JP2010529029A - イミダゾピリジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 乳癌 (Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1): 95-105, LeRoith, Can.Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989));
・ 肉腫、これは、以下のものを包含する:軟部組織肉腫(例えば、軟骨肉腫(cartilage sarcoma)、結合組織肉腫(軟骨肉腫(chondrosarcoma))及び繊維状マトリックス肉腫(線維肉腫))、並びに、硬骨性(hard bony)肉腫(例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫及び骨の巨細胞腫瘍) (Scotlandi, Cancer Res. (1998));
・ 肺癌、これは、以下のものを包含する:非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、並びに、中皮腫 (Jiang, Y et al., Oncogene (1999) 18: 6071-6077 and LeRoith, Can.Lett. (2003));
・ 前立腺癌 (Djavan et al., World J Urol. (2001) 19(4): 225-233;O'Brien et al., Urology (2001) 58(1): 1-7 and LeRoith, Can.Lett. (2003));
・ 結腸直腸癌 (Guo et al., Gastroenterology, 1992, 102, 1101-1108;Durai, R et al., Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3): 203-220 and LeRoith, Can.Lett. (2003));
・ 腎臓癌 (Kellerer M. et al., Int. J. Cancer (1995) 62(5): 501-507);
・ 膵臓癌 (Bergmann, U et al., Cancer Res. (1995) 55(10): 2007-2011);
・ 血液癌、これは、以下のものを包含する:リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病(immunoblastic large cell leukemia)、マントル細胞白血病(mantle cell leukemia)、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群 (Zumkeller W et al., Leuk. Lymph (2002) 43(3): 487-491;and Qi, Ann Hematol. (2006) 85: 95-101);
・ 神経芽細胞腫 (Zumkeller, W et al., Horm. Metab. Res. 1999, 31, 138-141);
・ 原発性CNS腫瘍、これは、以下のものを包含する:星状細胞腫(これは、「神経膠腫」としても知られている)、例えば、多形性膠芽腫;髄膜腫及び髄芽腫 (Zumkeller, W et al., Mol. Pathol. (2001) 54(4): 227-229;Del Valle L, et al., Clin.Cancer Res. (2002) 8: 1822-1830 及び Trojan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89: 4874-4878);
・ 続発性CNS腫瘍、即ち、中枢神経系から離れているところに由来する腫瘍の中枢神経系(例えば、脳)における転移 (Burfeind P, et al, PNAS (1996) 93: 7263-7268);
・ 頭部及び頚部の癌 (Wu X., et al, Clin. Cancer Res. (2004) 10: 3988-95);
・ 甲状腺癌 (Vella V et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87: 245-254;Vella V et al., Mol. Pathol. (2001) 54(3): 121-124);
・ 肝細胞癌 (Alexia, C et al., Biochem. Pharmacol. (2004) 68: 1003-1015);
・ 卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌;
・ 精巣癌 (Neuvians TP, et al, Neoplasia (2005) 7: 446-56);
・ 膀胱癌 (Zhao H., et al, J. Urology (2003) 169: 714-717);
・ 食道癌 (Sohda M, et al, Anticancer Research. (2004) 24: 3029-3034);
・ 胃癌 (Jiang, Y, et al, Clinical & Experimental Metastasis (2004) 21: 755-64);
・ 頬癌(buccal cancer)、口の癌 (Brady G et al., Int. J. of Oral & Maxillofacial Surg. (2007) 36: 259-62);
・ GIST(消化管間質腫瘍) (Trent JC, et al, Cancer. (2006) 107: 1898-908);
及び、
・ 皮膚癌、これは、以下のものを包含する:黒色腫 (Yeh AH, et al, Oncogene. (2006) 25: 6574-81)。
pは、0、1又は2であり;
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OHet、-C(O)R9、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(NH)NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され;又は、
隣接している2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキルを形成するか、又は、1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいる5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成し;
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9及び-R10NR9R11からなる群から独立して選択され;
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w〔ここで、wは1〜10である〕及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され;
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され;
Ayは、アリールであり;
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり;
R2は、H、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され;
nは、0、1又は2であり;
Yは、N又はCHであり;
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8、-NHHet及び-NHR10Hetからなる群から独立して選択され;
q及びqは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、0、1、2及び3からなる群から独立して選択され;及び、
各R5及びR5'は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され;又は、
隣接している2つのR5基又はR5'基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6のシクロアルキル又はアリールを形成する]
で表される抗ウイルス化合物が記載されている。
pは、0、1、2、3又は4であり;
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され;又は、
隣接している2つのR1基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキルを形成するか、又は、1個若しくは2個のヘテロ原子を含んでいる5員若しくは6員のヘテロ環式基を形成し;
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9及び-R10NHC(NH)NR9R11からなる群から独立して選択され;
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w〔ここで、wは1〜10である〕及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され;
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルからなる群から独立して選択され;
Ayは、アリールであり;
Heは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり;
R2は、ハロ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され;
nは、0、1又は2であり;
Yは、N又はCHであり;
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、それぞれ、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から独立して選択され;
qは、0、1、2、3、4又は5であり;及び、
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され;又は、
隣接している2つのR5基は、それらが結合している原子と一緒に、C5-6シクロアルキル又はアリールを形成し;
ここで、YがCHである場合、R3は、-NR7Ayではない]
で表される抗ウイルス化合物が記載されている。
W1は、-(CR4R5)-(CR6R7)-、-CR5=CR7-、-N=CR7-、-S(O)m-又は-O-であり;R1とR0の一方は4-ピリジル又はC1-4アルキル-4-ピリジルであり〔但し、R1がC1-4アルキル-4-ピリジルである場合、そのアルキル置換基は該ピリジン環の2位に位置している〕、R1とR0のもう一方は、
(a) フェニル又は一置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、C1-3アルキルチオ、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル、1-アシルオキシ-1-アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロ、C1-4アルキル又はZ(ここで、Zは-S-S-Z1であり、Z1はフェニル又はC1-9アルキルである)である〕;又は、
(b) 二置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、独立して、C1-3アルキルチオ、C1-2アルコキシ、ハロ又はC1-4アルキルである〕;又は、
(c) 二置換されているフェニル〔ここで、該置換基の一方は、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル又は1-アシルオキシ-1-アルキルチオであり、もう一方は、C1-2アルコキシ、ハロ又はC1-4アルキルである〕;又は、
(d) 二置換されているフェニル〔ここで、該置換基は同一であって、C1-3アルキルスルフィニル、C2-51-アルケニル-1-チオ、C2-51-アルケニル-1-スルフィニル、C3-52-アルケニル-1-チオ、C3-52アルケニル-1-スルフィニル若しくは1-アシルオキシ-1-アルキルチオであるか、又は、該置換基は、一緒に、メチレンジオキシ基を形成する〕;又は、
(e) 一置換されているフェニル〔ここで、該置換基は、
である;
但し、
(1) W1が-(CR4R5)-(CR6R7)-である場合、
nは、0又は1であり;及び、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり;及び、
R1又はR0が4-ピリジルであれば、R1及びR0のもう一方はモノ-C1-2アルコキシ-置換フェニル若しくはモノ-ハロ-置換フェニル以外であり;又は、
nが0であれば、R4とR5は、一緒になってオキソであるか;R4とR5は、両方ともフルオロであるか;又は、R4とR5の一方はHであって、もう一方はOHであり;
(2) W1が-CR5=CR7-又は-N=CR7-である場合、
nは、1であり;
R3、R5、R7及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり;及び、
R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族ピリジン環又はピリミジン環であるように、B環内の二重結合を表し;
(3) W1が-S(O)m-である場合、
mは、0、1又は2であり;
nは、1又は2であり;
R3及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり;
R2及びR8は、独立して、-H若しくはC1-2アルキルであるか、又は、R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族チアゾール環であるように、B環内の二重結合を表し;
さらなる条件として:
(a) R2及びR8が独立して-H又はC1-2アルキルであり且つR1又はR0が4-ピリジルである場合、R1とR0のもう一方は、モノ-C1-2アルコキシ-置換フェニル又はモノ-ハロ-置換フェニル以外であり;及び、
(b) R2とR8が一緒になってB環が芳香族チアゾール環であるようにB環内の二重結合を表す場合、mは0であり且つnは1であり;並びに、
(4) W1が-O-である場合、
nは、1であり;
R3及びR9は、独立して、-H又はC1-2アルキルであり;及び、
R2とR8は、一緒になって、B環が芳香族オキサゾール環であるように、B環内の二重結合を表す]
で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリジン化合物又はその製薬上許容される塩について言及している。
で表されるイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体及びピラゾロ[2,3-a]ピリジン誘導体又はそれらの製薬上許容される塩若しくはインビボで加水分解され得るエステルに関する。さらにまた、細胞周期キナーゼCDK2、CDK4及びCDK6を阻害することにおける式(I)で表される化合物の使用についても記述されている。
X1は、H又はハロであり;
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり;
R2は、H又はO-アルキルであり;
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され;
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
aは、0、1、2又は3であり;
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv):
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり;及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される}
で表される基から選択され;
(ii)
bは、0、1、2又は3であり;
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され;
(iii)
cは、0、1又は2であり;
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり;
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
qは、0又は1であり;
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり;
pは、0、1又は2であり;
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり:及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;及び、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
及びそれらの製薬上許容される塩。
本発明の別の態様において、結腸直腸癌の治療を必要とする哺乳動物における結腸直腸癌を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、当該哺乳動物に治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。
で表されるアニリンと反応させることを含む。
で表されるアニリンと反応させることを含む。
X1は、H又はハロであり;
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり;
R2は、H又はO-アルキルであり;
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され;
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
aは、0、1、2又は3であり;
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv):
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり;及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される}
で表される基から選択され;
(ii)
bは、0、1、2又は3であり;
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され;
(iii)
cは、0、1又は2であり;
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり;
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
qは、0又は1であり;
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり;
pは、0、1又は2であり;
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり:及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される]
で表される化合物及びその製薬上許容される塩を提供する。
で表される。
から選択される部分構造であるように、定義される。
で表される。
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環、並びに、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;及び、
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される]
で表される部分構造である。
で表される。
として表される。
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
qは、0又は1であり;
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり;
pは、0、1又は2であり;及び、
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される]
である。
として表される。
である。
である。
として表される。
3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;及び、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
並びにそれらの製薬上許容される。
・ 乳癌;
