CN101932580A - 咪唑并吡啶激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了咪唑并吡啶化合物、含有其的组合物、以及制备方法和将它们用作药剂的方法。

Description

咪唑并吡啶激酶抑制剂
相关申请
本申请对序列号为60/941,423(2007年6月1日提交)、60/024,294(2008年1月29日提交)和61/035,135(2008年3月10日申请)的美国临时专利申请要求优先权。
发明领域
本发明涉及咪唑并吡啶化合物、含有该化合物的组合物、以及制备方法和使用此类化合物和组合物的方法。
发明背景
通过蛋白中酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化，受体酪氨酸激酶(RTKs)涉及控制各种细胞功能的细胞信号传导途径，所述细胞功能包括细胞分裂、生长、代谢、分化和存活。胞外信号通过细胞表面受体的活化来传导，同时使用复杂编排的蛋白磷酸化和蛋白去磷酸化事件(events)的级联来进行扩增和传播(propagation)，以避免不受控的信号传导。常常通过复杂且相互交叉(intermeshed)的激酶途径来高度调节这些信号传导途径，其中每种激酶本身可以通过一种或多种其它激酶和蛋白磷酸酶来调节。这些精细调节系统的生物学重要性在于，使各种细胞增殖病症与一种或多种不同细胞信号传导途径(通过酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导)的缺陷相关联。
受体酪氨酸激酶(RTKs)催化控制细胞生长、增殖和分化的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基酸残基(包括它们本身)的磷酸化。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是普遍存在于胎儿和出生后细胞类型中的跨膜酪氨酸激酶。
IGF信号轴由多种配体(IGF-1，IGF-2和胰岛素)(至少六个高亲和性配体结合蛋白和蛋白酶)、多种受体(IGF-1R&IGF-2R、IR和IRR)和许多其它下游信号传导蛋白组成(Pollak，MN等人，Nature ReviewsCancer(2004)4(7)：505-518)。已由Adams等人，Cell.Mol.Life Sci.(2000)57：1050-1093和Benito，M等人，Int J Biochem Cell Biol(1996)28(5)：499-510对IGF-1R的结构与功能进行了综述。该受体被配体IGF-1和IGF-2激活，所述配体是以内分泌、旁分泌或自分泌方式通过IGF-1R和IR来传导信号的促有丝分裂蛋白。IGF-1受体酪氨酸激酶的激活引起细胞反应，包括细胞增殖和保护细胞免于凋亡。(Id.)IGF-1R的超表达引起培养细胞的恶性转化，而下调可以逆转肿瘤细胞的转化表型，并潜在地使它们对细胞凋亡敏感。(Id.)
存在两种IR基因的剪接变体：IR-B同工型(其调节葡萄糖摄取并且在肝脏、肌肉和脂肪组织中表达)和外显子11变体人胰岛素受体同工型A(IR-A)(其高度亲合性地结合IGF-2，并且促进增殖和防止细胞凋亡)(Sciacca L.Oncogene(2002)21(54)：8240-8250)。IR-A主要在胎儿组织和癌中表达，并且在此受体处，在刺激癌细胞迁移方面，IGF-2比胰岛素更有效。(Sciacca，Oncogene(2002)见上述)。胰岛素受体相关的受体酪氨酸激酶(IRR)与IR的激酶结构域具有79％的同源性，并且仅仅在一些有限的细胞类型中表达(Dandekar，AA等人，Endocrinology(1998)139(8)：3578-3584)。
IGF-1R是异源四聚体、跨膜、细胞表面受体酪氨酸激酶(Benito，Int JBiochem Cell Biol(1996))。IGF-1结合域是IGF-1R的胞外α链的一部分，而胞内β链包含酪氨酸激酶结构域。在IGF-1Rβ催化域的活化环之内，三个酪氨酸残基代表自身磷酸化位点，具体是Tyr1131、Tyr1135和Tyr1136(Li，W等人，J.Biol.Chem.(2006)281(33)：23785-23791)。全受体的活化需要所有三个都被磷酸化，并且优先于近膜酪氨酸和羧基末端丝氨酸的磷酸化。在活化环和近膜区上，胰岛素受体具有三个类似的自身磷酸化位点。活化和自动磷酸化导致许多停靠蛋白的募集和胞内信号传导的产生(Benito，Int J Biochem CellBiol(1996))。一旦活化，IGF-1R和IR可以将许多胞内蛋白底物(包括IRS-1、IRS-2、Grb2、Grb10、Grb14、Shc、SOC、14.3.3、FAK)磷酸化或直接与所述底物相互作用；或间接与其它蛋白(例如PI3K和MAPK)相互作用(Benito，M等人，Int J Biochem Cell Biol(1996)28(5)：499-510)(Brown，GC等人，Biochem.J(1992)284：1-13；Bruning，JC等人，Mol.Cell(1998)2(5)：559-569)。粘着斑激酶(FAK)特别令人感兴趣，这是因为它作为细胞存活、增殖、迁移和侵袭的调节剂的作用。通过FAK的N端结构域进行结合并在Tyr397处自身磷酸化，FAK被生长因子受体(例如IGF-1R)活化。FAK的活化或超表达在各种各样癌症中是普遍的，并且可以在人的致癌作用中起一定作用(vanNimwegen，MJ等人，Biochem.Pharmacol.(2007)73(5)：597-609)。
除了其在癌症中的作用之外，IGF受体在生长和发育中起着重要的多种作用(Benito，M等人，Int J Biochem Cell Biol(1996)28(5)：499-510)。IGF-1R牵涉一些代谢性和免疫性疾病(Walenkamp，MJ等人，Horm.Res.(2006)66(5)：221-230；Kurmasheva，R.T等人，Biochim.Biophys.Acta-Rev on Cancer(2006)1766(1)：1-22；Bateman，JM等人，Cell.Mol.Life Sci.(2006)63(15)：1701-1705，LeRoith，D，等人，Can.Lett.(2003)195：127-137和Samani A，等人，Endocrine Reviews 28(1)：20-47)。
在最近15年，已经彻底检查了IGF/IGF-1R信号传导系统在癌症中的作用。尤其，IGF-1R在人癌症中的作用源自于其在刺激有丝分裂发生、迁移性和转移和在防止细胞凋亡中的作用(Kurmasheva，Biochim.Biophys.Acta(2006))。除了其抗细胞凋亡和促有丝分裂作用之外，随着对IGF/IGF-1R信号传导似乎为转化表型的建立和连续(continuation)所必需的理解，人们增加了对其的兴趣。已经充分确立的是，在裸鼠中，组成型活化或超表达常常引起非粘附细胞的生长，甚至在体外血清贫乏的条件下也如此，并且与肿瘤的形成有关(Kaleko M等人Mol Cell Biol.(1990)10(2)：464-473)。或许甚至更加重要的是，已经稳固地确立了细胞(其中对IGF-1R的基因编码已经失活)对通过药剂的转化完全耐受，所述药剂通常能够使正常细胞无限增殖，例如PDGFR或EGFR、SV40病毒的T抗原、牛乳头状瘤病毒的E5蛋白和活化ras的超表达(DeAngelis T等人，Cell.Physiol.(1995)164()：214-221；Coppola D等人，Mol.Cell.Biol.(1994)14(7)：4588-4595；Morrione AJ，Virol.1995 695300-5303；Sell C等人，Mol.Cell.Biol.(1994)14(6)：3604-3612；SellC等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90(23)：11217-11221)。因此，已经将IGF-1R鉴定为主要存活因子，其防止癌基因引起的细胞死亡(Harrington等人，EMBO J.(1994)13()：3286-3295)。IGF-1R在大量和各种肿瘤中表达，并且IGFs通过它们与受体的相互作用而扩大肿瘤生长。在使用单克隆抗体(针对抑制培养基和体内中众多细胞系的增殖)的研究中，可以发现支持IGF-1R在癌发生中的作用的证据(Arteaga C等人，Cancer Res.(1989)49(22)：6237-6241；Li等人，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)196(1)：92-98；Scotlandi K等人，Cancer Res.(1998)58(18)：4127-4131)。显性阴性的IGF-1R能够抑制肿瘤增殖(Jiang等人，Oncogene(1999)18(44)：6071-6077)。IGF信号轴牵涉各种肿瘤类型，包括：
乳腺癌(Surmacz，J.Mammary Gland Bio.Neoplasia(2000)5(1)：95-105，LeRoith，Can.Lett.(2003)和Artega，Cancer Res.(1989))，
肉瘤，包括软组织肉瘤(例如软骨肉瘤、结缔组织(软骨肉瘤)和纤维基质(纤维肉瘤))和硬骨肉瘤(例如尤因肉瘤、骨肉瘤和骨巨细胞瘤)(Scotlandi，Cancer Res.(1998)，
肺癌，包括非小细胞和小细胞肺癌以及间皮瘤(Jiang，Y等人，Oncogene(1999)18：6071-6077和LeRoith，Can.Lett.(2003))，
前列腺癌(Djavan等人，World J Urol.(2001)19(4)：225-233；O’Brien等人，Urology(2001)58(1)：1-7和LeRoith，Can.Lett.(2003))，
结肠直肠癌(Guo等人，Gastroenterology，1992，102，1101-1108；Durai，R等人，Int.J Colorectal Dis.(2005)20(3)：203-220和LeRoith，Can.Lett.(2003))，
肾癌(Kellerer M.等人，Int.J.Cancer(1995)62(5)：501-507)，
胰腺癌(Bergmann，U等人，Cancer Res.(1995)55(10)：2007-2011)，
血癌，包括成淋巴细胞性T细胞白血病(lymphoblastic T cellleukemia)、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、成巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、脊髓发育不良综合征(Zumkeller W等人，Leuk.Lymph(2002)43(3)：487-491；和Qi，AnnHematol.(2006)85：95-101)，
神经母细胞瘤(Zumkeller，W等人，Horm.Metab.Res.1999，31，138-141)，
原发性CNS肿瘤，包括：星形细胞瘤(亦称“神经胶质瘤”)，包括多形性胶质母细胞瘤；脑膜瘤和髓母细胞瘤(Zumkeller，W等人，Mol.Pathol.(2001)54(4)：227-229，Del Valle L，等人，Clin.Cancer Res.(2002)8：1822-1830和Trojan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1992)89：4874-4878.)，
继发性CNS肿瘤，即，中枢神经系统外产生的肿瘤在中枢神经系统(例如脑)中的转移(Burfeind P，等人PNAS(1996)93：7263-7268)，
头和颈癌(Wu X.，等人Clin.Cancer Res.(2004)10：3988-95)，
甲状腺癌(Vella V等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87：245-254；Vella V等人，Mol.Pathol.(2001)54(3)：121-124)，
肝癌(Alexia，C等人，Biochem.Pharmacol.(2004)68：1003-1015)，
