる群より選択される)
の環状ペプチドであり得る。
シクロ(xI-x1-x1-x4-x2-x2-Cys-x3-xa 5-xb-xc-x2-Cys-y-x1-x3-x3-xII)(IV)
シクロ(xI-x2-x4-x1-x4-x1-x1-x4-x2-x2-Cys-x3-xa 5-xb-xc-x2-Cys-y-x1-x3-x3-x4-x5-x2-xII)(V)
シクロ(xIII、2-x4-x1-x4-x1-x1-x4-x2-x2-Cys-x3-xa 5-xb-xc-x2-Cys-y-x1-x3-x3-x4-xIV)(V’)
(式中、
a) x1は、個々に独立して、酸性アミノ酸からなる群より選択される;
b) x2は、個々に独立して、塩基性アミノ酸からなる群より選択される;
c) x3は、個々に独立して、Leu、Ile、Val、Met、Trp、TyrおよびPheからなる群より選択される;
d) x4は、個々に独立して、Ser、Thr、AlaおよびGlyからなる群より選択される; および/または
e) x5は、個々に独立して、GlnおよびAsnからなる群より選択される)
の環状ペプチドであり得る。
aci-Glu-Ala-bas-bas-Cys-Tyr-neu-aci-neu-bas;
aci-neu-aci-Glu-Ala-bas-bas-Cys-Tyr-neu-aci-neu-bas;
aci-Glu-Ala-bas-bas-Cys-Tyr-neu-aci-neu-bas-Cys-Ser;または
aci-neu-aci-Glu-Ala-bas-bas-Cys-Tyr-neu-aci-neu-bas-Cys-Ser
を含み得る。式中、「aci」は酸性アミノ酸を表し、「neu」は中性アミノ酸を表し、「bas」は塩基性アミノ酸を表す。また、上記の2つのアミノ酸鎖の各アミノ酸残基も、独立して、本明細書に提供した式I、II、III、III’、IV、VおよびV’のいずれか1つの対応するアミノ酸残基として定義され得る。
Asp-Xxx1-Xxx4-Arg-Arg-Cys-Xxx3-Asn-Asp-Pro-Lys(配列番号45)または
Glu-Ser-Asp-Xxx1-Xxx4-Arg-Arg-Cys-Xxx3-Asn-Asp-Pro-Lys(配列番号46)
を含み得る。式中、Xxx1は、上記に示した式に記載の「x」または「x1」と規定される、Xxx3は「x」または「x3」と規定される、および/またはXxx4は「x」または「x4」と規定される。例えば、上記のアミノ酸鎖は、
Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys(配列番号45)または
Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys(配列番号46)
であり得る。
a) 配列番号41、43、1〜4および17〜20のいずれか1つに示されたアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド;
b) 配列番号42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド; ならびに
c) 遺伝コードの縮重のため配列番号42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列と異なるヌクレオチド配列にコードされたアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド
からなる群より選択される環状ペプチドである。
シクロ(Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-Thr-Gly)(IX’);
シクロ(Ala-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-Gln)(VI);
シクロ(Ala-Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-Thr-Asn-Arg-Gln)(VII);
シクロ(Ala-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-DGlu)(VIII); および
シクロ(Ala-Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-Thr-Asn-Arg-DGlu)(IX)
のいずれか1つによって示される。
a) 配列番号5〜8および21〜24のいずれか1つに示されたアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド;
b) 配列番号13〜16および29〜32のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド; ならびに
c) 遺伝コードの縮重のため配列番号29〜32のいずれか1つに示されたヌクレオチド配列と異なるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列によって形成され得る、または形成される環状ペプチド
からなる群より選択される環状ペプチドである。
シクロ(Ala-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Phe-Val-Gln)(X);
シクロ(Ala-Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Phe-Val-Thr-Asn-Arg-Gln)(XI);
シクロ(Ala-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Phe-Val-DGlu)(XII);
シクロ(Ala-Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Ser-Cys-Asp-Phe-Val-Thr-Asn-Arg-DGlu)(XIII)
のいずれか1つによって示される。
