KR20150032265A - 세포 침투성 펩티드 및 세포 침투성 펩티드의 식별 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 침투성 펩티드 및 소수성 및 극성을 바탕으로 세포 침투성 펩티드를 식별하는 방법에 관한 것이다.

Description

세포 침투성 펩티드 및 세포 침투성 펩티드의 식별 방법 {CELL PENETRATING PEPTIDES ＆ METHODS OF IDENTIFYING CELL PENETRATING PEPTIDES}
본 발명은 세포 침투성 펩티드 및 소수성 및 극성을 근거로 하여 세포 침투성 펩티드를 식별하는 방법에 관한 것이다.
세포-침투성 펩티드 (CPP), 예컨대 안테나피디아-유도성 (antennapedia-derived) 페네트라틴 (penetratin) (Derossi et al., Biol. Chem., 269, 10444-10450, 1994) 및 Tat 펩티드 (Vives et al., J. Biol. Chem., 272, 16010-16017, 1997) 는 펩티드, 단백질 및 올리고뉴클레오티드와 같은 카고 분자 (cargo molecules) 를 세포로 전달하기 위해 널리 사용된다 (Fischer et al., Bioconjug. Chem., 12, 825-841, 2001). 응용 분야는 순수한 세포 생물학으로부터 생의학적 연구에까지 이른다 (Dietz and Bahr, Mol. Cell., Neurosci, 27, 85-131, 2004). 최초에는, 세포 흡수가 원형질 막의 직접적인 침투에 의해 일어난다고 여겨졌다 (Prochiantz, Curr. Opin. Cell Biol., 12, 400-406, 2000). 지난 몇년간, 여러 CPP 에 대해, 식세포작용 (endocytosis) 이 적어도 세포 흡수에 상당히 기여한다는 증거가 누적되었다 (리뷰에 대해서는, 참고문헌이 Fotin-Mleczek et al., Curr. Pharm. Design, 11, 3613-3628, 2005). 따라서, 그러한 최근의 결과들로, CPP 와 같은 펩티드의 상세사양이 특이적 세포 유입 메커니즘에 중요하지 않으나, 공유적으로든 비공유적으로든, 카고에 컨쥬게이션될 때 카고 분자들의 세포 흡수를 강화하는 펩티드로서 기능을 언급하게 되었다.
대부분의 세포 침투성 펩티드는 수많은 소수성 및/또는 양으로 하전된 잔기를 갖고 있지만, 그들의 방대한 서열 다변성은 어떤 임의의 주어진 펩티드가 세포 침투를 하게될지 예측하는 것을 어렵게 한다. 문헌 [Cruciani et al., J. Chemometrics, 2004; 18: 146-155] 에서는 20 가지 아미노산 각각에 대한 한 셋트의 기술어 (PP1 [극성] 및 PP2 [소수성]) 를 제안한 바 있다. 그러나, 그러한 기술어가 있긴 하지만, PP1 및 PP2 를 근거로 하여 펩티드의 세포 침투 특성을 논리정연하게 예측할 수 있는 방법이 제안되거나 존재하지 않는다.
발명의 개요
본 발명은 세포 침투 펩티드 및 소수성 및 극성을 근거로 하여 세포 침투 펩티드를 식별하는 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 단계에 의해 펩티드의 그룹 중에서 세포 침투성 펩티드를 식별하는 방법에 관한 것이다: (1) 상기 펩티드의 극성 ("PP1" 로 언급함) 을 결정하는 단계; (2) 상기 펩티드의 소수성 ("PP2" 로 언급함) 를 결정하는 단계; (3) 그룹 내에서 펩티드를 식별해 내는 단계, 여기서 PP1 < [(PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.5 내지 10 이고, X 는 0.3 내지 -1.5 임); (4) 시험관내 또는 생체내 검정에서 단계 3 에서 식별된 펩티드를 시험하여, 상기 펩티드가 세포-침투성인지 확인하는 단계.
또다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다양한 치료 및 여타 적용을 위해 세포 내부 (예컨대, 세포질 또는 핵) 로의 전달을 위해 소형 분자, 핵산, 형광 모이어티, 단백질, 펩티드 또는 여타 카고) 에 컨쥬게이션된 본 발명의 세포 침투성 펩티드에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 펩티드, 뉴클레오티드 및 벡터의 제조 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 자연 서열로부터 추출된 펩티드의 무작위 셋트의 극성 (PP1) 및 소수성 (PP2) 을 그래프로 도시한 것으로, 여기서 작은 점들은 무작위 펩티드를, 큰 점들은 펩티드의 무작위적 셋트 중 (본 발명에 따르는) 세포 침투성 펩티드를 가리키며, 삼각형은 펩티드의 무작위 셋트 중 (본 발명의 발명자에 의해 세포-침투성으로 발견된 것) SEQ ID NO. 1 내지 9 의 세포-침투성 펩티드를 나타내고, 별표는 펩티드의 무작위 셋트 중 (본 발명의 발명자에 의해 세포 침투성으로 발견된) SEQ ID NO. 10 내지 19 의 세포-침투성 펩티드를 나타낸다. 대각선 (표시된 A 및 B) 은 각 선의 면적을 한정하는데, 여기서 (본 발명에 따르면) 해당 영역 내 펩티드는 증대된 세포-침투 가능성을 갖고 있다. 선 A 의 우측 영역은 X1 이 1.7 이고, X 가 0.3 일 때 한정되는 영역이다. 선 B 의 우측 영역은 X1 이 1.7 이고, X 가 -0.2 일 때 한정되는 영역이다.
도 2A 내지 2B 는 H460 세포에서 30 μm 의 농도로 2 시간 동안 실시예 1 내지 9 의 펩티드 (플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC) 에 공유결합되어 있는 본 발명에 의해 식별되는 SEQ ID NO. 1 내지 9) 의 세포 침투 결과를 보여준다.
도 3A 내지 3B 는 H460 세포에서 3 μm 의 농도로 2 시간 동안 실시예 10 내지 19 의 펩티드 (플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC) 에 공유결합되어 있는 본 발명에 의해 식별되는 SEQ ID NO. 10 내지 19) 의 펩티드의 세포 침투 결과를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 세포 침투성 펩티드 및 소수성 및 극성을 기반으로 한 세포 침투성 펩티드의 식별 방법에 관한 것이다.
펩티드의 극성 또는 PP1 는 특정 아미노산의 극성이 표 1 에 제시된 것과 같은 펩티드의 모든 아미노산의 평균 극성이다. 펩티드의 소수성 또는 PP2 는 특성 아미노산의 소수성이 표 1 에 제시된 것과 같은 모든 아미노산의 평균 소수성이다.
표 1
Figure pct00001
대부분의 세포 침투성 펩티드는 다수의 소수성 및/또는 양으로 하전된 잔기를 갖고 있지만, 그들의 방대한 서열 다변성은 임의의 주어진 펩티드가 세포 침투성이 될지 예측하기 어렵게 만든다. 문헌 [Cruciani et al., J. Chemometrics, 2004; 18: 146-155] 에서는, 20 가지 아미노산 각각에 대해 기술어 (PP1 [극성] 및 PP2 [소수성]) 의 셋트를 제안했다. 그러나, 그러한 기술어에도 불구하고, PP1 및 PP2 를 기반으로 한 펩티드의 세포 침투 특성을 합리적으로 예측할 수 있는 방법이 제안되거나 존재하지 않는다.