・ 肉腫、これは、以下のものを包含する:軟部組織肉腫(例えば、軟骨肉腫(cartilage sarcoma)、結合組織肉腫(軟骨肉腫(chondrosarcoma))及び繊維状マトリックス肉腫(線維肉腫))、並びに、硬骨性(hard bony)肉腫;
・ 肺癌、これは、以下のものを包含する:非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、並びに、中皮腫;
・ 前立腺癌;
・ 結腸直腸癌;
・ 腎臓癌;
・ 膵臓癌;
・ 血液癌、これは、以下のものを包含する:リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病(immunoblastic large cell leukemia)、マントル細胞白血病(mantle cell leukemia)、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群;
・ 神経芽細胞腫;
・ 原発性CNS腫瘍、これは、以下のものを包含する:星状細胞腫(これは、「神経膠腫」としても知られている)、例えば、多形性膠芽腫;髄膜腫及び髄芽腫;
・ 続発性CNS腫瘍、即ち、中枢神経系から離れているところに由来する腫瘍の中枢神経系(例えば、脳)における転移;
・ 頭部及び頚部の癌;
・ 甲状腺癌;
・ 肝細胞癌;
・ 卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌;
・ 精巣癌;
・ 膀胱癌;
・ 食道癌;
・ 胃癌;
・ 頬癌(buccal cancer)、口の癌;
・ GIST(消化管間質腫瘍);
及び、
・ 皮膚癌、これは、黒色腫を包含する。
この計算を用いて、治療のための本発明化合物の推定される用量は、1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.2〜136mgの範囲内、さらに一般的には、1日当たり体重1kg当たり1〜100mgの範囲内であり得る。許容される1日投与量は、1日当たり約0.1〜約10000mg、好ましくは、1日当たり約0.1〜約1000mgであり得る。かくして、IGF-1Rが介在している状態について治療される70kgのヒト成人の場合、1日当たりの実際の量は、約70〜約7000mg、さらに一般的には、約70〜約1000mg、特に、約70〜約500mgであり得る。この量は、1日当たりの単一用量で投与し得るか、又は、より一般的には、合計1日用量がほぼ同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又は6)のサブ用量(sub-dose)で投与し得る。式(I)で表される化合物の製薬上許容される塩の治療有効量は、式(I)で表される化合物自体の治療有効量のある割合として決定することができる。上記で記載した感受性新生物を治療するために同様の投与が適切であると予想される。
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり;及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
(a) 2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(II)で表されるアリールアミドと反応させて、式(III)で表される化合物を調製するステップ;
(b) 式(III)で表される化合物を臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(V)で表される化合物を調製するステップ;
(c) 式(V)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
(d) 式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ;及び/又は、
(e) 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
R2はHであり;
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり;及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
(a) 2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XII)で表されるジエステルと反応させて、式(XIII)で表されるアリールエステルを調製するステップ;
(b) 式(XIII)で表されるアリールエステルを臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(XIV)で表される化合物を調製するステップ;
(c) 式(XIV)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(XV)で表される化合物を調製するステップ;
(d) 式(XV)で表される化合物を適切な塩基及び式(IX)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
(e) 式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ;及び/又は、
(f) 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
Raは、アルキル又はシクロアルキルであり;及び、
他の全ての可変部分は、上記で定義されているとおりである。
(a) 2-クロロ-4-メチルピリミジンを適切な塩基及び式(XVI)で表されるエステルと反応させて、式(XVII)で表される化合物を調製するステップ;
(b) 式(XVII)で表される化合物を臭素化試薬と反応させた後、式(IV)で表されるアミノピリジンを用いて環化させて、式(XVIII)で表される化合物を調製するステップ;
(c) 式(XVIII)で表される化合物を、酸性条件下で加熱しながら、式(VI)で表されるアニリンと反応させて、式(XIX)で表される化合物を調製するステップ;
(d) 式(XIX)で表される化合物を加水分解した後、エステル化させて、式(XV)で表される化合物を生成させるステップ;
(e) 式(XV)で表される化合物を適切な塩基及び式(IX)で表されるアニリンと反応させて、式(I)で表される化合物を調製するステップ。
(f) 式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩に変換するステップ;及び/又は、
(g) 式(I)で表される化合物又はその製薬上許容されるを式(I)で表される異なった化合物又はその製薬上許容される塩に変換するステップ。
本明細書中で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられている記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、「Journal of the American Chemical Society」又は「Journal of Biological Chemistry」などで用いられているものと一致している。標準的な一文字略語又は三文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を表示しているが、そのアミノ酸残基は、特に別途記載されていない限り、L-立体配置にあるものする。特に別途記載されていない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。特定の化合物に関して、ある実施例又は実施例内のステップについて言及されている場合、そのような言及は、当該化合物がその言及されている実施例又はステップに記載されている手順を用いて調製され得るということを示している。そのような言及は、当該化合物がその言及されている実施例又はステップにおいて製造された物質と同じバッチに由来するということを示すものではない。特定の実施例におけるステップが場合によっては順次的に記載されていることもあるが、そのような記載は、当該ステップが続けざまに行われたということを示すものではない。以下の略語は、本実施例において、及び、本明細書全体を通して、使用することができる。
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-フルオロフェニル)ベンズアミドと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミドの互変異性体混合物(5.73g, 14.8mmol)を150mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。NBS(2.63g, 14.8mmol)を一度に添加し、その反応物を15分間撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮した。撹拌しながらジオキサン(100mL)を添加してその残渣を溶解させた。2-アミノピリジン(4.18g, 44.4mmol)を添加し、得られた反応物を16時間60℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、NaHCO3半飽和溶液とEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5.26g(77%)の所望の生成物を得た。
5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドと5-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドの互変異性体混合物(1.26g, 3.02mmol)を60mLのDCMに撹拌しながら溶解させた。NBS(0.538g, 3.02mmol)を一度に添加した。その反応物を20分間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣を60mLのジオキサンに撹拌しながら溶解させ、2-アミノピリジン(0.853g, 9.06mmol)を一度に添加した。その反応物を油浴を用いて60℃で24時間加熱し、室温まで冷却した。その反応物を室温でさらに40時間撹拌した。その反応物を半飽和NaHCO3溶液とEtOAcの中に注ぎ入れ、層を分離させた。その有機層をブラインで洗浄し、水層を合してEtOAcで2回抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。不純物を含んでいる画分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。組み合わせた両方のランからの不純物を含んでいない画分(TLCによる)を合し、減圧下に濃縮して、1.07g(72%)の所望の生成物を得た。
3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]安息香酸メチルと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]安息香酸メチルの互変異性体混合物(2.49g, 8.58mmol)を無水DCM(40.0mL)に溶解させた。NBS(1.53g, 8.59mmol)を添加し、その反応物を室温で撹拌した。20分間経過した後、LCMSによって、3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]安息香酸メチルが完全に変換したことが示された。回転蒸発により溶媒を除去して、中間体を黄色の固体として得た。これは、それ以上精製することなく直接次のステップで使用した。その粗製物質をジオキサン(100mL)に溶解させ、2-アミノピリジン(2.42g, 25.7mmol)を添加した。その反応混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルに吸着させた。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.30g(2つのステップ全体での収率73%)の標題化合物を黄色の固体として得た。MS(ESI+) m/z 365 [M+H]。
エノール互変異性体:1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.97(s, 3H), 6.58(br. s., 1H), 7.26(d, J=5.1Hz, 1H), 8.11-8.16(m, 1H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.56(d, J=5.3Hz, 1H), 13.52(br. s., 1H)。
DCM(250mL)中の5-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリルと5-[(Z)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリルの互変異性体混合物(2.87g, 10.0mmol)にNBS(1.78g, 10.0mmol)を一度に添加した。TLCによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を濃縮した。その残渣を取ってジオキサン(100mL)の中に入れ、2-アミノピリジン(2.89g, 30.7mmol)を添加した。その反応物を65℃で一晩撹拌した。その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCMとEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(2.36g, 6.50mmol, 65%)を得た。
互変異性体3-[(2-クロロ-4-ピリミジニル)アセチル]ベンゾニトリルと3-[(E)-2-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-1-ヒドロキシエテニル]ベンゾニトリルの混合物(1.56g, 6.05mmol)を100mLのDCMに撹拌しながら溶解させ、0℃に冷却した。NBS(1.08g, 6.07mmol)を添加し、その反応物を室温まで昇温させた。その反応物を1時間撹拌し、減圧下に濃縮した。その残渣をジオキサンに撹拌しながら溶解させた。2-アミノピリジン(1.71g, 18.2mmol)を添加し、その反応物を60℃に加熱した。その反応物を一晩撹拌し、室温まで冷却した。その反応物をH2OとEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してDCM(2×)及びEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物を含んでいる画分を減圧下に濃縮した。その残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン(約1:1)を用いて摩砕し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサン(約1:1)で洗浄した。その固体を集めて、1.50g(75%)の標題化合物を得た。
THF(30mL)中の5-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)安息香酸メチル(2.35g, 4.36mmol)及び2,6-ジフルオロアニリン(2.35mL, 21.8mmol)に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(26.0mL, THF中1M, 26.0mmol)を一度に添加した。MSによって完結したことが示された後、直ぐに、その反応物を半飽和NaHCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(2.05g, 3.23mmol, 74%)を得た。
(a) 中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した;
(b) 実施例(1)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した〕、標題化合物(0.08g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて26%)を調製した。
(a) 中間体実施例(4)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(1)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した〕、標題化合物(0.13g, 0.17mmol, 最終ステップにおいて77%)を調製した。
実施例(1)のステップ(D)に記載されている方法と同様の方法で、3-[3-(2-{[2-メチル-4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチルから、標題化合物(0.227g, 0.35mmol, 88%)を調製した。
iPrOH(15mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(中間体実施例(3))(1.0g, 2.74mmol)と3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩(実施例(1)のステップ(A))(0.73g, 2.88mmol)の混合物を、電子レンジ内で、触媒としての濃HCl(aq.)の存在下で、160℃で20分間加熱した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(1.04g, 75%)を得た。MS(APCI+, m/z) 509(M+1)。
3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル(0.100g, 0.20mmol)と5-クロロ-2-フルオロアニリン(0.09g, 0.59mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、室温で、THF中のNaHMDSの1.0M溶液(0.59mL, 0.59mmol)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで、メタノールでクエンチし、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.115g, 94%)を黄色の固体として得た。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.100g, 0.217mmol)及び3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(0.0563g, 0.325mmol)を、4mLのトリフルオロエタノールに撹拌しながら溶解させた。HCl(0.11mL, ジオキサン中4N, 0.44mmol)を添加し、容器を密封した。その反応物を4.5日間80℃に加熱し、室温まで冷却した。その反応物を半飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その有機層をブラインで洗浄した。水層を合してEtOAcで抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。その固体を、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、0.0823g(63%)の所望の化合物を得た。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.060g, 0.097mmol, 最終ステップにおいて60%)を調製した。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,3-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.17mmol, 最終ステップにおいて100%)を調製した。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.088g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて88%)を調製した。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.042g, 0.066mmol, 最終ステップにおいて42%)を調製した。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-メチル-2-ピリジンアミンを使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(A)で概説されているステップにおいて、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]-オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した;