第1に、これらのバリアントは、本発明に従ってなお機能的に活性である、すなわち、抗β-AR抗体、特にβ1-ECIIに対する抗β1-AR抗体の結合パートナーとして機能的に活性である、より特別には、β1-ARのインヒビターとして機能的に活性である、さらにより好ましくは、β1-ARと、β1-ECIIに対する抗β1-AR抗体、より好ましくはβ1-ECIIに対する自己抗β1-AR抗体との相互作用の阻害において活性であるものとする; ならびに
第2に、これらのバリアントは、異性体混合物の形態で存在しないか、または本発明の作製方法により環化される場合、異性体混合物を形成しないものとする。これらのバリアントは、個々の分子内結合(例えば、ジスルフィド結合)を1つだけ形成する、または形成し得る特定のCys残基を2つだけ有することが構想される。
a)(i)本明細書に開示される環状ペプチドのアミノ酸主鎖(もしくは本発明の線状ペプチド)が発現するような条件下で、本発明の組み換え宿主細胞を培養し、前記アミノ酸主鎖(または本発明の前記線状ペプチド)を回収する工程; または
(ii)本明細書に開示される環状ペプチドのアミノ酸主鎖(もしくは本発明の線状ペプチド)を化学合成する工程;および
b)前記アミノ酸主鎖(または前記線状ペプチド)を環化し、本明細書に開示される環状ペプチドを形成する工程
を含む、本発明の環状ペプチドの製造方法に関する。
a)β-AR、好ましくはβ1-ARの活性が増強される疾患の治療、改善もしくは予防;
b)β-AR、好ましくはβ1-ARに対する抗体を有する患者もしくは本明細書に開示される疾患に罹患している患者もしくは該疾患を発症するリスクがある患者の治療; または
c)免疫寛容の誘導
のための方法に関する。
a)β-AR、好ましくはβ1-ARの活性が増強される疾患の治療、改善もしくは予防;
b)β-AR、好ましくはβ1-ARに対する抗体を有する患者もしくは本明細書に開示される疾患に罹患している患者もしくは該疾患を発症するリスクがある患者の治療; または
c)免疫寛容の誘導
のための、本明細書に開示される環状ペプチドまたは医薬組成物および任意に薬学的に許容され得る担体に関する。
a)本発明の環状ペプチドまたは組成物または診断剤を用いて(例えば試料中の)β-ARに対する抗体を検出する工程; および
b)前記抗体の力価が増大する場合に疾患を診断する工程
を含む、本明細書に定義および記載される疾患の診断方法に関する。
1つだけの個別のジスルフィド結合を形成し得る、本明細書に開示されるシクロペプチドの3つの特定の例は、18、22または25アミノ酸(AA)から構成され:ECII-18AA Cys/Ser変異体(Gln-)シクロペプチド、ECII-22AA Cys/Ser変異体(Gly-)シクロペプチドおよびECII-25AA Cys/Ser変異体(Gln-)シクロペプチドのそれぞれである。一次配列は、β1-ARの配列のヒト配列(それぞれアミノ酸位204から219、200から220および200から222)に部分的に相同である。線状ペプチドの頭-尾の環化、その後環化手順を安定にする第2の(1つの)ジスルフィド結合によりコンホメーション柔軟性を限定することで、18AA、22または25AAシクロペプチド変異体は、天然β1-ECIIタンパク質ループの表面上に提示されるようなエピトープのコンホメーションをより厳密に模倣するコンホメーションをとる。さらに、一般的に環状ペプチドはその線状対応物よりもタンパク質分解に対して安定であるので、環化はしばしば、ペプチドの作用の持続時間を延長するツールとして使用される。
高DMF希釈(10mmolの線状ペプチド/1LのDMF)中でPyBOP/NaHCO3を用いて、保護ペプチドの「頭-尾」環化を行う。環化は3日後に完了する。DMF蒸発後、ペプチドを5%NaHCO3、H2Oおよび純H2Oで洗浄する。反応混合物を冷却し、システイン基を除いてペプチドを脱保護する。その後、部分的に保護されたペプチドを、メチルt-ブチルエーテルを用いて沈殿により単離する。
3Cys含有線状25AA Cys/Cysペプチドを抗原として使用して、免疫化抗体陽性ラット由来の異なる数の血清のプレインキュベーション(12時間、4℃、一晩回転インキュベーション)後、β1-ECII-18AAシクロペプチド変異体(例えば閉環部位にさらなるD-Glu→Gln交換を有するCys13-Ser14またはSer13-Cys14変異体)の遮断能力をELISA競合アッセイで3Cys含有25AAまたは18AA Cys/Cysシクロペプチドと比較した。図4、5および7〜10は、本発明の異なるシクロペプチドを使用して、n=12からn=82までの免疫化抗体陽性ラットの血清で行った測定の結果を示す。
線状25AA Cys/Cysペプチド、環状25AA Cys/Serペプチド変異体、環状18AA Cys/Cysペプチド、環状18AA Cys/Serペプチド変異体および線状18AA Cys/Serペプチド変異体を含む実験により、ランダムに選択した免疫化抗体陽性ラットのn=6由来の全ての血清は、用量依存的様式で、β1-ECII-18AA Cys/Ser変異体シクロペプチドにより最も遮断され、続いて非変異体18AA Cys/Cysシクロペプチド、および25AA Cys/Serシクロペプチド変異体により遮断されることが明らかとなった。抗体中和能力について、全てのシクロペプチドは、それらの線状対応物(変異有または無し)よりも大きく優れており(P<0.005;図11)、抗β1-ECII抗体非含有循環中で、18AA Cys/Serシクロペプチド変異体の8倍過剰で53%、20倍過剰で66%および80倍過剰で約85%の用量依存的減少を生じた。環状18AA Cys/Cys-または環状25AA Cys/Ser-ペプチドについての対応する結果は:46/30%[8倍過剰]、56/49%[20倍過剰]、および80倍過剰で71/83%であった。線状ペプチドは、明らかに効果が低く、線状25AA Cys/Cysおよび線状18AA Cys/Serペプチドの両方について、わずか24%[8倍過剰]、35%[20倍過剰]、および80倍過剰で約50%のレセプター抗体力価における用量依存的減少を生じた。
β1-レセプター媒介性シグナル伝達(機能的cAMPアッセイ)におけるβ1-ECII25AAまたは18AAシクロペプチド変異体(閉環部位にD-Glu/Glnを有するかまたは有さない)の遮断能力を、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)によるアプローチを使用してアッセイした(図6)。
