JP2013538558A - Tlr媒介疾患を治療するためのtoll様受容体(tlr)の膜貫通型ドメインに基づくペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
(a)TLR1、2、4、または6から選択されるToll様受容体(TLR)によって媒介される細胞活性化を阻害することができるペプチドであり、前記ペプチドは、TLR1、2、4、または6から選択されるTLRの膜貫通型ドメインの配列からなる、またはそれらのうちで見られる配列を含む、
(b)そのαアミノ基またはαカルボキシル基を介して、前記膜貫通型ドメインに隣接する細胞質領域または細胞外領域の配列を含む、さらなるオリゴペプチドに連結される(a)のペプチド、
(c)(a)または(b)のペプチドの類似体、
(d)(a)、(b)、もしくは(c)のペプチドの塩または化学誘導体、
(e)NおよびC末端のそれぞれに、1つ以上の正に荷電したアミノ酸残基をさらに含む(a)〜(d)のペプチド、ならびに
(f)(a)〜(d)のペプチドの環状誘導体からなる群から選択される、少なくとも4つ、かつ最大30のアミノ酸残基の合成ペプチドに関する。
(i)前記ヒトTLR1は、配列番号1に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号2に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(ii)前記ヒトTLR2は、配列番号3に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号4に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(iv)前記ヒトTLR6は、配列番号5に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号6に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(v)前記マウスTLR1は、配列番号7に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号8に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(vi)前記マウスTLR2は、配列番号9に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号10に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(viii)前記マウスTLR6は、配列番号11に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号12に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(ix)前記マウスTLR4は、配列番号13に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号14に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、かつ
(x)前記ヒトTLR4は、配列番号15に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号16に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有する。
ペプチドのリスト:
配列番号1−LLIVTIVATMLVLAVTVTSLC(推定TMヒトTLR1);
配列番号2−DFHMSELSCNITLLIVTIVATMLVLAVTVTSLCIYLDLPW(推定TM+隣接領域−ヒトTLR1);
配列番号3−ALVSGMCCALFLLILLTGVLCH (推定TMヒトTLR2);
配列番号4−DVRLSVSECHRTALVSGMCCALFLLILLTGVLCHRFHGLW(推定TM+隣接領域−ヒトTLR2);
配列番号5−LLIVTIGATMLVLAVTVTSLC(推定TMヒトTLR6);
配列番号6−DFHMSELSCNITLLIVTIGATMLVLAVTVTSLCIYLDLPW(推定TM+隣接領域−ヒトTLR6);
配列番号7−VLLTVTIGATMLVLAVTGAFL(推定TMマウスTLR1);
配列番号8 DFHMSPLSCDTVLLTVTIGATMLVLAVTGAFLCLYFDLPWYVR(推定TM+隣接領域−マウスTLR1);
配列番号9−AALVSGVCCALLLLILLVGAL(推定TMマウスTLR2);配列番号10−RLQDARPSVLECHQAALVSGVCCALLLLILLVGALCHHFHGLWYLR(推定−TM+隣接領域−マウスTLR2);
配列番号11−VLLTITIGATMLVLAVTGAFL(推定TMマウスTLR6);
配列番号12−DFHMSPLSCDTVLLTITIGATMLVLAVTGAFLCLYFDLPWYVR(推定TM+隣接領域−マウスTLR6).
