JP2015522264A - 細胞透過性ペプチドおよび細胞透過性ペプチドを同定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細胞透過性ペプチドならびに疎水性および極性に基づいて細胞透過性ペプチドを同定する方法に関する。
アンテナペディアに由来するペネトラチン(Derossi et al., Biol. Chem., 269, 10444-10450, 1994(非特許文献1))およびTatペプチド(Vives et al., J. Biol. Chem., 272, 16010-16017, 1997(非特許文献2))などの細胞透過性ペプチド(CPP)は、ペプチド、タンパク質、およびオリゴヌクレオチドなどのカーゴ分子を細胞中へ送達するために広く使用されている手段である(Fischer et al., Bioconjug. Chem., 12, 825-841, 2001(非特許文献3))。応用範囲は、純然たる細胞生物学的研究から生物医学的研究まで及ぶ(Dietz and Bahr, Mol. Cell., Neurosci, 27, 85-131, 2004(非特許文献4))。当初は、細胞取込みは、原形質膜を直接透過することによって起こると考えられていた(Prochiantz, Curr. Opin. Cell Biol., 12, 400-406, 2000(非特許文献5))。過去数年間で、いくつかのCPPに関して、エンドサイトーシスが少なくとも有意に細胞取込みに寄与しているという証拠が積み重ねられている(概要については、Fotin-Mleczek et al., Curr. Pharm. Design, 11, 3613-3628, 2005(非特許文献6)を参照されたい)。したがって、これらの最近の結果を前提とすると、CPPとしてのペプチドの明確な説明(specification)は、特定の細胞移入メカニズムを暗に示すのではなく、むしろ、共有結合的または非共有結合的にカーゴと結合した場合にカーゴ分子の細胞取込みを増大させるペプチドとしての機能を意味する。
本発明は、細胞透過性ペプチドならびに疎水性および極性に基づいて細胞透過性ペプチドを同定する方法に関する。
本明細書において言及されるペプチド配列はすべて、通常の慣習に従って記述され、別段の注記の無い限り、N末端アミノ酸が左側にあり、C末端アミノ酸が右側にある。2つのアミノ酸残基の間の短い線は、ペプチド結合を表す。アミノ酸に異性体の形態がある場合、特に別段の指示がない限り、表されるのはアミノ酸のL型である。
Asp=D=アスパラギン酸;Ala=A=アラニン;Arg=R=アルギニン;Asn=N=アスパラギン;Gly=G=グリシン;Glu=E=グルタミン酸;Gln=Q=グルタミン;His=H=ヒスチジン;Ile=I=イソロイシン;Leu=L=ロイシン;Lys=K=リジン;Met=M=メチオニン;Phe=F=フェニルアラニン;Pro=P=プロリン;Ser=S=セリン;Thr=T=トレオニン;Trp=W=トリプトファン;Tyr=Y=チロシン;およびVal=V=バリン。
Et2O ジエチルエーテル
hr 時間
TIS トリイソプロピルシラン
Fmoc 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
DMF ジメチルホルムアミド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
HOBT N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート
HBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
(ES)+-LCMS エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー-質量分析法
特定の態様において、本発明の細胞透過性ペプチド(SEQ ID NO. 1〜455を含む)は、様々な治療的応用および他の応用のために細胞の内部(細胞質または核など)に送達するための小分子、核酸、蛍光性部分、タンパク質、ペプチド、または他のカーゴに結合されている。このようなカーゴの例には、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2008/0234183号において開示されているカーゴが含まれるが、それに限定されるわけではない。結合されたカーゴを細胞の内部に送達するためにCPPを使用することならびに小分子、核酸、蛍光性部分、タンパク質、ペプチド、および/または他のカーゴなどのカーゴを結合する方法は、当技術分野において周知である。例えば、前掲書(米国特許出願公開第2008/0234183号); Rhee et al., 201. C105Y, a Novel Cell Penetrating Peptide Enhances Gene Transfer of Sec-R Targeted Molecular Conjugates, Molecular Therapy (2005) 11, S79-S79; Johnson et al., Cell-penetrating Peptide for Enhanced Delivery of Nucleic Acids and Drugs to Ocular Tissues Including Retina and Cornea, Molecular Therapy (2007) 16 (1), 107-114; El-Andaloussi et al., A Novel Cell-penetrating Peptide, M918, for Efficient Delivery of Proteins and Peptide Nucleic Acids, Molecular Therapy (2007) 15 (10), 1820-1826;およびCrombez et al., A New Potent Secondary Amphipathic Cell-Penetrating Peptide for siRNA Delivery Into Mammalian Cells, Molecular Therapy (2008) 17 (1), 95-103; Sasaki, Y. et al., Cell-penetrating peptide-conjugated XIAP-inhibitory cyclic hexapeptides enter into Jurkat cells and inhibit cell proliferation FEBS Journal (2008) 275 (23), 6011-6021; Kolluri, S.K. et al., A Short Nur77-Derived Peptide Converts Bcl-2 from a Protector to a Killer, Cancer Cell (2008) 14 (4), 285-298; Avbelj, M., The Role of Intermediary Domain of MyD88 in Cell Activation and Therapeutic Inhibition of TLRs J. Immunology (2011), 1;187(5):2394-404を参照されたい。