卵巢癌、外阴癌(vulval cancer)、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌(Neuvians TP，等人Neoplasia(2005)7：446-56)，
膀胱癌(Zhao H.，等人J.Urology(2003)169：714-717)，
食道癌(Sohda M，等人Anticancer Research.(2004)24：3029-3034)，
胃癌(Jiang，Y，等人Clinical & Experimental Metastasis(2004)21：755-64)，
颊癌、口腔癌(Brady G等人，Int.J.of Oral & Maxillofacial Surg.(2007)36：259-62)，
GIST(胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor))(Trent JC，等人Cancer.(2006)107：1898-908)，和
皮肤癌，包括黑素瘤(Yeh AH，等人Oncogene.(2006)25：6574-81)。
因此，在几乎所有类型的人癌症中，在IGF信号传导的调节异常(dysregulation)和癌发生之间存在强烈的相关性(Bohula EA等人，Anticancer Drugs(2003)14(9)：669-682)。已经证明，抑制IGF-1R和/或IR表达或功能阻滞肿瘤的生长和转移，还提高对其它抗肿瘤疗法(包括细胞毒药物和辐射)的敏感性，(Bohula，Anticancer Drugs(2003))。
其它受体酪氨酸激酶(ErbB家族酪氨酸激酶)包括EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4。ErbB家族激酶的异常活性牵涉各种高增殖病症，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、支气管炎和一些癌症。已经广泛讨论了ErbB家族RTKs的生物学作用和它们对各种疾病状态的牵涉(Ullrieh，A.，等人，Cell(1990年4月20日)61：203-212；Aaronson，S.，Science(1991)254：1146-1153；Salomon，D.，等人，Crit.Rev.Oncol./Hematol.(1995)19：183-232；Woodburn，J.R.，Pharmacol.Ther.(1999)82：2-3，241-250；Normanno，N.，等人，Curr.Drug Targets(2005)6：243-257；和Hynes，N.等人，Nat.Rev.Cancer(2005)5：341-345)。尤其，提高的EGFR活性牵涉非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌、头和颈鳞状细胞癌、食道癌、胃癌，结肠直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胶质癌、子宫颈癌和卵巢癌(Salomon(1995)见上述；Woodburn(1999)见上述；Normanno(2005)见上述；Hynes(2005)见上述)。此外，ErbB2的超表达和/或突变牵涉非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、胶质癌、胰腺癌和子宫颈癌(Salomon(1995)见上述；Normanno(2005)见上述；Hynes(2005)见上述)。涉及ErbB家族激酶在癌症中的作用的事件时间表可以在Gschwind，A.，等人，Nat.Rev.Cancer(2004)4：361-370中找到。由于ErbB家族激酶在这些癌症中所起的作用和这些激酶的抑制剂在临床上的相对成功，人们广泛地承认一种或多种ErbB家族激酶的抑制剂有用于治疗此类癌症。
GlaxoSmithKline的PCT公开No.WO03/031446(2003年4月17日出版)叙述了下式的抗病毒化合物：
其中：
p是0、1或2；
各R1相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR7、-OHet、-C(O)R9、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(NH)NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-R10环烷基、-R10Het、-R10OR9、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、氰基、硝基和叠氮基；或
两个相邻的R1基团与它们所键合的原子一起形成C5-6环烷基、或包含1或2个杂原子的5或6元杂环基团；
各R7和R8相同或不同，并且独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、环烯基、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10环烷基、-R10OR9和-R10NR9R11；
各R9和R11相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、-R10环烷基、-R10OH、-R10(OR10)w(其中w是1-10)和-R10NR10R10；
各R10相同或不同，并且独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；
Ay是芳基；
Het是5或6元杂环或杂芳基；
R2选自H、烷基和环烷基；
n是0、1或2；
Y是N或CH；
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自H、卤素、烷基、烯基、环烷基、Ay、Het、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-SO2NHR9、-NR7R8、-NHHet和-NHR10Het；
q和q′相同或不同，并且各自独立地选自0、1、2和3；以及
各R5和R5′相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10环烷基、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、氰基、硝基和叠氮基；或者两个相邻的R5或R5′基团与它们所键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基。
GlaxoSmithKline的PCT公开No.WO2003/000689(2003年1月3日出版)叙述了下式的抗病毒化合物：
Figure B2008801016279D00071
其中：
p是0、1、2、3或4；
各R1相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OHet、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10环烷基、-R10Ay、-R10Het、-R10O-C(O)R9、-R10O-C(O)Ay、-R10O-C(O)Het、-R10O-S(O)nR9、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、氰基、硝基和叠氮基；或
两个相邻的R1基团与它们所键合的原子一起形成C5-6环烷基、或包含1或2个杂原子的5或6元杂环；
各R7和R8相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、-OR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10环烷基、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R10、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHSO2R9和-R10NHC(NH)NR9R11；
各R9和R11相同或不同，并且独立地选自H、烷基、环烷基、-R10环烷基、-R10OH、-R10(OR10)w(其中w是1-10)和-R10NR10R10；
各R10相同或不同，并且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
Ay是芳基；
Het是5或6元杂环或杂芳基；
R2选自卤素、烯基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nNR7R8、-S(O)nHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10NR7R8和-R10NR7Ay；
n是0、1或2；
Y是N或CH；
R3和R4相同或不同，并且各自独立地选自H、卤素、烷基、烯基、环烷基、Ay、Het、-OR7、-OAy、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-SO2NHR9、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Het、-R10环烷基、-R10OR7、-R10OAy、-R10NR7R8和-R10NR7Ay；
q是0、1、2、3、4或5；和
各R5相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(O)NHR10Het、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-R10环烷基、-R10Het、-R10OR9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHC(NH)NR9R11、氰基、硝基和叠氮基；或者
两个相邻的R5基团与它们所键合的原子一起形成C5-6环烷基或芳基；
其中当Y是CH时，R3不是-NR7Ay。
SmithKline Beecham Corp.的PCT公开No.WO 91/00092涉及式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物
Figure B2008801016279D00091
其中：
W1是-(CR4R5)-(CR6R7)-、-CR5＝CR7-、-N＝CR7-、-S(O)m-或-O-；R1和R0中的一个是4-吡啶基或C1-4烷基-4-吡啶基，条件是，当R1是C1-4烷基-4-吡啶基时，烷基取代基位于吡啶环的2位，R1和R0中的另一个是
(a)苯基或单取代的苯基，其中所述取代基是C1-3烷硫基，C1-3烷基亚硫酰基，C2-51-烯基-1-硫代、C2-51-烯基-1-亚硫酰基、C3-52-烯基-1-硫代、C3-52-烯基-1-亚硫酰基、1-酰氧基-1-烷硫基、C1-2烷氧基、卤素、C1-4烷基或Z，其中Z是-S-S-Z1，Z1是苯基或C1-9烷基；或
(b)二取代的苯基，其中所述取代基独立地是C1-3烷硫基、C1-2烷氧基、卤素或C1-4烷基；或
(c)二取代的苯基，其中所述取代基之一是C1-3烷基亚磺酰基、C2-51-烯基-1-碱代、C2-51-烯基-1-亚硫酰基、C3-52-烯基-1-硫代、C3-52-烯基-1-亚硫酰基或1-酰氧基-1-烷硫基，另一个是C1-2烷氧基、卤素或C1-4烷基；或
(d)二取代的苯基、其中取代基是相同的，并且是C1-3烷基亚硫酰基、C2- 51-烯基-1-硫代、C2-51-烯基-1-亚硫酰基、C3-52-烯基-1-硫代、C3-52-烯基-1-亚硫酰基或1-酰氧基-1-烷硫基，或其中取代基一起形成亚甲二氧基；或
(e)单取代的苯基，其中所述取代基是
t是0或1；W1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义；
条件是：
1)当W1是-(CR4R5)-(CR6R7)-时，则
n是0或1；
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是-H或C1-2烷基；当R1或R0是4-吡啶基时，R1和R0中的另一个不是单C1-2烷氧基-取代的苯基或单卤素-取代的苯基；或
