ES2292638T3 - Peptidos, su preparacion y su uso para la union a inmunoglobulinas. - Google Patents

Peptidos, su preparacion y su uso para la union a inmunoglobulinas. Download PDF

Info

Publication number
ES2292638T3
ES2292638T3 ES01993614T ES01993614T ES2292638T3 ES 2292638 T3 ES2292638 T3 ES 2292638T3 ES 01993614 T ES01993614 T ES 01993614T ES 01993614 T ES01993614 T ES 01993614T ES 2292638 T3 ES2292638 T3 ES 2292638T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
deletion
derivatives
well
peptide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01993614T
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Egner
Dirk Winkler
Wolfgang Ronspeck
Rudolf Kunze
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Medical Care Affina GmbH
Original Assignee
Fresenius Medical Care Affina GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Medical Care Affina GmbH filed Critical Fresenius Medical Care Affina GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2292638T3 publication Critical patent/ES2292638T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Péptidos con la siguiente secuencia de aminoácidos R1-X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R2, en la que R1, R2, así como X01 a X13 tienen el significado siguiente: R1 = amino-, acetilo-, así como espaciador/ligador o deleción X01 = A, D, E, G, deleción X02 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn), X03 = A, S, T X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, W, Y X05 = H X06 = E, G, H, K, L, M, N, Q, R X07 = D, G X08 = D, H, K, M, N, Q, R X09 = K, L, R X10 = V X11 = W X12 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn), X13 = D, E, K, Q, R, S, T, deleción R2 = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(betaA)GK, -(betaA)GKK, -(betaA)(betaA), -(betaA)(betaA)K, así como espaciador/ligador o deleción.

Description

Péptidos, su preparación y su uso para la unión a inmunoglobulinas.
El objeto de la presente invención son péptidos con afinidad por inmunoglobulinas, fases sólidas a las que están unidos los péptidos según la invención, un procedimiento para la adsorción de inmunoglobulinas, un dispositivo para la realización del procedimiento, así como usos de los péptidos según la invención.
Las inmunoglobulinas son moléculas de proteína presentes en todos los vertebrados, que sirven para la defensa inmunitaria específica del cuerpo, al unirse a antígenos microbianos así como a otras estructuras extrañas al cuerpo y neutralizarlos. Mediante las inmunoglobulinas unidas, las estructuras portadoras de antígenos como, por ejemplo, bacterias o parásitos que han penetrado en el cuerpo, así como células corporales infectadas por virus, se hacen reconocibles para su destrucción por las correspondientes células o sistemas moleculares especializados, como por ejemplo, el sistema del complemento. En función de la estructura de sus subunidades moleculares, las inmunoglobulinas se clasifican en distintas clases de inmunoglobulinas, que también se diferencian en cuanto a su actividad biológica, como por ejemplo, la capacidad de activación del complemento o de movilidad a través de las mucosas. En general, independientemente de la clase de inmunoglobulina, todas las inmunoglobulinas se diferencian en su sitio de unión variable, específico para el correspondiente antígeno. Todas las inmunoglobulinas tienen características estructurales comunes a través de las que también pueden unirse conjuntamente, en lo que para ello se prefiere la subunidad molecular denominada "región Fc" (Davies y Metzger (1983); Alt y col. (1987)).
Las moléculas que se unen a inmonoglobulinas presentes en la naturaleza son sobre todo receptores superficiales de las células corporales que reconocen la región Fc de las distintas inmunoglobulinas y se unen a éstas. Después de haberse unido a las inmunoglobulinas se desencadenan distintos procesos de activación a través de los receptores, en función de la clase de inmunoglobulina unida y del tipo celular (McKenzie y Schreiber (1994); Makiya y Stigbrand (1992); Sarfati y col. (1992); Capron y col. (1992); Shen (1992); Sandor y col. (1992)).
Además de los receptores superficiales, a la región Fc de las inmunoglobulinas se unen también moléculas del sistema del complemento. El sistema del complemento representa un sistema de proteínas ajustadas entre sí que sirve para la destrucción de la estructura diana portadora de antígenos y que presenta dos modos de activación diferentes. En uno de ellos - el modo clásico - la activación tiene lugar a través de la unión del componente C1 del complemento y/o su subunidad C1q a la región Fc de las inmunoglobulinas unidas a antígenos (Miletic y Frank (1995)).
Algunas bacterias también han desarrollado proteínas que son capaces de unirse a inmunoglobulinas a través de la región Fc. A éstas pertenecen la proteína A de los estafilococos y la proteína G de los estreptococos. Estas proteínas y sus derivados son una herramienta de trabajo interesante para la investigación inmunológica, por ejemplo, en el estudio de la interacción receptor-inmunoglobulina y, acopladas a una matriz, se usan ampliamente para la purificación de inmunoglobulinas por cromatografía de afinidad (Stahl y col. (1993)).
A partir de esta aplicación se ha establecido la inmunoaféresis terapéutica para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias. En este procedimiento se eliminan las inmunoglobulinas del plasma humano basándose en la proteína A acoplada a una matriz y, con ello, se reduce también la concentración de autoanticuerpos patógenos (Belak y col. (1994)).
Actualmente se encuentran en el mercado dos productos con la proteína A, que se diferencian en cuanto a la matriz adsorbente usada. En uno de ellos se usa la proteína A inmovilizada sobre agarosa (sefarosa) como matriz soporte (Immunosorba, Fresenius HemoCare AG/Alemania) (Samuelsson (1998)), en el otro se usa gel de sílice como matriz soporte (Prosorba, Cypress Bioscience Inc./EEUU). La aplicación de la inmunoaféresis con la proteína A para eliminar las inmunoglobulinas se ha empleado con éxito en distintas enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo, la artritis reumatoide (Felson y col. 1999)).
Además, después de la inmunización con inmunoglobulinas de una determinada especie, pueden inducirse anticuerpos en otra especie, que entonces son capaces de unirse a las inmunoglobulinas de la primera especie. En esto se basa un producto para inmunoaféresis terapéutica que usa anticuerpos de ovejas acoplados a una matriz, obtenidos a partir del suero de los animales después de su inmunización con inmunoglobulinas humanas. Este sistema (Ig-Therasorb, PlasmaSelect AG/Alemania) se emplea también para la eliminación completa de inmunoglobulinas y, por tanto, sirve también para la eliminación terapéutica de anticuerpos patógenos (Koll (1998)), por ejemplo de los inhibidores del factor VIII y del factor IX (Knobl y Derfler (1999)).