この実施例および本明細書に記載される任意の他の実施例に使用した動物モデルは、そうではないと示されなければ、ヒト類似ラットモデルである。それぞれ、評価および試験の前に、種々の本発明の化合物、より具体的には式VI、VII、VIIIおよびIXの化合物、ならびに対照として線状ECII-18AA Cys/Ser変異(Gln18-)ペプチド(以下のアミノ酸配列:Ala-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Ser-Asp-Phe-Val-Glnを有する)および線状非変異3Cys含有ECII-25AA Cys/Cys (Gln25)ペプチド(以下のアミノ酸配列:Ala-Arg-Ala-Glu-Ser-Asp-Glu-Ala-Arg-Arg-Cys-Tyr-Asn-Asp-Pro-Lys-Cys-Cys-Asp-Phe-Val-Thr-Asn-Arg-Glnを有する、を使用して、このヒト類似ラットモデルを下記のように処理した。
配列番号:1:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys14→Ser14);Ala1とGln18の間で環化が起こり得る
配列番号:2:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys18→Ser18);Ala1とGln25の間で環化が起こり得る
配列番号:3:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys14→Ser14;Gln18→DGlu18);Ala1とDGlu18の間で環化が起こり得る
配列番号:4:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys18→Ser18;Gln25→DGlu25);Ala1とDGlu25の間で環化が起こり得る
配列番号:5:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys13→Ser13);Ala1とGln18の間で環化が起こり得る
配列番号:6:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys17→Ser17);Ala1とGln25の間で環化が起こり得る
配列番号:7:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys13→Ser13;Gln18→DGlu18);Ala1とDGlu18の間で環化が起こり得る
配列番号:8:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys17→Ser17;Gln25→DGlu25);Ala1とDGlu25の間で環化が起こり得る
配列番号:9:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys14→Ser14)
配列番号:10:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys18→Ser18)
配列番号:11:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys14→Ser14;Gln18→DGlu18)
配列番号:12:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys18→Ser18;Gln25→DGlu25)
配列番号:13:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys13→Ser13)
配列番号:14:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys17→Ser17)
配列番号:15:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys13→Ser13;Gln18→DGlu18)
配列番号:16:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys17→Ser17;Gln25→DGlu25)
配列番号:17:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys3→Ser3);Lys1とPro18の間で環化が起こり得る
配列番号:18:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys3→Ser3);Lys1とPro25の間で環化が起こり得る
配列番号:19:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys3→Ser3;Gln7→DGlu7);Lys1とPro18の間で環化が起こり得る
配列番号:20:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys3→Ser3;Gln10→DGlu10);Lys1とPro25の間で環化が起こり得る
配列番号:21:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys2→Ser2);Lys1とPro18の間で環化が起こり得る
配列番号:22:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys2→Ser2);Lys1とPro25の間で環化が起こり得る
配列番号:23:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(18AA;Cys2→Ser2;Gln7→DGlu7);Lys1とPro18の間で環化が起こり得る
配列番号:24:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(25AA;Cys2→Ser2;Gln10→DGlu10);Lys1とPro25の間で環化が起こり得る
