JP2003514772A - Ｄｃｍを引き起こす自己抗体に対するペプチド - Google Patents
Ｄｃｍを引き起こす自己抗体に対するペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】
拡張型心筋症と病理学的に因果関係にある自己抗体を結合させるペプチドを記述する。そのペプチドは、例えば固相に結合することができる。本発明によるペプチドを用いて、ＤＣＭを患う患者の血液を処置することによって、自己抗体を除去することができる。
Description
【０００１】
本発明は、ＤＣＭを引き起こす自己抗体に対するペプチド、かかるペプチドを
含有する薬物、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体(β1‐adrenergically acti
ve auto-antibodies)に関連する疾患を治療するためのそのペプチドの使用、そ
の疾患の治療方法、および固相に結合したペプチドを含有する免疫吸着装置に関
する。
含有する薬物、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体(β1‐adrenergically acti
ve auto-antibodies)に関連する疾患を治療するためのそのペプチドの使用、そ
の疾患の治療方法、および固相に結合したペプチドを含有する免疫吸着装置に関
する。
【０００２】
免疫系は、あらゆる動物の必須要素である。哺乳類においては、特に、微生物
、腫瘍細胞の組織再生および破壊に対する防御の役割を果たす。古典免疫学では
、細胞性免疫防御と体液性免疫防御の区別がつけられている。これは、最終的に
免疫系を表す、協同的であるが、区別可能である２種類の系を意味する。
、腫瘍細胞の組織再生および破壊に対する防御の役割を果たす。古典免疫学では
、細胞性免疫防御と体液性免疫防御の区別がつけられている。これは、最終的に
免疫系を表す、協同的であるが、区別可能である２種類の系を意味する。
【０００３】
それらの病原が原因で存在する多くの疾患は、自己免疫疾患と見なされる。か
かる疾患では、その疾患にかかっている対象の免疫系は、それ自身の臓器、組織
、細胞またはタンパク質および他の分子に対して向けられている。主な細胞性自
己免疫疾患には、多発性硬化症および糖尿病（Ｉ型）が含まれる。
かる疾患では、その疾患にかかっている対象の免疫系は、それ自身の臓器、組織
、細胞またはタンパク質および他の分子に対して向けられている。主な細胞性自
己免疫疾患には、多発性硬化症および糖尿病（Ｉ型）が含まれる。
【０００４】
第２グループは、主に抗体性自己免疫疾患である。これらには、例えば、リウ
マチ、重症筋無力症またはエリテマトーデスなどのそれほど頻繁に生じない自己
免疫疾患、最近では拡張型心筋症（ＤＣＭ）もまた含まれる。
マチ、重症筋無力症またはエリテマトーデスなどのそれほど頻繁に生じない自己
免疫疾患、最近では拡張型心筋症（ＤＣＭ）もまた含まれる。
【０００５】
大部分の自己免疫疾患の原因は不明である。自己免疫疾患の発生をどのように
説明するかの、様々な仮説およびモデルがある。説明がつく１つのモデルは、抗
原／分子擬態である。このモデルでは、微生物、例えばウイルスまたは寄生虫は
、例えば宿主の内在性構造と著しく類似しているか、または一部同一である特定
の分子をそれら自体に与えると見なされ、したがって、宿主の免疫系によって認
識されない。
説明するかの、様々な仮説およびモデルがある。説明がつく１つのモデルは、抗
原／分子擬態である。このモデルでは、微生物、例えばウイルスまたは寄生虫は
、例えば宿主の内在性構造と著しく類似しているか、または一部同一である特定
の分子をそれら自体に与えると見なされ、したがって、宿主の免疫系によって認
識されない。
【０００６】
しかしながら、それらが異物として認識され、それらに対して抗体が生産され
る場合、次いでかかる抗体は、免疫系および補体系の活性化をもたらす類似の内
在性構造もまた認識するだろう。これによって、組織中の原位置（in situ）で
の病理学的反応、例えば慢性炎症が誘発されるか、あるいは自己抗体が結合した
細胞の病理学的な機能不全が起こる。
る場合、次いでかかる抗体は、免疫系および補体系の活性化をもたらす類似の内
在性構造もまた認識するだろう。これによって、組織中の原位置（in situ）で
の病理学的反応、例えば慢性炎症が誘発されるか、あるいは自己抗体が結合した
細胞の病理学的な機能不全が起こる。
【０００７】
拡張型心筋症は、その顕著な例と見なすことができる。この自己免疫疾患では
、生物体は誤って、β1‐アドレナリン受容体の定義された領域に結合する抗体
を形成する。これらの領域は、β1‐アドレナリン受容体の合計３つの細胞外ル
ープのうちの第１ループおよび第２ループ上にある。
、生物体は誤って、β1‐アドレナリン受容体の定義された領域に結合する抗体
を形成する。これらの領域は、β1‐アドレナリン受容体の合計３つの細胞外ル
ープのうちの第１ループおよび第２ループ上にある。
【０００８】
細胞培養にラット心筋細胞（これらの細胞は、その表面上にほとんど同一のβ 1
‐アドレナリン受容体を有する）を用いた生物学的試験において、これらの領
域に結合することが可能なかかる自己抗体は、脈動速度を高める。これは、アド
レナリンの作用と同様の自己抗体の薬理活性作用と呼ばれる。β1‐アドレナリ
ン受容体のループ１およびループ２上のエピトープに対して向けられる自己抗体
は、主にＤＣＭを患っている患者において観察される。時折、かかる自己抗体は
、心律動異常および心筋炎を有する患者においても観察される。
域に結合することが可能なかかる自己抗体は、脈動速度を高める。これは、アド
レナリンの作用と同様の自己抗体の薬理活性作用と呼ばれる。β1‐アドレナリ
ン受容体のループ１およびループ２上のエピトープに対して向けられる自己抗体
は、主にＤＣＭを患っている患者において観察される。時折、かかる自己抗体は
、心律動異常および心筋炎を有する患者においても観察される。
【０００９】
拡張型心筋症は、治療しないと、心拍出量の重篤な低下、つまり浸潤により併
発する心筋細胞の膨張による心送血量の低減を引き起こし、次いでその結果、心
臓移植が必要となるか、あるいは死をもたらす自己免疫疾患である。
発する心筋細胞の膨張による心送血量の低減を引き起こし、次いでその結果、心
臓移植が必要となるか、あるいは死をもたらす自己免疫疾患である。
【００１０】
しかしながら、血液の洗浄によって患者の血液から抗体を除去した場合には、
１年以内に心筋が再生され、心筋量が劇的に改善されて、健康な人の値にほぼ達
する。
１年以内に心筋が再生され、心筋量が劇的に改善されて、健康な人の値にほぼ達
する。
【００１１】
ＤＣＭの患者において、β1‐アドレナリン受容体に結合し、それによって細
胞を活性化する特異的自己抗体を含有する免疫グロブリン画分を血漿から分離す
ることができる。自己抗体の結合部位を表すβ1‐アドレナリン受容体のペプチ
ドを、ラット心筋細胞の細胞培養に加えると、免疫グロブリン画分の病理作用を
中和することができる。
胞を活性化する特異的自己抗体を含有する免疫グロブリン画分を血漿から分離す
ることができる。自己抗体の結合部位を表すβ1‐アドレナリン受容体のペプチ
ドを、ラット心筋細胞の細胞培養に加えると、免疫グロブリン画分の病理作用を
中和することができる。
【００１２】
天然配列に相当する同一のペプチドが固相に結合した場合には、上述の自己抗
