JP2010531355A - 凍結乾燥抗真菌組成物 - Google Patents

Abstract

（Ａ）有効量のキャスポファンギンまたは医薬的に許容されるその塩と、（Ｂ）少なくとも約９０℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）を有している１種以上の非還元糖と、（Ｃ）約５から約７の範囲のｐＨを与えるために有効な量の酢酸塩バッファとを含み、１種以上の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約１．１：１から約１０：１の範囲であり、組成物が約０．８重量％以下の含水率を有しており、組成物が少なくとも約５５℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）を有している凍結乾燥抗真菌組成物。凍結乾燥抗真菌組成物は室温以下の温度で優れた貯蔵安定度を有している。組成物は真菌感染症の予防または治療に使用するために復元できる。

Description

本発明は、真菌感染症の治療および／または予防に有用なキャスポファンギン含有医薬組成物を目的とする。

キャスポファンギンは大環状リポペプチドエキノキャンディンであり、その構造式はＵＳ５９５２３００の２欄、３２行から５２行に開示されている。キャスポファンギンはまた、ＵＳ５９５８８０４に記載されており、その製造方法は、ＵＳ５３７８８０４、ＵＳ５５５２５２１、ＵＳ５９５２３００およびＵＳ６１３６７８３に記載されている。キャスポファンギンは真菌細胞壁の一体的部分であるβ−（１，３）−Ｄ−グルカン合成阻害物質である。キャスポファンギンは抗生物質、特に抗真菌薬または抗原虫薬として有用である。キャスポファンギンは抗真菌薬として糸状真菌類および酵母の双方の防除に有用である。キャスポファンギンは、特に哺乳類の真菌感染症、とりわけＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａおよびＣ．ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓのようなＣａｎｄｉｄａ種ならびにＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｂｕｓおよびＡ．ｎｉｇｅｒのようなＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種によって引き起こされるこの種の感染症の治療に適用できる。より特定的には化合物がアンホテリシンＢおよびフルコナゾールに耐性と推定されるＣａｎｄｉｄａ単離物に対して有効であることが知見された。化合物はまた、ＡＩＤＳ患者のような免疫抵抗が低下した患者が罹り易いＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉ肺炎の治療および／または予防に有用である。

キャスポファンギンは典型的には静脈内注入用に復元される凍結乾燥組成物として使用される。好ましい凍結乾燥キャスポファンギン組成物は、ＵＳ５９５２３００に記載されているような酢酸塩緩衝生成物である。二酢酸塩、スクロース、マンニトール、氷酢酸および水酸化ナトリウムの形態のキャスポファンギンを含有する凍結乾燥酢酸塩緩衝生成物が特に重要である。このような生成物は３５ｍｇ、５０ｍｇおよび７０ｍｇ薬用量のＣＡＮＣＩＤＡＳという商品名でＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．Ｉｎｃ．から入手できる。ＣＡＮＣＩＤＡＳは、発熱および好中球減少を示す患者の真菌感染症に対する経験療法、カンジダ血症およびその他のいくつかのＣａｎｄｉｄａ感染症の治療、食道カンジダ症の治療、ならびに、他の療法に抵抗性であるかまたは他の療法に寛容でない患者の侵襲性アスペルギルス症の治療に処方されている。

ＣＡＮＣＩＤＡＳのような凍結乾燥酢酸塩緩衝キャスポファンギン生成物は、環境保存条件下に低温（たとえば２℃から８℃）で優れた貯蔵安定度を特徴とする。より特定的には組成物は低温（たとえば５℃）で何ヶ月も保存でき保存に伴う劣化物形成は極めて少ない。それでもなお、低温の貯蔵安定度が改善されおよび／またはより高い温度で十分な貯蔵安定度を有している凍結乾燥キャスポファンギン含有生成物が要望されている。約５℃における貯蔵安定度の改善は製品の保存寿命を延長しこれによって製品損失の可能性を減らすであろう。室温で十分な貯蔵安定度が得られれば、冷蔵が不要になり、冷蔵に伴う特殊輸送費および付加的費用も不要になるであろう。

米国特許第５９５２３００号 米国特許第５９５８８０４号 米国特許第５３７８８０４号 米国特許第５５５２５２１号 米国特許第６１３６７８３号

（発明の要旨）
本発明は、
（Ａ）有効量のキャスポファンギンまたは医薬的に許容されるその塩と、
（Ｂ）少なくとも約９０℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）を有している１種以上の非還元糖と、
（Ｃ）約５から約７の範囲のｐＨを与えるために有効な量の酢酸塩バッファと、
を含み、
１種以上の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約１．１：１から約１０：１の範囲であり、
組成物が約０．８重量％以下の含水率を有しており、
組成物が少なくとも約５５℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）を有している凍結乾燥抗真菌組成物を含む。

本発明の凍結乾燥抗真菌組成物は室温以下（すなわち、約３０℃以下）で優れた化学的貯蔵安定度を有している。組成物は典型的には、スクロースおよびマンニトールが使用され約４０℃から約４５℃の範囲のＴｇ（ｃ）を有している既知の凍結乾燥キャスポファンギン含有組成物の安定性を上回る安定性を有している。

本発明の実施態様、形態および特定形態は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲においてより詳細に記載されているかまたはそれらの記載から明らかであろう。