Para la inmunoaféresis terapéutica se emplean también aminoácidos inmovilizados sobre una matriz. Aquí se emplean adsorbentes basados en fenilalanina (IM-PH350, Asahi Medical Co. Ltd./Japón) y triptófano (IM-TR350, Asahi/Japón) (Jimenez y col. (1993); Fadul y col. (1996)). Sin embargo, en contraste con los sistemas adsorbentes anteriores, este adsorbente no se limita a las inmunoglobulinas, sino que se eliminan también del plasma sanguíneo otras proteínas, como el fibrinógeno necesario para la coagulación.
Un principio de unión completamente distinto se aplica en el uso de péptidos como antígenos o como miméticos de antígenos para la eliminación de los autoanticuerpos patógenos. Por ejemplo, en el tratamiento de la miastenia grave se aplica el adsorbente MG-50 (Kuraray Co. Ltd./Japón) para la eliminación de autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina (Takamori e Ide (1996)). Otro ejemplo es la eliminación inmunoaferética específica de autoanticuerpos contra el receptor adrenérgico \beta1 (documento EP 99118631, Affina Immuntechnik GmbH/Alemania) en la terapia de la cardiomiopatía dilatada (DCM). Es decir, en los ejemplos mencionados se eliminan sólo las inmunoglobulinas que están dirigidas contra los correspondientes antígenos peptídicos, mientras que no se une ninguna de las demás inmunoglobulinas. El uso de péptidos para la unión a inmunoglobulinas seleccionadas a través de su sitio de unión antigénica corresponde al estado de la técnica.
De forma interesante y en contraste con los péptidos descritos anteriormente, en la bibliografía se han descrito también péptidos que no se unen a través del sitio de unión antigénica de una inmunoglobulina, sino que se unen a la región Fc de las inmunoglobulinas. Así, se ha descrito un péptido mimético de la proteína A que es adecuado para la purificación técnica de inmunoglobulinas (Fassina y col. (1996); Fassina y col. (1998)). Además se ha descrito un péptido que en una disolución tamponada se une a un anticuerpo monoclonal IgG en la región del sitio de unión de la inmunoglobulina a la proteína A (DeLano y col. (2000)), así como el documento WO-A-01/45746. El grupo de trabajo de Krook ha descrito otros péptidos, compuestos de 10 aminoácidos, que se unen asimismo a la región Fc (Krook y col. (1998)).
Para la aptitud terapéutica como fármaco y/o para el empleo médico terapéutico de moléculas para la unión a inmunoglobulinas de las clases G_{1-4}, A y M son requisitos elementales la especificidad para las clases de inmunoglobulinas mencionadas, una escasa unión a otros componentes del plasma, así como la estabilidad del péptido en fluidos corporales como, por ejemplo, plasma humano o suero.
Por tanto, la invención se basa en el problema técnico de proporcionar nuevos péptidos que presenten una alta afinidad por inmunoglobulinas.
Según la invención, este problema se resuelve mediante péptidos sintéticos que preferentemente se unen selectivamente a inmunoglobulinas, en particular de las clases G_{1-4}, A y M, en disoluciones complejas como, por ejemplo, fluidos corporales y plasma sanguíneo humano nativo y que son estables en estas condiciones de empleo.
Los péptidos reivindicados en esta patente cumplen los requisitos mencionados de forma sorprendente tanto en forma soluble como también en estado inmovilizado y, por tanto, son adecuados para un uso técnico médico y farmacológico.
En particular los péptidos cumplen los requisitos mencionados después de la inmovilización de los mismos a través de X08 igual a K (Lys) (véase a continuación), de forma sorprendente también después de un tratamiento térmico (en autoclave a 121ºC).
En concreto, los péptidos según la invención son éstos con la siguiente secuencia de aminoácidos, así como los péptidos o proteínas que contienen esta secuencia de aminoácidos,
R^{1}-X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R^{2},
en la que R^{1}, R^{2}, así como X01 a X13 tienen el significado siguiente:
R^{1} = amino-, acetilo-, así como espaciador/ligador o deleción
X01 = A, D, E, G, deleción
X02 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn),
X03 = A, S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, W, Y
X05 = H
X06 = G, H, K, L, M, N, Q, R
X07 = D, G
X08 = D, H, K, M, N, Q, R
X09 = K, L, R
X10 = V
X11 = W
X12 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn),
X13 = D, E, K, Q, R, S, T, deleción
R^{2} = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K, así como espaciador/ligador o deleción.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos según la invención pueden presentarse, en particular, en forma lineal así como cíclica, en lo que el cierre del anillo peptídico tiene lugar, en caso de la presencia de dos cisteínas, mediante la formación de un puente disulfuro o mediante una ciclación por enlace amida que, dado el caso, tiene lugar a través de cadenas laterales, a través de los extremos C y N terminales o por una combinación de ambas posibilidades.
Según la invención se prefieren los péptidos siguientes,
1
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
111
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
2
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
3
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
o bien
112
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
4 
\vskip1.000000\baselineskip
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
113
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
\global\parskip1.000000\baselineskip
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
114
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
5
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
\vskip1.000000\baselineskip
pudiendo ser
R1 = amino-, acetilo-, así como espaciador/ligador,
R2 = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K, así como un espaciador/ligador, dado el caso las cisteínas en las posiciones X02 y X12 se usan para un cierre de anillo mediante la formación de un puente disulfuro o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por Dpr o Dab o K u Orn para X02, en combinación con D o E para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por D o E para X02, en combinación con Dpr o Dab o K u Orn para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o para R2 = COOH, la posición X02 es Dpr o Dab o K u Orn y su cadena lateral forma un cierre de anillo con el aminoácido C-terminal mediante una ciclación por enlace amida,
o para R1 = NH2, la posición X12 es E o D y su cadena lateral forma un cierre de anillo con el aminoácido N-terminal mediante una ciclación por enlace amida,
o para R1 = NH2 y R2 = COOH, los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido se usan para un cierre de anillo a través de la formación de una amida,
y las lisinas presentes, dado el caso, que no se usan para un cierre de anillo pueden estar derivatizadas a través de espaciadores/ligadores.
Además, según la invención se prefieren péptidos que presentan las siguientes secuencias peptídicas y que pueden ser lineales o, dado el caso, estar ciclados a través de los extremos N y C terminales del péptido mediante un enlace amida:
6
en las que
R1 = amino-, acetilo-
R2 = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10
en las que
R1 = acetilo-
R2 = -COOH, -amida,
dado el caso las cisteínas en las posiciones X02 y X12 se usan para un cierre de anillo mediante la formación de un puente disulfuro,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por Dpr o Dab o K u Orn para X02, en combinación con D o E para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por D o E para X02, en combinación con Dpr o Dab o K u Orn para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales.
Los péptidos según la invención mencionados se unen a inmunoglobulinas o a complejos antígeno-inmunoglobulina en fluidos corporales.