体を結合させ、患者の血漿から除去することはもはや不可能である。これは、β 1 ‐アドレナリン受容体の天然配列に相当し、かつ上述の病理的自己抗体の結合
部位を表すペプチドを、免疫吸着に用いることができないことを意味するもので
ある。
体を結合させ、患者の血漿から除去することはもはや不可能である。これは、β 1 ‐アドレナリン受容体の天然配列に相当し、かつ上述の病理的自己抗体の結合
部位を表すペプチドを、免疫吸着に用いることができないことを意味するもので
ある。
【００１３】
陽性の抗体状態もしくはＤＣＭを有する患者の血液または血漿中の機能的エピ
トープに対する病理的自己抗体を認識し、結合させ、除去するペプチドを提供す
ることが本発明の目的であり、そのペプチドは同時に、抗体の作用をそれぞれ中
和するエピトープの他に、病理的抗体の結合を可能にするアミノ酸配列を含有す
る。
トープに対する病理的自己抗体を認識し、結合させ、除去するペプチドを提供す
ることが本発明の目的であり、そのペプチドは同時に、抗体の作用をそれぞれ中
和するエピトープの他に、病理的抗体の結合を可能にするアミノ酸配列を含有す
る。
【００１４】
驚くべきことに、この目的は、以下のアミノ酸配列：
Ｘ０１−Ｘ０２−Ｘ０３−Ｇ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−Ｘ０
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓまたは欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｇ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｉ、Ｗ、Ｆ、Ｙ； Ｘ０７＝Ｓ、Ａ、Ｃ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｙ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｗ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有するペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｘ０２−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−
Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｘ０９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１
６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｈ、Ｅ、Ｑ； Ｘ０３＝Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０４＝Ａ、Ｖ； Ｘ０５＝Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｎ； Ｘ０６＝Ｓ、Ｈ、Ａ； Ｘ０７＝Ｄ、Ｎ、Ｑ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、Ａ、または欠失； Ｘ０９＝Ｄ、Ｎ、Ｒ； Ｘ１０＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍ； Ｘ１１＝ＨＦ、Ｗ、Ｙ； Ｘ１２＝Ａ、Ｄ、Ｎ、Ｓ； Ｘ１３＝Ｄ、Ｎ； Ｘ１４＝Ｅ、Ｐ； Ｘ１５＝Ｒ、Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍまたは欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チドによって達成される。
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓまたは欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｇ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｉ、Ｗ、Ｆ、Ｙ； Ｘ０７＝Ｓ、Ａ、Ｃ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｙ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｗ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有するペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｘ０２−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−
Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｘ０９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１
６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｈ、Ｅ、Ｑ； Ｘ０３＝Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０４＝Ａ、Ｖ； Ｘ０５＝Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｎ； Ｘ０６＝Ｓ、Ｈ、Ａ； Ｘ０７＝Ｄ、Ｎ、Ｑ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、Ａ、または欠失； Ｘ０９＝Ｄ、Ｎ、Ｒ； Ｘ１０＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍ； Ｘ１１＝ＨＦ、Ｗ、Ｙ； Ｘ１２＝Ａ、Ｄ、Ｎ、Ｓ； Ｘ１３＝Ｄ、Ｎ； Ｘ１４＝Ｅ、Ｐ； Ｘ１５＝Ｒ、Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍまたは欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チドによって達成される。
【００１５】
特に、以下のアミノ酸配列：
Ｘ０１−Ｘ０２−Ｘ０３−Ｇ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−Ｘ０
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｅ、Ｔ、または欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｆ； Ｘ０７＝Ｓ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｔ、Ｓ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有する本発明による
ペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｈ−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ａ−Ｘ０５−Ｓ−Ｄ−Ｘ０８−Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｒ−