따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 (1) 상기 펩티드의 극성 (또는 "PP1") 을 결정하는 단계; (2) 상기 펩티드의 소수성 (또는 "PP2") 을 결정하는 단계; (3) 그룹 내에서 펩티드를 식별하는 단계, 여기서 PP1 < [(PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.5 내지 10 이고, X 는 0.3 내지 -1.5 임); 및 (4) 단계 3 에서 식별된 펩티드를 시험관내 또는 생체내 검정에서 시험하여 상기 펩티드가 세포-침투성인지 여부를 결정하는 단계에 의해 펩티드의 그룹에서 세포 침투성 펩티드를 식별하는 방법에 관한 것이다.
특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 0.3 이다 (선 A 의 우측 면적에 대하여 도 1 에 제시된 바와 같음). 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.2 이다 (선 B 의 우측 면적에 대하여 도 1 에 제시된 바와 같음).
다른 특별한 구현예에서, X1 는 8 이고, X 는 -0.4 내지 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 6 이고, X 는 -0.4 내지 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 4 이고, X 는 -0.4 내지 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 2 이고, X 는 -0.4 내지 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.4 내지 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 0 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.1 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.2 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.3 이다. 다른 특별한 구현예에서, X1 는 1.7 이고, X 는 -0.4 이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다양한 치료 및 여타 적용을 위해 세포 내부 (예컨대, 세포질 또는 핵) 로의 전달을 위해 소형 분자, 핵산, 형광 모이어티, 단백질, 펩티드, 또는 여타 카고 (cargo) 에 컨쥬게이션된 본 발명의 세포 침투성 펩티드에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 펩티드, 뉴클레오티드 및 벡터의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
한가지 바람직한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트를 제공한다. 또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO:. 10, 11, 15, 16, 17 및 18 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
한가지 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 19 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 19 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1 내지 19 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터를 제공한다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 20 내지 30 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 20 내지 30 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 31 내지 40 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 31 내지 40 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 및 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 41 내지 50 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 41 내지 50 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 51 내지 60 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 51 내지 60 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 61 내지 70 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 61 내지 70 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 71 내지 80 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 71 내지 80 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 81 내지 90 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 81 내지 90 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 91 내지 100 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 91 내지 100 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 101 내지 110 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 101 내지 110 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 111 내지 120 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 111 내지 120 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 121 내지 130 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 121 내지 130 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 131 내지 140 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 131 내지 140 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 141 내지 150 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 141 내지 150 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 151 내지 160 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 151 내지 160 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 161 내지 170 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 161 내지 170 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 171 내지 180 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 171 내지 180 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 181 내지 190 로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 181 내지 190 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 191 내지 200 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 191 내지 200 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 201 내지 210 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 201 내지 210 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 211 내지 220 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 211 내지 220 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 221 내지 230 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 221 내지 230 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 231 내지 240 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 231 내지 240 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 241 내지 250 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 241 내지 250 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 251 내지 260 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 251 내지 260 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 261 내지 270 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 261 내지 270 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 271 내지 280 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 271 내지 280 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 281 내지 290 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 281 내지 290 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 291 내지 300 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 291 내지 300 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 301 내지 310 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 301 내지 310 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 311 내지 320 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 311 내지 320 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 321 내지 330 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 321 내지 330 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 331 내지 340 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 331 내지 340 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 341 내지 350 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 341 내지 350 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 351 내지 360 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 351 내지 360 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 361 내지 370 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 361 내지 370 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 371 내지 380 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 371 내지 380 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 381 내지 390 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 381 내지 390 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 391 내지 400 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 391 내지 400 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 401 내지 410 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 401 내지 410 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 411 내지 420 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 411 내지 420 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 421 내지 430 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 421 내지 430 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 431 내지 440 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 431 내지 440 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 441 내지 450 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 441 내지 450 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 451 내지 455 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 세포 침투성 펩티드 및 그것을 함유하는 조성물 및 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 451 내지 455 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드 또는 그 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.6 내지 -0.85 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.6 내지 -0.85 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.6 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.6 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 은 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.65 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 은 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.65 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.7 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 은 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.7 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.75 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 은 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.75 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.8 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.8 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.85 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 은 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.85 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.60 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.60 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.65 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.65 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.7 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.7 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.75 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.75 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.8 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.8 임) 이다.
다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 세포 침투성 펩티드에 관한 것으로, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.85 임) 이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 뉴클레오티드 또는 세포 침투성 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 2.0 이고, X 는 -0.85 임) 이다.
본 발명에 따른 CPP 의 일반적인 합성
본원에 언급된 모든 펩티드 서열들은 달리 언급되지 않는 한 N-말단 아미노산이 좌측에 있고, C-말단 아미노산이 우측에 있는 일반적인 통념에 따라 기재되어 있다. 두 아미노산 잔기 사이의 짧은 선은 달리 언급하지 않는 한 우측에 존재한다. 두 아미노산 잔기 사이의 짧은 선은 펩티드 결합을 나타낸다. 아미노산이 이성질제 형태를 형성한 곳에서, 그것은 달리 표현하여 나타내지 않는 한 그것은 제시된 아미노산의 L 형이다.
본 발명 기재의 편의를 위해, 다양한 아미노산 잔기에 대한 통상적 및 비통상적 약어들이 사용된다. 그러한 약어들은 당업자에게 익숙한 것이나, 명료함을 위해 하기에 제시한다:
Asp=D=아스파르트산; Ala=A=알라닌; Arg=R=아르기닌; Asn=N=아스파라긴; Gly=G=글리신; Glu=E=글루탐산; Gln=Q=글루타민; His=H=히스티딘; Ile=I=이소류신; Leu=L=류신; Lys=K=라이신; Met=M=메티오닌; Phe=F=페닐알라닌; Pro=P=프롤린; Ser=S=세린; Thr=T=트레오닌; Trp=W=트립토판; Tyr=Y=타이로신; 및 Val=V=발린.
또한 편의를 위해, 그리고 당업자에게 용이하게 공지된 바와 같이, 하기 약어 및 기호들이 본원에 사용된 모이어티, 시약 등을 나타내기 위해 이용되었다:
Et2O 디에틸 에테르
hr(s) 시간
TIS 트리이소프로필실란
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
DMF 디메틸포름아미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HOBT N-히드록시벤조트리아졸
BOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄-
헥사플루오로포스페이트
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-
헥사플루오로포스페이트
(ES)+-LCMS 전기 분사 액체 크로마토그래피-질량 분광계
일반적으로, 본 발명의 펩티드는 아미노산 사이의 펩티드 연결 형성을 위한 임의의 공지된 통상적 과정에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 그러한 통상적 과정에는, 예를 들어 아미노산 또는 또는 그의 카르복실기 및 보호된 여타 반응성 기를 가진 그의 단편의 유리된 알파 아미노기와 또다른 아미노산의 유리된 1 차 카르복실기 또는 그의 아미노기를 가진 그의 단편 사이의 축합을 가능케 하는 임의의 용액상 과정을 포함한다.