本発明の第一の実施態様（この文中では代替的に“実施態様Ｅ１”と表す）は、１種以上の非還元糖がトレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの組合せから選択されている、原形として記載したような（すなわち、発明の要旨の項に記載したような）凍結乾燥組成物である。適切な組合せは、いずれか２種類の糖（たとえばトレハロースとスクロース）、いずれか３種類の糖（たとえばトレハロース、スクロースおよびソルビトール）または４種類の糖全部の組合せを含む。この実施態様の１つの形態において、１種以上の非還元糖はトレハロースであるか、または、トレハロースとスクロース、ラフィノースおよびソルビトールのいずれかとの混合物である。この形態の１つの特定形態において、非還元糖はトレハロースであるか、または、過半量のトレハロース（すなわち、トレハロースが混合物の５０重量％を上回る）とスクロース、ラフィノースおよびソルビトールのいずれかとの混合物である。この形態の別の特定形態において、非還元糖はトレハロースであるか、または、少なくとも約８０重量％のトレハロースとスクロース、ラフィノースおよびソルビトールのいずれかとの組合せである。

本発明の第二の実施態様（実施態様Ｅ２）は、トレハロースが１種以上の非還元糖である、すなわち、組成物中に１種類の非還元糖が存在し該糖がトレハロースである、原形として記載したような凍結乾燥組成物である。この文中では代替的にまたはより簡単にこれを“トレハロースが非還元糖である”と表現する。

本発明の第三の実施態様（実施態様Ｅ３）は、組成物の含水率が約０．５重量％以下である、原形として記載したようなまたは実施態様Ｅ１もしくはＥ２に提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第四の実施態様（実施態様Ｅ４）は、組成物の含水率が約０．３重量％以下である、原形として記載したようなまたは実施態様Ｅ１もしくはＥ２に提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第五の実施態様（実施態様Ｅ５）は、組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃である、原形として記載したようなまたは前出の実施態様のいずれかに提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第六の実施態様（実施態様Ｅ６）は、組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲である、原形として記載したようなまたは前出の実施態様のいずれかに提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第七の実施態様（実施態様Ｅ７）は、組成物の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約８：１の範囲である、原形として記載したようなまたは前出の実施態様のいずれかに提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第八の実施態様（実施態様Ｅ８）は、組成物の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約６：１の範囲である、原形として記載したようなまたは前出の実施態様のいずれかに提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第九の実施態様（実施態様Ｅ９）は、トレハロースが非還元糖であり、組成物の含水率が約０．５重量％以下であり、組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃であり、トレハロース対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約８：１の範囲である、原形として記載したような凍結乾燥組成物である。この実施態様の１つの形態においてはガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲である。

本発明の第十の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、トレハロースが非還元糖であり、含水率が約０．３重量％以下であり、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃であり、トレハロース対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約６：１の範囲である、原形として記載したような凍結乾燥組成物である。この実施態様の１つの形態においてはガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲である。

本発明の第十一の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、キャスポファンギンまたはその塩と酢酸塩バッファと１種以上の非還元糖とを含む水溶液を凍結乾燥することによって調製され、溶液中で、
（Ａ）キャスポファンギンまたはその塩が約５ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有している、
（Ｂ）１種以上の非還元糖がキャスポファンギンに対してｍｇ／ｍＬ基準で約２：１から約１０：１の範囲の濃度比を有している、および、
（Ｃ）酢酸塩バッファが約１２．５ｍＭから約２００ｍＭの範囲の濃度を有している、
ことを特徴とする、原形として記載したような凍結乾燥組成物である。

実施態様Ｅ１１の諸形態は、
（Ａ１）１種以上の非還元糖がトレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトーロおよびそれらの組合せから成るグループから選択された糖である、
（Ａ２）トレハロースが非還元糖である、
（Ａ３）組成物の含水率が約０．５重量％以下である、
（Ａ４）組成物の含水率が約０．３重量％以下である、
（Ａ５）組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃である、
（Ａ６）組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲である、
（Ａ７）組成物の（１種以上の）非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約８：１の範囲である、
（Ａ８）組成物の（１種以上の）非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約６：１の範囲である、
（Ａ９）トレハロースが非還元糖であり、組成物の含水率が約０．５重量％以下であり、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃である、
（Ａ１０）組成物は、含水率が約０．３重量％以下である以外はＡ９に提示した組成物と同じである、
（Ａ１１）トレハロースが非還元糖であり、含水率が約０．５重量％以下であり、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃であり、トレハロース対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約８：１の範囲である、
（Ａ１２）トレハロースが非還元糖であり、含水率が約０．３重量％以下であり、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃であり、トレハロース対キャスポファンギンの重量比が約２：１から約６：１の範囲である、
（Ａ１３）組成物は、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲である以外はＡ１１に提示した組成物と同じである、
（Ａ１４）組成物は、ガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が約９０℃から約１２５℃の範囲であるである以外はＡ１２に提示した組成物と同じである、
ことを特徴とする、実施態様Ｅ１１の記載と同じ凍結乾燥組成物を含む。

本発明の第十二の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、凍結乾燥組成物の調製材料となる水溶液中で、
（Ａ）キャスポファンギンまたはその塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である、
（Ｂ）（１種以上の）非還元糖対キャスポファンギンの濃度比が約４：１から約８：１の範囲である、
（Ｃ）酢酸塩バッファの濃度が約２０ｍＭから約６０ｍＭの範囲である、
ことを特徴とする、実施態様Ｅ１１に提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第十三の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、トレハロースが非還元糖であり、組成物の含水率が約０．５重量％以下（たとえば約０．３重量％以下）であり、組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃（たとえば約９０℃から約１２５℃の範囲）であることを特徴とする、実施態様にＥ１２に提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第十四の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、凍結乾燥組成物の調製材料となる水溶液中で、
（Ａ）キャスポファンギンまたはその塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である、
（Ｂ）トレハロースの濃度が約１８０ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬの範囲である（すなわち、トレハロース対キャスポファンギンの濃度比が約６：１である）、
（Ｃ）酢酸塩バッファの濃度が約２０ｍＭから約６０ｍＭの範囲である、
ことを特徴とする、実施態様Ｅ１３に提示したような凍結乾燥組成物である。