Ｓ−Ｙ−Ｘ１２−Ｄ−Ｐ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０３＝Ｙ、Ｗ； Ｘ０５＝Ｔ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、または欠失； Ｘ１２＝Ａ、Ｎ； Ｘ１５＝Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、または欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チドを使用する。
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｅ、Ｔ、または欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｆ； Ｘ０７＝Ｓ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｔ、Ｓ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有する本発明による
ペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｈ−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ａ−Ｘ０５−Ｓ−Ｄ−Ｘ０８−Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｒ−
Ｓ−Ｙ−Ｘ１２−Ｄ−Ｐ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０３＝Ｙ、Ｗ； Ｘ０５＝Ｔ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、または欠失； Ｘ１２＝Ａ、Ｎ； Ｘ１５＝Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、または欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チドを使用する。
【００１６】
最高で１つの非保存的アミノ酸交換がその配列のアミノ酸位置１つに対して行
われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 −ＴＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＥＹＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＴＹＧＴＬＦＳＤＦＷＬＳＲ2、 ＤＷＧＴＬＶＳＧＦＷＥＹＲ2、 ＤＷＧＴＬＦＳＤＦＷＱＴＲ2、 （式中、Ｒ2が、酸アミド、遊離酸またはＧＫＫＲ3であり、Ｒ3が、酸アミド
または遊離酸である）からなる群から選択されるペプチドと、 最高で２つの非保存的アミノ酸交換がその配列のアミノ酸位置１つに対して行
われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 ＨＷＷＲＡＥＳＤ−ＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫ−Ｒ2、 ＨＷＹＲＡＴＳＤＧＥＡＲＲＳＹＡＤＰＴＳＲ2、 からなる群から選択されるペプチドと、を使用することが特に好ましい。
われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 −ＴＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＥＹＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＴＹＧＴＬＦＳＤＦＷＬＳＲ2、 ＤＷＧＴＬＶＳＧＦＷＥＹＲ2、 ＤＷＧＴＬＦＳＤＦＷＱＴＲ2、 （式中、Ｒ2が、酸アミド、遊離酸またはＧＫＫＲ3であり、Ｒ3が、酸アミド
または遊離酸である）からなる群から選択されるペプチドと、 最高で２つの非保存的アミノ酸交換がその配列のアミノ酸位置１つに対して行
われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 ＨＷＷＲＡＥＳＤ−ＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫ−Ｒ2、 ＨＷＹＲＡＴＳＤＧＥＡＲＲＳＹＡＤＰＴＳＲ2、 からなる群から選択されるペプチドと、を使用することが特に好ましい。
【００１７】
以下のペプチド：
ＴＧＳＦＦ ＳＥＬＷＴ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、（配列番号１）
Ｅ ＹＧＳＦＦ ＳＥＬＷＴ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、（配列番号２
） Ｔ ＹＧＴＬＦ ＳＤＦＷＬ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、（配列番号３
） Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、（配列番号４） Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、（配列番号５） Ｄ ＷＧＴＬＶ ＳＧＦＷＥ Ｙアミドまたは遊離酸、（配列番号６） Ｄ ＷＧＴＬＦ ＳＤＦＷＱ ＴＧＫＫアミドまたは遊離酸、（配列番号７） Ｈ ＷＹＲＡＴ ＳＤＧＥＡ ＲＲＳＹＡ ＤＰＴＳＧ ＫＫ−アミドまたは
遊離酸、（配列番号８） ＨＷＷＲＡＥＳＤＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫＣ−アミドまたは遊離酸、（配列番号
９）が特に好ましく、Ｎ末端をアセチル化することもできる。
） Ｔ ＹＧＴＬＦ ＳＤＦＷＬ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、（配列番号３
） Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、（配列番号４） Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、（配列番号５） Ｄ ＷＧＴＬＶ ＳＧＦＷＥ Ｙアミドまたは遊離酸、（配列番号６） Ｄ ＷＧＴＬＦ ＳＤＦＷＱ ＴＧＫＫアミドまたは遊離酸、（配列番号７） Ｈ ＷＹＲＡＴ ＳＤＧＥＡ ＲＲＳＹＡ ＤＰＴＳＧ ＫＫ−アミドまたは
遊離酸、（配列番号８） ＨＷＷＲＡＥＳＤＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫＣ−アミドまたは遊離酸、（配列番号
９）が特に好ましく、Ｎ末端をアセチル化することもできる。
【００１８】
その機能に影響を及ぼすことなく、ペプチドまたはタンパク質中のアミノ酸位
置を、保存的な手法で交換することが可能なことは、当業者には公知である。本
発明の場合、「保存的」交換とは、以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の中での交換を意味するものである。
置を、保存的な手法で交換することが可能なことは、当業者には公知である。本
発明の場合、「保存的」交換とは、以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の中での交換を意味するものである。