配列番号13 TIISVSVVSVIVVSTVAFLIYHFYFHLILI(推定TM mTLR4)
配列番号14 TIISVSVVSVIVVSTVAFLIYHFYFHLILIAGCKKYSRGESIY(推定TM+隣接する領域−マウスTLR4)
配列番号15 TIIGVSVLSVLVVSVVAVLVY(推定TM hTLR4)
配列番号16 SLNITCQMNKTIIGVSVLSVLVVSVVAVLVYKFYFHLMLL(推定TM+隣接領域−ヒトTLR4)
配列番号17−LLIVTIVATMLVLAVTV(推定N−term−TM hTLRl);
配列番号18−ALVSGMCCALFLLILLTG(推定N−term−TM hTLR2);
配列番号19−LLTVTIGATMLVLAVTGA(推定N−term−TM mTLR1);
配列番号20−ALVSGVCCALLLLILLVG(推定N−term−TM mTLR2);
配列番号21−TIIGVSVLSVLVVSVVAVLVY(推定C−term−TM hTLR4);
配列番号22−VSVLSVLVVSVVAVLVY(推定C−term−TM hTLR4);
配列番号23−LIVTIGATMLVLAVTVT(推定N−term−TM hTLR6);
配列番号24−LAVTVTSLCIYLDLPWYLR(推定C−term−TM+Cyto hTLRl);
配列番号25−LILLTGVLCHRFHGLW(推定C−term−TM+Cyto hTLR2);
配列番号26−LAVTGAFLCLYFDLPW(推定C−term−TM+Cyto mTLR1);
配列番号27−LILLVGALCHHFHGLW(推定C−term−TM+Cyto mTLR2);
配列番号28−VVSVVAVLVYKFYFHLML(推定C−term−TMおよび隣接する細胞質hTLR4);
配列番号29−AFLIYHFYFHLILIAGC(推定C−term−TM mTLR4+cyto);
配列番号30−VAFLIYHFYFHLILIAG(推定C−term−TM mTLR4+cyto);
配列番号31−HFYFHLILIAGCKKY(推定C−term−TM mTLR4+cyto);
配列番号32−SCDTVLLTVTIGATMLV(推定N−term−TM mTLR6+extra);
配列番号33−SPLSCDTVLLTVTIGAT(推定N−term−TM mTLR6+extra);
配列番号34−TVLLTVTIGATMLVLAV(推定N−term−TM mTLR6+extra);
配列番号35−LVLAVTGAFLCLYFDLP(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号36−GAFLCLYFDLPWYVRML(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号37−TIGATMLVLAVTGAFLC(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号38−MLVLAVTGAFLCLYFDL(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号39−MLVLAVTGAFLALYFDL(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号40−LVLAVTGAFLCLYFDLP(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号41−GAFLCLYFDLPWYVRML(推定C−term−TM mTLR6+cyto);
配列番号42−AVTVTSLCIYLDLPWY(隣接する細胞質を伴う推定N−term−TM hTLR6);
配列番号43−SELSCNITLLIVTIGATM(隣接する細胞外を伴う推定N−term−TM hTLR6);
配列番号44−LAVTGAFLALYFDLPW(CからAへの置換を伴う推定C−term−TM+Cyto mTLR1);
配列番号45−LAVTGAFLALYFALPW(CからA、およびDからAへの置換を伴う推定C−term−TM+Cyto mTLR1);
配列番号46−LAVTGAFLASYFDLPW(CからAへ、およびL605Sの置換を伴う推定C−term−TM+Cyto mTLR1);
配列番号47−LILLVGALAHHFHGLW(CからAへの置換を伴う推定C−term−TM+Cyto mTLR2);
配列番号48−LILLVGALAAAFAGLW(CからA、および3HからAへの置換を伴う推定C−term−TM+Cyto mTLR2)
配列番号49−ALVSGVAAALLLLILLVG(CからAへの置換を伴う推定N−term−TM mTLR2).