本発明の第十五の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、組成物が還元糖を実質的に含有しない、原形として記載したようなまたは上記実施態様もしくは形態もしくは特定形態のいずれかに提示したような凍結乾燥組成物である。還元糖は本発明の凍結乾燥組成物の安定性を損なう作用を有することがあり（後記参照）、従って組成物が還元糖をほとんどまたはまったく含有しないほうが好ましい。この文脈における“実質的に含有しない”という用語は、還元糖が凍結乾燥組成物の調製成分として使用されていないことおよび／または凍結乾燥組成物中に還元糖が本質的にまったく存在しないことを意味する。

凍結乾燥組成物中のキャスポファンギンの“有効量”は、凍結乾燥組成物を復元したときに真菌感染症などを治療または予防するために治療的または予防的に有効な量で（たとえば非経口投与によって）使用できるキャスポファンギンの量（遊離塩基基準）である。

“医薬的に許容される塩”という用語は、生物学的または他の観点から不都合のない（たとえば、毒性でなくまた他の観点からもそのレシピエントに有害でない）塩を表す。キャスポファンギン塩は好適にはモノ−、ジ−またはトリ−酸塩である。塩は、遊離塩基を有機または無機の酸で処理することによって適切に製造される。適切な塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン酸、クエン酸または酢酸で処理することによって形成された塩のような酸付加塩を含む。

“非還元糖”という用語は、銅のアルカリ性溶液を還元しない糖質を表す。非還元糖は第一級アミンを含有する化合物（たとえばアミノ酸）とのメイラード反応に参加しない。糖の還元性または非還元性は、Ｃｕ＋＋からＣｕ＋への還元とこれに付随する糖の酸化とをモニターするフェーリング試験によって判定できる。非還元糖はフェーリング試験に反応しない（すなわち、酸化第一銅の形成に導かない）。本発明における使用に適した代表的な非還元糖は、トレハロース、スクロース、ラフィノースおよびソルビトールを含む。

“還元糖”という用語は、銅のアルカリ性溶液を還元し（たとえばフェーリング試験に反応する）、第一級アミンを含有する化合物とのメイラード反応に参加する糖質を表す。

この文中で言及したガラス転移温度（たとえばＴｇ（ｓ）およびＴｇ（ｃ））は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して測定した転移温度である。ＤＳＣはガラス状態とゴム状態との間の熱容量の変化を測定し、典型的にはＤＳＣサーモグラムのベースラインの変化によって示される。

本発明の凍結乾燥組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）は典型的には、組成物中の水分量の増加に伴って低下する。さらに、凍結乾燥組成物が比較的大量の水分を許容し適正なＴｇ（ｃ）が維持されている場合であっても、比較的大量の水分は他の理由からしばしば有害である。たとえば、水分は加水分解などによる有効成分の化学的劣化の原因となり得る。従って、本発明の凍結乾燥組成物は、低含水率を有することを特徴とする。より特定的には本発明の場合、（ｉ）組成物中の水分量が約０．８重量％以下であり、（ｉｉ）凍結乾燥組成物のＴｇ（ｃ）が少なくとも約５５℃であるならば、組成物が低含水率を有しており本発明の組成物であると考えることができる。本発明の組成物であるためには組成物が（ｉ）および（ｉｉ）の双方を充たしていなければならない。たとえば、凍結乾燥組成物が約０．８重量％以下の含水率を有しているがＴｇ（ｃ）が約５５℃を下回っているならば組成物は本発明の組成物ではない。さらに、凍結乾燥組成物が約５５℃を上回るＴｇ（ｃ）を有しているが含水率が０．８重量％を上回っているならば組成物が低含水率を有するとは考えられないので本発明の組成物でない。本発明の凍結乾燥組成物は、典型的には約０．５重量％未満の含水率および約５５℃を上回るＴｇ（ｃ）を有しており、好ましくは約０．５重量％未満の含水率および約９０℃を上回るＴｇ（ｃ）を有している。

本発明の凍結乾燥抗真菌組成物において使用される１種以上の非還元糖のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）は、抗真菌組成物の凍結乾燥と同じやり方で（１種以上の）非還元糖を凍結乾燥した後の（１種以上の）糖のガラス転移温度である。凍結乾燥は（１種以上の）糖の非晶質形態を生じさせる。本発明に使用される１種以上の非還元糖のＴｇ（ｓ）値は少なくとも約９０℃であり、典型的には約９０℃から約１２５℃の範囲である。

２種以上の非還元糖が使用されるとき、少なくとも約９０℃でなければならないのは糖混合物の（凍結乾燥後の）Ｔｇ（ｓ）値である。９０℃未満のガラス転移温度をもつ非還元糖は、全部の非還元糖を合せたＴｇ（ｓ）が（凍結乾燥後に）約９０℃以上になるという条件付きで組成物に含有させることができる。しかしながら一般には凍結乾燥組成物に使用される非還元糖のおのおのが少なくとも約９０℃の個別ガラス転移温度を有している。

凍結乾燥組成物の含水率はカールフィッシャー電量測定法によって測定される。該方法では、メタノールまたは他の適当な抽出試薬を使用して組成物から残留水を抽出する。次にメタノールまたは他の試薬中に存在する水を、水と反応して無色のヨウ化水素を形成するカールフィッシャー溶液で滴定する。水が完全に消費されると有色の遊離ヨウ素が出現し、これにより溶液の導電率変化の端点が指示される。次に滴定中に形成されたＨＩの量の測定値から含水率を測定できる。