当n是0时，R4和R5一起是氧代；R4和R5都是氟，或R4和R5中的一个是H，另一个是OH；
2)当W1是-CR5＝CR7-或-N＝CR7-时，则
n是1；
R3、R5、R7和R9独立地是-H或C1-2烷基；和
R2和R8一起表示B环中的双键，以使B环是芳香吡啶或嘧啶环；
3)当W1是-S(O)m-时，则
m是0、1或2；
n是1或2；
R3和R9独立地是-H或C1-2烷基；
R2和R8独立地是-H或C1-2烷基，或R2和R8一起表示B环中的双键，以使B环是芳香噻唑环；
进一步的条件是：
(a)当R2和R8独立地是-H或C1-2烷基，R1或R0是4-吡啶基时，则R1和R0中的另一个不是单C1-2烷氧基-取代的苯基或单卤素-取代的苯基；和
(b)当R2和R8一起表示B环中的双键，以使B环是芳香噻唑环时，m是0，n是1；和
4)当W1是-O-时，则
n是1；
R3和R9独立地是-H或C1-2烷基；和
R2和R8一起表示B环中的双键，以使B环是芳香噁唑环；
或其可药用盐用于抑制单核细胞和/或巨噬细胞产生的白细胞介素-1和肿瘤坏死因子。
AstraZeneca AB的PCT公开No.WO 01/14375涉及式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶和吡唑并[2，3-a]吡啶衍生物
Figure B2008801016279D00111
其中环A是咪唑并[1，2-a]吡啶或吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基；R2如该文中所定义，m是0-5；其中R2的含义可以相同或不同；R1如该文中所定义；n是0至2，其中R1的含义可以相同或不同；环B是苯基或与C5-7环烷基环稠合的苯基；R3如该文中所定义；p是0-4；其中R3的含义可以相同或不同；R4如该文中所定义；q是0-2；其中R4的含义可以相同或不同；其中p+q≤5；或其可药用盐或体内可水解的酯。还描述了式(I)化合物在抑制细胞周期激酶CDK2、CDK4和CDK6中的用途。
发明概述
在本发明的第一个方面中，提供了式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure B2008801016279D00112
其中：
X1是H或卤素；
R1是H、卤素或卤代烷基；
R2是H或O-烷基；
各R3相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基和O-烷基；
R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是选自下列的部分：
Figure B2008801016279D00121
其中：
(i)各R7相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
a是0、1、2或3；
R8选自NH2、N(H)烷基、N(烷基)2和式(iv)的基团：
Figure B2008801016279D00122
其中：
环D是5-6元N-杂环，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子，和
R14选自H、卤素、烷基、OH、O-烷基、氧代、SO2烷基、亚烷基-O-烷基和亚烷基-SO2烷基；
(ii)b是0、1、2或3；
各R9相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
环A选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
n是0、1或2；
各R10相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；
(iii)c是0、1或2；
各R12相同或不同，并且独立地选自H或烷基；
环B选自亚环己基；包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
q是0或1；
R11是卤素、烷基或卤代烷基；
环C是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
p是0、1或2；
各R13相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；和
各R6相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基和O-卤代烷基。
所选择的式(I)化合物包括：
3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；和
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
和它们的可药用盐。
在第二个方面中，本发明提供了N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺和其可药用盐。
在第三个方面中，本发明提供了N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺和其可药用盐。
在第四个方面中，本发明提供了3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺和其可药用盐。
在第五个方面中，本发明提供了N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺和其可药用盐。
在第六个方面中，本发明提供了N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺和其可药用盐。在具体实施方案中，所述化合物是单柠檬酸(柠檬酸盐)盐。在另一个具体实施方案中，所述化合物是游离碱。
在本发明的第七个方面中，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
在本发明的第八个方面中，提供了在有需要(need thereof)的哺乳动物中治疗敏感肿瘤(susceptible neoplasm)的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的第九个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗乳腺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗肉瘤的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗肺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗前列腺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗结肠直肠癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗胰腺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗血癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗多发性骨髓瘤的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗头和颈癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的另一个方面中，提供了在有需要的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明的进一步方面中，提供了制备式(I)化合物的方法。该方法包括使式(V)化合物：
与式(VI)的苯胺反应，
Figure B2008801016279D00162
其中所有变量如上所定义。
在本发明的另一个方面中，提供了制备式(I)化合物的方法。该方法包括使式(XV)的化合物：
Figure B2008801016279D00163
其中Ra是烷基或环烷基，所有的其它变量如上所定义；
与式(IX)的苯胺反应，
Figure B2008801016279D00164
其中所有变量如上所定义。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物或其可药用盐在治疗中的用途。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物或其可药用盐在有需要的哺乳动物中治疗下列疾病中的用途：敏感肿瘤(例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
在另一个方面中，提供了式(I)化合物或其可药用盐在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗下列疾病中的用途：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗下列疾病：敏感肿瘤(例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
在本发明的另一个方面中，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗下列疾病：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
在本发明的另一个方面中，提供了包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，该药物组合物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗下列疾病：敏感肿瘤(例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
在后面的说明书和实施例中进一步详细描述本发明的这些及其它方面。
发明详述
本文使用的术语“IGF-1R家族酪氨酸激酶”是指IGF-1R酪氨酸激酶(本文的“IGF-1R”)、胰岛素受体酪氨酸激酶(本文的“IR”)和胰岛素受体相关的受体酪氨酸激酶(本文的“IRR”)。
本文使用的术语“ErbB家族激酶”是指ErbB激酶和它们的二聚伙伴(dimerization partners)，包括EGFR(亦称ErbB1)、ErbB2、ErbB3和ErbB4。
本文使用的“式(I)化合物”是指具有用所提供的变量定义所定义的结构式(I)的任何化合物、溶剂合物、水合物以及无定形和结晶形式(包括一种或多种多晶型物)和其混合物。在式(I)化合物具有一个或多个手性中心的情况下，化合物可以是外消旋混合物形式、或一种或多种富含异构体的(isomerically enriched)或纯的立体异构体形式(包括其对映体和非对映体)。在此类实施方案中，“式(I)化合物”包括外消旋形式以及富含(enriched)或纯的对映体和非对映体形式。将根据所存在的主要异构体，使用常规命名法(包括符号+、-、R、S、d、l、D和L)对富含对映体的或纯的化合物进行命名。当本发明的化合物含有烯基或亚烯基时，还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。在此类实施方案中，“式(I)化合物”包括化合物的单独立体异构体，使用常规的顺式/反式命名法将其表示。还应该理解，式(I)化合物可以存在不同于该式所示的互变异构形式，并且另选的互变异构形式也包括在“式(I)化合物”之内。
本文使用的“本发明的化合物”是指任何类型(version)的式(I)化合物(如上所定义)，即，作为游离碱或其可药用盐。任何类型的化合物可以是任何形式，包括溶剂合物、水合物、无定形或结晶形式(包括具体的多晶型物或各形式的混合物)。
中间体也可以以盐形式存在。涉及中间体，短语“式(数字)的化合物”是指具有该结构式的化合物或其可药用盐。