材料:DMF(Dimethylformamide)、DCM(Methylene Chloride)、DIEA(Diisopropylethylamine)、およびピペリジンなどの化学物質および溶媒はすべて、VWRおよびAldrichから購入し、購入したままでそれ以上精製せずに使用した。エレクトロスプレーイオン化モードを用いて質量スペクトルを記録した。ポリマー担体としてRink Amide MBHA樹脂を用いて、CS 336Xシリーズペプチド合成機(C S Bio Company, Menlo Park, California, USA)において、保護されたアミノ酸の自動化された段階的組立物を構築した。N-(9-フルオレニル)メトキシカルボニル(Fmoc)反応を合成のために利用した。Fmocアミノ酸(AA)のための保護基は次のとおりであった:Arg:(Pbf)、Asn/Gln/Cys/His:(Trt)、Asp/Glu:(OtBu)、Lys/Trp:(Boc)、Ser/Thr/Tyr:(tBu)。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 2)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド19mg(4.0%)を得た。C108H173N35O22Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2345.84であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 3)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド17mg(3.3%)を得た。C113H162N42O25Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2540.86であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 4)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド52mg(8.5%)を得た。C146H238N38O31Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、3053.79であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 5)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド75mg(12.2%)を得た。C143H226N42O29S2の算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、3061.76であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 6)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド12mg(2.1%)を得た。C134H196N36O30S2の算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2855.38であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 7)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド15mg(3.1%)を得た。C124H179N25O22Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2404であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 8)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド78mg(12.5%)を得た。C144H242N50O26Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、3121.89であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 9)を合成した。実施例1の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.2mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド17mg(2.6%)を得た。C154H231N51O30Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、3308.91であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 10)を合成した。合成は、Fmoc- Linker-Rinkアミド樹脂(0.5g、置換(Sub)=0.3mmol/g)を用いて0.15ミリモルスケールで実施した。乾燥樹脂0.5gをペプチド合成反応器カラム(20×150mm)に入れ、DMFで膨張させ洗浄した。次いで、20%ピペリジンを添加し、5分間撹拌し、水気を切り、次いで、20%ピペリジンを再び添加し、7分間撹拌し、次いで、樹脂をDMFで洗浄した。Fmoc-Arg(Pbf)-OH 0.75mmol(5当量)、HOBt 0.75mmol、HBTU 0.75mmol、およびDIPEA 0.75mmolを反応カラムに加え、窒素と共に穏やかに2時間撹拌した。いくらかの樹脂試料を比色試験に供し、次いで、Fmoc基を脱保護した。すべてのアミノ酸が結合されるまで、上記の段階を繰り返した。合成の最後に、樹脂を切断するために振盪機上の反応管に移した。光を避けて室温で120分間、切断反応混液(TFA:TIS:H2O:EDT=91:3:3:3(v/v))20.0mLを用いて、ペプチドを樹脂から切断した。脱保護溶液を冷Et2O 1000mLに添加して、ペプチドを沈殿させた。250mL容ポリプロピレンチューブ中でペプチドを遠心分離した。