物質もしくは組成物の量または物質もしくは組成物の物理的特性（たとえば、含水率、Ｔｇ（ｃ）、Ｔｇ（ｓ）など）の値またはプロセスを特性付けるパラメーターの値などを修飾する“約”という用語は、たとえば本発明の凍結乾燥組成物の調製、キャラクタリゼーションおよび使用、実社会における濃縮物および使用溶液の調製に使用される典型的な測定および処理の手順、これらの手順中の不注意な過失、組成物の製造もしくは使用または手順の実行に使用した成分の製造、起源または純度の差異などによって生じ得る数値量の変動を表す。１つの実施態様において、“約”という用語は、報告された数値の±１０％を意味する。この実施態様の１つの形態において、“約”という用語は、報告された数値の±５％を意味する。

酢酸塩バッファの“有効量”は、本発明の凍結乾燥組成物の調製材料となる水溶液（すなわち、プレ凍結乾燥溶液）に指定範囲のｐＨを与えるバッファの量であり、必要ならば塩基（たとえばＮａＯＨのような水酸化物）を加えて適宜調整する。

明白な否定の記述がない限り、この文中のｐＨという用語は、周囲温度すなわち約２０℃から約２５℃の範囲の温度におけるｐＨを意味する。

本発明の凍結乾燥組成物は、有効成分（すなわち、キャスポファンギン）またはその塩、酢酸塩バッファおよび（１種以上の）非還元糖に限定されない。組成物は、（ｉ）（１種以上の）非還元糖に加えて少量の増量剤（たとえばポリオール）、または、（ｉｉ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、アルファ−トコフェロールまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤などの他の成分を含有できる。使用される場合、増量剤は典型的には（１種以上の）非還元糖に対して約１０重量％未満、好ましくは約５重量％未満の量で存在する。

本発明はまた、約０．８重量％未満の含水率を有している凍結乾燥抗真菌組成物の調製方法（この文中では代替的に“方法Ｐ１”と呼ぶ）を含む。該方法は、
（Ａ）約５から約７の範囲のｐＨを有しており、有効量のキャスポファンギンまたは医薬的に許容されるその塩と、少なくとも約９０℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）を有している１種以上の非還元糖と、酢酸バッファとを含み、単位容量あたりの重量を基準として１種以上の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約１．１：１から約１０：１の範囲である水溶液を調製する段階と、
（Ｂ）該水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥抗真菌組成物を形成する段階と、
を含む。

方法Ｐ１の第一の実施態様（この文中では代替的に“方法Ｐ１−Ｅ１”と呼ぶ）は、段階（Ａ）がさらに、
（ａ１）１種以上の非還元糖を水に溶解させる段階と、
（ａ２）酢酸を添加し、次に塩基の添加によってｐＨを約４．５から約５．５の範囲に調整する段階と、
（ａ３）キャスポファンギンまたはその塩を添加し、追加量の塩基の添加によってｐＨを約５から約７の範囲の値（たとえば約６）に調整する段階と、
（ａ４）得られた水溶液を場合により濾過する段階と、
を含む、原形として記載した方法である。

段階Ａのサブ段階ａ１で２種類以上の非還元糖を使用する場合、糖は任意の好都合なやり方で溶解させることができる。たとえば、複数の糖を混ぜ合わせ、乾燥混合物を水に溶解させてサブ段階ａ２に使用する溶液を調製してもよく、あるいはまた、個々の糖を別々の分量水に溶解させて別々のサブ水溶液を調製し、別々のサブ水溶液を加え合わせ、必要ならば場合により希釈することによってサブ段階ａ２に使用する溶液を調製してもよく、あるいはまた、個々の糖を別々に同一の分量水に加えて溶解させ、必要ならば場合により希釈することによってサブ段階ａ２に使用する溶液を調製してもよい。別々に添加する場合、個々の非還元糖は同時に添加してもよくまたは任意の順序で異なる時期に添加してもよい。

方法Ｐ１の第二の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ２）は、段階Ａで得られた水溶液中でキャスポファンギンまたはその塩が約５ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有しており、（１種以上の）非還元糖対キャスポファンギンの濃度比が約２：１から約１０：１の範囲である、原形として記載したまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１に提示した方法である。

方法Ｐ１の第三の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ３）は、段階Ａで得られた水溶液中でキャスポファンギンまたはその塩が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有しており、（１種以上の）非還元糖対キャスポファンギンの濃度比が約４：１から約８：１の範囲である、原形として記載したまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１に提示した方法である。

方法Ｐ１の第四の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ４）は、１種以上の非還元糖がトレハロース、スクロース、ラフィノース、ソルビトールおよびそれらの混合物から成るグループから選択される、原形として記載したまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１からＰ１−Ｅ３のいずれかに提示した方法である。

方法Ｐ１の第五の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ５）は、トレハロースが非還元糖である、原形として記載したまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１からＰ１−Ｅ３のいずれかに提示した方法である。

方法Ｐ１の第六の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ６）は、凍結乾燥組成物の含水率が約０．５重量％以下である、原形として記載したまたは上記実施態様Ｐ１のいずれかに提示した方法である。

方法Ｐ１の第七の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ７）は、凍結乾燥組成物の含水率が約０．３重量％以下である、原形として記載したまたは上記実施態様Ｐ１のいずれかに提示した方法である。

方法Ｐ１の第八の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ８）は、凍結乾燥組成物が少なくとも約９０℃（たとえば約９０℃から約１２５℃の範囲）のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）を有している、原形として記載したまたは上記実施態様Ｐ１のいずれかに提示した方法である。