配列番号:25:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys3→Ser3)
配列番号:26:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys3→Ser3)
配列番号:27:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys3→Ser3;Gln7→DGlu7)
配列番号:28:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys3→Ser3;Gln10→DGlu10)
配列番号:29:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys2→Ser2)
配列番号:30:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys2→Ser2)
配列番号:31:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(18AA;Cys2→Ser2;Gln7→DGlu7)
配列番号:32:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(25AA;Cys2→Ser2;Gln10→DGlu10)
配列番号:33:
ヒトβ1-ARの部分を有するECIIエピトープのアミノ酸配列(16AA;AA位204〜219)
配列番号:34:
ヒトβ1-ARの部分を有するECIIエピトープのアミノ酸配列(23AA;AA位200〜222)
配列番号:35:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:36:
ヒトβ1-ARの(部分を有する)ECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:37:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:38:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:39:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(16AA;Cys11→Ser11;N末端AA:Gln16またはDGlu16);Ala1とGln16/DGlu16の間で環化が起こり得る
配列番号:40:
ヒトβ1-ARのアミノ酸配列
配列番号:41:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(22AA;Cys17→Ser17);Arg1とGly22の間で環化が起こり得る
配列番号:42:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(22AA;Cys17→Ser17)
配列番号:43:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列(22AA;Cys3→Ser3);Lys1とPro22の間で環化が起こり得る
配列番号:44:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(22AA;Cys3→Ser3)
配列番号:45:
ヒトβ1-ARの(部分を有する)ECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:46:
ヒトβ1-ARの(部分を有する)ECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:47:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:48:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープのアミノ酸配列
配列番号:49:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys15→Ser15(18AA;Cys14→Ser14))
配列番号:50:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys15→Ser15(18AA;Cys14→Ser14);Gln18→DGlu18)
配列番号:51:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys14→Ser14(18AA;Cys13→Ser13))
配列番号:52:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys14→Ser14(18AA;Cys13→Ser13);Gln18→DGlu18)
配列番号:53:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys3→Ser3(18AA;Cys3→Ser3))
配列番号:54:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys3→Ser3(18AA;Cys3→Ser3);Gln7→DGlu7)
配列番号:55:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys2→Ser2;(18AA;Cys2→Ser2))
配列番号:56:
ヒトβ1-ARのECIIエピトープに相同なアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列(19AA;Cys2→Ser2;(18AA;Cys2→Ser2);Gln7→DGlu7)
Claims (53)
- 式I:
(式中
a) xはCys以外のアミノ酸であり;
b) hは1〜15の任意の整数であり;
c) iは0〜14の任意の整数であり;
d) xa、xbおよびxcの1つはProであり;
