JP2010535707A5

JP2010535707A5 -

Info

Publication number: JP2010535707A5
Application number: JP2010518699A
Authority: JP
Filing date: 2008-08-04
Publication date: 2011-09-15
Anticipated expiration: 2028-08-04

Claims

虚血再灌流障害の処置および／または予防における使用のためのＴｏｌｌ様受容体２の機能の拮抗薬である抗体または前記抗体由来の結合断片。
前記虚血再灌流障害は、心筋虚血、虚血性心疾患、高血圧心筋虚血、鬱血性心不全、組織虚血、臓器虚血、急性冠症候群、肥大、脳梗塞、心筋梗塞、不整脈、および虚血再灌流障害（Ｉ／Ｒ）からなる群より選択される少なくとも１つの状態を生じる、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記虚血再灌流障害は、被験体における低酸素症、脳卒中、心臓発作、慢性腎不全および臓器移植からなる群より選択される少なくとも１つの状態に起因する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および合成抗体またはそれらの結合断片からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ、合成、ラクダ、およびサメの抗体、あるいはそれらのいずれか由来の結合断片からなる群より選択される、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、およびｄＡｂからなる群より選択される抗体結合断片である、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、およびＩｇＥまたはそれらの結合断片からなる群より選択されるアイソタイプである、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体または結合断片は、約１０^−７Ｍ〜約１０^−１１Ｍの解離定数（Ｋｄ）でＴｏｌｌ様受容体２に存在する阻害エピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体または結合断片は、ヒトＴｏｌｌ様受容体２の細胞外ドメインによって規定されるエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体または結合断片は、ヒトＴｏｌｌ様受容体２のアミノ酸配列のアミノ末端およびカルボキシル末端由来のアミノ酸残基を含む不連続エピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体または結合断片は、配列番号１のアミノ酸残基１９〜３９または５３８〜５４９を含むＴｏｌｌ様受容体２上のエピトープに結合する、請求項１に記載の抗体または結合断片。
前記抗体は、ハイブリドーマクローンＴ２．５またはそのヒト化型由来の抗ＴＬＲ２抗体である、請求項１に記載の抗体または結合断片。
少なくとも１つの免疫抑制剤化合物と一緒に含まれる請求項１〜１２のいずれかに記載の抗体または結合断片であって、前記抗体または結合断片および二次免疫抑制化合物は、同時、別々または連続投与のために調製される、請求項１〜１２のいずれかに記載の抗体または結合断片。
前記免疫抑制剤化合物は、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、代謝拮抗物質、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ＦＴＹ７２０、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、血管拡張剤、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗凝固剤、アデノシン二リン酸受容体拮抗薬、チクロピジン、硫酸クロピドグレル、ビバリルジン、アルガトロバンまたはヘパリンなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬、βアドレナリン受容体作動薬、抗血栓溶解剤、抗酸化剤、およびα遮断薬からなる群より選択される、請求項１３に記載の抗体。
再灌流の間または後に生じるＴｏｌｌ様受容体２によって媒介される炎症および関連する細胞、組織または臓器の損傷を抑制する化合物を同定するためのスクリーニング方法であって、前記方法は、
膜結合Ｔｏｌｌ様受容体２を提供する工程、
候補化合物を前記Ｔｏｌｌ様受容体２と接触させる工程、
前記Ｔｏｌｌ様受容体２を、前記Ｔｏｌｌ様受容体２に特異的に結合するＴｏｌｌ様受容体２リガンドに曝露する工程、
前記Ｔｏｌｌ様受容体２に対する前記Ｔｏｌｌ様受容体２リガンドの結合を決定する工程、
を含み、前記Ｔｏｌｌ様受容体２リガンドによる前記Ｔｏｌｌ様受容体２の結合の阻害は、前記候補化合物がＴｏｌｌ様受容体２活性化およびシグナル伝達の拮抗薬であることを示す、方法。