本発明はまた、原形として記載したまたは上記実施態様Ｐ１のいずれかに提示した方法によって製造された凍結乾燥抗真菌組成物を含む。

方法Ｐ１の段階（Ａ）で得られた水溶液のフリーズドライ（すなわち凍結乾燥）は、最初に溶液を溶液の凝固点以下の温度（すなわち、溶液が冷却されてガラスを形成するならばそのガラス転移温度よりも低い温度、凍結溶液が結晶質ならばその共融点よりも低い温度）に冷却する段階を含む。次に凍結溶液を典型的には、乾燥室に入れ真空下で温度を次第に上昇させて水分をほとんど除去する第一乾燥段階、次に、第一乾燥段階に使用した温度よりも高い温度で凍結乾燥組成物の残留水分を除去する第二乾燥段階で処理する。凍結乾燥段階の完了には典型的には４８時間以上を要する。次に、凍結乾燥組成物を後で使用するために適宜密封し保存する（たとえば、密栓バイアルに）。Ｔａｎｇら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，ｖｏｌ．２１，ｐｐ．１９１−２００は、凍結乾燥に属する科学原理および適当な凍結乾燥方法の設計指針を記載している。また、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２００６，２１^ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｐ．８２８−８３１にも凍結乾燥に関する記載が見出される。

本発明の凍結乾燥組成物は、室温以下の温度で優れた化学的貯蔵安定度を有することを特徴とする。キャスポファンギンは２つの主な劣化生成物を有している。第一の劣化生成物は加水分解によってプレ凍結乾燥組成物中に形成され、第二の劣化生成物は分子内転位の結果として凍結乾燥組成物中に形成される。本発明の凍結乾燥組成物においては同一または同様の含水率を有している既知の類似組成物に比べて保存中の二次劣化生成物の増加が少ないことが知見された。

本発明の凍結乾燥組成物は真菌感染症の予防または治療に使用するために復元される。従って本発明は、（ｉ）発明の要旨の項に原形として記載したようなまたは実施態様Ｅ１からＥ１５もしくそれらの形態もしくは特定形態のいずれかに提示したような凍結乾燥抗真菌組成物、または、（ｉｉ）原形として記載したまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１からＰ１−Ｅ８のいずれかに提示した方法Ｐ１から得られた凍結乾燥抗真菌組成物を、非経口的に許容される溶媒で復元して抗真菌溶液濃縮物を形成し、次いで水を含む希釈剤に濃縮物を混合して配合物を提供する段階を含む、非経口投与用の抗真菌性液剤配合物の調製方法を含む。

方法Ｍ１（この文中では代替的に“実施態様Ｍ１−Ｅ１”と呼ぶ）の第一の実施態様は、非経口的に許容される溶媒が水を含む、原形として記載した方法Ｍ１である。

方法Ｍ１の第二の実施態様（実施態様Ｍ１−Ｅ２）は、非経口的に許容される溶媒が、０．９％塩化ナトリウム注射液、注射用滅菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベンと併用の注射用静菌水ならびに０．９％ベンジルアルコールと併用の注射用静菌水から成るグループから選択される、原形として記載した方法Ｍ１である。

方法Ｍ１の第三の実施態様（実施態様Ｍ１−Ｅ３）は、希釈剤が、０．９％、０．４５％または０．２２５％の塩化ナトリウム注射液または乳酸添加リンゲル注射液である、原形として記載したようなまたは実施態様Ｍ１−Ｅ１もしくはＭ１−Ｅ２に提示したような方法Ｍ１である。

方法Ｍ１の第四の実施態様（実施態様Ｍ１−Ｅ４）は、濃縮物が約５ｍｇ／ｍＬから約８ｍｇ／ｍＬのキャスポファンギンを含有し、濃縮物の希釈によって得られた液体配合物が約０．２ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬのキャスポファンギンを含有している、原形として記載したまたはＭ１の上記実施態様のいずれかに提示した方法Ｍ１である。

本発明はさらに、原形として記載した方法Ｍ１によってまたはＭ１の上記実施態様のいずれかに提示したように調製した非経口投与用の液剤形の抗真菌配合物を含む。

本発明はさらにまた、最初に記載した方法Ｍ１によってまたは方法Ｍ１の上記実施態様のいずれかに記載したように調製した抗真菌性液剤配合物をその必要がある対象に非経口投与する段階を含む、真菌感染症の治療または予防方法を含む。

本発明はまた、（ｉ）真菌感染症の治療または予防に使用するため、（ｉｉ）真菌感染症の治療用または予防用医薬として使用するため、または、（ｉｉｉ）真菌感染症の治療用または予防用医薬の製造に使用するための、最初に記載した方法Ｍ１によってまたは方法Ｍ１の上記実施態様のいずれかに記載したように調製した抗真菌性液剤配合物を含む。

本発明はさらにまた、（ｉ）発明の要旨の項または実施態様Ｅ１からＥ１５のいずれか、もしくはそれらのいずれかの形態もしくは特定形態に提示した凍結乾燥抗真菌組成物、または、（ｉｉ）原形として記載した方法Ｐ１または実施態様Ｐ１−Ｅ１からＰ１−Ｅ８のいずれかに提示した方法によって得られる凍結乾燥抗真菌組成物を収容している第一容器と、それを復元するための非経口的に許容される溶媒を収容している第二容器とを含むキットを含む。キットは、バイアル、撹拌器、蓋のような他の構成要素、ならびに、復元、混合、保存および／または使用に関する説明書を含み得る。