e) yはCys以外のアミノ酸であり;
f) 環状ペプチドは少なくとも16個から多くとも25個のアミノ酸からなる)
の環状ペプチド。 - e)β1-アドレナリン作動性レセプター(β1-AR)のECIIループに対する(自己)抗体に結合し得る;
f) β1-ARとβ1-ARのECIIループに対する(自己)抗体の相互作用を阻害し得る;
g) β1-ARのECIIループの天然コンホメーション中に提示される(1つまたは複数の)エピトープを模倣する;および/または
h) 抗体媒介性のβ1-ARの活性化を減少し得る、
請求項1記載の環状ペプチド。 - yが個々におよび独立して、極性アミノ酸からなる群より選択される、請求項1または2記載の環状ペプチド。
- yがSerまたはSerアナログである、請求項1〜3いずれか記載の環状ペプチド。
- hが5、8または9である、請求項1〜4いずれか記載の環状ペプチド。
- iが3、4または6である、請求項1〜5いずれか記載の環状ペプチド。
- 式I’またはI’’:
(式中、xIはAla、Gly、Val、ThrまたはSerであり、xIIIはArgである)
の環状ペプチドである、請求項1〜6いずれか記載の環状ペプチド。 - 式I’’’またはI’’’’:
(式中、xIIはGln、Glu、AspまたはAsnであり、xIVはGlyまたはGlyアナログである)
の環状ペプチドである、請求項1〜7いずれか記載の環状ペプチド。 - xIがAlaである、請求項7または8記載の環状ペプチド。
- xIIがGlnまたはGluである、請求項7〜9いずれか記載の環状ペプチド。
- xIIがDGluである、請求項7〜10いずれか記載の環状ペプチド。
- xcがProである、請求項1〜11いずれか記載の環状ペプチド。
- xbが酸性アミノ酸である、請求項1〜12いずれか記載の環状ペプチド。
- yがProでない、および/またはxa、xbもしくはxc以外のxがProでない、請求項1〜13いずれか記載の環状ペプチド。
- 式II、IIIまたはIII’:
(式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される;および/または
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される)
の環状ペプチドである、請求項1〜14いずれか記載の環状ペプチド。 - 式IV、VまたはV’:
(式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される;
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される;
c) x3は個々におよび独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、TyrおよびPheからなる群より選択される;
d) x4は個々におよび独立してSer、Thr、AlaおよびGlyからなる群より選択される;および/または
e) x5は個々におよび独立してGlnおよびAsnからなる群より選択される)
の環状ペプチドである、請求項1〜15いずれか記載の環状ペプチド。 - アミノ酸鎖
(式中、Xxx1は請求項1のa)、請求項15のa)および請求項16のa)のいずれかで規定され、Xxx3は請求項1のa)または請求項16のc)で規定され、および/またはXxx4は請求項1のa)または請求項16のd)で規定される)
を含む、請求項1〜16いずれか記載の環状ペプチド。 - アミノ酸鎖
を含む、請求項1〜17いずれか記載の環状ペプチド。 - a) 配列番号:41、43、1〜4および17〜20のいずれか1つで示されるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド;
b) 配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド;
c) 遺伝コードの縮重のために配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド;ならびに
d) 式VI〜IX’:
のいずれかの環状ペプチド
からなる群より選択される環状ペプチドである、請求項1〜18いずれか記載の環状ペプチド。 - 酸性アミノ酸の少なくとも1つが、酸性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項19記載の環状ペプチド。
- 塩基性アミノ酸の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項19または20記載の環状ペプチド。
- 脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項19〜21いずれか記載の環状ペプチド。
- S-S結合、ペプチド結合、C-CまたはC=Cなどの炭素結合、エステル結合、エーテル結合、アゾ結合、C-S-C結合、C-N-C結合およびC=N-C結合からなる群より選択される共有結合である少なくとも1つの結合により環化が起こる、請求項1〜22いずれか記載の環状ペプチド。
- S-S結合およびペプチド結合である少なくとも2つの結合により環化が起こる、請求項1〜23いずれか記載の環状ペプチド。
- 前記S-S結合がペプチドの2つのCys残基により形成される、請求項23または24記載の環状ペプチド。
- 前記ペプチド結合が、N末端アミノ酸のNH2基およびC末端アミノ酸のCOOH基で形成される、請求項23〜25いずれか記載の環状ペプチド。
- 構成アミノ酸のNH2基およびCOOH基の側鎖によりさらなる結合が形成される、請求項23〜26いずれか記載の環状ペプチド。
- 請求項1〜27いずれか記載の環状ペプチドのアミノ酸主鎖をコードする核酸分子。
- 配列番号:9〜12、25〜28、42および44のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列または遺伝コードの縮重のためにそれらと異なるヌクレオチド配列を含む、請求項28記載の核酸分子。