配列番号50−AFLIYHFYFHLILIAGAAFLIYHFYFHLILIAGXA(XはAまたはS+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR4);
配列番号51−FLIYXFYFXLILIAGC(Xは、R、K、HまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR4);
配列番号52−VAFLIY XFYFXLILIAG(Xは、R、K、H、またはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR4);
配列番号53−XFYFXLILIAGCKKY(Xは、R、K、H、またはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR4);
配列番号54−SADTVLLTVTACDTVLLTVT IGATMLV(SはA+extraに置換される、推定N−term−TM mTLR6);
配列番号55−SXDTVLLTVT IGATMLV(Xは、AまたはS+extraを示す、推定N−term−TM mTLR6);
配列番号56−SCDAVLLAVA IGAAMLV(TからAへの置換+extraを伴う、推定N−term−TM mTLR6);
配列番号57−APLACDTVLLTVTIGAT(SからAへの置換+extraを伴う、推定N−term−TM mTLR6);
配列番号58−TVLLTVTIGATILVLAV(MからIへの置換+extraを伴う、推定N−term−TM mTLR6);
配列番号59−LVLAVTGAFLXLYFDLP(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号60−LVLAVTGAFLCLYFXLP(XはEまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号61−GAFLXLYFDLPWYVRML(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号62−GAFLCLYFDLPWYVRIL(MからIへの置換+cytoを伴う、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号63−TIGATILVLAVTGAFLC(MからIへの置換+cytoを伴う、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号64−MLVLAVTGAFLXLYFDL(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号65−MLVLAVTGAFLALYFXL(XはEまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号66−ILVLAVTGAFLALYFDL(MからIへの置換+cytoを伴う、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号67−LVLAVTGAFLCLYFXLP(XはEまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号68−LVLAVTGAFLXLYFDLP(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号69−GAFLXLYFDLPWYVRML(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号70−GAFLCLYFXLPWYVRML(XはEまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号71−GAFLCLYFDLPWYVXML(XはKまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号72−GAFLCLYFDLPWYVRIL(MからIへの置換+cytoを伴う、推定C−term−TM mTLR6);
配列番号73−VVSVVAVLVYKXYXHLML(XがFまたはAを表す、推定C−term−TM hTLR4および隣接する細胞質);
配列番号74−TIGATMLVLAVTVTALCI(SはAに置換される、推定C−term−TM hTLR6);
配列番号75−KKLLIVTIVATMLVLAVTVKK kk(推定N−term−TM hTLRl)kk;
配列番号76−KKALVSGMCCALFLLILLTGKK kk(推定N−term−TM hTLR2)kk;
配列番号77−KKLLTVTIGATMLVLAVTGAKK kk(推定N−term −TM mTLR1)kk;
配列番号78−KKALVSGVCCALLLLILLVGKK kk(推定N−term−TM mTLR2)kk;
配列番号79−KKLAVTVTSLCIYLDLPWYLRKK kk(推定C−term−TM+Cyto hTLRl)kk;
配列番号80−KKLILLTGVLCHRFHGLWKK kk(推定C−term−TM+Cyto hTLR2)kk;
配列番号81−KKLAVTGAFLCLYFDLPWKK kk(推定C−term−TM+Cyto マウスTLRl)kk;
配列番号82−KKLILLVGALCHHFHGLWKK kk(推定C−term−TM+Cyto mTLR2)kk;
配列番号83−KKLAVTGAFLALYFDLPWKK kk(CからAへの置換を伴う、推定C−term−TM+Cyto mTLR1)kk;
配列番号84−KKLAVTGAFLALYFALPWKK kk(CからA、およびDからAへの置換を伴う、推定C−term−TM+Cyto mTLR1)kk;
配列番号85−KKLAVTGAFLASYFDLPWKK kk(CからAおよびL605Sへの置換を伴う、推定C−term−TM+Cyto mTLR1)kk