この文中に使用した非経口投与は非限定的に、皮下注射または静脈内もしくは筋肉内注射または注入技術による配合物の投与を含む。本発明の抗真菌性液剤配合物は典型的には静脈内注入によって投与される。

“非経口的に許容される溶媒”は、非経口投与中または非経口投与後に生物学的または他の観点から不都合を生じない（たとえば典型的には不測のアレルギー反応または他の有害イベントを生じない）溶媒である。

非経口投与剤形の本発明の配合物を使用する投薬計画は、投与対象となる種のタイプ（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒト）、患者の年齢、体重、性別および健康状態、治療される状態の重篤度、患者の腎機能および肝機能のような様々の要因に応じて選択される。平均的な技量の獣医または内科医は抗真菌感染症の予防または治療に適した用量を容易に判断し処方できる。ヒトへのキャスポファンギンの投薬量および投与に関するより詳細な記載はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００７年版にＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ＣＡＮＣＩＤＡＳという見出しで提供されている。

以下の実施例は本発明およびその実施の例示に役立つに過ぎない。実施例が発明の範囲または要旨を限定すると解釈してはならない。

後出の実施例３で言及した高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、以下を使用して行った：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（粒度５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）；カラム温度＝周囲温度；検出＝２２０ｎｍのＵＶ吸光度；オートサンプラー＝約５℃に温度制御；希釈剤＝アセトニトリル：酢酸ナトリウムバッファ；１：４；移動相Ａ：０．１％過塩素酸，０．０７５％ＮａＣｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；プログラム：

キャスポファンギンの保持時間は２０．３分である。

凍結乾燥キャスポファンギン二酢酸塩組成物の調製
トレハロース（１１．９９ｇ）を３０ｍＬの水に溶解し、次いで氷酢酸（７５μＬ；密度＝１．０４９ｇ／ｍＬ）を添加してｐＨ約３の溶液とした。１ＮのＮａＯＨを添加して溶液ｐＨを約５．１に調整した後、キャスポファンギン二酢酸塩（２．２３ｇ＝２．００ｇの遊離塩基）を添加し、混合物を穏やかに撹拌し、振盪してキャスポファンギンを泡立てないように溶解させた。次に、１ＮのＮａＯＨを添加して溶液ｐＨを６．０に調整した。次に水を加えて溶液の容量を５０ｍＬとし、得られた溶液を０．２２μｍフィルター装置で濾過した。このプレ凍結乾燥溶液は以下の組成を有していた：
キャスポファンギン二酢酸塩（遊離塩基当量）＝４０．０ｍｇ／ｍＬ
トレハロース＝２４０．０ｍｇ／ｍＬ
氷酢酸＝１．５ｍｇ／ｍＬ
ＮａＯＨ＝ｐＨ６を与える十分量
注射用水＝１．００ｍＬとする十分量。

次に溶液の０．５ｍＬのアリコートを３ｍＬ容の凍結乾燥バイアルに入れ、１１０℃で一夜乾燥しておいた１３ｍｍのブロモブチル溶媒栓（４４０５／５０ｇｒａｙ）（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能）でバイアルを部分的に閉栓した。

次にＶｉｒＴｉｓ Ｇｅｎｅｓｉｓ凍結乾燥機を使用してバイアルを凍結乾燥した。バイアルを凍結乾燥トレーに載せ、トレーを凍結乾燥機の棚に積み込んだ。凍結乾燥組成物を得るために使用した段階のサイクルを以下に示す：

凍結乾燥組成物を凍結乾燥状態で５℃、２５℃および３０℃で保存し、次に、実施例３に記載のやり方で１、２、４および６カ月後の安定性を試験した。

ガラス転移温度
凍結乾燥組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）は、パージガスとして５０ｍＬ／分の窒素ガス流下でＤＳＣ Ｑ２０００（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して測定した。凍結乾燥組成物の複数のサンプル（おのおの約５ｍｇ）を窒素掃気したグローブボックス中で調製し、おのおのをアルミニウムＤＳＣパンに載せ、密封した。これらのパンを対照となる空のパンとともにＤＳＣで処理した。先ずパンを２５℃で平衡させ、次いで６０秒毎に±０．５℃ずつ変調し、次に２．５℃／分の速度で１４０℃の最終温度まで昇温させた。この測定によればサンプルは９７±２℃のＴｇ（ｃ）を有していた。

トレハロースの複数のサンプルをキャスポファンギン二酢酸塩組成物について上記に提示したやり方と同じやり方で凍結乾燥させた。凍結乾燥トレハロースサンプルのおのおののガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）は前文節に記載したＴｇ（ｃ）の測定に使用した計器および手順を使用して測定した。サンプルの平均Ｔｇ（ｓ）は１１８±２℃であった。

含水率
凍結乾燥組成物の含水率は、カールフィッシャー電量測定法（抽出試薬−容量比１：１のメタノール：ホルムアミド）によって測定し、０．３±０．２重量％（ｎ＝３）という結果が得られた。

凍結乾燥組成物の調製
以下の表２に挙げた凍結乾燥組成物２−１から２−１０は、凍結乾燥サイクルの二次乾燥を２５℃でなく１５℃で行った以外は実施例１の凍結乾燥組成物について提示したやり方と同様のやり方で調製した。凍結乾燥組成物のＴｇ（ｃ）および含水率は実施例１に記載したやり方と同様のやり方で測定した。表２はまた、実施例１で調製した組成物および市販製品ＣＡＮＣＩＤＡＳの対応する値を示している。