【００１９】
本発明によるペプチドは、特に拡張型心筋症を患っている患者の抗体に結合さ
れる。
れる。
【００２０】
本発明によるリンカーと同様に、抗体に対するペプチドの結合挙動に悪影響を
及ぼさない限り、その目的のために、利用可能なすべての構造を使用することが
できる。通常、リンカーは、官能基を含まない高分子マトリックス上に少なくと
も１つの連結部位（官能基）を提供する化学化合物である。
及ぼさない限り、その目的のために、利用可能なすべての構造を使用することが
できる。通常、リンカーは、官能基を含まない高分子マトリックス上に少なくと
も１つの連結部位（官能基）を提供する化学化合物である。
【００２１】
その連結部位は、リガンドまたはスペーサーを共役させる役割を果たし、その
リガンドまたはスペーサーの化学的性質を調和させる。リンカー分子の種類に応
じて、かかる連結は安定であるか、または切断可能である。
リガンドまたはスペーサーの化学的性質を調和させる。リンカー分子の種類に応
じて、かかる連結は安定であるか、または切断可能である。
【００２２】
リガンドは通常、なんらかの特別な性質を有する化合物である。本発明に従っ
て、そのリガンドは、アドレナリン作用活性を有する自己抗体を特異的に結合さ
せることが可能であり、かつ心筋のβ1‐アドレナリン受容体に対して向けられ
るペプチドであることが好ましい。
て、そのリガンドは、アドレナリン作用活性を有する自己抗体を特異的に結合さ
せることが可能であり、かつ心筋のβ1‐アドレナリン受容体に対して向けられ
るペプチドであることが好ましい。
【００２３】
本発明に従って、以下のリンカー：α‐アミノカルボン酸とそのホモオリゴマ
ーおよびヘテロオリゴマー、α，ω‐アミノカルボン酸とその分枝ホモオリゴマ
ーもしくはヘテロオリゴマー、他のアミノ酸とその直鎖および分枝ホモオリゴマ
ーもしくはヘテロオリゴマー（ペプチド）；アミノ‐オリゴアルコキシ‐アルキ
ルアミン；マレインイミドカルボン酸誘導体；アルキルアミンのオリゴマー；４
‐アルキルフェニル誘導体； ４−オリゴアルコキシフェニルまたは４−オリゴアルコキシフェノキシ誘導体； ４−オリゴアルキルメルカプトフェニルまたは４−オリゴアルキルメルカプト
フェノキシ誘導体；４−オリゴアルキルアミノフェニルまたは４−オリゴアルキ
ルアミノフェノキシ誘導体；（オリゴアルキルベンジル）フェニルまたは（４−
オリゴアルキルベンジル）フェノキシ誘導体、および（４−オリゴアルコキシベ
ンジル）フェニルまたは（４−オリゴアルコキシベンジル）フェノキシ誘導体；
トリチル誘導体；ベンジルオキシアリールまたはベンジルオキシアルキル誘導体
；キサンテン−３−イルオキシアルキル誘導体；（４−アルキルフェニル）また
はω−（４−アルキルフェノキシ）アルカン酸誘導体；オリゴアルキルフェノキ
シアルキルまたはオリゴアルコキシフェノキシアルキル誘導体；カルバメート誘
導体；アミン；トリアルキルシリルまたはジアルキルアルコキシシリル誘導体；
アルキルまたはアリール誘導体、およびそれらの組み合わせ；を用いることが好
ましい。
ーおよびヘテロオリゴマー、α，ω‐アミノカルボン酸とその分枝ホモオリゴマ
ーもしくはヘテロオリゴマー、他のアミノ酸とその直鎖および分枝ホモオリゴマ
ーもしくはヘテロオリゴマー（ペプチド）；アミノ‐オリゴアルコキシ‐アルキ
ルアミン；マレインイミドカルボン酸誘導体；アルキルアミンのオリゴマー；４
‐アルキルフェニル誘導体； ４−オリゴアルコキシフェニルまたは４−オリゴアルコキシフェノキシ誘導体； ４−オリゴアルキルメルカプトフェニルまたは４−オリゴアルキルメルカプト
フェノキシ誘導体；４−オリゴアルキルアミノフェニルまたは４−オリゴアルキ
ルアミノフェノキシ誘導体；（オリゴアルキルベンジル）フェニルまたは（４−
オリゴアルキルベンジル）フェノキシ誘導体、および（４−オリゴアルコキシベ
ンジル）フェニルまたは（４−オリゴアルコキシベンジル）フェノキシ誘導体；
トリチル誘導体；ベンジルオキシアリールまたはベンジルオキシアルキル誘導体
；キサンテン−３−イルオキシアルキル誘導体；（４−アルキルフェニル）また
はω−（４−アルキルフェノキシ）アルカン酸誘導体；オリゴアルキルフェノキ
シアルキルまたはオリゴアルコキシフェノキシアルキル誘導体；カルバメート誘
導体；アミン；トリアルキルシリルまたはジアルキルアルコキシシリル誘導体；
アルキルまたはアリール誘導体、およびそれらの組み合わせ；を用いることが好
ましい。
【００２４】
特に、本発明によるペプチドは、使用する固相に結合する。固相へのペプチド
の結合は、スペーサーを介して行われることが好ましい。スペーサーと同様に、
ペプチドと抗体の結合が妨げられるか、または実質的に損なわれるような程度ま
で結合挙動に悪影響を及ぼさない限り、かかる機能に適した実質的にすべての化
学化合物または基を使用することができる。
の結合は、スペーサーを介して行われることが好ましい。スペーサーと同様に、
ペプチドと抗体の結合が妨げられるか、または実質的に損なわれるような程度ま
で結合挙動に悪影響を及ぼさない限り、かかる機能に適した実質的にすべての化
学化合物または基を使用することができる。
【００２５】
スペーサーは通常、必要な場合には、リガンドとリンカーとの間に挿入される
化合物であり、自己抗体の結合に適切な距離かつ空間的位置にリガンドを配置す
る役目を果たす。スペーサーは、そのうちの１つの基がリンカー分子に結合する
、少なくとも２つの化学活性基（官能基）と、リガンドへの結合を仲介する少な
くとも１つの第２官能基と、を有する分子である。スペーサーを選択することに
よって、柔軟性の向上および到達性の改善ならびにリガンドの配向配列および表
面のリガンド密度の増大を達成することができる。
化合物であり、自己抗体の結合に適切な距離かつ空間的位置にリガンドを配置す
る役目を果たす。スペーサーは、そのうちの１つの基がリンカー分子に結合する
、少なくとも２つの化学活性基（官能基）と、リガンドへの結合を仲介する少な
くとも１つの第２官能基と、を有する分子である。スペーサーを選択することに
よって、柔軟性の向上および到達性の改善ならびにリガンドの配向配列および表
面のリガンド密度の増大を達成することができる。
【００２６】
スペーサーには例えば、ω‐アミノカルボン酸とそのホモオリゴマーおよびヘ
テロオリゴマー、α，ω‐アミノカルボン酸とその分枝ホモオリゴマーもしくは
ヘテロオリゴマー、他のアミノカルボン酸とその直鎖および分枝ホモオリゴマー
もしくはヘテロオリゴマー；マレインイミドカルボン酸誘導体；ヒドロキシカル
ボン酸誘導体、ジカルボン酸誘導体、ジアミン誘導体、ジヒドロキシアルキル誘
導体、およびヒドロキシアルキルアミン誘導体が含まれる。β‐アラニンもしく
はω‐アミノヘキサン酸のモノオリゴマーまたはジオリゴマー、リシンもしくは
オルニチンの分枝モノオリゴマーまたはジオリゴマーを使用することが好ましい
。その技術を用いることによってペプチドを固相に固定することができる技術は
それ自体、当業者には公知である。
テロオリゴマー、α，ω‐アミノカルボン酸とその分枝ホモオリゴマーもしくは
ヘテロオリゴマー、他のアミノカルボン酸とその直鎖および分枝ホモオリゴマー
もしくはヘテロオリゴマー；マレインイミドカルボン酸誘導体；ヒドロキシカル
ボン酸誘導体、ジカルボン酸誘導体、ジアミン誘導体、ジヒドロキシアルキル誘
導体、およびヒドロキシアルキルアミン誘導体が含まれる。β‐アラニンもしく
はω‐アミノヘキサン酸のモノオリゴマーまたはジオリゴマー、リシンもしくは
