JP5671347B2 - アドレナリン受容体のα1ループ2またはβ2ループ1上のエピトープを認識する抗体に対して結合親和性を有するペプチド - Google Patents
アドレナリン受容体のα1ループ2またはβ2ループ1上のエピトープを認識する抗体に対して結合親和性を有するペプチド Download PDFInfo
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Description
・最初は短期記憶の障害、後に長期記憶の障害
・単純な認識パターンの認知障害
・発話および明瞭な発音の進行性喪失
・臭覚、空間見当識の進行性喪失、および日常的な作業を行う能力の低下
心筋炎およびDCMでは、β1−アドレナリン作動系およびレニン−アンジオテンシン系のアンタゴニスト、ならびに身体の安静による治療が優先的に行われる。
動物実験の結果は、組織培養実験で得られたagAABの病因的関連性に関するインビトロのデータを裏付けている。Jahnsらは、β1−ARの第二細胞外ループで免疫化することにより、ラットにおいてアゴニスト抗体を誘発することができた。該動物は、ヒト拡張型心筋症に類似した拡張型心筋症を発症した。この誘発した抗体/免疫グロブリンを健康な動物に移植すると、やはりDCMを引き起こす。
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9
からなり、
a)
X1=アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、
X2=A、G、α−Abu、F、Hph、Hyp、Nal、P、Pip、S、V、W、Y、もしくは欠失、
X3=Hyp、P、Pip、S、T、Y、もしくは欠失、
X4=Aad、Asu、D、E、Har、K、N、Orn、Q、R、
X5=Aad、Asu、D、E、N、Q、
X6=Aad、Asu、D、E、Har、K、N、Orn、Q、R、
X7=F、Hph、Hyp、Nal、P、Pip、W、Y、もしくは欠失、
X8=A、α−Abu、β−A、G、S、T、V、Y、もしくは欠失、
X9=アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、または、
b)
X1=アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、
X2=F、Hph、Hyp、Nal、P、Pip、W、Y、
X3=A、α−Abu、Dab、G、Hyl、K、Orn、R、S、V、
X4=Aad、Asu、D、E、Hyp、N、P、Pip、Q、
X5=Aad、Asu、D、E、Hyp、N、P、Pip、Q、
X6=A、α−Abu、G、Hyl、K、Orn、R、S、V
X7=F、Hph、Hyp、Nal、P、Pip、W、Y、
X8=γ−Abu、Ahx、β−A、G、もしくは欠失、
X9=アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、または、
c)
X1=アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、
X2=A、α−Abu、Dab、G、Hyl、K、Orn、R、もしくは欠失、
X3=A、C、F、Hph、M、Nal、S、W、Y、
X4=F、S、T、W、Y、
X5=F、S、T、W、Y、
X6=A、C、F、Hph、M、Nal、S、W、Y、
X7=A、α−Abu、Dab、G、Hyl、K、Orn、R、
X8=Abu、Ahx、β−A、G、もしくは欠失、
X9=アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、または、
d)
X1=アミノ基、アミド、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、
X2=Aad、Asu、D、E、F、Hph、N、Nal、Q、W、Y、
X3=A、C、G、Hcy、S、Sec、
X4=D、E、F、N、Nal、Q、W、Y、
X5=F、Hph、Nal、W、Y、
X6=D、E、F、N、Nal、Q、W、Y、
X7=A、C、G、Hcy、S、Sec、
X8=Aad、Asu、D、E、F、Hph、N、Nal、Q、W、Y、
X9=アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、マーカー、スペーサー、リンカー、C、GKK、SGKK、もしくは欠失、
であり、
Aadは、α−アミノアジピン酸;α−Abuは、α−アミノ酪酸;Ahxは、ε−アミノへキサン酸;Asuは、α−アミノスベリン酸;β−Aは、β−アラニン;Dabは、α,γ−ジアミノ酪酸;γ−Abuは、γ−アミノ酪酸;Harは、ホモアルギニン;Hcyは、ホモシステイン;Hphは、ホモフェニルアラニン;Hylは、δ−ヒドロキシリジン;Hypは、ヒドロキシプロリン;Nalは、β−(1−または2−ナフチル)−アラニン;Ornは、オルニチン;Pipは、ピペコリン酸;Secは、セレノシステイン、ならびに、アミノ酸の一文字コードは、IUPAC命名法に従う一般的なL−アミノ酸および対応するD−アミノ酸を表す。