調製直後に各凍結乾燥組成物の安定性を実施例３に記載のやり方で試験した。表２の凍結乾燥組成物はそれらの含水率に違いがある。前述したように、水分はたとえば加水分解によるキャスポファンギンの化学的劣化の原因になり得る。しかしながら、これらの組成物のすべてにおいて含水率は実施例３に報告した安定性結果の解釈の有意な要因となるほど高くないと考えられる。すなわち、実施例３で観察された安定性の傾向は主として、組成物中に使用された糖の選択および相対量に起因し、含水率の何らかの違いに起因するものではないと考えられる。

安定性試験
Ａ．各組成物のサンプルを複数の温度ステーションのおのおのに配置し、２週後、４週後および８週後のそれらの安定性をモニターすることによって組成物２−３、２−４、２−５、２−６および２−７の安定性を比較した。これらの組成物のおのおのの３つのバイアルを以下のステーションのおのおのに各時点で配置した：５℃、相対湿度（ＲＨ）６５％で２５℃および７５％ＲＨで４０℃（注：凍結乾燥組成物は水分変化が生じないように栓およびキャップの付いたガラスバイアルに密封されているのでＲＨは重要なパラメーターであるとは考えられない）。サンプルバイアルの最初の２週後の安定性の試験は、ＨＰＬＣを使用し、サンプル中のキャスポファンギンの量を測定することによって行った。次に実施例２−３、２−４および２−７を試験用に選択して４週後に比較し、引き続いて実施例２−３および２−４を試験用に選択して８週後に比較した。８週後に得られた選択的結果は２週後および４週後の結果に矛盾しなかった。これらの結果を以下の表３−Ａに示す。

表３−Ａのデータは、キャスポファンギンの減量について試験した組成物のうちで実施例２−４の凍結乾燥組成物が最も安定であることを示す。データはまた、トレハロースを含有している配合物（２−４，２−５，２−６）がトレハロース非含有配合物（２−３および２−７）よりも安定であることを示す。特定の理論に固執するつもりはないが、ラクトース含有配合物で観察された低安定性は、ラクトースのような還元糖と求核性アミノ基を含有するキャスポファンギンのような分子との間で生じるメイラード反応に起因すると考えられる。

Ｂ．各組成物のサンプルを複数の温度ステーションのおのおのに配置しそれらの安定性を４週間隔で８週間モニターすることによって組成物２−１、２−８、２−９および２−１０の安定性を比較した。より詳細には、これらの組成物のおのおのの３つのバイアルを以下のステーションのおのおのに各時点で配置した：５℃、６５％ＲＨで２５℃、６０％ＲＨで３０℃および７５％ＲＨで４０℃。サンプルバイアルの安定性試験は、ＨＰＬＣを使用し、サンプル中のキャスポファンギンの量および時間の経過に伴って凍結乾燥ケーキ中に形成されるキャスポファンギン劣化物の量（キャスポファンギンの重量％として測定）を測定することによって行った。結果を以下の表３−Ｂに示す。

表３−Ｂの結果は、トレハロース含有凍結乾燥組成物の安定性がトレハロース非含有凍結乾燥組成物の安定性よりも優れていること（すなわち、スクロースおよびマンニトール含有の実施例２−１参照）、および、トレハロース含有凍結乾燥組成物の安定性がトレハロースの濃度増加に伴って向上することを示す。より詳細には、トレハロース対キャスポファンギン遊離塩基の比が０．５から１．０次いで２．０まで増加すると、３０℃で８週後の劣化物の生成はそれぞれに２．３％から１．８％次いで１．６％まで減少する。４０℃でも同様の傾向が観察された。

Ｃ．各組成物のサンプルを複数の温度ステーションのおのおのに配置しそれらの安定性を４週後、８週後、１６週後、２４週後および７２週後（７２週後の測定は３０℃の実施例１の配合物だけ）の時点でモニターすることによって実施例１および２−２の組成物の安定性を比較した。より詳細には、２つの組成物のおのおのの３つのバイアルを以下のステーションのおのおのに各時点で配置した：５℃、６５％ＲＨで２５℃、６０％ＲＨで３０℃および７５％ＲＨで４０℃。サンプルバイアルの２４週までの安定性試験は、ＨＰＬＣを使用し、サンプル中のキャスポファンギンの量および時間の経過に伴って凍結乾燥組成物中に形成されるキャスポファンギン劣化物の量（キャスポファンギンの重量％として測定）を測定することによって行った。結果を以下の表３−Ｃに示す。表３−Ｃは、各ロットが３５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇのキャスポファンギンを含有する凍結乾燥製品を含む市販製品ＭＰ（ＣＡＮＣＩＤＡＳ^ＴＭ）の異なる２つのロットに基づく履歴データを含む。

表３−Ｃの結果は、実施例１が市販製品および実施例２−２で観察されたよりも優れた長期間熱安定性を呈したことを示す。より詳細には、３０℃で２４週後および７２週後に実施例１に生じた劣化物レベルはそれぞれ、２４週後および５２週後にＭＰに観察された劣化物レベルよりも著しく低い。３０℃では実施例１が実施例２−２よりも高い劣化物レベルを有しているが、４０℃では実施例１が実施例２−２よりもはるかに安定である。

上記の明細書は例示目的で提示した実施例と共に本発明の原理を教示したものであるが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、応用および／または修正のすべてを包含する。

Claims (22)