(c) 実施例(9)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて88%)を調製した。
3-(3-{2-[(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)安息香酸メチル(60.0mg, 0.115mmol)と2,6-ジフルオロアニリン(0.0350mL, 0.345mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.46mL, 0.460mmol, THF中の1.0M溶液)を添加し、その反応混合物を室温で5分間撹拌した。その混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで希釈し、有機層を分離させた。溶媒を除去し、得られた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、70mg(収率98%)の標題化合物を得た。
実施例(20)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン塩酸塩の代わりに5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}-2-メチルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.0812g, 0.131mmol, 45%)を調製した。
350mL容ガラス製丸底圧力容器内の2,2,2,-トリフルオロエタノール(142mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(14.2g, 30.7mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(8.89g, 30.7mmol)に、濃HCl(7.7mL, 92.1mmol)を添加した。そのフラスコを密封し、85℃の油浴内に3日間置いた。室温まで冷却した後、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(245mL, 122.5mmol)を添加した。回転蒸発器(rotovap)で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカゲル(100g)を添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。その予め吸着させた固体を等しい2つの部分に分け、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、19.0gの泡状物を得た。その泡状物をDCM(200mL)に加熱しながら溶解させる。ジエチルエーテル(500mL)を添加し、黄色の固体が沈澱する。その溶液を1時間静置した。その黄色の固体(17.2g, 24.1mmol, 78%)を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.150g, 0.325mmol)と2-メチル-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]アニリン(0.107g, 0.487mmol)を1,1,1-トリフルオロエタノール(2mL)の中に入れ、ジオキサン中の4.0M HCl(0.162mL, 0.650mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、48時間80℃に加熱した。その反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液の中に注ぎ入れ、DCM(2×)及びEtOAc(1×)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.086g, 41%)を得た。
ベンズアミド
トリフルオロエタノール(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.12g, 0.25mmol)と4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリン(0.069g, 0.28mmol)に、HCl(0.050mL, ジオキサン中4M, 0.20mmol)を添加した。その反応物を85℃で48時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(0.089g, 0.12mmol, 51%)を得た。
実施例(26)の調製について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.06g, 0.08mmol, 30%)を調製した。
(a) 中間体実施例(2)の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した;
(b) 4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-[5-(1-ピロリジニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.04g, 0.06mmol, 23%)を調製した。
調製実施例(26)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:
(a) 中間体実施例(2)の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した;
(b) 4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.05g, 0.06mmol, 25%)を調製した。
実施例(23)の調製について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.079g, 0.10mmol, 43%)を調製した。
無水iPrOH(3mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.12g, 0.25mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(2-メチルプロピル)オキシ]アニリン(0.081g, 0.24mmol)にHCl(2滴, H2O中の37重量%)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で170℃で33分間加熱した。その反応混合物を半飽和NaCO3の中に注ぎ入れ、DCM及びEtOAcで抽出し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製して、標題化合物(0.07g, 0.09mmol, 36%)を得た。
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、iPrOH(3mL)の中に3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリン(0.137g, 0.433mmol)を入れ、濃HCl(3滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、165℃で30分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付した。次いで、その生成物をジエチルエーテルを用いて摩砕して、標題化合物(0.184g, 58%)を得た。
実施例(33)のステップ(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(エチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.184g, 0.252mmol, 58%)を調製した。
実施例(33)のステップ(B)の合成について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]アニリンを使用した〕、標題化合物(0.134g, 0.180mmol, 42%)を調製した。
(a) 2-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-5-(1-ピロリジニル-メチル)-1,3,4-オキサジアゾールの代わりに1-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-4-(1-ピペリジニル-メチル)ピペリジンを使用した;
(b) 水素化触媒として、炭素担持白金(硫化)の代わりに炭素担持Pdを使用した〕、標題化合物(0.806g, 2.65mmol, 99%)を調製した。
トリフルオロエタノール(1.5mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.11g, 0.25mmol)及び2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリン(0.076g, 0.25mmol)に、HCl(0.13mL, ジオキサン中4M, 0.50mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、170℃で80分間加熱した。MSによって完結したことが示されたとき、その反応混合物をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M)でクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、分取HPLCで精製し、DCM/ヘキサンを用いて再結晶させて、標題化合物(0.082g, 0.11mmol, 46%)を得た。
(a) ステップ(B)において、ピペリジンの代わりにN-メチルピペラジンを使用した;
(b) ステップ(D)において、EtOAcの代わりにEtOHを使用した;
(c) ステップ(E)において、2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.045g, 0.060mmol, 最終ステップにおいて24%)を調製した。
iPrOH中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(139mg, 0.30mmol)と2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]アニリン(79mg, 0.27mmol)とp-トルエンスルホン酸(137mg, 0.71mmol)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で13.5分間加熱した。その混合物をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、129mg(60%)の標題化合物を得た。
(a) 中間体実施例(1)のステップ(C)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(22)のステップ(D)において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClの代わりにマイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.57g, 0.76mmol, 最終ステップにおいて62%)を調製した。
(a) 5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに2-エチル-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンを使用した;
(b) 室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(C)の標題化合物(2.4g, 7.56mmol, 100%)を調製した。
実施例(33)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(プロピルオキシ)アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.108g, 0.151mmol, 35%)を調製した。
(a) 5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに4-フルオロ-1-ニトロ-2-プロピルベンゼンを使用した;
(b) 室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(E)の標題化合物(4.20g, 12.7mmol, 84%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-プロピルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.087g, 0.12mmol, 49%)を調製した。
(a) 中間体実施例(3)のステップ(B)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した;
(c) 実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 最終ステップにおいて61%)を調製した。
(a) 実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.082g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて82%)を調製した。
(a) 実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに4-クロロ-2-フルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.081g, 0.11mmol, 最終ステップにおいて34%)を調製した。
(a) 1,4'-ビピペリジンの代わりに4-メチル-1,4'-ビピペリジンを使用した;
(b) 室温の代わりに40℃で反応させた〕、ステップ(C)の標題化合物(6.02g, 18.1mmol, 77%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(4-メチル-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.129g, 0.18mmol, 70%)を調製した。
ベンズアミド
(a) 実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりにヘキサヒドロ-1H-アゼピンを使用した;
(b) 実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとイソプロパノールを使用した〕、標題化合物(0.203g, 0.278mmol, 最終ステップにおいて64%)を調製した。
(a) 実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりに4-フルオロピペリジンを使用した;
(b) 実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとiPrOHを使用した〕、標題化合物(0.200g, 0.273mmol, 最終ステップにおいて63%)を調製した。
(a) 実施例(46)のステップ(A)で概説されている手順において、4-メチルピペリジンの代わりに4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを使用した;
(b) 実施例(46)のステップ(E)において、ジオキサン中の4N HClとトリフルオロエタノールの代わりに濃HClとiPrOHを使用した〕、標題化合物(0.240g, 0.307mmol, 71%)を調製した。
マイクロ波バイアル内のiPrOH(2mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(120mg, 0.25mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチル)アニリン(68mg, 0.25mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(110mg, 0.60mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、175℃で800秒間加熱した。室温まで冷却後、回転蒸発器で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカゲルを添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、不純物が混入している生成物を得た。その物質をDCMに溶解させ、その溶液が不透明になるまでエーテルを添加した。2日間経過した後、真空濾過により固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。ピンセットを用いて、黄色の結晶をベージュ色の粉末から分離させた。所望の生成物が黄色の結晶として得られた(23mg, 0.033mmol, 収率13%)。
(a) 5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに2-クロロ-4-フルオロ-3-メチル-1-ニトロベンゼン[Robson, M. J.; Brit. UK Pat. Appl. (1983), GB 2120655 A 19831207]を使用した;
(b) 室温ではなく、40℃〜50℃で反応させた〕、ステップ(A)の標題化合物(0.86g, 5.50mmol, 91%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
(a) 3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミドの代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した;
(b) 2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.106g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
(a) 3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミドの代わりに中間体実施例(6)を使用した;
(b) 2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-3-メチル-2-(メチルオキシ)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.041g, 0.05mmol, 21%)を調製した。
350mL容ガラス製丸底圧力容器内の2,2,2,-トリフルオロエタノール(140mL)の中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(13.5g, 29.2mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(9.80g, 29.2mmol)に、濃HCl(7.3mL, 87.6mmol)を添加した。そのフラスコを密封し、85℃の油浴内に4日間置いた。室温まで冷却した後、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(234mL, 117mmol)を添加した。回転蒸発器で溶媒を除去し、その残渣を取ってDCMの中に入れた。シリカ(100g)を添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、9.8gの黄色の泡状物を得た。この物質を、同様の方法で調製した4つの別のバッチと合した。その合した不純物含有物質(53g)をEtOH(約400mL)に懸濁させ、回転蒸発器上で僅かな減圧下に75℃に加熱した。その固体は、殆ど完全な溶液状態になるまで溶解し続けた。その時点で、黄色の結晶が溶液から析出し始めた。その溶液を室温まで冷却し、次いで、氷浴内に置いた。氷浴内に1時間置いた後、微細なフィルター上に黄色の固体を集め、氷例EtOH(200mL)で濯ぎ洗った。次いで、その固体を高真空下に4時間75℃に加熱し、一晩室温において、標題化合物(33.2g)を得た。