본 발명의 펩티드 합성을 위한 그러한 통상적인 과정들은 예를 들어 임의의 고상 펩티드 합성 방법을 포함한다. 그러한 방법에서, 펩티드의 합성은 고상 방법의 일반적인 원칙에 따라 성장 중인 펩티드 사슬에 한 번에 원하는 아미노산 잔기를 하나씩 순서대로 혼입시켜 실시될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Merrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963); Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980)] 에 개시되어 있다.
펩티드의 합성 동안, 아미노산 상의 특정 반응기, 예를 들어 알파-아미노기, 히드록실기 및/또는 반응성 측쇄기가 보호되어 그와의 화학 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어 반응성 기를 후속하여 제거될 수 있는 보호기와의 반응에 의해 실시될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 또는 그의 단편의 알파 아미노기는 보호되어 그와의 화학 반응을 방지하는 한편, 아미노산의 카르복실기 또는 그의 단편이 또다른 아미노산 또는 그의 단편과 반응하여 펩티드 결합을 형성할 수 있다. 여기에는 알파 아미노 보호기의 선별적 제거를 후속하여, 예를 들어 또다른 아미노산 또는 그의 단편의 카르복실기와의 해당 부위에서의 후속 반응을 가능케 할 수 있다.
알파 아미노기는 예를 들어 방향족 우레탄-유형 보호기, 예컨대 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (Z) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 예컨대 p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, p-비페닐-이소프로필옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐 (Moz); 및 지방족 우레탄-유형 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 디이소프로필메틸옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐로부터 선택되는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 한 구현예에서, Fmoc 가 알파 아미노 보호를 위해 사용된다.
아미노산의 히드록실기 (OH) 는 예를 들어 벤질 (Bzl), 2,6-디클로로벤질 (2,6-디Cl-Bzl) 및 tert-부틸 (t-Bu) 로부터 선택되는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 타이로신, 세린 또는 트레오닌의 히드록실기가 보호되기를 의도하는 한 구현예에서, 예를 들어 t-Bu 가 사용될 수 있다.
엡실론-아미노산기는 예를 들어 2-클로로-벤질옥시카르보닐 (2-Cl-Z), 2-브로모-벤질옥시카르보닐 (2-Br-Z), 알릴카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 로부터 선택되는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 라이신의 엡실론-아미노기가 보호되기를 의도하는 한 구현예에서, 예를 들어 Boc 가 사용될 수 있다.
베타- 및 감마- 아미드기는 예를 들어 4-메틸트리틸 (Mtt), 2,4,6-트리메톡시벤질 (Tmob), 4,4'-디메톡시디틸 (Dod), 비스-(4-메톡시페닐)-메틸 및 트리틸 (Trt) 로부터 선택되는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아스파라긴 또는 글루타민의 아미드기가 보호되기를 의도하는 한 구현예에서, 예를 들어 Trt 가 사용될 수 있다.
인돌기는 예를 들어 포르밀 (For), 메시틸-2-술포닐 (Mts) 및 t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 로부터 선택되는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 트립토판의 인돌기가 보호되는 것을 의도하는 한 구현예에서, 예를 들어 Boc 가 사용될 수 있다.
이미다졸기는 예를 들어 벤질 (Bzl), t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 트리틸(Trt) 로부터 선택되는 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 히스티딘의 이미다졸기가 보호되기를 의도하는 한 구현예에서, 예를 들어 Trt 가 사용될 수 있다.
고상 합성은 보호된 아미노-아미드산을 적합한 수지에 커플링하여 펩티드의 C-말단으로부터 시작될 수 있다. 그러한 출발 물질은 알파-아미노-보호된 아미노산의 에스테르 연결에 의한 p-벤질옥시벤질 알코올 (Wang) 수지로의 결합에 의해 또는 Fmoc-Linker, 예컨대 p-((R,S)- ? -(1-(9H-플루오렌-9-일)-메톡시포름아미도)-2,4-디메틸옥시벤질)-페녹시아세트산 (Rink 링커), 및 벤즈히드릴아민 (BHA) 수지 사이의 아미드 결합에 의해 제조될 수 있다. 히드록시메틸 수지의 제조는 당업계에 널리 공지되어 있다. Fmoc-Linker-BHA 수지 담지체는 시판하여 입수가능하며, 일반적으로 합성된 원하는 펩티드가 C-말단에 비치환 아미드를 갖고 있는 경우에 사용된다.
한 구현예에서, 펩티드 합성은 마이크로파로 보조한다. 마이크로파로 보조한 펩티드 합성은 고상 펩티드 합성을 가속함에 있어서 관심을 끌 만한 방법이다. 이는 Microwave Peptide Synthesizer, 예를 들어 Liberty peptide synthesizer (CEM Corporation, Matthews, NC) 를 이용해 실시될 수 있다. 마이크로파 펩티드 합성은 설정된 시간 내 설정 온도에서 반응을 제어하도록 만들어진 방법이다. 합성기기는 반응에 전달될 전력의 양을 통제하여 온도가 설정 지점으로 유지되도록 해 준다.
전형적으로는, 아미노산 또는 모방체 (mimetic) 가 Fmoc-Linker-BHA 수지 상에서 아미노산 또는 모방체의 Fmoc 보호된 형태를 이용해, 2 내지 5 등량의 아미노산 및 적합한 커플링제로 커플링 된다. 커플링 후에는, 수지가 세척되어 진공 하에 건조될 수 있다. 아미노산의 수지 상의 로오딩은 Fmoc-아미노산 수지의 분취물의 아미노산 분석에 의해 또는 UV 분석에 의한 Fmoc 기의 결정에 의해 결정될 수 있다. 임의의 미반응 아미노기가 수지를 아세트산 무수물 및 디이소프로필에틸아민과 메틸렌 클로라이드 중에서 반응시켜 캡핑될 수 있다.
수지는 아미노산을 순차적으로 첨가하기 위해 여러 반복 싸이클을 통해 실시된다. 알파 아미노 Fmoc 보호기는 염기성 조건 하에 제거된다. DMF 중 피페리딘, 피페라진 또는 모르포린 (20 내지 40% v/v) 가 그러한 목적으로 사용될 수 있다. 한 구현예에서, DMF 중 20% 피페리딘이 사용된다.
알파 아미노 보호기의 제거 후, 후속 보호된 아미노시는 중간체인 보호된 펩티드-수지를 수득하기 위해 원하는 순서로 단계별로 커플링된다. 펩티드의 고상 합성에서 아미노산의 커플링을 위해 사용되는 활성화제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 그러한 합성을 위한 적절한 시약은 벤조트리아졸-1-일옥시-트리-(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP) 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 이다. 한 구현예에서, 시약은 HBTU 또는 DIC 이다. 여타 활성화제는 Barany 및 Merrifield 의 문헌에 기재되어 있다 (The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284). 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), N-히드록시숙신이미드 (HOSu) 및 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBT) 과 같은 다양한 시약이 커플링 혼합물에 첨가되어 합성 싸이클을 최적화할 수 있다. 한 구현예에서, HOBT 가 부가된다.