- 請求項28または29記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項28もしくは29記載の核酸分子または請求項30記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
- a) (i)請求項31記載の組換え宿主細胞を、請求項1〜27いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖が発現されるような条件下で培養して、前記アミノ酸主鎖を回収する工程;または
(ii)請求項1〜27いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖を化学的に合成する工程;および
b) 前記アミノ酸主鎖を環化して、請求項1〜27いずれか記載の環状ペプチドを形成する工程
を含む、請求項1〜27いずれか記載の環状ペプチドの製造方法。 - 前記環化が請求項23〜27いずれかで規定される、請求項32記載の方法。
- それぞれ、前記N末端アミノ酸がAlaもしくはArgであり、前記C末端アミノ酸がGlnもしくはGluもしくはGlyであるか、または前記N末端アミノ酸がLysであり、前記C末端アミノ酸がProである、請求項33記載の方法。
- GluがDGluである、請求項31記載の方法。
- 請求項32〜35いずれか記載の方法により得られ得る環状ペプチド。
- 請求項1〜27および36のいずれか一項記載の環状ペプチド、請求項28もしくは29記載の核酸分子、請求項30記載のベクターまたは請求項31記載の組換え宿主細胞、および任意に担体を含む組成物。
- 前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容され得る担体である、請求項37記載の組成物。
- 医学的介入の必要な患者に、請求項1〜27および36のいずれか一項記載の環状ペプチドおよび/または請求項38記載の医薬組成物の薬学的活性量、ならびに任意に薬学的に許容され得る担体を投与する工程を含む、
a) β-アドレナリン作動性レセプター(β-AR)の活性が増強された疾患の治療、改善または予防;
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療;または
c) 免疫寛容の誘導
のための方法。 - a) β-ARの活性が増強された疾患の治療、改善または予防;
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療;または
c) 免疫寛容の誘導
のための、請求項1〜27および36いずれか一項記載の環状ペプチド、または請求項38記載の医薬組成物、および任意に薬学的に許容され得る担体。 - 前記環状ペプチドが少なくとも1つのさらなる医薬活性剤と共に投与される、または前記医薬組成物が少なくとも1つのさらなる医薬活性剤を含む、請求項38〜40いずれか記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
- 前記少なくとも1つのさらなる医薬活性剤がβレセプター遮断薬である、請求項41記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
- 前記βレセプター遮断薬が選択的β-AR遮断薬である、請求項42記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
- 前記選択的β-AR遮断薬がアテノロール、メトプロロール、ネビボロールおよびビソプロロールである、請求項43記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
- βアドレナリン作動性レセプターの活性が増強された前記疾患が心臓疾患であるか、または前記患者が心臓疾患に苦しむ、請求項39〜44いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記心臓疾患が、感染性および非感染性心臓疾患、虚血性および非虚血性心臓疾患、炎症性心臓疾患および心筋炎、心臓拡張、特発性心筋症、(特発性)拡張型心筋症(DCM)、免疫心筋症、心不全、ならびに心室性および/または上室性期外捕捉収縮などの任意の心臓不整脈ならびに心房細動および/または心房粗動などの任意の心房性不整脈からなる群より選択される、請求項45記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記心臓疾患が(特発性)DCMである、請求項45または46記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記疾患がβ-ARに対する抗体により誘導される、請求項39〜47いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記免疫寛容の誘導が、β-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項39〜44いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記免疫寛容の誘導が、抗体産生早期B細胞および記憶B細胞の抗原認識部位の遮断を介したβ-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項49記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 前記環状ペプチドまたは前記医薬組成物が、少なくとも0.05mgの前記環状ペプチド/体重kgが達成されるように投与される、請求項39〜50いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
- 請求項1〜27および36のいずれか一項記載の環状ペプチドと検出対象の抗体を接触させる工程を含む、(試料中の)β-ARに対する抗体の検出方法。
- 前記β-ARがβ1-ARである、請求項39〜52いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
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