配列番号86−KKLILLVGALAHHFHGLWKK kk(CからAへの置換を伴う、推定C−term−TM+Cyto mTLR2)kk;
配列番号87−KKLILLVGALAAAFAGLWKK kk(CからA、および3HからAへの置換を伴う、推定C−term−TM+Cyto mTLR2)kk;
配列番号88−KKALVSGVAAALLLLILLVGKK kk(CからAへの置換を伴う、推定N−term−TM mTLR2)kk;
配列番号89−YHFYFHLILIAGSKK KKAFLI Y XFYFXLI kk(Xは、R、K、H、Aを示す、推定C−term−TM mTLR4);
配列番号90−YHFYFHLILIAGXSKK(XはSまたはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR4)kk;
配列番号91−KKAFLIYXFYFXLI kk(Xは、R、K、H、Aを示す、推定C−term−TM mTLR4;C1);
配列番号92−KKLLAVAIGAAMLVLAVAGKK kk(TからAへの置換を伴う、推定N−term−TM mTLR6)kk;
配列番号93−KKLAVTGAFLXLYDLPWKK kk(Xは、C、S、またはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6)kk;
配列番号94−KKLAVTGAFLCLYXLPWKK kk(Xは、D、E、またはA+cytoを示す、推定C−term−TM mTLR6)kk;
配列番号95−KKAFLIYHFYFHLI kk(推定C−term−TM mTLR4);
配列番号96−KKLLTVTIGATMLVLAVTGKK kk(推定N−term−TM mTLR6)kk;
配列番号97−KLLTVT IGATMLVLAV TGKK k(推定N−term−TM mTLR6)kk;
配列番号98−KKTIIGVSVLSVLVVSVVAVLVYKK kk(推定TM hTLR4)kk
配列番号99−KKVSVLSVLVVSVVAVLVYKK kk(推定C−term−TM hTLR4)kk;
配列番号100−KKVLVVSVVAVLVYKFYFHLMLKK kk(推定C−term−TMおよび隣接する細胞質hTLR4)kk;
配列番号101−KKAVTVTSLCIYLDLPWYKK(隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6)kk
配列番号102−KKLIVTIGATMLVLAVTVTKK kkxxxxx(推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号103−KKVXVLXVLVVXVVAVLVYKK kk(XがSまたはAのいずれかを表す、推定C−term−TM hTLR4)kk;
配列番号104−KKVSVLSVLVVSVVAVLVAKK kk(YはAに置換される、推定C−term−TM hTLR4;C5)kk);
配列番号105−KKVVAVVAVLVYKFYFHLMLKK kk(SがAに置換される、推定C−term−TM hTLR4および隣接する細胞質)kk;
配列番号106−KKVVSVVAVLVXKFXFHLMLKK(XがYまたはAを表す、推定C−term−TM hTLR4および隣接する細胞質);
配列番号107−KKVVSVVAVLVYXFYFXLMLKK(Xが、H、もしくはK、もしくはR、もしくはAを表す、推定C−term−TM hTLR4および隣接する細胞質);
配列番号108−KKSELSCNITLLIVTIGATMKK kk(隣接する細胞外を伴う、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号109−KKVLAVTVTSLCIYLDLPWYKK kk(推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号110−KKSELSANITLLIVTIGATMKK kk(CがAに置換される、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号111−KKXELXCNITLLIVTIGATMLVKK kk(XがSまたはAを表す、隣接する細胞外を伴う、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号112−KKSXLSCNITLLIVTIGATMKK kk(Xが、D、もしくはE、もしくはAを表す、隣接する細胞外を伴う、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号113−KKSELSCNIXLLIVXIGAXMKK kk(XがTまたはAを表す、隣接する細胞外を伴う、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号114−KKSELSCNITLLIVTIGATAKK kk(MがAに置換される、隣接する細胞外を伴う、推定N−term−TM hTLR6)kk;
配列番号115−KKVLAVTVTSLAIYLDLPWYKK kk(CがAに置換される、隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号 116−KKVLAVTVTSLCIYLXLPWYKK kk(Xが、A、もしくはD、もしくはEを表す、隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6) kk;
配列番号117−KKVLAVTVTSLCIYLDLAWYKK kk(PがAに置換される、隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号118−KKVLAVTVTALCIYLDLPWYKK kk(SがAに置換される、隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号119−KKVLAVXVXSLCIYLDLPWYKK kk(XがAまたはTを表す、隣接する細胞質を伴う、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号120−KKVLAVTVTSLCIYLDLPAYKK kk(WがAに置換される、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号121−KKVLAVTVTSLCIYLDLPWAKK kk(YがAに置換される、推定C−term−TM hTLR6)kk;