このステップは、実施例(57)のルート1のステップ(F)において上記で記載したように実施した。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(1.00g, 2.2mmol)と2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.80g, 2.2mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.99g, 5.2mmol)とiPrOH(20mL)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で20分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(1.11g, 65%)を黄色の固体として得た。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.70g, 1.52mmol)と2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリン(0.60g, 1.52mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.69g, 3.64mmol)とiPrOH(15mL)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で25分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.80g, 64%)を黄色の固体として得た。
(a) 中間体実施例(1)のステップ(C)で記載されている手順において、2-アミノピリジンの代わりに3-メチル-2-ピリジンアミンを使用した;
(b) 実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.13mmol, 最終ステップにおいて31%)を調製した。
(a) 85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における175℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した;
(b) 中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)-ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.73g, 0.92mmol, 64%)を調製した。
(a) 中間体実施例(1)のステップ(C)で概説されているステップにおいて、2-アミノピリジンの代わりに4-(メチルオキシ)-2-ピリジンアミン(J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 2012-2021)を使用した;
(b) 実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.028g, 0.035mmol, 最終ステップにおいて44%)を調製した。
(a) 85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における175℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した;
(b) 中間体実施例(1)の代わりに中間体実施例(6)を使用した〕、標題化合物(0.098g, 0.12mmol, 49%)を調製した。
(a) 実施例(57)のステップ(D)において、1-ヨード-2-フルオロエタンの代わりにヨウ化エチルを使用した;
(b) 実施例(57)のステップ(F)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.17g, 0.23mmol, 最終ステップにおいて71%)を調製した。
中間体実施例(1)(0.15g, 0.32mmol)と4-[4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-1-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)アニリン(0.11g, 0.32mmol)とp-トルエンスルホン酸(0.15g, 0.78mmol)とiPrOH(5mL)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で15分間加熱した。LCMSは、当該反応が完結したことを示した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.11g, 45%)を得た。
3-[3-(2-{[2-(メチルオキシ)-4-(4-モルホリニル)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]安息香酸メチル(65mg, 0.12mmol)を2mLのTHFに溶解させた溶液に、2,6-ジフルオロアニリン(0.065mL, 0.60mmol)及びNaHMDS(THF中の1M溶液)(0.72mL, 0.72mmol)を添加した。それを、LC/MSによって当該反応が完結したことが示されたとき、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、57mg(75%)の標題化合物を得た。
(a) 実施例(9)のステップ(A)において、3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}アニリン二塩酸塩の代わりに4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(22)のステップ(C))を使用した;
(b) 実施例(9)のステップ(B)において、5-クロロ-2-フルオロアニリンの代わりに2,4-ジフルオロアニリンを使用した〕、標題化合物(0.036g, 0.050mmol, 最終ステップにおいて56%)を調製した。
3mLのiPrOH中の中間体実施例(3)(730mg, 2.0mmol)と1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジノール(400 mg, 1.8mmol)とp-トルエンスルホン酸(761mg, 4.0mmol)の混合物を、電子レンジ内で、180℃で12分間加熱した。これは、メチルエステル生成物及びイソプロピルエステル生成物の両方に変換されるまで継続した。その反応物を取ってDCMの中に入れ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、副生成物であるp-トルエンスルホン酸を素早く除去した。その粗製物質と2,6-ジフルオロアニリンを実施例(9)のステップ(B)において記載されている方法と同様の方法でカップリングさせて、261mg(2つのステップ全体で37%)の標題化合物を得た。
iPrOH中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(140mg, 0.30mmol)と1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンアミン(67mg, 0.27mmol)とp-トルエンスルホン酸(140mg, 0.71mmol)を、電子レンジ内で、180℃で13.5分間加熱した。その混合物をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(142mg, 70%)を得た。
(a) 実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに4-ピペリジノールを使用した;
(b) 実施例(74)のステップ(B)に記載されているニトロ還元手順において、MeOH中の塩化ニッケル(II)六水和物とNaBH4の代わりにEtOAc/MeOH中の炭素担持白金とH2(1気圧)を使用した〕、標題化合物(0.142g, 0.194mmol, 最終ステップにおいて72%)を調製した。
(a) 実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに4-ピペリジノールを使用した;
(b) 実施例(74)のステップ(B)に記載されているニトロ還元手順において、MeOH中の塩化ニッケル(II)六水和物とNaBH4の代わりにEtOAc/MeOH中の炭素担持白金とH2(1気圧)を使用した;
(c) 実施例(74)のステップ(C)において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.144g, 0.189mmol, 最終ステップにおいて70%)を調製した。
(a) 実施例(22)のステップ(B)で記載されている手順において、5-フルオロ-2-ニトロフェニルメチルエーテルの代わりに1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを使用した;
(b) 実施例(22)のステップ(D)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における180℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.119g, 0.174mmol, 最終ステップにおいて64%)を調製した。
(a) 実施例(74)のステップ(A)において、ジメチルアミンの代わりに(3S)-3-ピペリジノールを使用した;
(b) 実施例(74)のステップ(C)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.030g, 0.039mmol, 最終ステップにおいて19%)を調製した。
トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(260mg, 0.57mmol)及び4-{4-[(1S,4S)-5-(2-フルオロエチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(200mg, 0.57mmol)に濃HCl(0.14mL, 1.7mmol)を添加した。その反応物を密封管の中で85℃で2日間加熱した。室温まで冷却した後、その反応物にMeOH(4mL)中の0.5N ナトリウムメトキシドを添加した。減圧下に溶媒を除去した。DCM及びシリカゲルを添加し、減圧下に溶媒を除去した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、生成物を得た。その物質をDCMに溶解させ、次いで、その溶液が濁り始めるまでジエチルエーテルを添加した。その溶液を冷蔵庫内に置いた。標題化合物が黄色の結晶として得られた。その黄色の結晶を真空濾過によって集め、エーテルで洗浄した(120mg, 0.15mmol, 収率27%)。
(a) ジメチルアミンの代わりに(9aS)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩を使用した;
(b) 反応物にTEAを添加した〕、ステップ(H)の標題化合物(0.516g, 1.35mmol, 90%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 56%)を調製した。
(a) 中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した;
(b) 2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.14mmol, 61%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)-アニリンを使用した〕、標題化合物(0.13g, 0.16mmol, 62%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.130g, 0.17mmol, 67%)を調製した。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)と(2-(エチルオキシ)-4-{4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミン(68mg, 0.20mmol)にp-トルエンスルホン酸一水和物(140mg, 0.74mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(90mg, 0.11mmol, 54%)を黄色の固体として得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)及び2-(エチルオキシ)-4-(4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-1-ピペラジニル)フェニル]アミン(80mg, 0.20mmol)にp-トルエンスルホン酸一水和物(140mg, 0.74mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを0℃で90分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(68mg, 0.08mmol, 42%)を黄色の固体として得た。
ステップ(E): 4-{4-[3-(メチルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3-シクロヘキセン-1-イル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
ステップ(H): [2-(メチルオキシ)-4-(トランス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキシル)-フェニル]アミン 及び [2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-シクロヘキシル)フェニル]アミン
白色の固体として(90mg, 0.22mmol, 45%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.61-6.68(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.64(br s, 2H), 3.11(t, 2H, J=6.32Hz), 3.01(s, 3H), 2.84(t, 2H, J=6.32Hz), 2.42-2.60(m, 10H), 1.79-1.94(m, 4H), 1.44-1.60(m, 4H);
シス異性体についてのデータ:
白色の固体として(94mg, 0.23mmol, 47%)。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.60-6.66(m, 3H), 3.84(s, 3H), 3.67(br s, 2H), 3.14(t, 2H, J=6.51Hz), 3.04(s, 3H), 2.88(t, 2H, J=6.42Hz), 2.50-2.65(m, 8H), 2.28-2.41(m, 2H), 1.93-2.03(m, 4H), 1.32-1.50(m, 4H)。
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.0mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(50mg, 0.11mmol)及び[2-(メチルオキシ)-4-(シス-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}シクロヘキシル)フェニル]アミン(43mg, 0.11mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(54μL, 0.22mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で175℃で40分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(60mg, 0.07mmol, 67%)を黄色の固体として得た。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-[1'-(2-フルオロエチル)-4,4'-ビピペリジン-1-イル]-2-(メチル-オキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.078g, 0.10mmol, 41%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{1'-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4,4'-ビピペリジン-1-イル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.078g, 0.10mmol, 38%)を調製した。
実施例(8)について記載されている方法と同様の方法で、3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-4-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミドから標題化合物(0.21g, 0.25mmol, 73%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4'-ビピペリジン-1'-イル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.12g, 0.15mmol, 60%)を調製した。
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.150g, 0.325mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)アニリン(0.158g, 0.487mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.196g, 0.780mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。反応が完結したことがMSによって示されたとき、室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付して、標題化合物(0.067g, 27%)を得た。
(a) 実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3,4-ジフルオロフェノールを使用した;
(b) 実施例(104)のステップ(E)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.0908g, 0.119mmol, 最終ステップにおいて39%)を調製した。
(a) 実施例(104)のステップ(A)において、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3-フルオロ-4-メチルフェノールを使用した;
(b) 実施例(104)のステップ(E)で記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した〕、標題化合物(0.0878g, 0.116mmol, 最終ステップにおいて38%)を調製した。
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリン(0.166g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、濃HCl(4滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を取ってDCMの中に入れ、塩基性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合して濃縮した。得られた固体を、DCM及びヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.130g, 40%)を得た。
セプタムキャップを有している5mL容マイクロ波バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)-アニリン(0.190g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、濃HCl(4滴)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を取ってDCMの中に入れ、塩基性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、得られた固体を、DCM及びヘキサンを用いて摩砕し、濾過し、減圧乾燥させて、標題化合物(0.110g, 32%)を得た。
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(0.200g, 0.433mmol)及び5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(0.192g, 0.520mmol)をiPrOH(3mL)の中に入れ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.203g, 1.04mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。反応が完結したことがMSによって示されたとき、それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含んでいる画分を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.040g, 12%)を得た。