Según la invención se reivindican también fases sólidas para la cromatografía de afinidad o extracción por fase sólida, a partir de polímeros orgánicos, inorgánicos, sintéticos o a partir de copolímeros, preferentemente agarosa reticulada, celulosa, gel de sílice, poliamida y alcoholes polivinílicos que, dado el caso, se activan químicamente, con los péptidos según la invención inmovilizados sobre la superficie de la fase sólida.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En las fases sólidas según la invención los péptidos están unidos preferentemente de forma covalente o por adsorción a la fase soporte sólida. En otra forma de realización preferida de las fases sólidas según la invención los péptidos están distanciados de la superficie soporte a través de ligadores/espaciadores.
Para acoplar los péptidos según la invención a las fases sólidas, preferentemente se proveen éstas de un ligador/espaciador. Preferentemente el ligador/espaciador se elige del grupo compuesto por:
ácidos carboxílicos y sus derivados, ácidos hidroxicarboxílicos y sus derivados, oligoalcoxiderivados y sus oligómeros, ácidos \alpha-aminocarboxílicos, así como sus homo- y heterooligómeros, ácidos \alpha,\omega-aminocarboxílicos, así como sus homo- y heterooligómeros ramificados, otros aminoácidos, así como sus homo- y heterooligómeros lineales y ramificados, aminooligoalcoxialquilaminas y sus homo- y heterooligómeros lineales y ramificados, ácido maleimidocarboxílico y sus derivados, oligómeros de alquilaminas, derivados de 4-alquilfenilo, derivados de 4-oligoalcoxifenilo y 4-oligoalcoxifenoxilo, derivados de oligoalquilmercaptofenilo y 4-oligoalquilmercaptofenolxilo, derivados de 4-oligoalquilaminofenilo y 4-oligoalquilaminofenoxilo, derivados de (oligoalquilbencil)fenilo o 4-(oligoalquilbencil)fenoxilo, así como derivados de 4-(oligoalcoxibencil)fenilo o 4-(oligoalcoxibencil)fenoxilo, derivados de tritilo, derivados de benciloxiarilo y benciloxialquilo, derivados de xanten-3-iloxialquilo, derivados de ácido \omega-(4-alquilfenil)alcanoico o \omega-(4-alquilfenoxi)alcanoico, derivados de oligoalquilfenoxialquilo o oligoalcoxifenoxialquilo, derivados de carbamato, aminas, derivados de trialquilsililo y dialquilalcoxisililo, derivados de alquilo o arilo, tioles y sus derivados, tioéteres y sus derivados, ácidos tiocarboxílicos y sus derivados, ácidos tiolcarboxílicos y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, así como combinaciones de los ligadores o espaciadores especificados.
Objeto de la invención es un procedimiento para la adsorción de inmunoglobulinas a una fase sólida, en el que los péptidos según la invención se unen a una fase sólida usual para la cromatografía de afinidad o a fases sólidas móviles y las muestras que contienen inmunoglobulinas que han de adsorberse se ponen en contacto, en particular, con las fases sólidas según la invención.
Preferentemente se realiza un procedimiento para la adsorción de inmunoglobulinas a una fase sólida en el que los péptidos según la invención se unen a una fase sólida usual para la cromatografía de afinidad o a fases sólidas móviles y las muestras que contienen inmunoglobulinas que han de adsorberse son plasma sanguíneo humano tratado con anticoagulantes o sangre humana completa y se ponen en contacto con las fases sólidas.
El procedimiento según la invención se adecua especialmente para la adsorción de inmunoglobulinas de muestras con inmunoglobulinas que contienen autoanticuerpos asociados con enfermedades autoinmunitarias, en particular enfermedades reumáticas, esclerosis múltiple, miastenia grave, así como otras enfermedades mediadas por autoanticuerpos.
Ventajosamente, el procedimiento según la invención se realiza con un dispositivo según la invención para la eliminación de inmunoglobulinas de muestras que contienen inmunoglobulinas sobre fases sólidas, conteniendo el dispositivo una fase sólida según la invención y en el que están previstos dispositivos para la admisión de las muestras que contienen inmunoglobulinas.
También es objeto de la invención un uso de los péptidos según la invención, de las fases sólidas según la invención, así como de los dispositivos según la invención para la eliminación de inmunoglobulinas de muestras que contienen inmunoglobulinas.
La invención se explica con más detalle mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Inmovilización de péptidos sobre una matriz de celulosa y ensayo de unión de inmunoglobulinas 1. Síntesis unida al soporte de variantes peptídicas 13-méricas
Los péptidos compuestos por 13 aminoácidos se sintetizaron por medio de síntesis en fase sólida (Houghten, 1985) sobre una matriz de celulosa con (\betaA)(\betaA) como grupo espaciador.
Partiendo de
100
R1 = amino-
R2 = (\betaA)(\betaA), en que \betaA = \beta-alanina
se sintetizaron variantes peptídicas inmovilizadas sobre una fase sólida como se describe en la tabla 1.
2. Ensayo de unión a inmunoglobulinas de las variantes peptídicas 13-méricas
Los péptidos inmovilizados se ensayaron en cuanto a su capacidad de unón a inmunoglobulinas mediante incubación con IgG-Fc humana en una disolución tamponada y mediante incubación con plasma humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Para ello, las variantes peptídicas inmovilizadas sobre la fase sólida se lavaron con tampón T-TBS (NaCl 136 mM, KCl 1,6 mM, Tween 20 al 0,05% (v/v), Tris-HCl 50 mM, pH 8,0) y a continuación se trataron con tampón de bloqueo (sacarosa al 5% (p/v), seroalbúmina bovina al 4% (p/v) en T-TBS). La incubación de los péptidos inmovilizados con IgG-Fc (1 \mug/ml) en tampón de bloqueo y en suero humano (diluido 1:10.000 en tampón de bloqueo) tuvo lugar durante 3 horas a temperatura ambiente. Para comprobar la especificidad de la unión se usó como control una disolución tamponada de seroalbúmina (tampón de bloqueo) sin aditivos. Después, las variantes peptídicas inmovilizadas sobre la fase sólida se volvieron a lavar tres veces con tampón T-TBS.
Después de la incubación en tampón de bloqueo con un anticuerpo anti-IgG humana (1,2 \mug/ml) conjugado con fosfatasa alcalina se llevó a cabo a continuación la detección de la unión de la inmunoglobulina por medio de NBT (cloruro de azul de nitrotetrazolio)/BCIP (sal de toluidina de 5-bromo-4-cloro-3-indolilfosfato) como sustrato (200 \mul de la disolución madre (18,75 mg/ml de NBT y 9,4 mg/ml de BCIP en el 67% (v/v) de DMSO) en 10 ml de tampón de revelado (Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 9,5)).