配列番号122−KKSVIVVSTVAFLI(推定C−term TM mTLR4)
配列番号123−GLRILLLKV(TCRαのコアTMペプチド)
材料および方法
(i)ペプチド合成および精製。ABI 433A自動ペプチド合成機(Applied Biosystems,Foster City,CA)を使用して、9−フルオレニルメトキシルカルボニル(Fmoc)固相法により、RinkアミドMBHA樹脂(Calbiochem−novabiochem,San Diego,California)上でペプチドを合成した。ペプチド合成に続き、95%TFA、2.5%H20、および2.5%トリエチルシランと共に、3時間インキュベートすることにより、樹脂からペプチドを切断した。Vydac C4カラム(Grace Discovery Sciences,Deerfield,II)で、RP−HPLC(98%超)により粗ペプチドの精製を実施した。エレクトロスプレー質量分光法により、ペプチドの組成を確認した。
Y(x)=Ka*X*Fmax/(1+Ka*X)(方程式1)
方程式を使用して行われ、
式中、Xは、脂質濃度であり、Fmaxは、脂質の添加前と添加後のNBD標識されたペプチドの発光の最大差(それは、最大脂質ペプチド結合、または平衡−結合応答を表す)であり、Kaは、M−1の親和定数である。
(1)fAβで刺激した後の、NF−κΒの活性化状態における変化を追跡する。HEK293細胞は、TLR4、TLR6、およびNF−κΒルシフェラーゼレポーター遺伝子を同時形質移入される。リガンドで刺激した後、細胞を溶解し、二重ルシフェラーゼアッセイレポーター系を使用して、レポーター遺伝子の活性を測定した。この系は、我々が、未処理細胞と比較して、ルシフェラーゼの減少をもたらす、異なるペプチドの活性化レベルを判定することを可能にする。さらに、異なる遺伝子型を伴う細胞を使用することにより、我々が、系の特異性を推定することを可能にする、
(2)RT−PCRにより、炎症誘発性関連分子の発現における変化を追跡する、
(3)ELISAにより、炎症誘発性サイトカインTNF−α、IL−1b、およびIL−6の分泌を追跡することを含む。
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Claims (23)
- 少なくとも4つかつ最大30のアミノ酸残基の合成ペプチドであって、
(a)TLR1、2、4、または6から選択されるToll様受容体(TLR)によって媒介される細胞活性化を阻害することができるペプチドであって、TLR1、2、4、または6から選択されるTLRの膜貫通型ドメインの配列からなる、またはそれらのうちで見られる配列を含む、ペプチド、
(b)αアミノ基またはαカルボキシル基を介して、前記TLR膜貫通型ドメインに隣接する細胞質領域または細胞外領域の配列を含む、さらなるオリゴペプチドに連結される(a)のペプチド、
(c)(a)または(b)のペプチドの類似体、
(d)(a)、(b)、もしくは(c)のペプチドの塩または化学誘導体、
(e)NおよびC末端のそれぞれに、1つ以上の正に荷電したアミノ酸残基をさらに含む(a)〜(d)のペプチド、ならびに
(f)(a)〜(d)のペプチドの環状誘導体から選択される、合成ペプチド。 - 前記TLRは、哺乳類のTLR1、2、4、または6である、請求項1に記載の合成ペプチド。
- 前記哺乳類のTLRは、ヒトまたはマウスのTLR1、TLR2、TLR4、またはTLR6である、請求項2に記載の合成ペプチド。
- (i)前記ヒトTLR1は、配列番号1に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号2に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(ii)前記ヒトTLR2は、配列番号3に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号4に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(iv)前記ヒトTLR6は、配列番号5に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号6に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(v)前記マウスTLR1は、配列番号7に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号8に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(vi)前記マウスTLR2は、配列番号9に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号10に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(viii)前記マウスTLR6は、配列番号11に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号12に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、
(ix)前記マウスTLR4は、配列番号13に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号14に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有し、かつ