本文使用的术语“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链烃链(即C1-8烷基)，除非详细说明不同的原子数目。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。同样地，术语“亚烷基”是指含有1至8个碳原子的直链或支链二价烃链，除非详细说明不同的原子数目。本文使用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚异丁基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的饱和单环碳环，除非详细说明不同的原子数目。举例而言，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤代(halo)”或“卤素”同义，并且指的是氟、氯、溴和碘。“卤代”特别用于确定如此命名的式(I)的具体取代基。
本文使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(氟、氯、溴或碘)取代的如上所定义的烷基。当卤代烷基具有少于8个的碳原子时，基团中的碳原子数目表示为例如卤代C1-3烷基。本文使用的卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等等。
本文使用的术语“氧代”是指基团＝O，其直接与烃环(例如环己基)的碳原子或杂环或杂芳基环的C、N或S连接，以形成氧化物、-N-氧化物、砜和亚砜。
本文使用的术语“杂环”和“杂环的”同义，并且指的是单环饱和或不饱和非芳族基团、稠合或桥连的双环饱和或不饱和非芳族基团和螺系统，其各自具有5至10个成员(除非详细说明不同的成员数目)(包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，除非详细说明不同的杂原子数目)。在其中杂环包含2个或更多个杂原子的所有实施方案中，杂原子可以相同或不同，并且独立地选自N、O和S。在其中式(I)化合物包含两个或更多个杂环基团的所有实施方案中，杂环基团可以相同或不同，并且是独立选择的。具体杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡喃、硫杂环丁烷、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环戊烷(dioxalane)、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷、四氢噻喃、四氢噻吩等等。
本文使用的术语“N-杂环”是指单环饱和或不饱和非芳族基团、稠合或桥连的双环饱和或不饱和非芳族基团和螺系统，其各自具有5至10个成员(除非详细说明不同的成员数目)(包括至少一个N和任选的1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子，除非详细说明不同的另外杂原子数目)。“另外杂原子”是指除了在N-杂环中已经详细说明的N之外的1、2或3个杂原子。在其中杂环包含1个或多个另外杂原子的所有实施方案中，杂原子可以相同或不同，并且独立地选自N、O和S。在其中式(I)化合物包含两个或更多个N-杂环基团的所有实施方案中，N-杂环基团可以相同或不同，并且是独立选择的。N-杂环可以通过N-杂环的N来结合。N-杂环的实例包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫代吗啉。
本文使用的术语“杂芳基”是指芳族单环基团、芳族稠合双环基团和具有芳香环和非芳香环两者的稠合双环基团，其各自具有5至10个成员(除非详细说明不同的成员数目)(包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，除非详细说明不同的杂原子数目)。在其中杂芳基包含2个或更多个杂原子的所有实施方案中，杂原子可以相同或不同，并且独立地选自N、O和S。在其中式(I)化合物包含两个或更多个杂芳基的所有实施方案中，杂芳基可以相同或不同，并且是独立选择的。具体杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、四氢嘧啶、三嗪、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并二噁烷、苯并二噁英、苯并二噻烷、苯并噁嗪、苯并哌啶和苯并哌嗪。
本文使用的术语“N-杂芳基”是指芳族单环基团、芳族稠合双环基团和具有芳香环和非芳香环两者的稠合双环基团，其各自具有5至10个成员(除非详细说明不同的成员数目)(包括至少一个N和任选的1、2或3个选自N、O和S的另外杂原子，除非详细说明不同的杂原子数目)。“另外杂原子”是指除了在N-杂芳基中已经存在的N之外的1、2或3个杂原子。在其中杂芳基包含1个或多个另外杂原子的所有实施方案中，杂原子可以相同或不同，并且独立地选自N、O和S。在其中式(I)化合物包含两个或更多个N-杂芳基的所有实施方案中，N-杂芳基可以相同或不同，并且是独立选择的。N-杂芳基的实例包括吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并哌啶和苯并哌嗪。
在杂环和杂芳基的情况下，本文使用的术语“成员”(和其变体，例如“元”)是指包括碳和杂原子N、O和/或S的环原子的总数。因此，6元杂环的实例是哌啶，6元杂芳基环的实例是吡啶。
本文使用的术语“任选”是指本发明包括其中满足和不满足所述条件的实施方案两者。因此，任选包含1、2或3个另外杂原子的N-杂环描述了不包含另外杂原子的N-杂环以及包含1、2或3个另外杂原子的N-杂环。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X1是H或卤素；
R1是H、卤素或卤代烷基；
R2是H或O-烷基；
各R3相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基和O-烷基；
R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是选自下列的部分：
Figure B2008801016279D00211
其中：
(i)各R7相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
a是0、1、2或3；
R8选自NH2、N(H)烷基、N(烷基)2和式(iv)的基团：
其中：
环D是5-6元N-杂环，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子，和
R14选自H、卤素、烷基、OH、O-烷基、氧代、SO2烷基、亚烷基-O-烷基和亚烷基-SO2烷基；
(ii)b是0、1、2或3；
各R9相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
环A选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
n是0、1或2；
各R10相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；
(iii)c是0、1或2；
各R12相同或不同，并且独立地选自H或烷基；
环B选自亚环己基；包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
q是0或1；
R11是卤素、烷基或卤代烷基；
环C是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
p是0、1或2；
各R13相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；和
各R6相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基和O-卤代烷基。
采用变量表示众多可能的取代基或基团，以常规方式来描述式(I)化合物和本发明化合物。本文所描述的变量的初始的、具体的和优选的定义同等地应用于式(I)化合物和本发明化合物。为了简便起见，以下说明书将提及“本发明化合物”，而不是式(I)化合物和本发明化合物两者都提及，本发明化合物包括所有的式(I)化合物。应该理解，按照普通的有机化学技术人员所具有的知识来选择用来描述本发明化合物的变量的定义，从而避免此类化学工作者认为明显不起作用或不稳定的实施方案。例如，本领域普通的有机化学技术人员将理解，诸如-N(H)CH2F、-N(H)CH2NH2、-OCH2NH2等的部分形成不稳定的乙酰基、缩醛胺或亚胺鎓(iminium)离子。这样，应该了解本发明，从而以避免此类实施方案的方式来定义变量。
在一个实施方案中，定义了本发明的化合物，其中X1是卤素。在一个具体实施方案中，卤素和X1都是F。
R1可以在如下编号的苯基环的3-、4-或5-位中的任何一位处结合。
Figure B2008801016279D00221
其中所有变量如上所定义。
在一个优选实施方案中，R1在苯基环的4位结合。
在一个实施方案中，R1是H或卤素。在一个具体实施方案中，R1是H。
在另一个具体实施方案中，X1是卤素，且R1是H。
定义了本发明化合物的具体实施方案，其中R1在苯基环的4位结合，卤素、X1和R1全部是F。定义了本发明化合物的一个优选实施方案，其中卤素和X1都是F，R1是H。该实施方案用式(I-a)描述：
Figure B2008801016279D00231
其中所有变量如上所定义。
在一个实施方案中，定义了本发明化合物，其中R2是H或O-C1-3烷基(例如，具体是O-甲基、O-乙基、O-异丙基和O-正丙基)。在一个具体实施方案中，R2是H。在另一个具体实施方案中，R2是O-甲基。在另一个具体实施方案中，R2是O-乙基。
在一个实施方案中，定义了本发明化合物，其中各R3相同或不同，并且独立地选自H、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，至少1个R3是H，另一个选自H、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，至少1个R3是H，另一个选自H、F、Cl、甲基、CF3和O-甲基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，两个R3都是H。在一个具体实施方案中，1个R3是H，另一个是F。
这样定义本发明：R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，R4和R5中的另一个是选自下列的部分：
Figure B2008801016279D00232
其中所有变量如上所定义。
根据本发明的一个实施方案，R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是部分(i)。
在一个实施方案中，R4选自H、卤素、烷基和O-烷基，R5是式(i)的部分。在一个实施方案中，R4是H，R5是部分(i)。本发明化合物的具体实施方案描述在式(I-a(i))中：
Figure B2008801016279D00241
其中所有变量如上所定义。
在一个实施方案中，定义了部分(i)，其中a是2或3。在一个具体实施方案中，a是2。
在一个实施方案中，定义了部分(i)，其中各R7相同或不同，并且独立地是H或OH。在一个具体实施方案中，各R7是H。定义了部分(i)的具体实施方案，其中a是2或3，各R7相同或不同，并且独立地是H或OH。定义了本发明的优选实施方案，其中R5是部分(i)，a是2，各R7是H。
在一个实施方案中，定义了部分(i)，其中R8选自N(烷基)2和式(iv)的基团：
Figure B2008801016279D00242
Figure B2008801016279D00243
在本文指的是“环D”。环D可以通过环的任何可用的碳或杂原子与亚烷基或取代的亚烷基结合。定义了式(iv)的基团，其中环D选自5-6元单环状N-杂环，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子；R14选自H、卤素、烷基、OH、O-烷基、氧代、SO2烷基、亚烷基-O-烷基和亚烷基-SO2烷基。环D可以通过环的任何可用的碳或杂原子与亚烷基或取代的亚烷基结合。