a)アミノ酸配列
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9
からなるペプチドであって、X1〜X9は上記で述べたものと同じ意味を有するペプチド;
b)a)のアミノ酸配列と機能的に類似するのに十分な相同性を有するアミノ酸配列からなるペプチド;
c)欠失、付加、置換、転座、逆位、および/または挿入によって修飾され、a)またはb)のアミノ酸配列と機能的に類似する、アミノ酸配列a)またはb)のペプチド;
d)アミノ酸配列a)、b)、またはc)と同一または別のペプチドで分岐もしくは伸長によって修飾され、ホモオリゴマーペプチドまたはヘテロオリゴマーペプチドを形成する、アミノ酸配列a)、b)、またはc)のペプチド、
からなる群から選択されることを特徴とする
a)請求項1に記載のペプチドからなる群から選択される少なくとも1つのペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子;
b)a)のヌクレオチド配列に相補的な核酸分子;
c)a)またはb)のヌクレオチド配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸分子;
d)a)、b)、またはc)のヌクレオチド配列と機能的に類似するのに十分な相同性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子;
e)遺伝コードのため、a)〜d)のヌクレオチド配列へ変性した核酸分子;ならびに、
f)欠失、付加、置換、転座、逆位、および/または挿入によって修飾され、a)〜e)のヌクレオチド配列と機能的に類似する、a)〜e)のヌクレオチド配列の核酸分子、
を含む群から選択される、単離された核酸分子でもある。
新生仔の心臓細胞の単離および培養は、過去の報告に従って実施した(Wallukat,G. and Wollenberger,A.1987.アレルギー性喘息および拡張型心筋症を有する患者の血清ガンマグロブリン画分の、培養ラット心筋細胞における変事性β−アドレナリン受容体へ影響(Effects of the serum gammaglobulin fraction of patients with allergic asthma and dilated cardiomyopathy on chronotropic β−adrenoceptor function in cultured rat heart myocytes.)、Biomed.Biochim.Acta.78:634〜639)。
簡単に述べると、0.25%の粗トリプシン溶液を用いて、ウィスターラット(1〜2日齢)の心室を刻んだものから単細胞を解離し、加湿空気で平衡化したHalle SM 20−I培地中、800細胞/mm2の密度で単層培養した。前記培地は、10%の熱不活性化FCSおよび2μmol/Lのフルオロデオキシウリジン(Serva、ハイデルベルグ、ドイツ)を含有しており、後者は非筋細胞の増殖を防止する。
免疫グロブリン画分は、1〜2mLの血清サンプルから、40%の飽和度で硫酸アンモニウム沈殿法により単離した。沈殿物を洗浄し、透析バッファー(154mmol/L NaCl、10mmol/L リン酸ナトリウム;pH7.2)に溶解した。沈澱、洗浄、および溶解の手順を2回繰り返した。
新生仔ラット心筋細胞の刺激に対するagAABの50%効果量の推定については、ヒトβ2アドレナリン受容体のループ1またはヒトα1アドレナリン受容体(サブタイプA)のループ2のエピトープと結合するアフィニティクロマトグラフィで精製した抗体である抗体を、拍動数の増加の最大値が観測されるまで、新生仔ラットの心筋細胞を含む組織培養物へ、抗体濃度を増加させながら経時的に添加した。ED50は、コンピュータプログラムによって計算した。
Clinic of Psychiatry of the Hospital Luedenscheidよりアルツハイマー型認知症の患者14人の血清の提供を受けた。コントロールは、ベルリンのMax Delbruck Centre of Moleculare Medicineからの健康なドナーの血清からの免疫グロブリン画分である。
図は以下を示す:
図1:アルツハイマー病の患者(n=11〜14)の抗体は、β2アドレナリン受容体およびα1アドレナリン受容体を介してラット心筋細胞を刺激する。β2アドレナリンアンタゴニストICI 118,551は、アゴニスト抗体の刺激作用を特異的に、しかし部分的に遮断する。αアドレナリンアンタゴニストであるプラゾシンを細胞培養物へ追加で添加した場合に、収縮の細胞活性の阻害がより効果的に観察される。14の血清サンプルのうち11のサンプル、または免疫グロブリンが、心筋細胞を活性化する。
Claims (23)