(x)前記ヒトTLR4は、配列番号15に記述される配列の推定膜貫通型ドメイン、または前記推定膜貫通型ドメインならびに配列番号16に記述されるその細胞外および細胞質隣接領域を含む配列を有する、請求項3に記載の合成ペプチド。 - 前記ヒトまたはマウスTLRの21〜30のアミノ酸残基の推定膜貫通型ドメイン内で見られる16〜23のアミノ酸残基からなる、請求項3に記載の合成ペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号17〜配列番号23に記述される配列のペプチドから選択される、請求項5に記載の合成ペプチド。
- 14〜19のアミノ酸残基からなり、そのうちの4〜17個は、前記ヒトまたはマウスのTLRの推定膜貫通型ドメイン内で見られ、1〜14個、好ましくは、3〜9個は、前記膜貫通型ドメインに隣接する細胞質または細胞外領域内で見られる、請求項4に記載の合成ペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号24〜配列番号43に記述される配列のペプチドから選択される、請求項7に記載の合成ペプチド。
- 前記類似体は、(a)または(b)のペプチドの1つ以上のアミノ酸残基の欠失、付加、または置換、好ましくは、アラニンによる1〜4つのアミノ酸残基の置換によって得られる、請求項1(c)に記載の合成ペプチド類似体。
- 14〜35個、好ましくは16個のアミノ酸残基からなり、そのうちの6〜21個は、ヒトまたはマウスのTLRの推定膜貫通型ドメイン内で見られ、1〜14個は、前記膜貫通型ドメインの隣接細胞質または細胞外領域内で見られ、前記細胞質領域の1〜4つのアミノ酸残基は、アラニン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、もしくはセリンで置換されるか、または前記ペプチド類似体は、1つまたは2つのアミノ酸残基がアラニンで置換される前記推定膜貫通型ドメイン内のアミノ酸残基からなる、請求項9に記載の合成ペプチド類似体。
- 前記ペプチド類似体は、配列番号44〜配列番号74に記述される配列のペプチドから選択される、請求項10に記載の合成ペプチド類似体。
- 化学誘導体、好ましくは、そのエステル、アミド、またはN−アシル誘導体の形態の、請求項1〜11のいずれか1項に記載の合成ペプチド。
- 前記正に荷電したアミノ酸は、リジン、アルギニン、ヒスチジン、またはオルニチンである、請求項1(e)に記載の合成ペプチド。
- 1つまたは2つ、好ましくは、2つのリジン残基が、ペプチド末端のうちの1つまたはその両方に付加される、請求項13に記載の合成ペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号75〜配列番号122に記述される配列のペプチドから選択される、請求項14に記載の合成ペプチド。
- リガンド活性化に応答してTLRタンパク質の活性を調節することができる、請求項1〜15のいずれか1項に記載される合成ペプチド。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の合成ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸配列。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の合成ペプチド、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- TLR媒介疾患の治療に使用するための、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記TLR媒介疾患は、敗血症性ショック等の急性炎症、または前立腺癌等の癌である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記TLR媒介疾患は、全身性炎症反応症候群(SIRS);急性炎症(例えば敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、血行力学的ショック、視神経炎、および敗血症症候群);虚血後の再潅流傷害、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);不顕性または活動性感染症(例えば、HIV、サイトメガロウイルス、単純ヘルペス、インフルエンザウイルス、マラリア、慢性肝炎、カンジダ症、マイコバクテリア感染症、および髄膜炎の感染)の増悪;うっ血性心不全;自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス);慢性閉塞性肺疾患;肺細菌感染素因;肺性浮腫を伴ううっ血性心不全;リウマチ様疾患(例えば、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、および他の関節炎症状);変性疾患(例えば、粥状動脈硬化)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病);線維性疾患;悪液質;移植片拒絶;放射線障害;喘息;ならびに胃癌、結腸癌、肝細胞癌、卵巣上皮癌、頚部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、メラノーマ、および神経芽細胞腫等の癌から選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。
- TLR媒介疾患の治療のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の合成ペプチドの使用。
- 前記TLR媒介疾患に罹患する患者に請求項1〜15のいずれか1項に記載の有効量の合成ペプチドを投与することを含む、TLR媒介疾患の治療のための方法。
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