オルニチンの分枝モノオリゴマーまたはジオリゴマーを使用することが好ましい
。その技術を用いることによってペプチドを固相に固定することができる技術は
それ自体、当業者には公知である。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、本発明によるペプチドを薬物として用いる。
【００２８】
この概念において、特に、ペプチドが血清プロテアーゼにより破壊されず、溶
液中の抗体を結合させるように、ペプチドを変化させる（例えば、環化によって
）。この方法では、in vivoでの抗体の中和を、それに応じて処理したペプチド
を静脈内投与することによって行うことができる。本明細書において、このペプ
チドは薬物として見なすべきである。その開発は、カラムマトリックスに固定さ
れ、抗体を結合させるペプチドから直接導き出される。
液中の抗体を結合させるように、ペプチドを変化させる（例えば、環化によって
）。この方法では、in vivoでの抗体の中和を、それに応じて処理したペプチド
を静脈内投与することによって行うことができる。本明細書において、このペプ
チドは薬物として見なすべきである。その開発は、カラムマトリックスに固定さ
れ、抗体を結合させるペプチドから直接導き出される。
【００２９】
投与すべきペプチドの量は、その分子量（つまりサイズ）と、血流および他の
区画中で到達できる自己抗体の濃度によって異なる。現在分かっていることによ
れば、自己抗体の量は、μｇおよびｎｇの範囲内である。１〜５μｇの量のペプ
チドが、存在する抗体を結合させるのに十分なはずであり、自然クリアランス機
構に従って免疫複合体としてそれらを除去するはずである。続いて、新しく生産
される抗体のみを除去しなければならないため、投与量は少なくすることができ
る。
区画中で到達できる自己抗体の濃度によって異なる。現在分かっていることによ
れば、自己抗体の量は、μｇおよびｎｇの範囲内である。１〜５μｇの量のペプ
チドが、存在する抗体を結合させるのに十分なはずであり、自然クリアランス機
構に従って免疫複合体としてそれらを除去するはずである。続いて、新しく生産
される抗体のみを除去しなければならないため、投与量は少なくすることができ
る。
【００３０】
原則的には、他の剤形もこのケースには適している場合がある。対応する生薬
法(galenic method)を用いる場合、β1‐アドレナリン抗体を結合させるペプチ
ドの腸内での吸収が、達成できるはずである。このケースでは、その投与量は、
好ましくは約１０〜２０倍多くなるだろう。
法(galenic method)を用いる場合、β1‐アドレナリン抗体を結合させるペプチ
ドの腸内での吸収が、達成できるはずである。このケースでは、その投与量は、
好ましくは約１０〜２０倍多くなるだろう。
【００３１】
本発明によるペプチドは、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体に関連する疾
患、特に拡張型心筋症、高血圧症、およびクルーズトリパノソーマ（Trypanosom
a cruzi）により誘発される種類の心筋症を治療するための薬物の調製に使用す
ることができる。拡張型心筋症の他に、自己免疫疾患として分類することができ
る数多くの疾患が存在し、同様の病理学的機序の影響下にある。子癇前症および
特定の種類の悪性高血圧症についてもまた、そのアンギオテンシン受容体または
α1受容体を刺激することによる細胞の活性化過剰の一因となり、定義される臨
床病像(clinical pictures)の発生に関与する自己抗体が記述されている。これ
らの特異的な自己抗体を除去する、またはその自己抗体をin vivoで中和するペ
プチドの使用は、拡張型心筋症との類似性によって評価することができる。
患、特に拡張型心筋症、高血圧症、およびクルーズトリパノソーマ（Trypanosom
a cruzi）により誘発される種類の心筋症を治療するための薬物の調製に使用す
ることができる。拡張型心筋症の他に、自己免疫疾患として分類することができ
る数多くの疾患が存在し、同様の病理学的機序の影響下にある。子癇前症および
特定の種類の悪性高血圧症についてもまた、そのアンギオテンシン受容体または
α1受容体を刺激することによる細胞の活性化過剰の一因となり、定義される臨
床病像(clinical pictures)の発生に関与する自己抗体が記述されている。これ
らの特異的な自己抗体を除去する、またはその自己抗体をin vivoで中和するペ
プチドの使用は、拡張型心筋症との類似性によって評価することができる。
【００３２】
本発明に従って、固相に結合したペプチドを用いて自己抗体を除去することに
よって、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体に関連する疾患を治療する方法を
請求する。有利なことに、固相に結合した本発明によるペプチドを含有する、本
発明によるクロマトグラフィーの装置を用いて、これを行うことができる。
よって、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体に関連する疾患を治療する方法を
請求する。有利なことに、固相に結合した本発明によるペプチドを含有する、本
発明によるクロマトグラフィーの装置を用いて、これを行うことができる。
【００３３】
そのペプチドは、通常５〜２５０ｍｌの容積を有する密閉無菌容器内の固相、
例えばセファロースに固定される。この無菌空間内では、医用工学装置によって
予め細胞が取り除かれた患者の血漿が、吸着マトリックス、つまりペプチドで被
覆されたセファロース面上またはセファロース面を通って流れる。この結果、病
理的自己抗体が、β1‐アドレナリン受容体の領域をシミュレートするペプチド
に結合する。適切な吸着マトリックスを使用すれば、予め細胞を分離する作業を
省くことができる。
例えばセファロースに固定される。この無菌空間内では、医用工学装置によって
予め細胞が取り除かれた患者の血漿が、吸着マトリックス、つまりペプチドで被
覆されたセファロース面上またはセファロース面を通って流れる。この結果、病
理的自己抗体が、β1‐アドレナリン受容体の領域をシミュレートするペプチド
に結合する。適切な吸着マトリックスを使用すれば、予め細胞を分離する作業を
省くことができる。
【００３４】
次いで、必須かつ有用な免疫グロブリンすべてを含有する血漿または血液の残
存成分は、カラムを離れ、患者の血流中に再循環される。血漿タンパク質または
免疫グロブリンの非特異的な除去に関する限り、体外治療用のこの装置は、最高
の技術水準である。
存成分は、カラムを離れ、患者の血流中に再循環される。血漿タンパク質または
免疫グロブリンの非特異的な除去に関する限り、体外治療用のこの装置は、最高
の技術水準である。
【００３５】
本発明による装置では、小さいが、病理学的に関連性のある自己抗体画分を血
漿から除去するために、β1‐アドレナリン受容体に由来するペプチドを使用す
る。
漿から除去するために、β1‐アドレナリン受容体に由来するペプチドを使用す
る。
【００３６】
装置を介して一定量の血漿を流した後に、その血漿流を、第１カラムと技術的
に同一の第２カラムに切り替えることが可能であり、第１カラムは再生される。
それは、様々なすすぎ液および溶離液、好ましくは、例えばリン酸塩、グリシン
もしくはクエン酸塩によるさらなる緩衝作用を有する、かつ有さない、ｐＨ２〜
ｐＨ７．５の範囲の生理食塩水を用いることによって、ローディングされた抗体