在一个具体实施方案中，定义了部分(i)，其中R8选自N(C1-3烷基)2和式(iv)的基团。在一个优选实施方案中，R8是N(CH3)2。在另一个优选实施方案中，R8是式(iv)的基团，其中环D选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉和硫代吗啉，或其任何子集。在一个实施方案中，环D选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，或其任何子集。
R14可以通过环的任何合适的碳或杂原子(以提供例如N-甲基或N-氧化物)与环D结合。在一个实施方案中，R14是H、氧代(包括N-氧化物)或烷基(包括N-烷基)，或其任何子集。在一个具体实施方案中，R14是H、氧代(包括N-氧化物)或甲基(包括N-甲基)。
在另一个实施方案中，定义了本发明化合物，其中R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是式(ii)的部分：
Figure B2008801016279D00251
其中：
b是0、1、2或3；
各R9相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
Figure B2008801016279D00252
在本文指的是“环A”。
环A选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
n是0、1或2；和
各R10相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基。
在具体实施方案中，R5是H，R4是式(ii)的部分。本发明化合物的具体实施方案描述在式(I-a(ii))中：
Figure B2008801016279D00253
其中所有变量如上所定义。
在部分(ii)的一个实施方案中，b是0、1或2，各R9是H。在一个优选实施方案中，定义了式(ii)的部分，其中b是0。将该实施方案描述为部分(ii-a)：
Figure B2008801016279D00261
其中环A、n和R10如上所定义。
在式(ii)的部分(其包括部分(ii-a))中，环A通过环的任何可用的C或杂原子(N或S)与苯基环(当b是0时)或任选的基团(CHR9)b结合。在一个实施方案中，定义了部分(ii)，其中环A选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元单环状杂环和杂芳基。在一个具体实施方案中，定义了部分(ii)，其中环A选自任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子的5-6元单环状的N-杂环，N-杂芳基。在一个具体实施方案中，定义了部分(ii)，其中环A选自5-6元单环状N-杂环，其任选包含1个选自N、O和S的另外杂原子。在优选实施方案中，环A选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡唑基、噁唑基和噁二唑基，或其任何子集。在一个优选实施方案中，环A是哌啶基或哌嗪基，或其任何子集。
各R10可以通过任何合适的碳或杂原子(以提供例如N-甲基或N-氧化物)与环A结合。在一个实施方案中，定义了部分(ii)，其中n是0或1。在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，其中n是1，R10选自卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、SO2烷基、亚烷基-N(烷基)2和亚烷基-SO2烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，其中n是1，R10选自烷基、卤代烷基、N(烷基)2、SO2烷基和亚烷基-SO2烷基，或其任何子集。在一个实施方案中，R10是SO2烷基。在一个实施方案中，R10是亚烷基-SO2烷基。定义R10的基团的具体但非限制性的实例包括甲基、CF3、乙基、CH2CH2F、异丙基、正丙基、OH、O-甲基、N(CH3)2、CH2-N(CH3)2和CH2CH2-SO2CH3，或其任何子集。
在另一个实施方案中，定义了本发明化合物，其中R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是部分(iii)：
其中：
c是0、1或2；
各R12相同或不同，并且独立地选自H或烷基；
Figure B2008801016279D00271
在本文指的是“环B”；
环B选自亚环己基；包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
q是0或1；
R11是卤素、烷基或卤代烷基；
Figure B2008801016279D00272
本文指的是“环C”；
环C是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
p是0、1或2；和
各R13相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基。
在具体实施方案中，R5是H、F、Cl、甲基或乙基，或其任何子集，R4是部分(iii)。将本发明化合物的具体实施方案描述为式(I-a(iii))：
Figure B2008801016279D00273
其中所有变量如上所定义。
在一个具体实施方案中，q是0。当q是0时，R11不存在(例如环原子的化合价(valence)全部满足(filled))，或者它是H(当环原子的化合价未满足时)。
在那些实施方案中，其中q是1，R11可以通过任何合适的碳或杂原子(以提供例如N-甲基)与环B结合。在一个实施方案中，定义了部分(iii)，其中R11是卤素、甲基或CF3，或其任何子集。
在一个实施方案中，定义了(iii)部分，其中c是1或2，各R12是H。在一个实施方案中，定义了部分(iii)，其中c是0或1.在一个优选实施方案中，q是0，c是1，R12是H。因此，在一个具体实施方案中，部分(iii)是部分(iii-a)：
Figure B2008801016279D00281
其中所有变量如上所定义。
在一个优选实施方案中，定义了本发明化合物，其中R5是H、F、Cl或甲基，或其任何子集，R4是部分(iii-a)。
在一个优选实施方案中，定义了部分(iii)，其中c是0。在一个具体实施方案中，q是0，c是0。因此，在一个具体实施方案中，部分(iii)是部分(iii-b)：
Figure B2008801016279D00282
其中所有变量如上所定义。
在一个优选实施方案中，定义了本发明的化合物，其中R5是H，R4是部分(iii-b)。将本发明化合物的具体实施方案描述为式(I-a(iii)b)：
Figure B2008801016279D00283
其中所有变量如上所定义。
在式(iii)的部分(其包括部分(iii-a)和(iii-b))中，环B通过任何可用的C或杂原子(N或S)与苯基环或任选的基团(CHR12)c或环C(当c是0时)结合。在一个实施方案中，定义了部分(iii)，其中环B选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环；和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体实施方案中，环B选自任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子的5-6元单环状的N-杂环和N-杂芳基。定义环B的基团的具体实例包括哌啶基、哌嗪基和噁二唑基，或其任何子集。在一个实施方案中，其中环B是N-杂环，环B通过N-杂环的N与苯基或任选的基团(CHR12)c或环C(当c是0时)结合。
在式(iii)的部分中，环C通过任何可用的C或杂原子(N或S)与任选的基团(CHR12)c或环B(当c是0时)结合。在一个实施方案中，定义了部分(iii)，其中环C选自5-6元单环和9-10元稠合双环和螺N-杂环，所述基团任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子。在一个具体实施方案中，环C选自5-6元单环状N-杂环，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子。定义环C的基团的具体实例包括：
(没有示出与环B和任选的取代基R13的结合的点)。
在一个实施方案中，其中环C是N-杂环，环C通过N-杂环的N与任选的基团(CHR12)c或环B结合。
在一个实施方案中，定义了式(iii)的部分，其中p是0或1。在一个具体实施方案中，定义了式(iii)的部分，其中p是0。在另一个具体实施方案中，定义了式(iii)的部分，其中p是1。
在那些实施方案中，其中p是1或2，R13可以通过任何合适的碳或杂原子(以提供例如N-甲基或N-氧化物)与环C结合。在一个实施方案中，各R13相同或不同，并且独立地选自烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、SO2烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2和亚烷基-SO2烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，p是1，R13选自烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、N(烷基)2、SO2烷基和亚烷基-SO2烷基，或其任何子集。在一个具体实施方案中，p是1，R13是卤代烷基。在一个具体实施方案中，p是1，R13是SO2烷基。在一个具体实施方案中，p是1，R13是亚烷基-SO2烷基。定义R13的基团的具体实例包括F、甲基、CF3、CH2CH2F、OH、N(CH3)2、SO2-CH3和CH2CH2SO2CH3。
在一个实施方案中，定义了本发明化合物，其中至少一个R6是H。在一个具体实施方案中，一个R6是H，另一个R6选自H、C1-4烷基和O-C1-3烷基。在一个优选实施方案中，一个R6是H，另一个R6是O-甲基。在另一个优选实施方案中，一个R6是H，另一个R6是O-乙基。在另一个优选实施方案中，两个R6都是H。
应该理解，本发明包括上文在本发明化合物和式(I)化合物中所定义的具体基团的所有组合和子集。
式(I)化合物的具体实例包括在后面实施例中叙述的那些化合物和其可药用盐。
优选的式(I)化合物包括但不限于：
3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；和
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
和它们的可药用盐。
具体优选的式(I)化合物是N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00301
和其可药用盐。
另一个具体优选的式(I)化合物是N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00311
和其可药用盐。
另一个具体优选的式(I)化合物是3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
和其可药用盐。
另一个具体优选的式(I)化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00313
和其可药用盐。在具体实施方案中，化合物作为游离碱。在另一个具体实施方案中，化合物作为单甲磺酸盐。
另一个具体优选的式(I)化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00321
和其可药用盐。在具体实施方案中，化合物作为游离碱。在另一个具体实施方案中，化合物作为单柠檬酸(柠檬酸盐)盐。