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-5-メチル-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.110g, 0.142mmol, 33%)を調製した。
実施例(112)ステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.133g, 0.155mmol, 42%)を調製した。
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.042g, 0.054mmol, 13%)を調製した。
(a) 実施例(112)のステップ(C)において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した;
(b) 実施例(112)のステップ(E)で記載されているアルキル化において、1-フルオロエチルヨージドの代わりに1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(0.570g, 1.43mmol, 最終ステップにおいて62%)を調製した。
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{4-[4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(エチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.285g, 0.359mmol, 83%)を調製した。
(a) 実施例(112)のステップ(C)において、1-クロロ-2-フルオロ-4-(メチルオキシ)-5-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを使用した;
(b) 実施例(112)のステップ(E)で記載されているアルキル化において、70℃での1-フルオロエチルヨージドの代わりに50℃での1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタンを使用した;
(c 実施例(112)のステップ(F)で記載されているニトロの還元において、炭素担持5%硫化白金の代わりに炭素担持10%パラジウムを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物(0.760g, 1.90mmol, 最終ステップにおいて90%)を調製した。
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.142g, 0.172mmol, 40%)を調製した。
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-(4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-1-ピペリジニル)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.220g, 0.263mmol, 61%)を調製した。
実施例(111)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2,5-ビス(メチルオキシ)アニリンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリンを使用した〕、標題化合物(0.188g, 0.211mmol, 49%)を調製した。
実施例(112)のステップ(G)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:5-クロロ-4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリンの代わりに4-{1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-4-ピペリジニル}-1-(2-フルオロエチル)-2-ピペラジノンを使用した〕、標題化合物(0.045g, 0.058mmol, 13%)を調製した。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニル-メチル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-[(9aS)-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル]-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.092g, 0.13mmol, 40%)を調製した。
(a) 実施例(22)のステップ(B)で記載されている手順において、1,4'-ビピペリジンの代わりに4-(メチルオキシ)ピペリジンを使用した;
(b) 実施例(22)のステップ(D)で記載されている手順において、85℃のトリフルオロエタノール中の濃HClではなく、マイクロ波条件下における170℃のiPrOH中のp-トルエンスルホン酸を使用した〕、標題化合物(0.041g, 0.062mmol, 最終ステップにおいて29%)を調製した。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(92mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコ(round bottom)に移し、10mLのDCMで希釈した。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いで、MeOHから再結晶させて、標題化合物(54mg, 0.076mmol, 37%)を得た。
2,6-ジフルオロアニリン(133mg, 1mmol)にTHF中の1N NaHMDS(1mL, 1mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌した。3mLの乾燥THF中の3-{3-[2-({5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(1-ピペリジニル)エチル]フェニル}アミノ)-4-ピリミジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}安息香酸メチル(120mg, 0.206mmol)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。1mLのMeOHを添加した後、1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(52mg, 0.0767mmol, 37%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、5-フルオロ-2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-モルホリニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(92mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、1mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、MeOHから再結晶させて、標題化合物(61mg, 0.086mmol, 47%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2)(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(46mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、10mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。5mLのiPrOHを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、17分間180℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、1mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(97mg, 0.138mmol, 68%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(57mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(83mg, 0.108mmol, 59%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、異なったバッチの2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン(48mg, 0.19mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を24時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(92mg, 0.13mmol, 68%)を得た。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(110mg, 0.24mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]アニリン(57mg, 0.21mol)及びp-トルエンスルホン酸(109mg, 0.57mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(53mg, 0.079mmol, 37%)を得た。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(110mg, 0.24mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アニリン(56mg, 0.21mol)及びp-トルエンスルホン酸(109mg, 0.57mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を40時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取っての10mLのDCM中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(50mg, 0.073mmol, 34%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(300mg, 0.61mmol)、異なったバッチの2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(180mg, 0.55mmol)及びp-トルエンスルホン酸(278mg, 1.46mmol)を秤量して、40mL容バイアルの中に入れた。25mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、5mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って30mLのDCMの中に入れた。3gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(190mg, 0.242mmol, 44%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(エチルオキシ)-4-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]アニリン(44mg, 0.17mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を72時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(85mg, 0.118mmol, 71%)を得た。
3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(90mg, 0.195mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(57mg, 0.175mmol)及びp-トルエンスルホン酸(89mg, 0.47mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。10mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(65mg, 0.086mmol, 49%)を得た。
ステップ(C): N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-[3-(2-{[2-(エチルオキシ)-4-(4-プロピル-1-ピペラジニル)フェニル]-アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(エチルオキシ)-4-(4-プロピル-1-ピペラジニル)アニリン(48mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間130℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、3mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(52mg, 0. 072mmol, 40%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(2エチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン(48mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、3mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(75mg, 0.104mmol, 57%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-(1-プロピル-4-ピペリジニル)アニリン(48mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、3mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(90mg, 0.125mmol, 69%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[1-(2-メチルプロピル)-4-ピペリジニル]アニリン(48mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。7mLのiPrOHを添加し、その混合物を48時間120℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、3mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(52mg, 0.072mmol, 40%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(200mg, 0.41mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}アニリン(120mg, 0.37mmol)及びp-トルエンスルホン酸(186mg, 0.98mmol)を秤量して、20mL容マイクロ波バイアルの中に入れた。7mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を、電子レンジ内で、2時間150℃に加熱した。その混合物を50mL容丸底フラスコに移し、2.5mLの0.5N ナトリウムメトキシドで中和した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って10mLのDCMの中に入れた。2gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(115mg, 0.147mmol, 40%)を得た。
実施例(36)のステップ(E)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-2-プロピルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.10g, 0.14mmol, 56%)を調製した。
(a) 中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した;
(b) 2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-2-プロピルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.063g, 0.080mmol, 32%)を調製した。
(a) ステップで記載されている手順において、中間体実施例(1)の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))を使用した;
(b) 2-(メチルオキシ)-4-[4-(1-ピペリジニルメチル)-1-ピペリジニル]-アニリンの代わりに4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}-2-プロピルアニリンを使用した〕、標題化合物(0.12g, 0.15mmol, 58%)を調製した。
実施例(74)のステップ(C)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-4-ピペリジンアミンの代わりに(3S)-1-[4-アミノ-3-(メチルオキシ)フェニル]-3-ピペリジノールを使用した〕、標題化合物(0.104g, 0.160mmol, 59%)を調製した。
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.1mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)及び{2-(エチルオキシ)-4-[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]フェニル}アミン(57mg, 0.22mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(108μL, 0.43mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で175℃で30分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(98mg, 0.14mmol, 66%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ 9.79(s, 1H), 9.33(br s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=5.32Hz), 8.11(d, 1H, J=2.02Hz), 7.77(dd, 1H, J=2.02 及び 8.61Hz), 7.70(d, 1H, J=8.98Hz), 7.35-7.47(m, 3H), 7.28(d, 1H, J=8.61Hz), 7.19(t, 2H, J=8.06Hz), 6.93(t, 1H, J=6.96Hz), 6.66(d, 1H, J=2.20Hz), 6.55(d, 1H, J=5.13Hz), 6.47(dd, 1H, J=2.38 及び 8.80Hz), 4.06(q, 2H, J=6.96Hz), 3.99(s, 3H), 3.08-3.16(m, 4H), 2.55-2.75(m, 5H), 1.24(t, 3H, J=6.96Hz), 1.02(d, 6H, J=6.42Hz)。MS(ESI):719 [M+H]+。