Los resultados de los ensayos de unión a inmunoglobulinas se representan en la tabla 1.
Ejemplo 2 Péptidos inmovilizados sobre perlas de agarosa con Glu (E) en comparación con Lys (K) en la posición X08 del péptido (véase anteriormente) y ensayo de unión a inmunoglobulinas de plasma humano 1. Inmovilización
Para la inmovilización sobre una fase sólida se disolvieron los péptidos a una concentración de 1 mg/ml en tampón de acoplamiento (acetonitrilo al 30% (v/v), NaCl 0,5 M, NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,3) y se mezclaron con sefarosa 4B lavada y preactivada con CNBr en una relación volumétrica de 10:1. Después de finalizar la reacción de acoplamiento, las matrices peptídicas se lavaron con tampón de acoplamiento y el exceso de grupos CNBr se inactivó mediante incubación de la matriz en tampón Tris (Tris-HCl 100 mM, NaCl 500 mM, pH 8,0).
La carga peptídica de la matriz se determinó fotométricamente (A_{280nm}) por la diferencia entre la masa peptídica empleada antes del acoplamiento y la masa peptídica sin inmovilizar después del acoplamiento.
Los resultados de las cargas peptídicas se representan en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos inmovilizados
A Péptidos lineales
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
B Péptidos ciclados mediante enlace por puente disulfuro
\vskip1.000000\baselineskip
102
C Péptidos ciclados mediante enlace amida entre cadenas laterales
\vskip1.000000\baselineskip
103
Dpr = ácido daminopropiónico
2. Unión de inmunoglobulinas de plasma humano
Las matrices peptídicas se ensayaron por medio de cromatografía de afinidad en cuanto a su capacidad de unión y a su especificidad de unión a inmunoglobulinas con plasma humano como muestra. Para ello, como muestra se pasaron 6 partes en volumen de plasma humano con una velocidad de flujo lineal de 80 cm/h por una parte en volumen de columna de matriz peptídica.
Antes de aplicar la muestra, la columna de cromatografía de afinidad se equilibró con PBS, pH 7,2. Después de aplicar la muestra, la columna se lavó con pBS pH 7,2 hasta alcanzar la línea base de adsorción y a continuación la proteína unida se eluyó con tampón citrato de Na 30 mM, pH 2,8.
La determinación de la concentración de la proteína eluida tuvo lugar por medida fotométrica de la adsorción a 280 nm. La concentración de inmunoglobulina se calculó a partir de aquí con \varepsilon 280 nm = 1,35 cm^{2}/mg para IgG.
Los resultados de las determinaciones de capacidad se representan en la tabla 2.
La especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido se determinó por medio de SDS-PAGE. Se comparó con la especificidad para inmunoglobulina de la proteína A y de anticuerpos anti-inmunoglobulina G.
Para ello, los productos de elución del correspondiente experimento de cromatografía de afinidad (como se ha descrito anteriormente) se procesaron en condiciones reductoras para la técnica SDS-PGE.
Los resultados del ensayo de especificidad se representan en la figura 1.
Ejemplo 3 Glu (E) en comparación con Lys (K) en la posición X08 del péptido (véase anteriormente): inmovilización del péptido sobre perlas de agarosa y ensayo de la unión a inmunoglobulinas de plasma humano antes y después de un tratamiento térmico 1. Inmovilización
Para su inmovilización sobre una fase sólida, los péptidos se disolvieron a una concentración de 1 mg/ml en tampón de acoplamiento (acetonitrilo al 30% (v/v), NaCl 0,5 M, NaHCO_{3} 0,1 M, pH 8,3) y se mezclaron con sefarosa 4B lavada y preactivada con CNBr en una relación volumétrica de 10:1. Después de finalizar la reacción de acoplamiento, las matrices peptídicas se lavaron con tampón de acoplamiento y el exceso de grupos CNBr se inactivó mediante incubación de la matriz en tampón Tris (Tris-HCl 100 mM, NaCl 500 mM, pH 8,0).
La carga peptídica de la matriz se determinó fotométricamente (A280nm) por la diferencia entre la masa peptídica empleada antes del acoplamiento y la masa peptídica sin inmovilizar después del acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos inmovilizados
Todos los péptidos mencionados están ciclados mediante enlaces por puente disulfuro.
\vskip1.000000\baselineskip
104
Inmovilización a través del extremo amino terminal.
105
Inmovilización a través del grupo e-amino de la lisina (K).
\vskip1.000000\baselineskip
106
Inmovilización a través del grupo e-amino de la lisina (K).
2. Unión a inmunoglobulinas de plasma humano antes y después del tratamiento en autoclave de las matrices peptídicas
Las matrices peptídicas se ensayaron, antes y después de su tratamiento en autoclave a 121ºC durante 20 minutos, en cuanto a su capacidad de unión y su especificidad de unión a inmunoglobulinas por medio de cromatografía de afinidad con plasma humano como muestra. Para ello se pasaron como muestra 6 partes en volumen de plasma humano con una velocidad de flujo lineal de 80 cm/h por una parte en volumen de columna de matriz peptídica.
Antes de aplicar la muestra, la columna de cromatografía de afinidad se equilibró con PBS, pH 7,2. Después de aplicar la muestra, la columna se lavó con pBS pH 7,2 hasta alcanzar la línea base de adsorción y a continuación la proteína unida se eluyó con tampón citrato de Na 30 mM, pH 2,8.
La determinación de la concentración de la proteína eluida tuvo lugar por medida fotométrica de la adsorción a 280 nm. La concentración de inmunoglobulina se calculó a partir de aquí con \varepsilon 280 nm = 1,35 cm^{2}/mg para IgG.
Los resultados de las determinaciones de capacidad se representan en la tabla 3.
La especificidad de la unión del péptido a inmunoglobulina antes y después del tratamiento en autoclave se determinó por medio de SDS-PAGE.
Para ello, los productos de elución del correspondiente experimento de cromatografía de afinidad (como se ha descrito anteriormente) se procesaron en condiciones reductoras para la técnica SDS-PGE.
Los resultados de los ensayos de especificidad se representan en la figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
TABLA 1 Ensayo de 248 variantes peptídicas (13-meros) en cuanto a su unión a inmunoglobulinas
(A) Incubación de las variantes peptídicas inmovilizadas sobre una fase sólida con seroalbúmina como muestra de control negativo
(B) Incubación de las variantes peptídicas inmovilizadas sobre una fase sólida con plasma humano como muestra
(C) Incubación de las variantes peptídicas inmovilizadas sobre una fase sólida con IgG-Fc humana como muestra
La detección de la unión de inmunoglobulinas a las variantes peptídicas inmovilizadas sobre la fase sólida tuvo lugar por medio de anticuerpos anti-IgG humana conjugados con fosfatasa alcalina.