本领域技术人员将理解，也可以其可药用盐形式使用式(I)化合物。式(I)化合物的可药用盐包括由可药用(即无毒的)无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵盐。代表性的盐包括下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲基磺酸盐)、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡甲胺、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三甲基铵和戊酸盐。其它的盐(例如草酸盐和三氟乙酸盐)，其本身不是可药用的，可以用于制备在获得本发明化合物中用作中间体的盐，并且这些形成本发明的进一步方面。在一个实施方案中，式(I)化合物是盐酸盐形式。在一个实施方案中，式(I)化合物是甲磺酸盐形式。
制备化合物(例如式(I)化合物)的可药用盐的方法是本领域的常规方法。参见例如，Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第五版，Vol 1：Principles And Practice。
对本领域技术人员显而易见的是，在下述制备式(I)化合物的方法中，某些中间体可以是化合物的可药用盐的形式。制备中间体的可药用盐的方法在本领域是已知的，并与制备其它化合物(例如式(I)化合物)的可药用盐的方法类似。
据信，本发明化合物抑制一种或多种激酶，尤其抑制一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶。本发明化合物也可以抑制一种或多种其它激酶，尤其是其它的酪氨酸激酶。本发明的某些化合物抑制IGF-1R(“IGF-1R抑制剂”)或抑制IR(“IR抑制剂”)，或抑制两者。本文为了简便起见，术语“IGF-1R/IR抑制剂”是指IGF-1R或IR或两者的抑制剂。本发明的某些化合物可以抑制IGF-1R和IR两者，以及一种或多种ErbB家族激酶(“ErbB抑制剂”)。已充分证明，IGF-1R抑制剂、IR抑制剂和ErbB抑制剂(例如EGFR和ErbB2抑制剂)据信用作抗癌剂和抗肿瘤剂。目前认为，这些激酶抑制剂的抗癌和抗肿瘤效果起因于对IGF-1R和IR和/或ErbB家族激酶的抑制，并且对细胞系的生长和/或成活力的这种抑制效果取决于IGF-1R或IR和/或ErbB家族激酶的激酶活性。
本发明化合物可以是IGF-1R抑制剂和/或IR抑制剂，任选还是ErbB家族激酶抑制剂。本发明的某些化合物可以抑制IGF-1R、IR以及一种或多种ErbB家族激酶。尤其，本发明的某些化合物可以抑制IGF-1R和IR中的一种或两种，以及EGFR和ErbB2中的一种或两种。
本发明的一些化合物可以是IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的选择性抑制剂，(“选择性的IGF-1R抑制剂”)，这意味着对IGF-1R家族酪氨酸激酶的优先抑制显著大于对众多其它激酶的抑制，例如达到(by afactor of)5倍或更多。本发明的某些化合物可以是ErbB家族激酶的选择性抑制剂(“选择性的ErbB抑制剂”)，这意味着对一种或多种ErbB家族激酶的优先抑制显著大于对众多其它激酶的抑制，例如达到5倍或更多。相对于其它激酶，本发明的其它化合物可以选择性地抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶和一种或多种ErbB家族激酶(“选择性的双重IGF-1R/ErbB抑制剂”)，这意味着对IGF-1R家族酪氨酸激酶和一种或多种ErbB家族激酶的抑制显著大于对众多其它激酶的抑制，达到5倍或更多。
然而，本发明不限于作为IGF-1R家族酪氨酸激酶或IGF-1R家族酪氨酸激酶和ErbB家族激酶两者的选择性抑制剂的化合物。本发明明确地预期本发明的某些化合物可具有抗(against)许多激酶(包括不同于IGF-1R家族酪氨酸激酶和ErbB家族激酶的激酶)的活性。例如，本发明的特定化合物可具有抗许多其它激酶的活性，所述其它激酶包括但不限于Src、VEGFR、PDGFR、Met、c-Kit、Lyn、Lck、Aurora A和B、Syk、p38、BTK和BRK。可以认为本发明的特定化合物是非选择性的，这意味着本领域技术人员不认为相对于其它激酶，它们可选择性地针对任何特定激酶。
本文使用的IGF-1R/IR抑制剂是在下述IGF-1R酶抑制(TR-FRET)试验中表现出抗IGF-1R和IR中的一种或两种的pIC50大于约6；且/或在至少一个下述试验中表现出抗IGF-1R细胞自身磷酸化和/或细胞系的细胞增殖(取决于IGF信号传导(例如，Colo205、NCI-H929)的效力为至少约1μM的IC50的化合物。在具体实施方案中，IGF-1R/IR抑制剂是指，在下述IGF-1R酶抑制试验中表现出抗IGF-1R和IR中的一种或两种的pIC50大于约7；且/或在至少一个下述试验中表现出抗IGF-1R细胞自身磷酸化和/或细胞系的细胞增殖(取决于IGF信号传导(例如Colo205、NCI-H929))的效力为至少约500nM的IC50的本发明化合物。
ErbB抑制剂是在下述ErbB抑制酶试验中表现出抗至少一种ErbB家族激酶的pIC50大于约6；且/或在下述细胞增殖试验中表现出抗超表达至少一种ErbB家族激酶的至少一种细胞系(例如BT474或HN5)的效力为至少约1μM的IC50的化合物。在一个具体实施方案中，ErbB抑制剂是指，在下述ErbB抑制酶试验中表现出抗至少一种ErbB家族激酶的pIC50大于约7；且/或在下述细胞增殖试验中表现出抗超表达至少一种ErbB家族激酶的至少一种细胞系的效力为至少约500nM的IC50的化合物。
本发明提供了化合物，其在有需要的哺乳动物中用于医学治疗。尤其，本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗一些病症的方法，所有所述方法包括给予治疗有效量的本发明化合物的步骤。本文描述的所有方法适用于哺乳动物，尤其是人。在治疗方法的情况下，本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指在先前患病(previouslyafflicted)的对象中减轻所详细说明的病症、消除或减少该病症的症状、延缓或消除该病症的逐渐侵袭或转移性扩散、防止或延迟该病症的复发。本发明进一步提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗一些病症。
更尤其，本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(例如IGF-1R和IR)介导的病症的化合物。本发明进一步提供了在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(例如IGF-1R和IR)介导的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中调节、调制(modulating)、束缚(binding)或抑制IGF-1R或IR的化合物。本发明还提供了在有需要的哺乳动物中调节、调制、束缚或抑制IGF-1R或IR的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。“调节、调制、束缚或抑制IGF-1R或IR”是指调节、调制、束缚或抑制IGF-1R或IR的活性，以及调节、调制、结合或抑制IGF-1R或IR的上游调节剂的任何超表达，以便抑制其信号传导能力的细胞效力。
作为具体方面，本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)的不适当活性介导的病症的化合物。本发明进一步提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)的不适当活性介导的病症的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)的不适当活性介导的病症。由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶的不适当活性介导的病症的一个实例包括肿瘤(neoplasms)。
在具体哺乳动物中，“不适当活性”意味着背离该激酶(例如IGF-1R)或该激酶(例如IGF-1R)的上游调节剂的期望活性的激酶活性。IGF-1R家族酪氨酸激酶的不适当活性可以由IGF-1R、IR和IRR(尤其IGF-1R或IR)中的一种或多种、或IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)的上游调节剂所引起。不适当的IGF-1R家族酪氨酸激酶活性可采取以下形式：例如异常增加活性，或对IGF-1R家族酪氨酸激酶的调节和/或控制失常。此类不适当活性可以由于例如蛋白激酶、上游调节剂、受体或配体的超表达或突变而产生，和/或由于引起相应激酶或受体的不适当或不受控活化的IGF结合蛋白的表达模式的改变而产生。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的化合物，所述病症直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的改变信号传导(altered signaling)所引起。本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的方法，所述病症直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的改变信号传导所引起，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面中，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的改变信号传导所引起的病症。直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶的改变信号传导所引起病症的一个实例包括肿瘤。
此外，还预期，不想要的IGF-1R家族酪氨酸激酶可能存在于异常源(abnormal source)中，例如恶性肿瘤中。因此，IGF-1R家族酪氨酸激酶活性的水平不必需是异常的，而认为在活性来源于异常源(包括但不限于上游活化剂或恶性肿瘤)的情况下，这种异常是不适当的。在一个实施方案中，提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的化合物，该病症直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达、或表达模式发生改变而引起。本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的方法，该病症直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达、或表达模式发生改变而引起，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面中，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达、或表达模式发生改变所引起的病症。直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达、或表达模式发生改变所引起的病症的一个实例包括肿瘤。
本发明化合物可以用于治疗通过抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)而减弱的病症。本发明进一步提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗通过抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)而减弱的病症的方法，其包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗通过抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)而减弱的病症。通过抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)而减弱的病症包括但不限于肿瘤。