がペプチドから分離され、処分されることを意味する。続いて、このように再生
されたカラムは、患者の血漿から病理的自己抗体を結合させ、除去するのに再度
使用することができる。このダブルカラム原理は、有用であると証明されており
、カラムの再生が必要な場合には、常に用いられる。
に同一の第２カラムに切り替えることが可能であり、第１カラムは再生される。
それは、様々なすすぎ液および溶離液、好ましくは、例えばリン酸塩、グリシン
もしくはクエン酸塩によるさらなる緩衝作用を有する、かつ有さない、ｐＨ２〜
ｐＨ７．５の範囲の生理食塩水を用いることによって、ローディングされた抗体
がペプチドから分離され、処分されることを意味する。続いて、このように再生
されたカラムは、患者の血漿から病理的自己抗体を結合させ、除去するのに再度
使用することができる。このダブルカラム原理は、有用であると証明されており
、カラムの再生が必要な場合には、常に用いられる。
【００３７】
病理的自己抗体を除去するためのペプチド使用の第２変形形態は、使い捨てカ
ラムの使用を含む。これらのカラムでは、固相マトリックスは、数時間の処理で
大部分の自己抗体を血漿から除去することができるのに十分な量のペプチドを含
有する。この利点は、時間がかかり、かつ冗長な吸着マトリックスの再生を省く
ことができるという事実にある。
ラムの使用を含む。これらのカラムでは、固相マトリックスは、数時間の処理で
大部分の自己抗体を血漿から除去することができるのに十分な量のペプチドを含
有する。この利点は、時間がかかり、かつ冗長な吸着マトリックスの再生を省く
ことができるという事実にある。
【００３８】
血漿からの病理的抗体の除去による、ＤＣＭ患者の処置の第３変形形態は、カ
ラムのデザインのために、血漿および血球を予め分離する必要がないカラムの使
用を含む。
ラムのデザインのために、血漿および血球を予め分離する必要がないカラムの使
用を含む。
【００３９】
カラムを使用するには、様々な軟質チューブ、ポンプ、モニター画面および他
のモニタリングシステムを用いることによって、処理に適切な血液および血漿の
投入量と流量を保証する技術装置が必要である。
のモニタリングシステムを用いることによって、処理に適切な血液および血漿の
投入量と流量を保証する技術装置が必要である。
【００４０】
実施例
１．ペプチド
以下の２種類のペプチドを、固相としての架橋アガロースビーズセファロース
４Ｂ上に固定化した。 ペプチド１：ＴＧＳＦＦＣＥＬＷＴＳＧＫＫ ペプチド２：ＨＷＷＲＡＥＳＤＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫＣ
４Ｂ上に固定化した。 ペプチド１：ＴＧＳＦＦＣＥＬＷＴＳＧＫＫ ペプチド２：ＨＷＷＲＡＥＳＤＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫＣ
【００４１】
セファロースＣＬ４Ｂは、充填用マトリックスとしての役割を果たした。２種
類のペプチドマトリックスおよび充填用マトリックスから、アフィニティークロ
マトグラフカラムを作成し、その機能、つまりヒト血漿からＤＣＭに関連する自
己抗体の除去を、サンプルとしてのヒト血漿で試験した。
類のペプチドマトリックスおよび充填用マトリックスから、アフィニティークロ
マトグラフカラムを作成し、その機能、つまりヒト血漿からＤＣＭに関連する自
己抗体の除去を、サンプルとしてのヒト血漿で試験した。
【００４２】
２．ペプチドの固定化
固相上に固定化するために、ペプチドをカップリング緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ、０．１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ８．３）に溶解して、濃度２ｍｇ／ｍｌとし
、洗浄しかつＣＮＢｒで予め活性化したセファロース４Ｂと混合した。カップリ
ング反応が完了した後、ペプチドマトリックスをカップリング緩衝液で洗浄し、
過剰なＣＮＢｒ基を不活化した。
Ｃｌ、０．１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ｐＨ８．３）に溶解して、濃度２ｍｇ／ｍｌとし
、洗浄しかつＣＮＢｒで予め活性化したセファロース４Ｂと混合した。カップリ
ング反応が完了した後、ペプチドマトリックスをカップリング緩衝液で洗浄し、
過剰なＣＮＢｒ基を不活化した。
【００４３】
カップリング前の使用したペプチドの質量と、カップリング後の固定化されて
いないペプチドの質量との差を計算することによって、マトリックスのペプチド
ローディングを測光法で決定した。
いないペプチドの質量との差を計算することによって、マトリックスのペプチド
ローディングを測光法で決定した。
【００４４】
ペプチド１をローディングするマトリックスは、マトリックス１ｍｌ当たりペ
プチド２．０ｍｇであった。ペプチド２を充填するマトリックスは、マトリック
ス１ｍｌ当たりペプチド１．８ｍｇであった。
プチド２．０ｍｇであった。ペプチド２を充填するマトリックスは、マトリック
ス１ｍｌ当たりペプチド１．８ｍｇであった。
【００４５】
アフィニティークロマトグラフカラムを作製するために、ペプチドマトリック
ス１とペプチドマトリックス２を１：１の比で混合し、この混合物を１：５の比
で充填用マトリックスと混合した。アフィニティークロマトグラフカラムに用い
るマトリックスの総容積は１００ｍｌであった。
ス１とペプチドマトリックス２を１：１の比で混合し、この混合物を１：５の比
で充填用マトリックスと混合した。アフィニティークロマトグラフカラムに用い
るマトリックスの総容積は１００ｍｌであった。
【００４６】
３．ヒト血漿からのＤＣＭに関連する自己抗体の除去
上述のアフィニティークロマトグラフカラムの機能を、ＤＣＭを患っており、
ＤＣＭに関連する自己抗体の検査で陽性を示す２人の患者で試験した。
ＤＣＭに関連する自己抗体の検査で陽性を示す２人の患者で試験した。
【００４７】
適用する前に、ヘパリン、ヒルジンまたはクエン酸塩などの抗凝血物質で患者
らを処置しなければならない。
らを処置しなければならない。
【００４８】
次のように、静脈内投与に対して、１５００〜３０００単位の所要濃度から、
ヘパリン２０００単位のボーラス投与を選択した。適用する際には、静脈内投与
に対して、１時間につき所要濃度範囲２５０〜７５０単位のヘパリンから、１時
間につきヘパリン５００単位の投与量を選択した。
ヘパリン２０００単位のボーラス投与を選択した。適用する際には、静脈内投与
に対して、１時間につき所要濃度範囲２５０〜７５０単位のヘパリンから、１時
間につきヘパリン５００単位の投与量を選択した。
【００４９】
その血液を分離器中に通して、その分離器中で血液の細胞成分を血漿から分離
した。ＤＣＭに関連する自己抗体の検査で陽性の患者の血漿を、アフィニティー
クロマトグラフカラム上に通した。実施されるアフィニティークロマトグラフカ
ラムに対して、アフィニティーマトリックスと血漿との容積比は、１：６〜１：
１０であった。各サイクル後に、血液の細胞成分と共に、処理された血漿が患者
に再注入される、かかる精製サイクルを全部で２０回行った。全体としては、こ
の精製サイクル合計の２０回は、合計５日の適用に対して、適用１日当たり精製
サイクル４回から導き出される。
した。ＤＣＭに関連する自己抗体の検査で陽性の患者の血漿を、アフィニティー
クロマトグラフカラム上に通した。実施されるアフィニティークロマトグラフカ