Primera línea: código de una letra para los aminoácidos sustituidos
Primera columna: posición del aminoácido sustituido en la secuencia
No hay unión de inmunoglobulina para la variante peptídica especificada, detección negativa: 0
Unión de inmunoglobulina para la variante peptídica especificada, detección positiva: +
\vskip1.000000\baselineskip
(A) Resultado de la incubación con seroalbúmina
11
(B) Resultado de la incubación con plasma humano
12
(C) Resultado de la incubación con IgG-Fc humana
13 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 Capacidad de unión a inmunoglobulinas de las matrices peptídicas
Carga: mg de péptido inmovilizado / ml de matriz [mg/ml].
Capacidad volumétrica: mg de proteína unida / ml de matriz peptídica; [mg/ml].
Capacidad relativa: mg de proteína unida / mg de carga peptídica de la matriz; [mg/mg].
\vskip1.000000\baselineskip
14
Figura 1 Especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido
La especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido (A) se comparó en SDS-PAGE con la especificidad de la unión inmunoglobulina-proteína A (Prot. A) y con la especificidad de la unión de IgG humana con un anticuerpo IgY de gallina anti-IgG humana (AC1) y/o un anticuerpo IgG de oveja anti-IgG humana (AC2) (B), así como con la especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido RTY (acetilo-(RTY)\betaA))_{2}KGKK-amida derivado de Fassina y col. (1996)) y con la especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido K1 y/o K2, en que K1 es acetilo-FGRLVSSIRY(\betaA)(\betaA)K-amida y K2 es acetilo-TWKTSRISIF(\betaA)(\betaA)K-amida, derivados de Krook y col. (1998) (C).
\vskip1.000000\baselineskip
(A)
Marcador: marcador para la masa molecular, en kDa.
HP: muestra de plasma humano, 10 \mul de muestra prediluida 1:200 en PBS.
IgG: Inmunoglobulina G humana, 1,25 \mug.
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos lineales
A1: producto de elución de la matriz peptídica A1, 10 \mul de muestra
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos ciclados mediante enlace por puente disulfuro
B1: producto de elución de la matriz peptídica B1, 10 \mul de muestra
B2: producto de elución de la matriz peptídica B2, 10 \mul de muestra
B3: producto de elución de la matriz peptídica B3, 10 \mul de muestra
\vskip1.000000\baselineskip
Péptidos ciclados mediante enlace amida entra cadenas laterales
C1: producto de elución de la matriz peptídica C1, 10 \mul de muestra
C2: producto de elución de la matriz peptídica C2, 10 \mul de muestra
\vskip1.000000\baselineskip
(B)
Ac1: producto de elución de la matriz del anticuerpo 1, 10 \mul de muestra
Ac2: producto de elución de la matriz del anticuerpo 2, 10 \mul de muestra
Prot. A: producto de elución de la matriz de la proteína A, 10 \mul de muestra
\vskip1.000000\baselineskip
(C)
RTY: producto de elución de la matriz peptídica RTY, 10 \mul de muestra
K1: producto de elución de la matriz peptídica K1, 10 \mul de muestra
K2: producto de elución de la matriz peptídica K2, 10 \mul de muestra
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de las muestras para SDS PAGE se realizó en condiciones reductoras.
TABLA 3 Capacidad de unión a inmunoglobulinas de las matrices peptídicas antes y después de su tratamiento en autoclave
16
Capacidad relativa: mg de proteína unida / mg de carga de la matriz peptídica [mg/mg].
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 2 Especificidad de la unión inmunoglobulina-péptido antes y después del tratamiento en autoclave
Marcador: marcador para la masa molecular, en kDa.
IgG: Inmunoglobulina G humana, 1,25 \mug.
147, 146, 143: productos de elución de las correspondientes matrices peptídicas antes del tratamiento en autoclave, 10 \mul de muestra en cada caso
121ºC: productos de elución después del tratamiento de las matrices en autoclave a 121ºC durante 20 min, 10 \mul de muestra en cada caso
La preparación de las muestras para SDS PAGE tuvo lugar en condiciones reductoras.
\vskip1.000000\baselineskip
Bibliografía
Davies DR, Metzger H. Structural basis of antibody function. Annu Rev Immunol 1983; 1:87-117.
Alt FW, Blackwell TK, Yancopoulos GD. Development of the primary antibody repertoire. Science 1987, 20 de noviembre; 238(4830):1079-87.
McKenzie SE, Schreiber AD. Biological advances and clinical applications of Fc receptors for IgG. Curr Opin Hematol 1994, enero; 1(1):45-52.
Makiya R, Stigbrand T. Placental alkaline phosphatase as the placental IgG receptor. Clin Chem 1992, diciembre; 38(12):2543-5.
Sarfati M, Fournier S, Wu CY, Delespesse G. Expression, regulation and function of human Fc epsilon RII (CD23) antigen. Immunol Res 1992; 11(3-4):260-72.
Capron M, Truong MJ, Aldebert D, Gruart V, Suemura M, Delespesse G, Tourvieille B, Capron A. Eosinophil IgE receptor and CD23. Immunol Res 1992; 11(3-4):252-9.
Shen L. Receptors for IgA on phagocytic cells. Immunol Res 1992; 11(3-4):273-82. Revisión.
Sandor M, Ibraghimov A, Rosenberg MG, Teeraratkul P, Lynch RG. Expression of IgA and IgM Fc receptors on murine T lymphocytes. Immunol Res 1992; 11(3-4):169-80.
Miletic VD, Frank MM. Complement-immunoglobulin interactions. Curr Opin Immunol 1995, febrero; 7(1):41-7.
Stahl S, Nygren PA, Sjolander A, Uhlen M. Engineered bacterial receptors in immunology. Curr Opin Immunol 1993, abril; 5(2):272-7.
Belak M, Borberg H, Jimenez C, Oette K. Technical and clinical experience with protein A immunoadsorcion columns. Transfus Sci 1994, diciembre; 15(4):419-22.
Samuelsson G. Immunoadsorption using the Excorim treatment system. Transfus Sci 1988, marzo; 19, suplemento:3-4.
Felson DT, LaValley MP, Baldassare AR, Block JA, Caldwell JR, Cannon GW, Deal C, Evans S, Fleischmann R, Gendreau RM, Harris ER, Matteson EL, Roth SH, Schumacher HR, Weisman MH, Furst DE. The Prosorba column for treatment of refractory rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, sham-controlled trial. Arthritis Rheum 1999, octubre; 42(10):2153-9.