펩티드의 합성에 후속하여, 블로킹 기를 제거하고, 펩티드를 수지로부터 절단할 수 있다. 예를 들어, 펩티드-수지를 수지의 그램 당 100 L 에탄디티올, 100 l 디메틸설파이트, 300 L 아니솔 및 9.5 mL 트리플루오로아세트산을 이용해 실온에서 180 분 동안 처리할 수 있다. 대안적으로, 펩티드-수지를 수지의 그램 당 1.0 mL 트리이소프로필 실란 및 9.5 mL 트리플루오로아세트산으로 실온에서 90 분 동안 처리할 수 있다. 이어서, 수지를 여과 제거하고, 차게 만든 에틸 에테르의 첨가로 펩티드를 석출할 수 있다. 이어서, 석출물을 원심분리하고, 에테르 층을 기울여 따른다.
미정제 펩티드의 정제는 예를 들어 역상 C18 컬럼 (50 x 250 mm, 300 A, 10 m) 상에서의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 Shimadzu LC-8A 시스템 상에서 실시될 수 있다. 펩티드는 최소량의 물 및 아세토니트릴에 용해시킨 후, 컬럼에 주입될 수 있다. 구배 용리는 일반적으로 2% 내지 70% B 로 하여 70 분에 걸쳐, (완충액 A: 0.1% TFA/H2O, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN) 에서 60 ml/분의 유속으로 할 수 있다. UV 검출은 220/280 nm 로 설정한다. 생성물을 포함하는 분획을 분리하고, 그의 순도를 역상 Pursuit C18 컬럼(4.6 x 50mm) 을 이용하는 Shimadzu LC-10AT 분석 시스템 상에서 2.5 ml/분의 유속, 구배 (2 내지 70%) 로 하여 10 분에 걸쳐 판단할 수 있다. [완충액 A: 0.1% TFA/H2O, 완충액 B: 0.1% TFA/CH3CN)]. 이어서, 고순도로 판단된 분획은 모아서 동결건조시킬 수 있다.
본 발명의 펩티드의 사용 및 컨쥬게이션
특별한 구현예에서, 본 발명의 세포 침투성 펩티드 (SEQ ID NO. 1 내지 455 를 포함) 는 다양한 치료 및 여타 적용을 위해 세포 내부 (예컨대, 세포질 또는 핵) 로의 전달을 위해 소형 분자, 핵산, 형광 모이어티, 단백질, 펩티드 또는 여타 카고에 컨쥬게이션된다. 그러한 카고의 예시는, 이에 제한되지 않으나, 본원에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 출원 공보 2008/0234183 에 개시된 카고를 포함한다. 컨쥬게이션된 카고를 세포 내부에 전달하기 위한 CPP 의 사용 및 소형 분자, 핵산, 형광 모이어티, 단백질, 펩티드 및/또는 여타 카고와 같은 카고의 컨쥬게이션 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다. 참고 문헌은, 예를 들어 다음과 같다 (미국 특허 출원 공보 2008/0234183); Rhee et al., 201. C105Y, a Novel A Cell Penetrating Peptide Enhances Gene Transfer of Sec-R Targeted Molecular Conjugates, Molecular Therapy (2005) 11, S79-S79; Johnson et al., Cell-penetrating Peptide for Enhanced Delivery of Nucleic Acids and Drugs to Ocular Tissues Including Retina and Cornea, Molecular Therapy (2007) 16 (1), 107-114; El-Andaloussi et al., A Novel Cell-penetrating Peptide, M918, for Efficient Delivery of Proteins and Peptide Nucleic Acids, Molecular Therapy (2007) 15 (10), 1820-1826; 및 Crombez et al., A New Potent Secondary Amphipathic Cell-Penetrating Peptide for siRNA Delivery Into Mammalian Cells, Molecular Therapy (2008) 17 (1), 95-103; Sasaki, Y. et al., Cell-penetrating peptide-conjugated XIAP-inhibitory cyclic hexapeptides enter into Jurkat cells and inhibit cell proliferation FEBS Journal (2008) 275 (23), 6011-6021; Kolluri, S.K. et al., A Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer, Cancer Cell (2008) 14 (4), 285-298; Avbelj, M., The Role of Intermediary Domain of MyD88 in Cell Activation and Therapeutic Inhibition of TLRs J. Immunology (2011), 1;187(5):2394-404.
추가로, 하기의 실시예는 SEQ ID NO. 1 내지 19 의 형광 이소티오시아네이트 (FITC) 에 대한 컨쥬게이션 및 세포 검정 섹션 (하기 기재됨) 에 요약해 둔 바와 같은 그들의 후속하는 세포 침투를 증명해 준다.
실시예
하기 특정 실시예에서 펩티드는 고체 상태 합성법으로 제조했다. 참고문헌은, [Steward and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freemantle, San Francisco, Calif. (1968)]. 바람직한 방법은 Merrifield 공정이다. [Merrifield, Recent Progress in Hormone Res., 23:451 (1967)]. 추가로, 하기 특정 실시예에서의 펩티드는 펩티드의 N-말단을 녹색 형광 염료로서의 FITC 를 이용해 태깅함으로써 합성되었다. 실시예 1 내지 9 는 C S Bio Company, Inc.사에서 제조했고, 실시예 10 내지 19 는 HYBIO Pharmaceutical Co., Ltd.사에서 제조했다.
실시예 1: FITC-6Ahx-MWQPRRPWPRVPWRW-NH 2 의 합성
재료: 모든 화학물질 및 용매, 예컨대 DMF (디메틸포름아미드), DCM (메틸렌 클로라이드), DIEA (디이소프로필에틸아민), 및 피페리딘을 VWR 사 및 Aldrich 사에서 구입했고, 추가 정제없이 구입한 대로 사용했다. 질량 스펙트럼을 Electrospray 이온화 모드로 입수했다. 보호된 아미노산의 자동화된 단계별 어셈블리를 CS 336X 계열 펩티드 합성기 (C S Bio Company, Menlo Park, California, USA) 상에서 Rink Amide MBHA 수지를 중합체 담지체로 이용해 구축했다. N-(9-플루오레닐)메톡시카르보닐 (Fmoc) 화학을 합성에 채용했다. Fmoc 아미노산 (AAs) 에 대한 보호기는 다음과 같았다, Arg: (Pbf), Asn/Gln/Cys/His: (Trt), Asp/Glu: (OtBu), Lys/Trp: (Boc), Ser/Thr/Tyr: (tBu).
합성: FITC 에 컨쥬게이션되어 있는 바와 같은 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 1) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. 합성 경로는 모든 주문에 대해 주어진 순서에 따라 예비-로딩된 Rink Amide 수지의 deFmoc 및 원하는 AA 의 커플링/탈보호로부터 출발했다. 커플링 시약은 DIC/HOBt 였으며, 반응 용매는 DMF 및 DCM. 펩티딜 수지/AA/DIC/HOBT 의 비율은 1/4/4/4 (mol/mol) 였다. 커플링 프로그램 후, DMF 중 20% 피페리딘을 이용해 DeFmoc 을 실시했다. 예를 들어, 0.4 mmol 합성은 최후의 AA 가 결합될 때까지 실시했다. deFmoc 후, 수지를 Fmoc-Ahx-OH 와 커플링시킨 후, deFmoc 및 FITC 결합을 후속했다.