個々のチューブから得られた沈殿物を1つのチューブに集め、冷Et2Oで3回洗浄し、ハウスバキューム(house vacuum)下、デシケーター中で乾燥させた。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 11)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド90mg(18%)を得た。C129H179N35O25Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2652.12であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 12)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド50mg(12%)を得た。C122H168N22O24S2の算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2389.5であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 13)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド60mg(12%)を得た。C125H181N39O23Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2630.12であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 14)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド55mg(11%)を得た。C123H182N32O23S3の算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2573.6であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 15)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド50mg(11%)を得た。C128H172N28O23Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2501.7であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 16)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド20mg(4%)を得た。C121H165N27O21Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2461.6であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 17)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド25mg(6%)を得た。C123H171N27O23Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2427.8であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 18)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド80mg(19%)を得た。C123H176N26O23Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2417.8であった。
Fmoc化学反応を利用して、FITCに結合された上記のペプチド(SEQ ID NO. 19)を合成した。実施例10の手順に従って、Fmoc Rink Amide MBHA樹脂(0.15mmol)を固相合成および精製に供して、上記のペプチド90mg(21%)を得た。C119H178N32O22Sの算出された(「calcd」)(ES)+-LCMS m/eは、2439.8であった。
以下のように、H460細胞株およびHeLa細胞株における細胞透過に関して実施例1〜19のペプチドを試験した。
本発明の方法を用いて、細胞透過性であると予測されるその他のペプチドを同定した。例えば、SEQ ID NO: 20〜455のペプチドは、PP1<[(PP2×X1)+X](式中、X1は1.5〜10であり、Xは0.3〜-1.5である)ペプチドであり、したがって、細胞透過性であると予測される。表2を参照されたい。
Claims (11)
- ペプチドのPP1が[(該ペプチドのPP2×X1)+X]より小さく、式中、X1は1.7〜2.3でありかつXは-0.6〜-0.85である、前記ペプチド。
- SEQ ID NO: 1〜455からなる群より選択される、請求項1に記載のペプチド。
- SEQ ID NO: 1〜9からなる群より選択される、請求項2に記載のペプチド。
- SEQ ID NO: 10、11、15、16、17、および18からなる群より選択される、請求項2に記載のペプチド。
- 小分子、核酸、ペプチド、またはタンパク質に結合されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 以下の段階によって、ペプチド群の中から細胞透過性ペプチドを同定する方法:(1)該ペプチドのPP1を決定する段階;(2)該ペプチドのPP2を決定する段階;(3)PP1<[(PP2×X1)+X]であり、式中、X1は1.5〜10でありかつXは0.3〜-1.5であるペプチドを該群内で同定する段階;(4)段階3で同定されたペプチドを、該ペプチドが細胞透過性であることを確認するために、インビトロまたはインビボのアッセイ法で試験する段階。
- 癌またはウイルス学的な、中枢神経系の、炎症性の、免疫の、もしくは代謝性の疾患もしくは病態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドの治療的有効量を投与する段階を含む、前記方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、単離されたヌクレオチド。
- 請求項8に記載の単離されたヌクレオチドを含む、ベクター。
- 癌またはウイルス学的な、中枢神経系の、炎症性の、免疫の、もしくは代謝性の疾患もしくは病態を治療または予防するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 本明細書において前述した本発明。
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