Koll RA. Ig-Therasorb immunoadsorption for selective removal of human immunoglobulins in diseases associated with pathogenic antibodies of all classes and IgG subclasses, immune complexes and fragments of immunoglobulins. Ther Apher 1998, mayo; 2(2):147-52.
Knobl P, Derfler K. Extracorporeal immunoadsorption for the treatment of haemophilic patients with inhibitors to factor VIII or IX. Vox Sang 1999; 77, supplemento 1:57-64.
Jimenez C, Rosenow F, Grieb P, Haupt WF, Borberg H. Adsoption therapy with tryptophan-conjugated polyvinyl alcohol gels in 10 patients with acute Guillain-Barre syndrome. Transfus Sci 1993, enero; 14(1):9-11.
Fadul JE, Danielson BG, Wikstrom B. Reduction of plasma fibrinogen, immunoglobulin G, and immunoglobulin M concentrations by immunoadsorption therapy with tryptophan and phenylalanine adsorbents. Artif Organs 1996, septiembre; 20(9):986-90.
Takamori M, Ide Y. Specific removal of anti-acetylcholine receptor antibodies in patients with myasthenia gravis. Transfus Sci 1996, septiembre; 17(3):445-53.
Fassina G, Verdoliva A, Odierna MR, Ruvo M, Cassini G. Protein A mimetic peptide ligand for affinity purification of antibodies. J Mol Recognit 1996, septiembre-diciembre; 9(5-6):564-9.
Fassina G, Verdoliva A, Palombo G, Ruvo M, Cassani G. Immunoglobulin specificity of TG19318: a novel synthetic ligand for antibody affinity purification. J Mol Recognit 1998, invierno; 11(1-6):128-33.
DeLano WL, Ultsch MH, de Vos AM, Wells JA. Convergent solutions to binding at a protein-protein interface. Science 2000, 18 de febrero; 287(5456):1279-83.
Krook M, Mosbach K, Ramstrom O. Novel peptides binding to the Fc-portion of immunoglobulins obtained from a combinatorial phage display peptide library. J Immunol Methods 1998, 1 de diciembre; 221(1-2):151-7.
Houghten RA. General method for the rapid solid-phase synthesis of large numbers of peptides: specificity of antigen-antibody interaction at the level of individual amino acids. Proc Natl Acad Sci USA 1985, agosto; 82(15):5131-5.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Affina Immuntechnik GmbH
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos, su preparación y su uso para la unión a inmunoglobulinas
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 012827wo
\vskip0.400000\baselineskip
<140> PCT/EP01/12933
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 08-11-2001
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP00124418.5
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 08-11-2000
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Versión 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Ser Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Thr Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Glu His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Phe His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala His His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Lys His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Met His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Arg His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Ser His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Thr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Val His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Asp Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Glu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gly Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His His Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Lys Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Met Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Asn Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Arg Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Asp Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Asp Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly His Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Met Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Met Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Gln Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Arg Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Lys Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Arg Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Ser Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His His Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gly Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gly Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gly Gly His Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gly Gly Lys Leu Val Trp Cys Glu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys Thr}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ser Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Trp His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ala Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Trp His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Tyr His Leu Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Ser Tyr His Gln Gly Lys Leu Val Trp Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 88
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia artificial: péptido sintético con afinidad por inmunoglobulinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 88
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr}

Claims (15)

1. Péptidos con la siguiente secuencia de aminoácidos
R^{1}-X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R^{2},
en la que R^{1}, R^{2}, así como X01 a X13 tienen el significado siguiente:
R^{1} = amino-, acetilo-, así como espaciador/ligador o deleción
X01 = A, D, E, G, deleción
X02 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn),
X03 = A, S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, W, Y
X05 = H
X06 = E, G, H, K, L, M, N, Q, R
X07 = D, G
X08 = D, H, K, M, N, Q, R
X09 = K, L, R
X10 = V
X11 = W
X12 = C, S, D, E, ácido diaminobutírico (Dab), ácido diaminopropiónico (Dpr), K, ornitina (Orn),
X13 = D, E, K, Q, R, S, T, deleción
R^{2} = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K, así como espaciador/ligador o deleción.
2. Péptido según la reivindicación 1 tanto en forma lineal como cíclica, en el que el cierre del anillo peptídico tiene lugar, en el caso de la presencia de dos cisteínas, mediante la formación de un puente disulfuro o mediante una ciclación por enlace amida que, dado el caso, tiene lugar a través de cadenas laterales, a través de los extremos C y N terminales o por una combinación de ambas posibilidades.
3. Péptidos según la reivindicación 1 y/o 2, caracterizados porque se trata de
a) la siguiente secuencia peptídica,
17
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
116
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
117
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\newpage
o bien
19
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
118
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
20
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X09 = K, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
119
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X12 = S
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
120
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X13 = D, E, K, Q, R, S, deleción
\vskip1.000000\baselineskip
o bien
21
con cuatro sustituciones simultáneas de aminoácidos como máximo en las posiciones del péptido como sigue,
X01 = A, E, G, deleción
X02 = S
X03 = S, T
X04 = E, F, H, K, M, R, S, T, V, Y
X06 = G, H, K, M, N, Q, R
X07 = D
X08 = D, H, M, N, Q, R
X09 = K, R
X12 = S
\vskip1.000000\baselineskip
pudiendo ser
R1 = amino-, acetilo-, así como espaciador/ligador
R2 = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K, así como un espaciador/ligador, dado el caso las cisteínas en las posiciones X02 y X12 se usan para un cierre de anillo mediante la formación de un puente disulfuro o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por Dpr o Dab o K u Orn para X02, en combinación con D o E para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por D o E para X02, en combinación con Dpr o Dab o K u Orn para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o para R2 = COOH, la posición X02 es Dpr o Dab o K u Orn y su cadena lateral forma un cierre de anillo con el aminoácido C-terminal mediante una ciclación por enlace amida,
o para R1 = NH2, la posición X12 es E o D y su cadena lateral forma un cierre de anillo con el aminoácido N-terminal mediante una ciclación por enlace amida,
o para R1 = NH2 y R2 = COOH, los aminoácidos N-terminal y C-terminal del péptido se usan para un cierre de anillo mediante la formación de una amida,
y las lisinas presentes, dado el caso, que no se usan para un cierre de anillo pueden estar derivatizadas a través de espaciadores/ligadores.