Fmoc-Rink Amide Resin (0.85 g, 0.4 mmol, sub: 0.47 mm/g, Lot#110810, C S Bio) 를 25 mL 반응 용기 (RV) 에서 DMF (10 mL) 와 혼합하고, 10 내지 30 분 동안 팽윤시켰다. RV를 CS336 펩티드 자동화 합성기에 끼우고, 아미노산을 주어진 펩티드 서열에 따라 아미노산 (AA) 휠 상에 로오딩했다. HOBt (DMF 중 0.5M) 및 DIC (DMF 중 0.5M)를 모두 따로따로 N2 하에 이동가능한 병에 미리 넣어두었다. Fmoc-아미노산 (AA 들, 4 eq) 을 칭량하고, AA 휠 상에 분말로서 미리 옮겨두었다. 예를 들어, 0.4 mmol 합성은 1.6 mmol 의 AA 를 필요로 했다. 예비설정 프로그램을 AA 관 내 용해된 AA 로부터 시작하고, 용액을 M-VA 을 통해 T-VA 로 펌핑했다. HOBt 용액을 후에 AA 와 혼합했다. N2 버블링을 이용해 혼합을 보조했다. DIC 용액을 AA/HOBt 용액과 조합하면서, 전체 혼합물을 5 분 내에 수지를 배출하는 RV 에 이동시키고, 동시에 커플링을 시작했다.
3 내지 6 시간 동안 진탕시킨 후, 반응 혼합물을 여과 제거하고, 수지를 DMF 로 3 회 세척한 후, 예비설정 프로그램에 따라 DMF 중 20% Pip 를 이용해 deFmoc 을 후속했다. 후속 AA 를 동일한 경로로 결합시켰다. deFmoc 후 7 회의 세척 단계를 DMF/DCM 를 교대로 이용하여 실시했다. 최후의 AA 가 커플링될 때까지 주어진 서열에 따라 각 빌딩 블록을 이용해 커플링 프로세스를 반복했다. 커플링 시간: 각 AA 결합에 대해 3 내지 6 시간. 최후 AA 의 deFmoc 후, DIC/HOBt 를 이용해 수지를 Fmoc-Ahx-OH (3eq) 와 커플링시켰다. deFmoc 후, FITC (3eq) 를 1 내지 2 eq 의 DIEA 를 이용해 DMF 에서 결합시켰다.
절단: 최종 펩티딜 수지 (1-1.5 g) 를 TFA 칵테일 (TFA/EDT/TIS/H2O) 과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 진탕시켰다. 절단된 펩티드를 여과하고, 수지를 TFA 로 세척했다. 에테르 석출 및 세척 후, 미정제 펩티드를 50 내지 90% 의 수율로 수득했다. 미정제 펩티드를 동결건조 없이 바로 정제했다.
정제: 100 mg 의 FITC 펩티드를 Buffer A 수중 0.1% TFA 및 ACN 에 용해시키고, 펩티드 용액을 준비용 HPLC 정제 시스템이 있는 C18 컬럼 (2 인치) 상에 로오딩했다. 25 내지 40 mL/분의 유속으로, 60 분의 구배가 있는 TFA (0.1%) 완충액 시스템 내에서 정제를 종결했다. 예측 MW 를 포함하는 분획 (펩티드 순도 >95%) 을 수집했다. 이어서, 준비용 HPLC 컬럼을 적어도 3 개의 빈 컬럼 용적으로 80% Buffer B 로 세척하고, 5% Buffer B 로 평형화한 후 로오딩했다.
동결건조: 분획 (순도>90%) 을 조합하여, 액체 질소로 심히 냉동시킨 1 L 동결건조 쟈아에 옮겼다. 냉동 후, 쟈아를 동결건조기 (Lyophilizer (Virtis Freezemobile 35EL)) 에 놓고 밤새 건조시켰다. 진공은 500 mT 미만이었으며, 챔버 온도는 -60℃ 미만이었다. 동결건조는 실온 (주변 온도) 에서 12 내지 18 시간 내에 완료했다.
결과: 0.2 mm 합성으로부터 출발하여, 정제를 TFA 시스템에서 실시하고, 최종 수율은 15 mg (2.8%) 의 생성물이었다. C130H167N35O22S2 에 대한 산출된 (ES)+-LCMS m/e 는 2636.1 였다.
실시예 2: FITC-6Ahx-LRLLHRRQKRIIGGK-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 2) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따른 고체상 합성 및 정제에 적용하여 19 mg (4.0%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C108H173N35O22S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS 는 2345.84 였다.
실시예 3: FITC-6Ahx-RQHGLRHFYNRRRRS-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 3) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 17 mg (3.3%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C113H162N42O25S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2540.86 였다
실시예 4: FITC-6Ahx-KLWKKKELLQRAEKKKKIKK-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 4) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 52 mg (8.5%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C146H238N38O31S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 3053.79 였다.
실시예 5: FITC-6Ahx-MPKFKQRRRKLKAKAERLFK-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 5) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 75mg (12.2%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C143H226N42O29S2 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 3061.76 였다.
실시예 6: FITC-6Ahx-FVFPRLRDFTLAMAARKASR-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 6) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 12 mg (2.1%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C134H196N36O30S2 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2855.38 였다.
실시예 7: FITC-6Ahx-yl KFIPLKRAIWLIK-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 7) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 15 mg (3.1%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C124H179N25O22S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2404 였다.
실시예 8: FITC-6Ahx-IKRKRPFVLKKKRGRKRRRI-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 8) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 78 mg (12.5%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C144H242N50O26S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 3121.89 였다.
실시예 9: FITC-6Ahx-RTTRRWKRWFKFRKRKGEKR-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 9) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.2 mmol) 를 실시예 1 에서의 과정에 따라 고체상 합성 및 정제에 적용해 17 mg (2.6%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C154H231N51O30S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 3308.91 였다.
실시예 10: FITC-6Ahx-MVLKFFRWLFRLLFR-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 10) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. 합성은 0.15 mmole 스케일로 Fmoc- Linker-Rink 아미드 수지 (0.5 g, Sub=0.3mmol/g) 를 이용해 실시되었다. 0.5 g 마른 수지를 펩티드 합성 반응기 컬럼 (20×150mm) 에 넣고, 팽창시키고 DMF 로 세척했다. 이어서, 20% 피페리딘을 첨가하고, 5 분간 진탕시키고 배수시킨 후, 20% 피페리딘을 다시 첨가하고, 7 분간 진탕시킨 후, 수지를 DMF 로 세척했다. 0.75 mmol (5eq) Fmoc-Arg(Pbf)-OH, 0.75mmol HOBt, 0.75mmol HBTU 및 0.75mmol DIPEA 를 반응 컬럼에 첨가하고, 질소를 이용해 약하게 2 시간 동안 진탕시켰다. 일부 수지 시료를 컬러 테스트에 적용한 후, Fmoc 기를 탈보호시켰다. 모든 아미노산이 커플링될 때까지 상기 단계를 반복했다. 합성 종료시, 수지를 절단을 위해 쉐이커 상의 반응 용기에 옮겼다. 차광시키면서 20.0 mL 절단 칵테일 (TFA:TIS:H2O:EDT = 91:3:3:3(v/v)) 을 이용해 실온에서 120 분간 펩티드를 수지로부터 절단시켰다. 탈보호 용액에 1000 mL 차가운 Et2O 을 첨가하여 펩티드를 석출시켰다. 펩티드를 250 mL 폴리프로필렌 관에서 원심분리했다. 개별 관으로부터의 석출물을 단일 관에서 조합하고, 찬 Et2O 로 3 회 세척하고, 하우스 진공 (house vacuum) 하에 데시케이터에서 건조시켰다.