1. （Ａ）有効量のキャスポファンギンまたは医薬的に許容されるその塩、
   （Ｂ）少なくとも約９０℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）を有している１種以上の非還元糖、および
   （Ｃ）約５から約７の範囲のｐＨを与えるために有効な量の酢酸塩バッファ、
   を含み、
   １種以上の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約１．１：１から約１０：１の範囲であり、
   組成物が約０．８重量％以下の含水率を有しており、
   組成物が少なくとも約５５℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）を有している凍結乾燥抗真菌組成物。
2. トレハロースが非還元糖である請求項１に記載の凍結乾燥組成物。
3. 組成物の含水率が約０．５重量％以下であり、ならびに組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃である請求項２に記載の凍結乾燥組成物。
4. キャスポファンギンまたはその塩、酢酸塩バッファおよび１種以上の非還元糖とを含む水溶液を凍結乾燥することによって調製され、前記溶液中で、
   （Ａ）キャスポファンギンまたはその塩が約５ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有している、
   （Ｂ）１種以上の非還元糖がキャスポファンギンに対してｍｇ／ｍＬ基準で約２：１から約１０：１の範囲の濃度比を有している、および、
   （Ｃ）酢酸塩バッファが約１２．５ｍＭから約２００ｍＭの範囲の濃度を有している、
   請求項１に記載の凍結乾燥組成物。
5. トレハロースが非還元糖であり、凍結乾燥組成物の含水率が約０．５重量％以下であり、ならびに凍結乾燥組成物のガラス転移温度Ｔｇ（ｃ）が少なくとも約９０℃である請求項４に記載の凍結乾燥組成物。
6. 凍結乾燥組成物が調製される水溶液中で、
   （Ａ）キャスポファンギンまたはその塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である、
   （Ｂ）トレハロース対キャスポファンギンの濃度比が約４：１から約８：１の範囲である、および、
   （Ｃ）酢酸塩バッファの濃度が約２０ｍＭから約６０ｍＭの範囲である、
   請求項５に記載の凍結乾燥組成物。
7. 凍結乾燥組成物が調製される水溶液中で、
   （Ａ）キャスポファンギンまたはその塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲である、
   （Ｂ）トレハロースの濃度が約１８０ｍｇ／ｍＬから約３００ｍｇ／ｍＬの範囲である、および、
   （Ｃ）酢酸塩バッファの濃度が約２０ｍＭから約６０ｍＭの範囲である、
   請求項６に記載の凍結乾燥組成物。
8. 約０．８重量％未満の含水率を有している凍結乾燥抗真菌組成物の調製方法であって、
   （Ａ）約５から約７の範囲のｐＨを有しており、有効量のキャスポファンギンまたは医薬的に許容されるその塩と、少なくとも約９０℃のガラス転移温度Ｔｇ（ｓ）を有している１種以上の非還元糖と、酢酸バッファとを含み、単位容量あたりの重量を基準として１種以上の非還元糖対キャスポファンギンの重量比が約１．１：１から約１０：１の範囲である水溶液を調製する段階、および
   （Ｂ）前記水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥抗真菌組成物を形成する段階、
   を含む方法。
9. 段階Ａがさらに、
   （ａ１）１種以上の非還元糖を水に溶解させる段階、
   （ａ２）酢酸を添加し、ならびに次に塩基の添加によってｐＨを約４．５から約５．５の範囲に調整する段階、
   （ａ３）キャスポファンギンまたはその塩を添加し、ならびに追加量の塩基の添加によってｐＨを約５から約７の範囲に調整する段階、および
   （ａ４）得られた水溶液を必要に応じて濾過する段階、
   を含む請求項８に記載の方法。
10. トレハロースが非還元糖である請求項８または９に記載の方法。
11. 段階Ａで得られた水溶液中でキャスポファンギンまたはその塩の濃度が約５ｍｇ／ｍＬから約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度を有しており、ならびにトレハロース対キャスポファンギンの濃度比が約２：１から約１０：１の範囲である請求項１０に記載の方法。
12. 段階Ａで得られた水溶液中でキャスポファンギンまたはその塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの範囲であり、トレハロース対キャスポファンギンの濃度比が約４：１から約８：１の範囲である請求項１１に記載の方法。
13. 得られた凍結乾燥組成物の含水率が約０．５重量％以下である請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項８から１３のいずれかに記載の方法によって調製された凍結乾燥抗真菌組成物。
15. 請求項１から７および１４のいずれか一項に記載の凍結乾燥抗真菌組成物を収容している第一容器と該組成物を復元するための非経口的に許容される溶媒を収容している第二容器とを含むキット。
16. 請求項１から７および１４のいずれか一項に記載の凍結乾燥抗真菌組成物を非経口的に許容される溶媒で復元して抗真菌性溶液濃縮物を形成し、ならびに次いで水を含む希釈剤に濃縮物を混合して配合物を提供する段階を含む、非経口投与用の抗真菌性液体配合物の調製方法。
17. 非経口的に許容される溶媒が水を含む請求項１６に記載の方法。
18. 非経口的に許容される溶媒が、０．９％塩化ナトリウム注射液、注射用滅菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベンと併用の注射用静菌水ならびに０．９％ベンジルアルコールと併用の注射用静菌水から成るグループから選択される請求項１７に記載の方法。
19. 希釈剤が、０．９％、０．４５％または０．２２５％の塩化ナトリウム注射液または乳酸添加リンゲル注射液である請求項１８に記載の方法。
20. 濃縮物が約５ｍｇ／ｍＬから約８ｍｇ／ｍＬのキャスポファンギンを含有し、ならびに濃縮物の希釈によって得られた液体配合物が約０．２ｍｇ／ｍＬから約０．５ｍｇ／ｍＬのキャスポファンギンを含有している請求項１９に記載の方法。
21. 請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法によって調製される非経口投与用の抗真菌性液剤配合物。
22. 請求項１６から２０のいずれか一項に記載の方法によって調製された抗真菌性液剤配合物をその必要がある対象に非経口投与する段階を含む、真菌感染症の治療または予防方法。