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.1mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(100mg, 0.22mmol)及び[2-(メチルオキシ)-4-(4-プロピル-1-ピペラジニル)フェニル]アミン(54mg, 0.22mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(108μL, 0.43mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で175℃で35分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(103mg, 0.15mmol, 70%)を淡黄色の固体として得た。
実施例(38)のステップ(B)について記載されている方法と同様の方法で〔但し、以下の重要な例外を含む:2-(メチルオキシ)-4-[4-(4-モルホリニル)-1-ピペリジニル]アニリンの代わりに4-[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]-2-(メチルオキシ)アニリンを使用した〕、標題化合物(0.093g, 0.14mmol, 51%)を調製した。
マイクロ波バイアル内のiPrOH(1mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(238mg, 0.50mmol)及び4-[1-(2-フルオロエチル)-4-ピペリジニル]-2-(メチルオキシ)アニリン(140mg, 0.50mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(190mg, 1.0mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、175℃で1000秒間加熱した。室温まで冷却した後、その物質を別のフラスコに移し、DCM/MeOHの溶液で濯ぎ洗った。シリカゲルを添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、不純物が混入している生成物を得た。その物質を減圧下に3日間置き、次いで、ジエチルエーテルを用いて摩砕した。所望の生成物が白色の固体(23mg, 0.033mmol, 収率6.6%)として得られた。
トリフルオロエタノール(5mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(230mg, 0.50mmol)及び2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}アニリン(150mg, 0.48mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(230mg, 1.2mmol)を添加した。その反応物を密封管内で85℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その溶液にMeOH(5mL)中の0.5N ナトリウムメトキシドを添加した。その物質を別のフラスコに移し、DCM/MeOHの溶液で濯ぎ洗った。シリカゲルを添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去して、不純物が混入している生成物を得た。その物質をDCMに溶解させ、ジエチルエーテルで沈澱させた。白色の固体としての標題化合物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで濯ぎ洗った(170mg, 0.23mmol, 収率48%)。
トリフルオロエタノール(5mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-ベンズアミド(中間体実施例(1))(230mg, 0.50mmol)及び2-(エチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}アニリン(250mg, 0.76mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(190mg, 1.0mmol)を添加した。その反応物を密封管内で80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、その溶液にMeOH(5mL)中の0.5N ナトリウムメトキシドを添加した。その物質を別のフラスコに移し、DCM/MeOHの溶液で濯ぎ洗った。シリカゲルを添加し、回転蒸発器で溶媒を除去した。予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発器で溶媒を除去した。その物質をDCMに溶解させ、ジエチルエーテルで沈澱させた。白色の固体としての標題化合物を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで濯ぎ洗った(25mg, 0.033mmol, 収率6.6%)。
セプタムキャップを有しているマイクロ波バイアル内で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.246g, 0.5mmol)及び5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(0.171g, 0.5mmol)を1,1,1-トリフルオロエタノール(3mL)の中に入れ、ジオキサン中の4M HCl(0.25mL, 1.0mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N NH3で中和し、シリカゲル上で減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の画分を合し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.150g, 0.19mmol, 38%)を得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロ-フェニル)ベンズアミド(100mg, 0.21mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(57)のステップ(E))(63mg, 0.19mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(135mg, 0.71mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、Biotage製電子レンジ上で150℃で30分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(71mg, 0.09mmol, 49%)を黄色の固体として得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-7-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド(110mg, 0.21mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(57)のステップ(E))(63mg, 0.19mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(134mg, 0.71mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、電子レンジ上で、150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た。その固体を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(59mg, 0.07mmol, 38%)を黄色の固体として得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロ-フェニル)ベンズアミド(100mg, 0.21mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(59)のステップ(E))(63mg, 0.19mmol)に、p-トルエンスルホン酸一水和物(135mg, 0.71mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、電子レンジ上で、150℃で30分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(81mg, 0.10mmol, 55%)を黄色の固体として得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)-7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(114mg)の0.22mmol)及び4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(実施例(57)のステップ(E))(75mg, 0.22mmol)に、ジオキサン中の4M HCl(112μL, 0.45mmol)を添加した。その混合物を撹拌し、電子レンジ上で、150℃で45分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をMeOH中の0.5M ナトリウムメトキシドで中和した。その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、次いで、沈澱物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られたスラリーを-10℃で30分間冷却し、次いで、テフロンフィルターを通して注ぎ、固体を冷ヘキサンで洗浄した。その固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物(112mg, 0.14mmol, 62%)を淡黄色の固体として得た。
2,2,2,-トリフルオロエタノール(1.5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.13g, 0.25mmol)及び2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.077g, 0.25mmol)に、HCl(0.13mL, ジオキサン中4M, 0.50mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。その反応混合物をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M)でクエンチし、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOHを用いて再結晶させて、標題化合物(0.082g, 0.11mmol, 43%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(100mg, 0.2mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]ヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル}アニリン(67mg, 0.2mmol)及びp-トルエンスルホン酸(90mg, 0.47mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。1mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を24時間100℃に加熱した。MeOH中の2N アンモニア(2mL)を添加した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って3mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(94mg, 0.12mmol, 59%)を得た。
トリフルオロエタノール(8mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.1g, 0.203mmol)と(5-エチル-2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミン(0.083g, 0.203mmol)とHCl(4N, 1,4-ジオキサン, 0.102mL, 0.407mmol)の混合物を、電子レンジ内で、170℃で40分間加熱した。LCMSでの分析は、出発物質が消費されたことを示した。その反応物をMeOH中の7N NH3でクエンチし、次いで、濃縮乾固させた。次いで、その残渣をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、DCMとEtOHから再結晶させて、標題化合物であるN-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(0.119g, 64%)を得た。
トリフルオロエタノール(8mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.125g, 0.247mmol)と5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.098g, 0.247mmol)とHCl(4N, 1,4-ジオキサン, 0.12mL, 0.494mmol)の混合物を、電子レンジ内で、170℃で40分間加熱した。その反応物をMeOH中の7N NH3でクエンチし、次いで、濃縮乾固させた。次いで、その残渣をDCMに溶解させ、シリカゲル上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、DCMとEtOHから再結晶させて、標題化合物であるN-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(0.150g, 67%)を黄色の固体として得た。
セプタムキャップを有しているマイクロ波バイアル内で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.131g, 0.267mmol)及び5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.091g, 0.27mmol)を、1,1,1-トリフルオロエタノール(1.5mL)の中に入れ、ジオキサン中4M HCl(0.134mL, 0.535mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲル上で減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の画分を合し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.12g, 0.15mmol, 56%)を得た。
セプタムキャップを有しているマイクロ波バイアル内で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.148g, 0.293mmol)及び5-エチル-2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.104g, 0..293mmol)を、1,1,1-トリフルオロエタノール(1.5mL)の中に入れ、ジオキサン中4M HCl(0.147mL, 0.587mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、電子レンジ内で、180℃で40分間加熱した。反応が完結したことがMSによって示された。それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲル上で減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の画分を合し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.14g, 0.17mmol, 58%)を得た。
トリフルオロエタノール(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.43g, 0.84mmol)及び(5-エチル-2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミン(0.30g, 0.84mmol)に、p-トルエンスルホン酸(0.32g, 1.7mmol)を添加し、そのバイアルを密封し、一晩85℃に加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、MeOH(DCM中10%)中のNH3の過剰量を添加した。その溶液を丸底フラスコに移し、シリカを添加した。回転蒸発器で溶媒を除去し、生成物を40 g ISCOカラムで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発させた。得られた泡状物をDCMに溶解させ、エーテルを添加して、標題化合物(0.23g, 0.26mmol, 収率30%)を黄色の固体として得た。
セプタムキャップを有している10mL容バイアル内で、iPrOH(3mL)の中に5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.200g, 0.395mmol)及び5-クロロ-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(0.165g, 0.474mmol)を入れ、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.238g, 0.949mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。反応が完結したことがMSによって示されたとき、それを室温まで冷却し、MeOH中の7N アンモニアで中和し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含んでいる画分を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、風乾して、標題化合物(0.12g, 0.15mmol, 37%)を得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(20mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))(1.72g, 3.31mmol)及び5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(1.08g, 3.31mmol)に、HCl(ジオキサン中4M)(1.654mL, 6.62mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、40分間180℃に加熱した。当該反応が完結したことがHPLCによって決定された。そのHPLC分析は、生成物の約10%がフェノールに変換されていることを示した。その混合物を0.5N NaOMe(20mL)でクエンチし、DCM及びEtOAcで抽出した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させた。その残渣を取ってDCM(80mL)の中に入れ、イミダゾール(0.495g, 7.28mmol)で処理し、次いで、t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.499g, 3.31mmol)で処理した。当該反応が完結したことがHPLC分析によって決定された。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(純度94%)を得た。その混入物を含んでいる化合物を取ってDCMの中に入れ、ポリスチレン結合p-トルエンスルホン酸(1.20g, 3.31mmol)及びTEA(0.461mL, 3.31mmol)で処理した。当該反応が完結したことがHPLCによって決定された。その混合物を濾過し、回転蒸発させた。その残渣を取ってEtOAcの中に入れ、半飽和NaHCO3で洗浄した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させた。その残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ステップ(K)の標題化合物(1.61g, 1.99mmol, 収率60%)を得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(1.5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))(0.13g, 0.25mmol)及び2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.087g, 0.25mmol)に、HCl(ジオキサン中4M)(0.13mL, 0.50mmol)を添加した。その反応物を、電子レンジ内で、40分間180℃に加熱した。当該反応が完結したことがHPLCによって決定された。その反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCM及びEtOAcで順次抽出した。その有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、回転蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(0.05g, 0.06mmol, 24%)を得た。