미정제 물질을 C18-Column (250x46mm, 10 ㎛ 입자 크기) 상의 준비용 HPLC 로 정제하고, 5 내지 95%B (완충액 A: 0.1%TFA/H2O; 완충액 B:ACN) 의 구배로 30 분간 유속 19 mL/min 로 하여 용리하며, 220 nm 에서 검출했다. 분획을 수집하고, 분석용 HPLC 로 확인했다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 백색 무정형 분말로 동결건조했다.
FITC 커플링: 0.15 mmol 의 펩티딜 수지를 반응 용기에 넣은 후, 0.165 mmol FITC 를, Pyridine:DMF:DCM=12:7:5 (V/V) 의 시약 혼합물과 함께 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 N2 에서 반응시켰다. 이후, 펩티드를 수지로부터 절단했다.
수율은 상기 펩티드의 80 mg (18%) 였다. C132H181N29O21S2 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2574.78 였다.
실시예 11: FITC-6Ahx-RLWEFYKLYKRRHRV-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 11) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 90 mg (18%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C129H179N35O25S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2652.12 였다.
실시예 12: FITC-6Ahx-KVFSPKKKMEFFLLF-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 12) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 50 mg (12%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C122H168N22O24S2 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2389.5 였다.
실시예 13: FITC-6Ahx-VKIWFQNRRVRWRKR-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 13) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 60 mg (12%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C125H181N39O23S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2630.12 였다.
실시예 14: FITC-6Ahx-MRMIRFRKKIPYLRY-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 14) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 55 mg (11%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C123H182N32O23S3 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2573.6 였다.
실시예 15: FITC-6Ahx-PKWTRPLLPFWKRYL-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 15) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 50 mg (11%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C128H172N28O23S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2501.7 였다.
실시예 16: FITC-6Ahx-RWFAFKMMMAKKWAK-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 16) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 20 mg (4%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C121H165N27O21S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2461.6 였다.
실시예 17: FITC-6Ahx-SKIVRVIFRYAKWLF-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 17) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 25 mg (6%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C123H171N27O23S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2427.8 였다.
실시예 18: FITC-6Ahx-KFFKLKHFILNILKQ-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 18) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 80 mg (19%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C123H176N26O23S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2417.8 였다.
실시예 19: FITC-6Ahx-LLPQWPRIRHIKLLR-NH 2 의 합성
FITC 에 컨쥬게이션된 상기 펩티드 (SEQ ID NO. 18) 를 Fmoc 화학을 이용해 합성했다. Fmoc Rink Amide MBHA 수지 (0.15 mmol) 를 실시예 10 에서의 과정에 따라 고체 상 합성 및 정제에 적용하여 90 mg (21%) 의 상기 펩티드를 수득했다. C119H178N32O22S 에 대해 산출된 ("calcd") (ES)+-LCMS m/e 는 2439.8 였다.
실시예 20: 세포 검정
실시예 1 내지 19 의 펩티드를 하기와 같이 H460 및 HeLa 세포주에서의 세포 침투에 대해 시험했다.
재료: H460 세포주 및 HeLa (ATCC) 를 배양 배지에서 유지한 후, 매 2 내지 3 일마다 계대했다. H460 를 위한 생장 배지는 10% 우태아 혈청, 소듐 피루베이트, 항생제 및 글루타민이 있는 RPMI 1640 (GIBCO) 이었다. HeLa 세포를 위한 생장 배지는 10% 가열-불활성화된 우태아 혈청, 항생제 및 글루타민을 보충한 DMEM (GIBCO) 이었다.
방법 및 과정: 세포를 Whatman 유리바닥 96-웰 플레이트 또는 Perkin Elmer 유리바닥 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 배양했다. 펩티드 원액을 DMSO 중에 제조하고, 세포 흡수 연구를 위해 세포 생장 배지 중에 희석시켰다. 다양한 농도에서 펩티드 인큐베이션을 2 및 24 h 후, 배지를 제거한 후, 산성 식염수로 세척했다. Hoechst 33342 염색 용액 (핵 염색용) 의 존재 또는 부재 하의 포름알데히드 고정에 이어 PBS 세척을 후속했다. Operetta High Content Imaging 시스템 상에서 40X 수침 (water immersion) 고배율 NA 대물렌즈를 이용한 동초점 형광 모드로 플레이트의 영상을 수집했다.
H460 세포에서 실시예 1 내지 9 의 펩티드에 대한 결과를 도 2A 및 2B 에 제시한다. 도면에 제시된 바와 같이, 실시예 1 내지 9 의 펩티드 (SEQ ID NOS. 1-9) 에 대한 형광에 의해 결정된 세포 침투가 높았다. H460 세포에서 실시예 10 내지 19 의 펩티드에 대한 결과를, 다양하지만 전부 약간의 세포 침투를 보여주는 도 3A 및 3B 에 제시되었다. 예를 들어, 실시예 10 내지 11 및 15 내지 18 (각각 SEQ ID NOS. 10-11 및 15-18) 의 펩티드에 대한 세포 침투가 높았다. 실시예 13 의 펩티드 (SEQ ID NO. 13) 에 대한 세포 침투는 중간 정도였고, 실시예 12, 14 및 19 의 펩티드 (SEQ ID NOS. 12, 14 및 19) 에 대한 세포 침투는 낮았지만, 여전히 세포 침투는 있었다. HeLA 세포에서의 결과도 유사했다.
실시예 21 세포 침투성인 것으로 예측되는 추가적인 펩티드의 식별
본 발명의 방법을 이용하여, 세포 침투성인 것으로 예측되는 추가적인 펩티드를 식별해 냈다. 예를 들어, SEQ ID NOS. 20 내지 455 의 펩티드는, PP1 < [(PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.5 내지 10 이고, X 는 0.3 내지 -1.5 임) 인 펩티드이며, 따라서 세포 침투성인 것으로 예측되었다. 표 2 참조.
표 2 는 세포 침투성 펩티드를 식별해 내는 본 발명의 방법에 따라 세포-침투성인 것으로 예측된 더 큰 서열 또는 단백질 내에서 식별된 SEQ ID NOS. 20 내지 455 의 펩티드를 보여준다.