除了前述方法之外，因为某些本发明化合物还可以抑制一种或多种ErbB家族激酶，所以本发明还提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由IGF-1R家族酪氨酸激酶(例如IGF-1R和IR)和至少一种ErbB家族激酶(例如EGFR和ErbB2)所介导的病症的化合物。本发明进一步提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由IGF-1R家族酪氨酸激酶(例如IGF-IR和IR)和至少一种ErbB家族激酶(例如EGFR和ErbB2)所介导的病症的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在哺乳动物中调节、调制、束缚或抑制IGF-1R或IR以及至少一种ErbB家族激酶(例如EGFR和ErbB2)的化合物。本发明还提供了用于在有需要的哺乳动物中调节、调制、束缚或抑制IGF-1R或IR以及至少一种ErbB家族激酶(例如EGFR和ErbB2)的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。上文定义了IGF-1R家族激酶情况下的“调节、调制、束缚或抑制”。“调节、调制、束缚或抑制至少一种ErbB家族激酶”是指调节、调制、束缚或抑制至少一种ErbB家族激酶的活性，以及调节、调制、束缚或抑制至少一种ErbB家族激酶的任何超表达，以抑制其信号传导能力的细胞效力。
作为具体方面，本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和ErbB2)的不适当活性所介导的病症的化合物。本发明进一步提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和ErbB2)的不适当活性所介导的病症的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面中，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗由至少一种IGF-1R家族酪氨酸激酶和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和ErbB2)的不适当活性所介导的病症。由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和ErbB2)的不适当活性所介导的病症的一个实例包括肿瘤。
上文定义了“不适当活性”，与IGF-1R家族酪氨酸激酶的不适当活性的说明是一样的。ErbB家族激酶的不适当活性可以由一种或多种EGFR、ErbB2或ErbB4(更尤其EGFR或ErbB2)引起。不适当的ErbB家族激酶活性可以可采取以下形式：例如异常增加活性，或对ErbB家族激酶活性或ErbB家族激酶的上游活化剂的调节和/或控制失常。此类不适当活性可以由于例如蛋白激酶、上游活化剂、受体或配体的超表达或突变而产生，和/或由于可引起相应激酶或受体的不适当或不受控活化的IGF结合蛋白的表达模式的改变而产生。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的化合物，该病症直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的信号传导改变和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和/或ErbB2)的超表达所引起。本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的方法，该病症直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的信号传导改变和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和/或ErbB2)的超表达所引起，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面中，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)的信号传导改变和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR和/或ErbB2)的超表达所引起的病症。直接或间接地由一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶的信号传导改变和至少一种ErbB家族激酶的超表达所引起的病症的一个实例包括肿瘤。
在IGF-1R家族酪氨酸激酶的情况下，预期不想要的ErbB家族激酶活性可以存在于异常源中，例如恶性肿瘤中。因此，ErbB家族激酶的活性水平不必需是异常的，而认为在活性来源于异常源(包括但不限于上游活化剂或恶性肿瘤)的情况下，这种异常是不适当的。在一个实施方案中，提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的化合物，该病症直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或过量表达或表达模式发生改变、以及至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)的超表达而引起。本发明提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗病症的方法，该病症直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或过量表达或表述模式发生改变、以及至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)的超表达而引起，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另外方面中，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达或表达模式发生改变、以及至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)的超表达所引起的病症。直接或间接地由IGF-1R或IR的IGF结合蛋白的受体或配体突变或超表达或表达模式发生改变、以及至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)的超表达所引起的病症的一个实例包括肿瘤。
本发明化合物可用于治疗通过抑制一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)而减弱的病症。本发明进一步提供了用于在有需要的哺乳动物中治疗通过抑制一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)而减弱的病症的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。本发明还提供了本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗通过抑制一种或多种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R或IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)而减弱的病症。通过抑制IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和IR)和至少一种ErbB家族激酶(尤其EGFR或ErbB2)而减弱的病症包括但不限于肿瘤。
本发明化合物可用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗肿瘤(尤其是敏感肿瘤)。本发明进一步提供了本发明化合物在药物制备中的用途，该药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗肿瘤尤其是敏感肿瘤)。本发明还提供了在有需要的哺乳动物中治疗敏感肿瘤(癌或肿瘤)的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。本文使用的“敏感肿瘤”是指对用激酶抑制剂治疗敏感的肿瘤，尤其是对用IGF-1R/IR抑制剂治疗敏感的肿瘤，和对用IGF-1R/IR抑制剂和ErbB家族激酶抑制剂治疗敏感的肿瘤。敏感肿瘤包括显现IGF-1R家族酪氨酸激酶的不适当活性的指示剂的肿瘤，和任选还显现ErbB家族激酶的不适当活性的指示剂的肿瘤。例如，显现IGF-1R或IR的改变的信号传导或不受控活化的肿瘤是与本文所用术语一样的“敏感肿瘤”。同样，显现一种或多种ErbB家族激酶(尤其EGFR和/或ErbB2)的超表达的肿瘤是与本文所用术语一样的“敏感肿瘤”。显现IGF-1R家族酪氨酸激酶的不适当活性的指示剂，并因此对用IGF-1R抑制剂治疗敏感的肿瘤在本领域是已知的，包括原发性和转移性肿瘤和癌。显现一种或多种ErbB家族激酶的不适当活性的指示剂，并因此对用ErbB抑制剂治疗敏感的肿瘤在本领域是已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌。
在本发明范围内的敏感肿瘤的具体实例包括但不限于：
乳腺癌；
肉瘤，包括软组织肉瘤(例如软骨肉瘤、结缔组织(软骨肉瘤)和纤维基质(纤维肉瘤))和硬骨肉瘤；
肺癌，包括非小细胞和小细胞肺癌以及间皮瘤；
前列腺癌；
结肠直肠癌；
肾癌；
胰腺癌；
血癌，包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、成巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、脊髓发育不良综合征；
神经母细胞瘤；
原发性CNS肿瘤，包括：星形细胞瘤(亦称“神经胶质瘤”)，包括多形性胶质母细胞瘤；脑膜瘤和髓母细胞瘤；
继发性CNS肿瘤，即，中枢神经系统外产生的肿瘤在中枢神经系统(例如脑)中的转移；
头和颈癌；
甲状腺癌；
肝癌；
卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌；
睾丸癌；
膀胱癌；
食道癌；
胃癌；
颊癌、口腔癌；
GIST(胃肠间质瘤)；和
皮肤癌，包括黑素瘤。
在一个具体实施方案中，敏感肿瘤是乳腺癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗乳腺癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是肉瘤，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗肉瘤的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌和间皮瘤，尤其是NSCLC)，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗肺癌(例如NSCLC)的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是前列腺癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗前列腺癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是结肠直肠癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗结肠直肠癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是胰腺癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗胰腺癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是血癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗血癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在一个具体实施方案中，所述血癌是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是头和颈癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗头和颈癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，敏感肿瘤是卵巢癌，且本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物可以在前述病症中的每一种的治疗中单独使用，或可以与某些现有化疗、生物或免疫治疗剂(包括单克隆抗体)和疫苗一起使用，以提供附加的或潜在协同的效应，和/或用于恢复某些现有化疗和辐射的效力。证明了IGF-1R家族酪氨酸激酶抑制剂可以增加对其它化疗的敏感性。