2,2,2-トリフルオロエタノール(200mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(19.7g, 39.9mmol)及び2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(13.6g, 39.9mmol)に、HCl(ジオキサン中4M)(19.97mL, 80mmol)を添加した。その反応混合物を85℃で2日間加熱した。当該反応が完結したことがLCMSによって決定された。その反応物を冷却し、固形NaOMeでクエンチした。得られた懸濁液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製した後、EtOHを用いて摩砕して、ステップ(H)の標題化合物(18.1g, 22.7mmol, 収率57%)を得た。別法として、この反応は、マイクロ波照射を用いて実施することも可能である。加えて、等量のDCMとEtOHから再結晶させることによって、標題化合物のさらなる精製を実施することもできる。
(a) 4-フルオロ-2-(メチルオキシ)-1-ニトロベンゼンの代わりに2-(エチルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(実施例(116)のステップ(A))を使用した;
(b) 1,4'-ビピペリジンの代わりに4-ピペリジノールを使用した〕、ステップ(A)の標題化合物を調製した。
i-PrOH(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(0.10g, 0.20mmol)と2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.076g, 0.20mmol)とパラ-トルエンスルホン酸(0.090g, 0.47mmol)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で25分間加熱した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。DCM及びジエチルエーテルから再結晶させて、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(0.072g, 43%)を黄色の固体として得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(100mg, 0.2mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]アニリン(53mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(93mg, 0.49mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。1mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を72時間100℃に加熱した。MeOH中の2N アンモニア(2mL)を添加した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って3mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(50mg, 0.066mmol, 37%)を得た。
(a) 2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリンの代わりに5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(実施例(214)のステップ(E))を使用した;
(b) 5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))の代わりに[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))を使用した〕、標題化合物(0.11g, 0.13mmol, 53%)を調製した。
(a) 5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))の代わりに5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))を使用した;
(b) 2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリンの代わりに5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(実施例(214)のステップ(E))を使用した〕、標題化合物(0.08g, 0.1mmol, 42%)を調製した。
(a) 5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンズアミド(中間体実施例(7))の代わりに3-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド(中間体実施例(1))を使用した;
(b) 実施例(214)のステップ(B)に記載されている2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリンの代わりに5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}アニリン(実施例(214)のステップ(E))を使用した〕、標題化合物(0.08g, 0.1mmol, 45%)を調製した。
[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]アニリン(51mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(90mg, 0.47mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。1mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を72時間100℃に加熱した。MeOH中の2N アンモニア(2mL)を添加した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って3mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(75mg, 0.099mmol, 56%)を得た。
i-PrOH(5mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.075g, 0.15mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}アニリン(0.058g, 0.15mmol)及びパラ-トルエンスルホン酸(0.070g, 0.37mmol)の混合物を、電子レンジ内で、175℃で25分間加熱した。その反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。DCMとジエチルエーテルから再結晶させて、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(0.038g, 30%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(100mg, 0.2mmol)、2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(47mg, 0.18mmol)及びp-トルエンスルホン酸(90mg, 0.47mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。1mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を72時間100℃に加熱した。MeOH中の2N アンモニア(2mL)を添加した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って3mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(90mg, 0.122mmol, 69%)を得た。
5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(200mg, 0.4mmol)、5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルオキシ)エチル]-1-ピペラジニル}アニリン(99mg, 0.36mmol)及びp-トルエンスルホン酸(180mg, 0.95mmol)を秤量して、20mL容バイアルの中に入れた。2mLのトリフルオロエタノールを添加し、その混合物を72時間100℃に加熱した。MeOH中の2N アンモニア(2mL)を添加した。溶媒を回転蒸発させた。その残渣を取って3mLのDCMの中に入れた。1gのシリカゲルを添加した。溶媒を回転蒸発させ、予め吸着させた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物(150mg, 0.2mmol, 56%)を得た。
トリフルオロエタノール(100mL)中の5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(6))(2.9g, 5.7mmol)及び(5-メチル-2-(エチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミン(2.0g, 5.7mmol)にp-トルエンスルホン酸(2.2g, 11mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、一晩80℃に加熱した。次いで、その反応物を室温まで冷却し、MeOH中の0.5M NaOMeの過剰な量を添加した。その溶液を丸底フラスコに移し、シリカを添加した。回転蒸発器で溶媒を除去し、生成物を、120 g ISCOカラムで精製した。所望の画分を合し、回転蒸発させた。得られた泡状物をDCMに溶解させ、エーテルを添加して、標題化合物(2.5g, 3.1mmol, 収率54%)を黄色の固体として得た。
圧力容器内で、5-[3-(2-クロロ-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド(中間体実施例(2))(0.241g, 0.490mmol)及び4-{(3S)-3-(1-メチルエチル)-4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}-2-(メチルオキシ)アニリン(0.174g, 0.489mmol)を5mLのトリフルオロエタノールに撹拌しながら溶解させた。塩化水素(0.49mL, ジオキサン中4N, 2.0mmol)を添加し、その容器を密封した。その反応物を3日間80℃に加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物をMeOH中の7N NH3(10mL)の中に注ぎ入れ、シリカゲル上で濃縮した。その化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を含んでいる画分を減圧下に濃縮した。その物質をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。その固体を収集して、標題化合物(0.191g, 0.236mmol, 48%)を得た。
A. リン酸受容体(phosphoacceptor)としてペプチドを使用するIR及びIGF1R時間分解-蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)アッセイ:
基質リン酸化アッセイを以下のように実施する:
・ 基質ペプチドの供給元:
ビオチニル化基質ペプチド、(配列 - ビオチン-アミノヘキシル-AEEEEY*MMMMAKKKK-NH2)配列番号1は、QCB, Inc.(Hopkinton, MA)から購入する。純度は、HPLCで測定する。該ペプチドの計算による分子量は、2216ダルトンである。ヒトIGF1R(hIGF1R)又はヒトIR(hIR)によるチロシンリン酸化は、記載されているペプチド配列において図示(Y*)されているように起こる。固体ペプチドサンプルをDMSOに溶解させて約1mMとし、等分して、使用するまで-20℃で貯蔵する。真のペプチド濃度は、アミノ酸分析により求める。
hIGF1R: ヒトIGF1Rのアミノ酸残基957-1367を含んでいるGST-rTEV-IGF-1R(957-1367)(国立生物工学情報センター(NCBI)受託番号 NP_000866によって注釈が付けられている)は、Glutathione Sepharose 4FF カラムクロマトグラフィーと、それに続く、Sephadex-200 サイズ排除カラムクロマトグラフィーを使用して、Sf9細胞のバキュロウイルス発現系から精製する。約95%の酵素純度を達成する。サンプルは、25mM Tris-HCl、250mM NaCl、5% グリセロール、1mM DTT、pH 7.5中、使用するまで-80℃で貯蔵する。
hIGF1R: GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)の活性化は、hIGF1R(最終 2.7μM)を50mM HEPES中の2mM ATP、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSAと一緒に室温で4分間インキュベートすることにより達成する。自己リン酸化は、EDTA(最終 100mMまで)を添加することにより停止させる。等分されたサンプルは、液体窒素の中で急速冷凍し、使用するまで-80℃で貯蔵する。
アッセイは、384-ウェル(Greiner, Catalog No. 784076)マイクロタイタープレートで実施する。ペプチドリン酸化(容量10μL)のための反応バッファー(50mM HEPESバッファー、pH 7.5;10mM MgCl2;3mM DTT;1mM CHAPS;0.1mg/mL BSA)は、最終濃度において、以下のものを含んでいた:500nM ビオチニル化ペプチド基質;10μM ATP;及び、精製された活性化hIGF1R又はhIR(0.5nM)。一部の化合物は、最初に、DTT又はCHAPSを含んでいないバッファー中のIGF1Rに対してアッセイした。これらの条件下で得られた結果は、DTT及びCHAPSの存在下において得られた結果に匹敵する。化合物は、DMSO中に滴定し、50μMから0.2nMにわたる11種類の濃度で評価する。DMSOの最終的なアッセイ濃度は、10%を超えない。これらのDMSOの量では、DMSOを含まない対象と比較して、hIGF1R又はIRについて活性に対する影響は観察されない。反応は、室温で1時間インキュベートし、5μLのEDTA(33mMまで)を添加して停止させる。シグナルを発生させるためには、5μLの検出試薬(最終、7nM ストレプトアビジン-APC(PerkinElmer #CR130-150)、1nM ユウロピウム標識抗ホスホチロシンモノクローナル抗体(PerkinElmer #AD0067)をさらに添加することが必要であり、これは、反応バッファー(DTT非含有)に添加する。30分間経過した後、シグナルを PerkinElmer Viewlux マイクロプレートイメージャー又は Wallac Victor 蛍光光度計で読み取る。
100*(1−[(U1−C2)/(C1−C2)])
〔式中、
Uは、未知の値であり;
C1は、DMSOのみに対して得られた対照平均値であり;及び、
C2は、t=0においてEDTAで停止された反応に対して得られた対照平均値である〕
を用いて計算した%阻害として化合物の濃度に対してプロットした。
y=((Vmax*x)/(K+x))
〔ここで、
Vmaxは、上方の漸近線であり;及び、
Kは、IC50である〕
で表される曲線に当てはめた。
結果は、下記表1に示されている。表1において:
「 + 」は、試験したキナーゼに対して6を超える平均pIC50測定値が得られなかったことを示す;
「 ++ 」は、試験したキナーゼに対して6を超える少なくとも1つの平均pIC50測定値が得られたが、7を超える平均pIC50測定値は得られなかったことを示す;及び、
「 +++ 」は、試験したキナーゼに対して7を超える少なくとも1つの平均pIC50測定値が得られたことを示す。
本発明化合物を、バキュロウイルス発現系から精製した酵素を使用する基質リン酸化アッセイにおいて、EGFR及びErbB-2プロテインチロシンキナーゼ阻害活性について試験した。試薬は、本質的に「Brignola, P.S., et al,(2002) J. Biol. Chem. 277(2):1576-1585」に記載されているように、調製した。この方法では、「Brignola, P.S., et al,(2002) J. Biol. Chem. 277(2):1576-1585」において「Peptide C」と呼ばれるビオチニル化合成ペプチドのチロシン残基へのATPからのγリン酸の移動を触媒する単離された酵素の能力が測定される。チロシンリン酸化の程度は、抗ホスホチロシン抗体を用いて測定し、均一時間分解蛍光(homogenous time-resolved fluorescence)(HTRF)によって定量化した。
100*(1−(U1−C2)/(C1−C2))
〔式中、
Uは、未知の値であり;
C1は、1% DMSOに対して得られた対照平均値であり;及び、
C2は、0.035M EDTAに対して得られた対照平均値である〕
を用いて計算した%阻害として化合物の濃度に対してプロットした。データは、
Aは、最小yであり;
Bは、最大y濃度[M]であり;
Dは、傾き係数であり;及び、
xは、当該化合物のlog10である〕
で表される曲線に当てはめた。
例示されている化合物実施例(1)〜(250)のうちの多くについて上記アッセイを行い、結果は、下記表2に示されている。下記表において:
「 + 」は、ErbB2又はEGFRのいずれに対しても6を超えるpIC50測定値が得られなかったことを示す;
「 ++ 」は、ErbB2又はEGFRのいずれかに対して6を超える少なくとも1つのpIC50測定値が得られたが、7を超えるpIC50測定値は得られなかったことを示す;及び、
「 +++ 」は、ErbB2又はEGFRのいずれかに対して7を超える少なくとも1つのpIC50測定値が得られたことを示す。
細胞の増殖を、CellTiter-Glo(これは、総細胞数の代わりとして細胞ATPレベルを測定する)又はInCell Analyser(これは、細胞数の尺度として核の数をカウントする)のいずれかによって測定した。CellTiter-Gloアッセイに関しては、種々の腫瘍に由来する指数関数的に増殖する細胞系(これは、5% CO2のインキュベーター内で、10% ウシ胎児血清を含んでいる適切な培地で37℃で培養した)を、96-ウェルプレート内で、低密度(ウェル当たり2000細胞未満)で平板培養した。平板培養の24時間後、細胞を、30uM〜1.5nMの範囲の種々の濃度の被験化合物で処理した。数個のウェルは、対照として、未処理のまま残した。処理の72時間後、ウェル当たり50-100ulのCellTiter-Glo(Promega #G7573)を用いて細胞数を測定した。プレートを37℃で30分間インキュベートし、Victor V リーダー又はEnvison 2100 リーダーで、化学発光シグナルを読み取った。細胞増殖の%阻害を、100%増殖(対照)に対する増殖の百分率として表した。XLfitを用いてデータの4パラメータフィットを行うことにより、細胞増殖の50%を阻害する被験化合物の濃度(IC50)を求めた(バックグランドに関し、細胞を含んでいない対照の値を全てのサンプルから減じた)。結果は、表3Aに示されている。表3Aにおいて:
「 + 」は、1000nMを超えるIC50測定値を示す;
「 ++ 」は、250-1000nMのIC50測定値を示す;及び、
「 +++ 」は、250n未満のIC50測定値を示す。
「 + 」は、5μMを超えるIC50測定値を示す;
「 ++ 」は、1-5μMのIC50測定値を示す;及び、
「 +++ 」は、1μM未満のIC50測定値を示す。