표 2: 본 발명의 추가적인 세포 침투성 펩티드
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
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Figure pct00021
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SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann - La Roche AG <120> CELL PENETRATING PEPTIDES & METHODS OF IDENTIFYING CELL PENETRATING PEPTIDES <130> 31013 WO <150> US 61/664210 <151> 2012-06-26 <160> 455 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Met Trp Gln Pro Arg Arg Pro Trp Pro Arg Val Pro Trp Arg Trp 1 5 10 15 <210> 2 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Leu Arg Leu Leu His Arg Arg Gln Lys Arg Ile Ile Gly Gly Lys 1 5 10 15 <210> 3 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Arg Gln His Gly Leu Arg His Phe Tyr Asn Arg Arg Arg Arg Ser 1 5 10 15 <210> 4 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Lys Leu Trp Lys Lys Lys Glu Leu Leu Gln Arg Ala Glu Lys Lys Lys 1 5 10 15 Lys Ile Lys Lys 20 <210> 5 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Met Pro Lys Phe Lys Gln Arg Arg Arg Lys Leu Lys Ala Lys Ala Glu 1 5 10 15 Arg Leu Phe Lys 20 <210> 6 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Phe Val Phe Pro Arg Leu Arg Asp Phe Thr Leu Ala Met Ala Ala Arg 1 5 10 15 Lys Ala Ser Arg 20 <210> 7 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Tyr Leu Lys Phe Ile Pro Leu Lys Arg Ala Ile Trp Leu Ile Lys 1 5 10 15 <210> 8 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Ile Lys Arg Lys Arg Pro Phe Val Leu Lys Lys Lys Arg Gly Arg Lys 1 5 10 15 Arg Arg Arg Ile 20 <210> 9 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Arg Thr Thr Arg Arg Trp Lys Arg Trp Phe Lys Phe Arg Lys Arg Lys 1 5 10 15 Gly Glu Lys Arg 20 <210> 10 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 Met Val Leu Lys Phe Phe Arg Trp Leu Phe Arg Leu Leu Phe Arg 1 5 10 15 <210> 11 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Arg Leu Trp Glu Phe Tyr Lys Leu Tyr Lys Arg Arg His Arg Val 1 5 10 15 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 Lys Val Phe Ser Pro Lys Lys Lys Met Glu Phe Phe Leu Leu Phe 1 5 10 15 <210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Val Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Val Arg Trp Arg Lys Arg 1 5 10 15 <210> 14 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Met Arg Met Ile Arg Phe Arg Lys Lys Ile Pro Tyr Leu Arg Tyr 1 5 10 15 <210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Pro Lys Trp Thr Arg Pro Leu Leu Pro Phe Trp Lys Arg Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 16 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 16 Arg Trp Phe Ala Phe Lys Met Met Met Ala Lys Lys Trp Ala Lys 1 5 10 15 <210> 17 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Ser Lys Ile Val Arg Val Ile Phe Arg Tyr Ala Lys Trp Leu Phe 1 5 10 15 <210> 18 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Lys Phe Phe Lys Leu Lys His Phe Ile Leu Asn Ile Leu Lys Gln 1 5 10 15 <210> 19 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 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25 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 Ala Leu Phe Phe Ala Trp Lys Arg Ile Tyr Arg Pro 1 5 10 <210> 26 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 26 Ala Leu Phe Phe Ala Trp Arg Arg Ile Val Arg Pro 1 5 10 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Ala Leu Phe Phe Ala Trp Arg Arg Ile Tyr Arg Pro 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Ala Leu Ile Cys Phe Leu Ile Phe Trp Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Ala Trp Ala Val Met Ala Arg Trp Phe Trp Arg Arg 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 30 Ala Trp Arg Phe Leu Gly Arg Val Trp Arg Leu Val 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Ala Trp Arg Leu Arg Lys Asn Phe Phe Tyr Phe Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Cys Arg Phe Ile Met Arg Cys Trp Leu Cys Trp Lys 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Cys Arg Leu Leu Trp Ile Phe Arg Arg Arg Trp Arg 1 5 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 34 Phe Ala Phe Arg Phe Ala Phe Lys Arg Trp Leu Thr 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 35 Phe Ala Leu Ile Leu Ile Phe Arg 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Synthetic peptide <400> 57 Phe Phe Arg Tyr Ile Leu Lys Arg Tyr Phe Asn Tyr 1 5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Phe Gly Ala Phe Leu Lys Arg Met Arg Arg Leu Phe 1 5 10 <210> 59 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Phe Gly Arg Phe Tyr Arg Gly Arg Ile Trp Tyr Leu 1 5 10 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Phe Ile Gly Ile Leu Phe Arg Ile Leu Arg Lys Arg 1 5 10 <210> 61 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 61 Phe Ile Leu Met Lys Lys Trp Lys Phe His Leu Val 1 5 10 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 62 Phe Ile Leu Trp Ile Lys Arg Ile Met Arg Leu Lys 1 5 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Synthetic peptide <400> 95 Phe Leu Arg Phe Val Leu Arg Lys Leu Tyr Val Phe 1 5 10 <210> 96 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 96 Phe Leu Arg Phe Val Leu Arg Lys Leu Tyr Val Phe 1 5 10 <210> 97 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 97 Phe Leu Arg Leu Phe Arg Ala Ala Arg Leu Ile Lys 1 5 10 <210> 98 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 98 Phe Leu Arg Tyr Leu Ser Trp Arg Phe Trp Lys Phe 1 5 10 <210> 99 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 99 Phe Leu Thr Leu Pro Leu Phe Ile Arg Arg Arg Ile 1 5 10 <210> 100 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 100 Phe Leu Trp Ile Pro Leu Arg Leu Arg Leu Arg Ile 1 5 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Phe Val Phe Phe Phe Arg Trp Arg Gly Asn Tyr Lys 1 5 10 <210> 123 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Phe Val Phe Lys Gly Arg Trp Phe Trp Arg Val Arg 1 5 10 <210> 124 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Phe Val Ile Ile Met Met Trp Arg Arg Lys Pro Lys 1 5 10 <210> 125 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 125 Phe Val Ile Ile Met Val Trp Arg Arg Lys Pro Arg 1 5 10 <210> 126 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 126 Phe Val Ile Pro Arg Pro Arg Ile Pro Lys Trp Trp 1 5 10 <210> 127 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 127 Phe Trp Lys Arg Tyr 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Synthetic peptide <400> 138 Ile Phe Leu Lys Leu Ile Lys Phe Arg Ile Phe Gln 1 5 10 <210> 139 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 139 Ile Phe Arg Ile Phe Lys Leu Pro Met Val Arg Lys 1 5 10 <210> 140 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 140 Ile Phe Ser Arg Tyr Phe Ile Arg Arg Ile Arg Phe 1 5 10 <210> 141 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 141 Ile Phe Tyr Leu Ile Arg Phe Lys Ile Lys Leu Met 1 5 10 <210> 142 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 142 Ile Gly Gly Phe Phe Phe Leu Arg Arg Phe Arg Arg 1 5 10 <210> 143 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 143 Ile Ile Leu Leu Leu Leu Val Leu Arg Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 165 Lys Phe Phe Phe Leu Arg Thr Arg Arg Phe Ala Leu 1 5 10 <210> 166 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 166 Lys Phe Lys Phe Phe Phe Arg Arg Asn Pro Tyr Phe 1 5 10 <210> 167 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 167 Lys Phe Leu Arg Glu Phe Trp Cys Arg His Phe Phe 1 5 10 <210> 168 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 Lys Phe Leu Arg Phe Arg Arg Ser Leu Leu Leu Leu 1 5 10 <210> 169 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Lys Phe Arg Phe Phe Tyr Pro Ile Arg Arg Ile Ala 1 5 10 <210> 170 