4. Péptidos lineales así como cíclicos según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque se trata de las siguientes secuencias peptídicas,
22
en las que
R1 = amino-, acetilo-
R2 = -COOH, -amida, -GK, -GKK, -(\betaA)GK, -(\betaA)GKK, -(\betaA)(\betaA), -(\betaA)(\betaA)K,
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
25
26
en las que
R1 = acetilo-
R2 = -COOH, -amida,
dado el caso, las cisteínas en las posiciones X02 y X12 se usan para un cierre de anillo mediante la formación de un puente disulfuro,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por Dpr o Dab o K u Orn para X02, en combinación con D o E para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales,
o las cisteínas en las posiciones X02 y X12 están sustituidas por D o E para X02, en combinación con Dpr o Dab o K u Orn para X12 y se usan para una ciclación por enlace amida a través de las cadenas laterales.
5. Péptidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los péptidos se unen a inmunoglobulinas o complejos antígeno-inmunoglobulina en fluidos biológicos.
6. Péptidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el ligador/espaciador se elige del grupo compuesto por:
-
ácidos carboxílicos y sus derivados
-
ácidos hidroxicarboxílicos y sus derivados
-
oligoalcoxiderivados y sus oligómeros
-
ácidos \alpha-aminocarboxílicos, así como sus homo- y heterooligómeros
-
ácidos \alpha,\omega-aminocarboxílicos, así como sus homo- y heterooligómeros ramificados
-
otros aminoácidos, así como sus homo- y heterooligómeros lineales y ramificados
-
aminooligoalcoxialquilaminas y sus homo- y heterooligómeros lineales y ramificados
-
ácido maleimidocarboxílico y sus derivados
-
oligómeros de alquilaminas
-
derivados de 4-alquilfenilo
-
derivados de 4-oligoalcoxifenilo y 4-oligoalcoxifenoxilo
-
derivados de oligoalquilmercaptofenil y 4-oligoalquilmercaptofenoxilo
-
derivados de 4-oligoalquilaminofenilo y 4-oligoalquilaminofenoxilo
-
derivados de (oligoalquilbencil)fenilo o 4-(oligoalquilbencil)fenoxilo, así como derivados de 4-(oligoalcoxi- bencil)fenilo o 4-(oligoalcoxibencil)fenoxilo
-
derivados de tritilo
-
derivados de benciloxiarilo y benciloxialquilo
-
derivados de xanten-3-iloxialquilo
-
derivados de ácido \omega-(4-alquilfenil)alcanoico o \omega-(4-alquilfenoxi)alcanoico
-
derivados de oligoalquilfenoxialquilo o oligoalcoxifenoxialquilo
-
derivados de carbamato
-
aminas
-
derivados de trialquilsililo y dialquilalcoxisililo
-
derivados de alquilo o arilo
-
tioles y sus derivados
-
tioéteres y sus derivados
-
ácidos tiocarboxílicos y sus derivados
-
ácidos tiolcarboxílicos y sus derivados
-
ácidos sulfónicos y sus derivados, así como combinaciones de los ligadores o espaciadores especificados.
7. Fases sólidas para la cromatografía de afinidad o extracción por fase sólida a partir de polímeros orgánicos, inorgánicos, sintéticos o a partir de copolímeros, preferentemente agarosa reticulada, celulosa, gel de sílice, poliamida y alcoholes polivinílicos que, dado el caso, se activan químicamente, con los péptidos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 inmovilizados sobre la superficie de la fase sólida.
8. Fases sólidas según la reivindicación 7 en las que los péptidos están unidos covalentemente o por adsorción a la fase soporte sólida.
9. Fases sólidas según las reivindicaciones 7 ó 8, en las que los péptidos están unidos covalentemente a la fase sólida a través de una K(Lys) en la posición X08.
10. Fases sólidas según la reivindicación 8 ó 9, en las que los péptidos están distanciados de la superficie soporte a través de ligadores/espaciadores.
11. Procedimiento para la adsorción de inmunoglobulinas a una fase sólida, en el que los péptidos según las reivindicaciones 1 a 3 se unen a una fase sólida usual para la cromatografía de afinidad o a fases sólidas móviles y las muestras que contienen las inmunoglobulinas que han de adsorberse se ponen en contacto con las fases sólidas según las reivindicaciones 7 a 10.
12. Procedimiento para la adsorción de inmunoglobulinas a una fase sólida, en el que los péptidos según las reivindicaciones 1 a 6 se unen a una fase sólida usual para la cromatografía de afinidad o a fases sólidas móviles y las muestras que contienen las inmunoglobulinas que han de adsorberse son plasma humano tratado con anticoagulantes o sangre completa humana y se ponen en contacto con las fases sólidas según las reivindicaciones 7 a 10.
13. Procedimiento según la reivindicación 12 para la adsorción de inmunoglobulinas de muestras con inmunoglobulinas que contienen autoanticuerpos asociados con enfermedades autoinmunitarias, preferentemente enfermedades reumáticas, esclerosis múltiple, miastenia grave, así como otras enfermedades mediadas por autoanticuerpos.
14. Dispositivo para la eliminación de inmunoglobulinas a partir de muestras que contienen inmunoglobulinas sobre fases sólidas, conteniendo el dispositivo contiene una fase sólida según una de las reivindicaciones 7 a 10 y en el que están previstos dispositivos para la admisión de las muestras que contienen inmunoglobulinas.
15. Uso de péptidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, de fases sólidas según una de las reivindicaciones 7 a 10, así como de dispositivos según la reivindicación 14 para la eliminación de inmunoglobulinas de muestras que contienen inmunoglobulinas.