- ヒトアドレナリン受容体(AR)の細胞外α1ループ2またはβ2ループ1上のエピトープを認識する抗体に対するED50が500nM未満であり、配列番号1または配列番号5で示されるアミノ酸配列からなり、前記抗体が前記エピトープと結合することにより、γ−セクレターゼ活性の上昇、β−アミロイド分子の放出の増加、および/または脳血管細胞、グリア細胞、もしくはニューロンの細胞機能障害がもたらされ、前記ED50値がバイオアッセイによって測定されるペプチド。
- 前記ペプチドが、ヒトα−ARサブタイプA、B、もしくはC、またはこれらの組み合わせのα1細胞外ループ1エピトープ、およびβ2ARの細胞外ループ1を認識し、前記組み合わせが、AおよびB、AおよびC、BおよびC、AおよびBおよびCである、請求項1に記載のペプチド。
- 医学的活性物質として用いるための、請求項1または請求項2に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、アルツハイマー病(Morbus Alzheimer)を患う患者の抗体と結合することを特徴とする、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、磁性ナノ粒子、常磁性ナノ粒子、および/または非磁性ナノ粒子へ不動化および/または固定されていることを特徴とする、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが固相へ結合されていることを特徴とする、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のペプチド。
- 直鎖状、分岐鎖状、または環状の形態であり、前記ペプチドの閉環が、2つのシステインが存在する場合はジスルフィド架橋を介して、もしくはアミド環化を介して行われ、または、側鎖を介して、C末端からN末端を介して、もしくは側鎖とC末端からN末端との組み合わせを介して行われる、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、アミノ基、アミド、ヒドラジド、アジド、カルバミン酸、アセチル基、ビオチン基、マーカー、スペーサー、および/またはリンカーをさらに含むことを特徴とする、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載のペプチド。
- a)請求項1に記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子;
b)a)のヌクレオチド配列に相補的な核酸分子;ならびに
e)遺伝コードのため、a)またはb)のヌクレオチド配列と縮重している核酸分子
を含む群から選択される単離された核酸分子。 - 前記核酸分子が、ゲノムDNA、cDNA、および/またはRNAであることを特徴とする、請求項9に記載の核酸分子。
- 請求項9または請求項10に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項9または請求項10に記載の核酸分子によりコードされるペプチド。
- 化学的に活性化された有機ポリマー、無機ポリマー、合成ポリマー、または混合ポリマーからなるアフィニティクロマトグラフィまたは固相抽出のための固相であって、前記固相の表面に請求項1〜請求項8及び請求項13の少なくとも1項に記載のペプチドが不動化されている固相。
- 架橋アガロース、セルロース、シリカゲル、ポリアミド、またはポリビニルアルコールからなる請求項14に記載の固相。
- 前記ペプチドが、共有結合または吸着によって前記固相に結合される、請求項14または請求項15に記載の固相。
- 前記ペプチドが、リンカー/スペーサーによって前記固相の表面から離れて位置する、請求項14〜請求項16のいずれか1項に記載の固相。
- 請求項9または請求項10に記載の核酸分子、請求項11に記載のベクター、請求項12に記載の宿主細胞、請求項1〜請求項8及び請求項13のいずれか1項に記載のペプチド、および/または請求項14〜請求項17のいずれか1項に記載の固相を含むキットであって、前記キットの内容物を組み合わせるための、および/または製剤を提供するための説明書をさらに含む、キット。
- 固相上の免疫グロブリン含有サンプルから免疫グロブリンを除去するための装置であって、請求項14〜請求項17のいずれかに記載の固相を含み、免疫グロブリン含有サンプルを投入する手段を備える、装置。
- 前記免疫グロブリンが、α−アドレナリン受容体と相互作用を起こすアゴニスト活性を示す自己抗体であることを特徴とする、請求項19に記載の装置。
- 患者から免疫グロブリンを除去することにより、γ−セクレターゼ活性の上昇、β−アミロイド分子の放出の増加、および/または脳血管細胞、グリア細胞、もしくはニューロンの細胞機能障害に起因する疾患を治療するための装置を製造するための、請求項19または請求項20に記載の免疫吸着装置の使用。
- 請求項1〜請求項8及び請求項13のいずれか1項に記載のペプチドを含む、クロマトグラフィのための装置。
- 前記ペプチドが、請求項14〜請求項17のいずれか1項に記載の固相に結合されることを特徴とする、請求項22に記載の装置。
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