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 170 Lys 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Lys Asn Phe Trp Arg Arg Tyr Ile Tyr Leu Trp Ile 1 5 10 <210> 182 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Lys Arg Phe Ala Ile Leu Arg Lys Trp Phe Cys Leu 1 5 10 <210> 183 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Lys Arg Phe Leu Leu Leu Phe Ser Phe Leu Lys Arg 1 5 10 <210> 184 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Lys Arg His Trp Leu Arg Phe Phe Tyr Leu Tyr His 1 5 10 <210> 185 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Lys Arg Ile Phe Leu Leu Ile Phe Phe Lys Arg Arg 1 5 10 <210> 186 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 186 Lys Arg Leu Arg Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 224 Leu Leu Phe Phe Phe Val Met Tyr Lys Lys Arg Leu 1 5 10 <210> 225 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 225 Leu Leu Ile Ile Phe Pro Trp Arg Arg Arg Ser Trp 1 5 10 <210> 226 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 226 Leu Leu Ile Leu Leu Lys Tyr Arg Trp Arg Lys Leu 1 5 10 <210> 227 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Leu Leu Lys Ile Cys Arg Phe Phe Asn Arg Phe Trp 1 5 10 <210> 228 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 228 Leu Leu Met Leu Ile Phe Leu Arg Gln Arg Ile Arg 1 5 10 <210> 229 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 229 Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 342 Met Tyr Lys Leu Phe Phe Arg Leu Val Phe Lys Arg 1 5 10 <210> 343 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 343 Asn Ile Leu Arg Ile Leu Phe Trp Phe Gly Arg Arg 1 5 10 <210> 344 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 344 Asn Leu Trp Lys Phe Trp Leu Arg Arg Arg Val Tyr 1 5 10 <210> 345 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 345 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Cys 1 5 10 <210> 346 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 346 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Cys 1 5 10 <210> 347 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 347 Pro 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 358 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Cys 1 5 10 <210> 359 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 359 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Cys 1 5 10 <210> 360 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 360 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Arg 1 5 10 <210> 361 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 361 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Val 1 5 10 <210> 362 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 362 Pro Phe Met Arg Trp Arg Asp Arg Phe Leu Phe Val 1 5 10 <210> 363 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 363 Pro Phe Arg Pro Trp 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 417 Val Arg Arg Arg Arg Thr Ile Ile Leu Arg Trp Trp 1 5 10 <210> 418 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 418 Val Ser Phe Gly Arg Phe Leu Trp Arg Arg Phe Leu 1 5 10 <210> 419 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 419 Val Ser Phe Gly Arg Phe Leu Trp Arg Arg Phe Leu 1 5 10 <210> 420 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 420 Val Ser Phe Gly Arg Phe Leu Trp Arg Arg Phe Leu 1 5 10 <210> 421 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 421 Val Ser Phe Gly Arg Phe Leu Trp Arg Arg Phe Leu 1 5 10 <210> 422 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 422 Val Val Met Thr Arg 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Synthetic peptide <400> 433 Trp Lys Ile Leu Trp Phe Ile Pro Phe Arg Gln Arg 1 5 10 <210> 434 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 434 Trp Lys Ile Leu Trp Phe Ile Pro Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 435 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 435 Trp Leu Ile Pro Tyr Leu Arg Arg Leu Lys Phe Gly 1 5 10 <210> 436 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 436 Trp Leu Ile Arg Ile Ile Leu Arg Gln Met Lys Leu 1 5 10 <210> 437 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 437 Trp Leu Arg Arg Phe Leu Leu Tyr Arg Tyr Leu Thr 1 5 10 <210> 438 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 438 Trp Leu Tyr Arg Phe Phe Phe Arg Phe Leu Gln Lys 1 5 10 <210> 439 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 439 Trp Met Tyr Lys Tyr Lys Thr Pro Trp Phe Phe Arg 1 5 10 <210> 440 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 440 Trp Arg Phe Ala Ile Phe Phe Leu Arg Thr Met Arg 1 5 10 <210> 441 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 441 Trp Arg Arg Ile Arg Trp Ala Leu Lys Leu Val Arg 1 5 10 <210> 442 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 442 Trp Trp Gly Trp Arg Arg Phe Leu Trp Arg Arg Leu 1 5 10 <210> 443 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 443 Trp Trp Leu Trp Arg Thr Ala Leu Ala Trp Arg Arg 1 5 10 <210> 444 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 444 Tyr Phe Arg Met Arg Phe Tyr Phe Arg Asn Trp His 1 5 10 <210> 445 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 445 Tyr Ile Phe Phe Arg Tyr His Arg Tyr Leu Phe Lys 1 5 10 <210> 446 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 446 Tyr Ile Phe Ile Lys Lys Lys Gly Trp Phe Phe Phe 1 5 10 <210> 447 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 447 Tyr Lys Phe Trp Leu Arg Thr Tyr Arg Val Phe Phe 1 5 10 <210> 448 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 448 Tyr Leu Ala Leu Tyr Arg Arg Leu Trp Phe Ala Arg 1 5 10 <210> 449 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 449 Tyr Met Trp Val Arg Trp Thr Ile Pro Arg Phe Arg 1 5 10 <210> 450 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 450 Tyr Met Trp Val Arg Trp Thr Ile Pro Arg Phe Arg 1 5 10 <210> 451 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 451 Tyr Gln Arg Met Met Tyr Trp Phe Pro Arg Phe Lys 1 5 10 <210> 452 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 452 Tyr Val Phe Tyr Leu Trp Arg Arg Leu Leu Lys Pro 1 5 10 <210> 453 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 453 Tyr Trp Pro Lys Arg Ala Arg Trp Pro Arg Leu Phe 1 5 10 <210> 454 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 454 Tyr Trp Arg Arg Phe Trp Trp Leu Val Ser Pro Lys 1 5 10 <210> 455 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 455 Tyr Tyr Ile Phe Arg Arg Phe Lys Thr Trp Trp Ala 1 5 10

Claims (11)

  1. 펩티드의 PP1 < [(펩티드의 PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.7 내지 2.3 이고, X 는 -0.6 내지 -0.85 임) 인 펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서, SEQ ID NO. 1 내지 455 로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드.
  3. 제 2 항에 있어서, SEQ ID NO. 1 내지 9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드.
  4. 제 2 항에 있어서, SEQ ID NO. 10, 11, 15, 16, 17 및 18 로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 소형 분자, 핵산, 펩티드 또는 단백질에 컨쥬게이션되어 있는 펩티드.
  6. 하기 단계에 의해 펩티드의 그룹 중에서 세포 침투성 펩티드를 식별하는 방법: (1) 상기 펩티드의 PP1 을 결정하는 단계; (2) 상기 펩티드의 PP2 를 결정하는 단계; (3) 그룹 내에서 펩티드를 식별해 내는 단계, 여기서 PP1 < [(PP2 * X1) + X] (식 중, X1 는 1.5 내지 10 이고, X 는 0.3 내지 -1.5 임); (4) 시험관내 또는 생체내 검정에서 단계 3 에서 식별된 펩티드를 시험하여, 상기 펩티드가 세포-침투성인지 확인하는 단계.
  7. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 펩티드를 암 또는 바이러스학적, 중추 신경계, 염증, 면역 또는 대사 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 바이러스학적, 중추 신경계, 염증, 면역 또는 대사 질환 또는 상태의 치료 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 펩티드를 인코딩하는 단리된 뉴클레오티드.
  9. 제 8 항의 단리된 뉴클레오티드를 함유하는 벡터.
  10. 암 또는 바이러스학적, 중추 신경계, 염증, 면역 또는 대사 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 펩티드의 용도.
  11. 상기 기재된 본 발명.
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