ES01993614T 2000-11-08 2001-11-08 Peptidos, su preparacion y su uso para la union a inmunoglobulinas. Expired - Lifetime ES2292638T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00124418 2000-11-08
EP00124418 2000-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2292638T3 true ES2292638T3 (es) 2008-03-16

Family

ID=8170325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01993614T Expired - Lifetime ES2292638T3 (es) 2000-11-08 2001-11-08 Peptidos, su preparacion y su uso para la union a inmunoglobulinas.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7205382B2 (es)
EP (1) EP1332158B1 (es)
AT (1) ATE368688T1 (es)
AU (1) AU2002217010A1 (es)
DE (1) DE50112802D1 (es)
ES (1) ES2292638T3 (es)
WO (1) WO2002038592A2 (es)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916904B2 (en) 2002-04-24 2005-07-12 Zolaris Biosciences, Llc Inhibition of immune complex formation
EP1537142B1 (de) 2002-09-06 2011-06-29 Forschungsverbund Berlin e.V. Akap18 delta, eine neue spleissvariante eines proteinkinase a-ankerproteins und verwendung dieser
WO2005086947A2 (en) * 2004-03-10 2005-09-22 Trinity Therapeutics, Inc. Method for inhibiting immune complex formation in a subjetc
EP1754715A1 (de) 2005-08-19 2007-02-21 Bundesrepublik Deutschland vertreten durch das Bundesminsterium für Gesundheit, dieses vertr. durch das Robert-Koch-Institut Impfstoff auf Basis virusneutralisierender Antikörper
CA2621539C (en) * 2005-09-06 2019-03-05 Trinity Therapeutics, Inc. Methods for treating immune mediated neurological diseases
EP1832600A1 (en) 2006-03-09 2007-09-12 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Peptides against autoantibodies associated with glaucoma and use of these peptides
GB0620200D0 (en) * 2006-10-11 2006-11-22 E2V Biosensors Ltd Conjugates for use in analyte detection
DE102007004909A1 (de) 2007-01-26 2008-07-31 Ga Generic Assays Gmbh Verfahren zum Nachweis von Antikörpern aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Glykoprotein 2(GP2) aus zymogenen Granula des Pankreas zur Differentialdiagnose von entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis
EP2080519A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Peptides having binding affinity to an antibody which recognizes an epitope on an alpha1 loop 2 or beta 2 loop 1 of an adrenoreceptor
EP2320924B1 (en) 2008-07-18 2015-03-11 Trinity Therapeutics, Inc. A polypeptide for use in treating dengue virus infections
EP2172481B1 (en) 2008-10-06 2014-10-29 Novoplant GmbH Proteolytically stable antibody formats
EP2199305A1 (en) 2008-12-18 2010-06-23 Max-Delbrück-Centrum Peptides against autoantibodies associated with CRPS and use of these peptides
WO2011020529A2 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Patent Gmbh Antibodies for the detection of integrin complexes in ffpe material
WO2013023852A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 E.R.D.E.-Aak-Diagnostik Gmbh Agonistic autoantibodies to the alpha1-adrenergic receptor and the beta2-adrenergic receptor in alzheimer's and vascular dementia
CN103890174B (zh) * 2011-08-24 2015-12-23 大塚化学株式会社 IgG结合性肽及利用其检测和纯化IgG的方法
ES2790577T3 (es) 2014-02-28 2020-10-28 Ga Generic Assays Gmbh Isoformas de GP2 y su uso en la captura de autoanticuerpos
CN106103461B (zh) 2014-03-13 2019-05-10 巴塞尔大学 结合抗髓鞘相关糖蛋白的IgM抗体的碳水化合物配体
US11091591B2 (en) 2015-09-16 2021-08-17 Universität Basel Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids
CA3000979A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Fujifilm Corporation Cyclic peptide, affinity chromatography support, labeled antibody, antibody-drug conjugate, and pharmaceutical preparation
WO2017069269A1 (ja) * 2015-10-23 2017-04-27 富士フイルム株式会社 環状ペプチド、アフィニティクロマトグラフィー担体、標識化抗体、抗体薬物複合体、および医薬製剤
WO2017209471A1 (ko) * 2016-05-30 2017-12-07 동국대학교 산학협력단 높은 항체결합용량과 온화한 용출 조건을 가진 항체정제용 흡착 리간드 및 그 용도
EP3299818B1 (en) 2016-09-26 2019-12-04 GA Generic Assays GmbH Method for the diagnosis of acute pancreatitis (ap) by detection of glycoprotein 2 isoform alpha (gp2a)
EP4043479A1 (en) 2016-09-30 2022-08-17 FUJIFILM Corporation Cyclic peptide, affinity chromatography support, labeled antibody, antibody-drug conjugate, and pharmaceutical preparation
WO2019015814A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Ga Generic Assays Gmbh USE OF CHITINASE-3 PROTEIN-1 (CHI3L1) AS AUTO-ANTIGEN IN AUTOIMMUNE DISORDERS OF THE DIGESTIVE SYSTEM
WO2020127968A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Marino Stephen F Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3
EP3669888A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Gambro Lundia AB Extracorporeal devices for methods for treating diseases associated with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies
EP4003451A1 (en) 2019-07-26 2022-06-01 Technische Universität Dresden Device for extracorporeal lowering of asymmetric dimethylarginine and monomethyl arginine levels in human blood

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1086955A1 (de) 1999-09-21 2001-03-28 Affina Immuntechnik GmbH Peptide gegen DCM hervorrufende Autoantikörper
JP2003518075A (ja) 1999-12-24 2003-06-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド 生理活性化合物の消失半減期延長のための方法及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20040087765A1 (en) 2004-05-06
US7205382B2 (en) 2007-04-17
AU2002217010A1 (en) 2002-05-21
DE50112802D1 (de) 2007-09-13
EP1332158A2 (de) 2003-08-06
ATE368688T1 (de) 2007-08-15
EP1332158B1 (de) 2007-08-01
WO2002038592A2 (de) 2002-05-16
WO2002038592A3 (de) 2003-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292638T3 (es) Peptidos, su preparacion y su uso para la union a inmunoglobulinas.
JP5994068B2 (ja) ＩｇＧ結合性ペプチド及びそれによるＩｇＧの検出および精製方法
US20030199671A1 (en) Binding molecules for Fc-region polypeptides
EP1179014A1 (en) Derivatives of the b or z domain from staphylococcal protein a (spa) interacting with at least one domain of human factor viii
CN102892885B (zh) IgA结合性肽以及利用其的IgA的纯化
US6994970B1 (en) Peptides for combating the autoantibodies that are responsible for dilatative cardiomyopathy (DCM)
US10450344B2 (en) Antibody-binding polypeptide, antibody-binding fusion polypeptide, and adsorption material
ES2390360T3 (es) Moléculas de unión para el factor VIII humano y proteínas similares al factor VIII humano
JP7117741B2 (ja) ＩｇＧ結合性ペプチドを含む固相担体及びＩｇＧの分離方法
JP6352354B2 (ja) 非ペプチドヒンジ部含有フレキシブル抗体様分子
KR102468989B1 (ko) IgG 결합 펩타이드를 포함하는 고상 담체 및 IgG의 분리 방법
Kruljec et al. Development and characterization of peptide ligands of immunoglobulin G Fc region
DK1719520T3 (en) ANTIGENE EPITOPES OF REGULATION PROTEIN OF VIRULENS FACTOR IN STAPHYLOCOCCUS AUREUS AND MIMOTOPES THEREOF AND USE
US20210054042A1 (en) Affinity ligands for antibody fc region
Kopecky et al. Effect of oriented or random PEGylation on bioactivity of a factor VIII inhibitor blocking peptide
KR101966301B1 (ko) 높은 항체결합용량과 온화한 용출 조건을 가진 항체정제용 흡착 리간드 및 그 용도
Rossi et al. Sequence-simplification and chimeric assembly: new models of peptide antigen modification
CN116261568A (zh) 用于补体因子h(cfh)的结合蛋白
Yang Fc-binding hexamer peptide ligands for immunoglobulin purification
JPH0460585B2 (es)