ラムに対して、アフィニティーマトリックスと血漿との容積比は、１：６〜１：
１０であった。各サイクル後に、血液の細胞成分と共に、処理された血漿が患者
に再注入される、かかる精製サイクルを全部で２０回行った。全体としては、こ
の精製サイクル合計の２０回は、合計５日の適用に対して、適用１日当たり精製
サイクル４回から導き出される。
【００５０】
４．ＤＣＭに関連する自己抗体の定量アッセイ
ＤＣＭに関連する自己抗体の定量アッセイを、適用するそれぞれの日の適用前
および適用後に採取した、ＤＣＭを患っている患者の血漿サンプルで行った。Ｄ
ＣＭに関連する自己抗体（β1−アドレナリン受容体に対する抗体）のアッセイ
を、ウォルカット（Wallukat）, G.，ウォーレンバーガー（ Wollenberger）, A
., モルウィンスキー（Morwinski）, R. および ピッチナー（Pitschner）, H.F
. (1995);拡張型心筋症の患者の血清からの変時性活性を有する抗β1‐アドレナ
リン受容体抗体：第１および第２細胞外ループにおけるエピトープのマッピング
；J. Mol. Cell. Cardiol. 27, 397-406に従って行った。
および適用後に採取した、ＤＣＭを患っている患者の血漿サンプルで行った。Ｄ
ＣＭに関連する自己抗体（β1−アドレナリン受容体に対する抗体）のアッセイ
を、ウォルカット（Wallukat）, G.，ウォーレンバーガー（ Wollenberger）, A
., モルウィンスキー（Morwinski）, R. および ピッチナー（Pitschner）, H.F
. (1995);拡張型心筋症の患者の血清からの変時性活性を有する抗β1‐アドレナ
リン受容体抗体：第１および第２細胞外ループにおけるエピトープのマッピング
；J. Mol. Cell. Cardiol. 27, 397-406に従って行った。
【００５１】
５．ヒト血漿からのＤＣＭに関連する自己抗体の除去の結果
ペプチド１に結合することが好ましい自己抗体を有する患者１については、適
用全体が完了した後、自己抗体が初期値の１２％に減少した。
用全体が完了した後、自己抗体が初期値の１２％に減少した。
【００５２】
ペプチド２に結合することが好ましい自己抗体を有する患者２については、適
用全体が完了した後、自己抗体が初期値の５％に減少した。
用全体が完了した後、自己抗体が初期値の５％に減少した。
【００５３】
適用全体の結果を表１に示す。どちらの患者においても、総タンパク質、アル
ブミンおよびＩｇＧなど、他の血漿パラメーターの濃度は、適用全体でほとんど
影響を受けなかった。
ブミンおよびＩｇＧなど、他の血漿パラメーターの濃度は、適用全体でほとんど
影響を受けなかった。
【００５４】
表１：アフィニティークロマトグラフカラムで処理する前、処理中、処理した
後の患者１および患者２のヒト血漿中のＤＣＭに関連する自己抗体（β1−アド
レナリン受容体に対する抗体）
後の患者１および患者２のヒト血漿中のＤＣＭに関連する自己抗体（β1−アド
レナリン受容体に対する抗体）
【００５５】
アフィニティーマトリックスから溶離した後、固相に結合したペプチド１およ
びペプチド２を用いて、ペプチド１またはペプチド２への選択的な結合について
、アフィニティークロマトグラフカラムに結合した自己抗体を試験した。１型の
自己抗体は、ペプチド１の結合を選択し、２型の自己抗体は、ペプチド２の結合
を選択する。
びペプチド２を用いて、ペプチド１またはペプチド２への選択的な結合について
、アフィニティークロマトグラフカラムに結合した自己抗体を試験した。１型の
自己抗体は、ペプチド１の結合を選択し、２型の自己抗体は、ペプチド２の結合
を選択する。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１
29/00 １０１ 37/06
37/06 Ｃ０７Ｋ 17/00
Ｃ０７Ｋ 17/00 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヴァールカット ゲルト
ドイツ連邦共和国 13129 ベルリン ヴ
ォルケンシュタインシュトラーセ ４
(72)発明者 ディーレンフェルト マヌエラ
ドイツ連邦共和国 15827 ブランケンフ
ェルデ ヴィルドローゼンシュトラーセ
１
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 DC50 NA14 ZA012
ZA942 ZB082 ZB152 ZC352
4H045 AA10 AA30 BA16 BA17 DA00
EA23 FA10 FA80 GA26
Claims (12)
- 【請求項１】 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｘ０２−Ｘ０３−Ｇ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−Ｘ０
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｔ、Ｓまたは欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｆ、Ｇ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ、Ａ、Ｇ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｉ、Ｗ、Ｆ、Ｙ； Ｘ０７＝Ｓ、Ａ、Ｃ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ、Ｉ、Ｙ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｓ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｆ、Ｔ、Ｓ、Ｗ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有するペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｘ０２−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−
Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｘ０９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１
６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｈ、Ｅ、Ｑ； Ｘ０３＝Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｗ； Ｘ０４＝Ａ、Ｖ； Ｘ０５＝Ｇ、Ｔ、Ｅ、Ｓ、Ｄ、Ｎ； Ｘ０６＝Ｓ、Ｈ、Ａ； Ｘ０７＝Ｄ、Ｎ、Ｑ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、Ａ、または欠失； Ｘ０９＝Ｄ、Ｎ、Ｒ； Ｘ１０＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍ； Ｘ１１＝ＨＦ、Ｗ、Ｙ； Ｘ１２＝Ａ、Ｄ、Ｎ、Ｓ； Ｘ１３＝Ｄ、Ｎ； Ｘ１４＝Ｅ、Ｐ； Ｘ１５＝Ｒ、Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｍまたは欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チド。 - 【請求項２】 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｘ０２−Ｘ０３−Ｇ−Ｘ０４−Ｘ０５−Ｘ０６−Ｘ０７−Ｘ０８−Ｘ０