ヒトIGF-1R又はIRを過剰発現するNIH-3T3細胞を、96-ウェルプレート内の10% ウシ胎児血清を含んでいる培養培地で平板培養し(10,000細胞/ウェル)、5% CO2 インキュベーター内で37℃でインキュベートした。平板培養の24時間後、細胞を、30uM〜1.5nMの範囲の種々の濃度の被験化合物で処理した。化合物を添加してから2時間後、細胞を、ヒトIGF-1(30ng/mL)又はインスリン(3ug/mL)のいずれかで15分間刺激した。細胞溶解物を、抗-IGF-1R(MAB391, R&D Systems, Minneapolis, MN)又は抗-IR?(sc-711, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)キャプチャー抗体及び検出用のユウロピウム標識抗-pTyr抗体(Eu-N1 PT66, Perkin Elmer, Waltham, MA)を使用する解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ(DELFIA)を用いて、リン酸化された受容体に関して分析した。化合物で処理された細胞についての蛍光シグナルは、100%刺激(IGF-1又はインスリンで刺激されたシグナル)に対する百分率で表した。XLfitを用いてデータの4パラメータフィットを行うことにより、リガンド誘発受容体リン酸化の50%を阻害する被験化合物の濃度(IC50)を求めた(バックグランドに関し、細胞を含んでいない対照の値を全てのサンプルから減じた)。結果は、表4に示されている。表4において:
「 + 」は、500nMを超えるIC50測定値を示す;
「 ++ 」は、100-500nMのIC50測定値を示す;及び、
「 +++ 」は、100未満のIC50測定値を示す。
実施例(57)及び(58)の化合物の効力について、LISN細胞(ヒトIGF-1Rで形質導入されたマウス3T3線維芽細胞)腫瘍を担うマウスで実施したインビボ効力実験において一緒に評価した。皮下LISN細胞腫瘍を担う56匹の雌ヌードマウスを腫瘍の寸法及び体重について測定し、ブロックを無作為に約200mm3の等しい平均腫瘍体積を有する8匹のマウスからなる7つ群に分けた。マウスには、ビヒクル(20% SBE pH3.5)、実施例(57)又は実施例(58)のいずれかを投与した。各化合物についての投与スケジュールは、それらの化合物を用いた先の実験並びに最も高い腫瘍増殖阻害及び用量反応を与えるように選択された用量に基くものであった。実施例(58)は、30、100及び300mg/kg(QD)で21日間投与し、一方、実施例(57)は、30mg/kg(QD)で21日間投与し、15mg/kg(BID)で21日間投与し、及び、30mg/kg(QDx3日/週)で3週間投与した。
ラパチニブ(TYKERB(登録商標))と実施例(57)の組合せについて、細胞増殖阻害アッセイにおいて調べた。ラパチニブは市販されており、また、当技術分野で既知の方法、例えば、PCT公開番号第WO99/35146号(公開日 1999年7月15日)に記載されている方法を用いて調製することができる。3種類のヒト乳房腫瘍細胞系(MDA-MB-453、MDA-MB-468及びMCF-7)及びヒト肺腫瘍細胞系(A549)を、それらのラパチニブと実施例(57)の組合せに対する反応について試験した。細胞増殖の阻害は、化合物又はビヒクル(DMSO)で処理してから3日後に細胞をメチレンブルーで染色することにより測定した。Chou及びTalalayの方法を修正したものを用いて、組合せ指数(CI)値を得た。データは、下記に示してある。
乳房由来のヒト腫瘍細胞系(MDA-MB-468、MCF-7及びMDA-MB-453)及び肺由来のヒト腫瘍細胞系(A549)を、37℃、95% 空気、5% CO2の加湿されたインキュベーター内において、10% ウシ胎児血清(FBS)を含んでいるRPMI培地中で培養した。細胞は、 96-ウェル組織培養プレート(Falcon 3075)内において、以下の培養密度「10,000細胞/ウェル」でアッセイした。平板培養の約24時間後、細胞を化合物と接触させた。細胞は、実施例(57)若しくはラパチニブの10の3倍連続希釈物又はそれら2種類の薬剤の組合せを用いて、各化合物の完全な用量反応曲線をもたらす濃度で処理した。化合物の存在下で、細胞を3日間インキュベートした。次いで、培地を吸引により除去した。ウェル当たり100μLのメチレンブルー(Sigma M9140, エタノール:水(1:1)中の0.5%)を用いて室温で少なくとも30分間細胞を染色することにより、細胞バイオマスを推定した。染色剤を除去し、脱イオン水に浸漬することによりプレートを濯ぎ洗いし、風乾させた。細胞から染色剤を放出させるために、100μLの可溶化溶液(PBS中の1% N-ラウロイルサルコシンナトリウム塩, Sigma L5125)を添加し、プレートを約30分間穏やかに振盪した。マイクロプレートリーダー上で、620nMでの光学密度を測定した。ビヒクルで処理された対照ウェルと比較して、細胞増殖を計算した。対照細胞の増殖の50%を阻害する化合物の濃度(IC50)を、非線形回帰及び以下の等式
y=Vmax*(1−(x/(K+x)))+Y2
を用いて補間した。組合せ指数値は、上記補間されたIC50値をChouとTalalay(Adv. Enzyme Regul. 22:27-55, 1984)によって導出された相互非排他的式(mutually non-exclusive equation)に挿入することによって得た。手短に言えば、2種類の化合物がChouの相互非排他的モデル(mutually non-exclusive model)に当てはまる場合、組合せ指数(CI)は、式:
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da*Db)/(IC50(a)*IC50(b))
〔式中、IC50(a)はラパチニブのIC50であり、IC50(b)は実施例(57)の化合物についてのIC50であり、Daは実施例(57)と組み合わせて細胞増殖の50%を阻害したラパチニブの濃度であり、Dbはラパチニブと組み合わせて細胞増殖の50%を阻害した実施例(57)の化合物の濃度である〕
を用いて計算される。
A. 本発明化合物(遊離塩基形態、水和物形態又は溶媒和物形態として)を含んでいるカプセル剤の調製:
・ 各カプセルの内容物:
=60mgの活性医薬成分(API)+60mgのAvicel+13mgのSSG。
手順:
1. 硬ゼラチンカプセルの半分を分離し、適切な場合/必用に応じて、それぞれに、印を付ける/識別する。
1. 乳糖、二酸化ケイ素、クロスポビドン及び半量のポビドンを篩にかける。
Claims (64)
- 式(I):
X1は、H又はハロであり;
R1は、H、ハロ又はハロアルキルであり;
R2は、H又はO-アルキルであり;
各R3は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びO-アルキルから独立して選択され;
R4及びR5の一方は、H、ハロ、アルキル及びO-アルキルから選択され、もう一方は、
(i)
各R7は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
aは、0、1、2又は3であり;
R8は、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2及び式(iv):
環Dは、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環であり;及び、
R14は、H、ハロ、アルキル、OH、O-アルキル、オキソ、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから選択される}
で表される基から選択され;
(ii)
bは、0、1、2又は3であり;
各R9は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びOHから独立して選択され;
環Aは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環並びにN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロアリールから選択され;
nは、0、1又は2であり;
各R10は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択され;
(iii)
cは、0、1又は2であり;
各R12は、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はアルキルであり;
環Bは、シクロヘキシレン、5〜6員のヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)及び5〜6員のヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され;
qは、0又は1であり;
R11は、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり;
環Cは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員のヘテロ環であり;
pは、0、1又は2であり;
各R13は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、N(アルキレン-O-アルキル)2、C(O)アルキル、SO2アルキル、アルキレン-O-アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2、アルキレン-C(O)アルキル及びアルキレン-SO2アルキルから独立して選択される〕
から選択される部分構造であり:及び、
各R6は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル及びO-ハロアルキルから独立して選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。 - X1がハロであり、R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がH又はO-C1-3アルキルである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも一方のR3がHであり、もう一方がH、ハロ、C1-3アルキル、ハロC1-3アルキル及びO-C1-3アルキルから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- aが2又は3であり、各R7が、同一であるか又は異なっていて、独立して、H又はOHである、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- bが0、1又は2であり、各R9がHである、請求項1〜4及び9〜10のいずれかに記載の化合物。
- 環Aが、N、O及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロ環又はヘテロアリールから選択される、請求項1〜4及び9〜11のいずれかに記載の化合物。
- nが0又は1であり、R10が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル、アルキレン-N(アルキル)2及びアルキレン-SO2アルキルから選択される、請求項1〜4及び9〜12のいずれかに記載の化合物。
- 環Bが、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員のN-ヘテロ環又はN-ヘテロアリールから選択される、請求項1〜4及び14〜16のいずれかに記載の化合物。
- 環Cが、N、O及びSから選択される1個又は2個の付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよい5〜6員及び9〜10員のN-ヘテロ環から選択される、請求項1〜4及び14〜17のいずれかに記載の化合物。
- pが0又は1である、請求項1〜4及び14〜18のいずれかに記載の化合物。
- 各R13が、同一であるか又は異なっていて、独立して、アルキル、ハロアルキル、OH、O-アルキル、オキソ、NH2、N(H)アルキル、N(アルキル)2、SO2アルキル、アルキレン-NH2、アルキレン-N(H)アルキル、アルキレン-N(アルキル)2及びアルキレン-SO2アルキルから選択される、請求項1〜4及び14〜19のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも一方のR6がHである、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- 3-[3-(2-{[4-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]-N-(2,6-ジフルオロフェニル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}-2-(メチルオキシ)フェニル]アミノ}-4-ピリミジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペラジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(エチルオキシ)-5-(3-{2-[(5-メチル-2-(メチルオキシ)-4-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(7-フルオロ-3-{2-[(2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
及びそれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。 - N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩。
- 請求項1〜29のいずれかに記載の化合物及び製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいる医薬組成物。
- 化学療法薬をさらに含んでいる、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド又はその製薬上許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド又はその製薬上許容される塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 感受性新生物を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における感受性新生物を治療する方法であって、当該哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の請求項1〜29のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記感受性新生物が、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)及び皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項36に記載の方法。 - 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドである、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩である、請求項36に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項36〜40のいずれかに記載の方法。
- 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌並びに卵巣癌から選択される癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該癌を治療する方法であって、当該哺乳動物(例えば、ヒト)に治療有効量の請求項1〜29のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項42に記載の方法。 - 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミドである、請求項42に記載の方法。
- 前記化合物が、N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩である、請求項42に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項42に記載の方法。
- 治療において使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩。 - 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩。 - 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物。
- 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩。 - 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩。 - 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物を治療するための薬物を調製するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物の使用。
- 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物を治療するための薬物を調製するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
の使用。 - 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物を治療するための薬物を調製するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩;
の使用。 - 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療するための薬物を調製するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物の使用。
- 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療するための薬物を調製するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
の使用。 - 乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における乳癌、肉腫、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、血液癌、多発性骨髄腫、頭部及び頚部の癌又は卵巣癌を治療するための薬物を調製するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩;
の使用。 - 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
- 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(2-(エチルオキシ)-5-メチル-4-{4-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド若しくはその製薬上許容される塩;
を含んでいる医薬組成物。 - 感受性新生物〔例えば、乳癌、肉腫、肺癌(これは、非小細胞肺癌を包含する)、前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌(これは、多発性骨髄腫を包含する)、神経芽細胞腫、原発性CNS腫瘍、続発性CNS腫瘍、頭部及び頚部の癌、甲状腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頬癌(buccal cancer)、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)又は皮膚癌(これは、黒色腫を包含する)〕を治療することが必要な哺乳動物(例えば、ヒト)における該感受性新生物の治療において使用するための、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
又は、
N-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-(3-{2-[(5-エチル-2-(メチルオキシ)-4-{4-[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]-1-ピペリジニル}フェニル)アミノ]-4-ピリミジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-(メチルオキシ)ベンズアミド一クエン酸塩;
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