９−Ｗ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アセチル基、ビオチン基、蛍光標識、スペーサー
、リンカーまたは欠失； Ｘ０２＝Ｄ、Ｅ、Ｔ、または欠失； Ｘ０３＝Ｗ、Ｙ、Ｔ； Ｘ０４＝Ｔ、Ｓ； Ｘ０５＝Ｌ、Ｆ； Ｘ０６＝Ｖ、Ｆ； Ｘ０７＝Ｓ； Ｘ０８＝Ｇ、Ｄ、Ｅ； Ｘ０９＝Ｆ、Ｌ； Ｘ１０＝Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｌ； Ｘ１１＝Ｙ、Ｔ、Ｓ； Ｘ１２＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、またはスペーサー）を有する、請求項１に
記載のペプチドと、 以下のアミノ酸配列： Ｘ０１−Ｈ−Ｗ−Ｘ０３−Ｒ−Ａ−Ｘ０５−Ｓ−Ｄ−Ｘ０８−Ｅ−Ａ−Ｒ−Ｒ−
Ｓ−Ｙ−Ｘ１２−Ｄ−Ｐ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７ （式中、Ｘ０１＝アミノ基、アミノ酸、ペプチド、アセチル基、ビオチン基、
蛍光標識、スペーサー、リンカーまたは欠失； Ｘ０３＝Ｙ、Ｗ； Ｘ０５＝Ｔ、Ｅ； Ｘ０８＝Ｇ、または欠失； Ｘ１２＝Ａ、Ｎ； Ｘ１５＝Ｋ、Ｔ； Ｘ１６＝Ｓ、または欠失； Ｘ１７＝アミド、遊離酸、ＧＫＫ、ＳＧＫＫまたはスペーサー）を有するペプ
チド。 - 【請求項３】 最高で１つの非保存的アミノ酸交換が、その配列のアミノ酸
位置１つに対して行われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 −ＴＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＥＹＧＳＦＦＳＥＬＷＴＳＲ2、 ＴＹＧＴＬＦＳＤＦＷＬＳＲ2、 ＤＷＧＴＬＶＳＧＦＷＥＹＲ2、 ＤＷＧＴＬＦＳＤＦＷＱＴＲ2、 （式中、Ｒ2が、酸アミド、遊離酸またはＧＫＫＲ3であり、Ｒ3が、酸アミド
または遊離酸である）からなる群から選択される、請求項１または２のいずれか
一項に記載のペプチドと、 最高で２つの非保存的アミノ酸交換が、その配列のアミノ酸位置１つに対して
行われ、「非保存的交換」が以下のグループ： グループＩ：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐ
ｈｅ、 グループＩＩ：Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、 グループＩＩＩ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、 グループＩＶ：Ｌｙｓ、Ａｒｇ；の間でのアミノ酸の交換を意味することを条
件として、 ＨＷＷＲＡＥＳＤ−ＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫ−Ｒ2、 ＨＷＹＲＡＴＳＤＧＥＡＲＲＳＹＡＤＰＴＳＲ2、 からなる群から選択されるペプチド。 - 【請求項４】 Ｎ末端をアセチル化することもできる、 ＴＧＳＦＦ ＳＥＬＷＴ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、 Ｅ ＹＧＳＦＦ ＳＥＬＷＴ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、 Ｔ ＹＧＴＬＦ ＳＤＦＷＬ ＳＧＫＫ−アミドまたは遊離酸、 Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ
−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、 Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ
−アミドまたは遊離酸、 Ｄ ＷＧＴＬＶ ＳＧＦＷＥ Ｙアミドまたは遊離酸、 Ｄ ＷＧＴＬＦ ＳＤＦＷＱ ＴＧＫＫアミドまたは遊離酸、 Ｈ ＷＹＲＡＴ ＳＤＧＥＡ ＲＲＳＹＡ ＤＰＴＳＧ ＫＫ−アミドまたは 遊離酸、 ＨＷＷＲＡＥＳＤＥＡＲＲＳＹＮＤＰＫＣ−アミドまたは遊離酸、であること
によって特徴づけられる、請求項１から３に記載のペプチド。 - 【請求項５】 拡張型心筋症を患う患者の抗体に結合されることによって特
徴づけられる、請求項１から４に記載のペプチド。 - 【請求項６】 前記リンカーが、 α‐アミノカルボン酸とそのホモオリゴマーおよびヘテロオリゴマー； α，ω‐アミノカルボン酸とその分枝ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマ
ー； 他のアミノ酸とその直鎖および分枝ホモオリゴマーもしくはヘテロオリゴマー
（ペプチド）； アミノ‐オリゴアルコキシ‐アルキルアミン； マレインイミドカルボン酸誘導体； アルキルアミンのオリゴマー； ４‐アルキルフェニル誘導体； ４−オリゴアルコキシフェニルまたは４−オリゴアルコキシフェノキシ誘導体
； ４−オリゴアルキルメルカプトフェニルまたは４−オリゴアルキルメルカプト
フェノキシ誘導体； ４−オリゴアルキルアミノフェニルまたは４−オリゴアルキルアミノフェノキ
シ誘導体； （オリゴアルキルベンジル）フェニルまたは（４−オリゴアルキルベンジル）
フェノキシ誘導体、および（４−オリゴアルコキシベンジル）フェニルまたは（
４−オリゴアルコキシベンジル）フェノキシ誘導体； トリチル誘導体； ベンジルオキシアリールまたはベンジルオキシアルキル誘導体； キサンテン−３−イルオキシアルキル誘導体； （４−アルキルフェニル）またはω−（４−アルキルフェノキシ）アルカン酸
誘導体； オリゴアルキルフェノキシアルキルまたはオリゴアルコキシフェノキシアルキ
ル誘導体； カルバメート誘導体； アミン； トリアルキルシリルまたはジアルキルアルコキシシリル誘導体； アルキルまたはアリール誘導体； および、それらの組み合わせ；からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項１から５のいずれか一項に記載のペプチド。 - 【請求項７】 固相に結合することによって特徴づけられる、請求項１から
６のいずれか一項に記載のペプチド。 - 【請求項８】 スペーサーを介して、固相に結合することによって特徴づけ
られる、請求項１から７のいずれか一項に記載のペプチド。 - 【請求項９】 請求項１から８のいずれか一項に記載のペプチドを含有する
薬物。 - 【請求項１０】 β1‐アドレナリン作用活性自己抗体に関連する疾患、特
に拡張型心筋症の治療に用いる薬物を調製するための、請求項１から８のいずれ
か一項に記載のペプチドの使用。 - 【請求項１１】 固相に結合する、請求項６または７に記載のペプチドを用
いて自己抗体を除去することによって、β1‐アドレナリン作用活性自己抗体に
関連する疾患を治療する方法。 - 【請求項１２】 固相に結合する、請求項６または７に記載のペプチドを含
有するクロマトグラフィーの装置。
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|---|---|---|---|
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