本文使用的术语“治疗有效量”是指式(I)化合物的量，该量足以在它所给予的对象中引起例如研究人员或临床医师所寻求的细胞培养物、组织、系统、哺乳动物(包括人)的生物学反应或医学反应。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。例如，用于治疗由IGF-1R家族酪氨酸激酶所介导的病症(例如通过抑制诸如IGF-1R或IR而减弱病症)的本发明化合物的治疗有效量是足以在具体对象中治疗该病症的量。同样，用于治疗敏感肿瘤的本发明化合物的治疗有效量是足以治疗对象中的具体敏感肿瘤的量。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是足以调节、调制、束缚或抑制至少一种IGF-1R家族酪氨酸激酶的量。在一个具体实施方案中，本发明化合物的治疗有效量是足以调节、调制、束缚或抑制至少一种IGF-1R家族酪氨酸激酶和至少一种ErbB家族激酶的量。在前述实施方案的一个具体实例中，本发明化合物的治疗有效量是足以调节、调制、束缚或抑制IGF-1R、IR、以及EGFR和ErbB2激酶中的一种或两种的量。
本发明化合物的精确治疗有效量取决于许多因素，包括但不限于所治疗对象的物种、年龄和体重；需要治疗的确切病症和它的严重性；所给予的具体化合物的生物利用率及其它性质；制剂的性质和给药途径，并且最终由主治(attendant)医生或兽医来判断。基于来自如下所述的动物(小鼠)模型的功效数据，可以使用下列公式计算用于人的估计人等效计量(HED)范围：
HED(mg/kg)＝动物中的剂量(mg/kg)＊(动物的Wt/人的Wt)^0.33。
使用这种计算，用于治疗的本发明化合物的估计剂量可以在0.2至136mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，更通常在1至100mg/kg体重/天的范围内。可接受的日剂量可以是大约0.1至大约10000mg/天，优选为大约0.1至大约1000mg/天。因此，对于70kg成年人(经受对IGF-1R所介导的病症的治疗)，每天的实际量可以是大约70至大约7000mg，更通常是大约70至大约1000mg，尤其是大约70至大约500mg；可以以每日单剂量给予该量，或更通常以每日多个(例如二、三、四、五或六个)子剂量给予，以使总的日剂量大约相同。式(I)化合物的可药用盐的治疗有效量可以按式(I)化合物本身的治疗有效量的比例来确定。预期类似的剂量给药将适合于治疗上述敏感肿瘤。
当其有可能用于治疗时，可以以原料化学品(raw chemical)形式给予治疗有效量的本发明化合物，其一般作为药物组合物或制剂的活性成分存在。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物的药物组合物。药物组合物可以进一步包含一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。载体、稀释剂和/或赋形剂在与制剂的其它成分相容方面必须是可接受的，并且对其接受者无害。根据本发明的另一个方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物与一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂混合。
药物制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这种单位可以含有例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、更优选5mg至100mg的本发明化合物(作为游离碱、溶剂合物(包括水合物)或盐，呈任何形式)，这取决于所治疗的病症、给药途径、具体化合物的生物利用率、所治疗的物种、患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量、周剂量、月剂量或亚剂量(sub-dose)、或其适当部分的活性成分的那些制剂。此类药物制剂可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。
药物制剂可以适合于通过任何适当途径给药，例如通过口服途径(包括胶囊、片剂、填充液体的胶囊，崩解片剂、即释、缓释和控释片剂、口服条(oral strip)、溶液剂、糖浆剂、经颊和舌下制剂)、经鼻途径、吸入途径、局部(包括透皮)途径、直肠途径、阴道途径和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。此类制剂可以通过制药领域已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与载体、赋形剂或稀释剂组合。通常，用于药物制剂的载体、赋形剂或稀释剂是“无毒的”，这意味着认为它/它们在药物组合物中递送的消费量是安全的，“惰性”是指它/它们不与活性成分反应，或不会对活性成分的治疗活性产生不想要的效果。
适合于口服的药物制剂可以作为离散单位存在，例如填充液体或固体胶囊；即释、缓释或控释片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；食用的泡沫体或条状物(whip)；水包油型液体乳剂，油包水型液体乳剂或口服条，例如浸渍的凝胶条(impregnated gel strip)。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性成分与口服可药用载体(例如乙醇、丙三醇、水等)混合。通过将化合物粉碎至合适的细小尺寸，与类似粉碎的药物载体(例如食用碳水化合物，如淀粉或甘露)醇混合来制备散剂。还可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
可以通过制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的凝胶壳中来制备胶囊。可以将助流剂和润滑剂(例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加入到粉末混合物中，然后进行填充操作。还可以加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)，以提高摄取胶囊时的药物利用率。
此外，当希望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺混入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成树胶(例如阿拉伯胶、黄著胶或海藻酸钠)、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。例如通过以下方式配制片剂：制备粉末混合物，造粒或压块(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压制成为片剂。可通过将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并任选与粘合剂(例如羧甲纤维素、海藻酸、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、再吸收促进剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙)混合来制备粉末混合物。可通过用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛来将粉末混合物造粒。作为造粒的另选方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的块(slug)被破碎成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘于片剂成型模(tablet forming dies)。然后将润滑的混合物压制成片剂。还可以将本发明化合物与自由流动的惰性载体混合，并直接压制成片剂，而不经历造粒或压块步骤。可以提供透明的或不透明的防护包衣(由密封虫胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和抛光的蜡包衣组成)。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体(例如溶液剂、糖浆剂和酏剂)，以使某一给定量中含有预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在合适矫味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用可药用的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在可药用赋形剂中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料)等等。
适当时，口服用剂量单位制剂可以是微囊包封的。还可以例如通过在聚合物、蜡等中涂渍或包埋颗粒物质，将该制剂制备成延长或持续释放的。
本发明化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小单层囊泡(vesicle)、大单层囊泡和多层囊泡。可以从各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。
也可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的单独载体来递送本发明化合物。所述化合物也可以与作为可靶向(targetable)药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚(polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol)、聚羟乙基天冬酰胺酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，所述化合物可以与有用于实现药物的控制释放的一类可生物降解的聚合物偶合，例如聚乳酸、ε-己内酯(polepsiloncaprolactone)、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物。
适合于透皮给药的药物制剂可以以离散贴片形式(有意保持与接受者的表皮密切接触，持续延长的一段时间)提供。例如通过在PharmaceuticalResearch(1986)3(6)：318中一般描述的离子电渗疗法可将活性成分从贴剂中递送。
可以将适合于局部给药的药物制剂配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于治疗外部组织(例如皮肤)，可以以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用制剂。当配制在软膏剂中时，活性成分可以与石蜡或水互溶性软膏基质一起使用。或者，可以将活性成分与水包油型膏基或油包水型基质一起配制在乳膏剂中。适合于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是水溶剂中。适合于口腔局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于经鼻给药的药物制剂(其中载体是固体)包括具有例如20至500微米范围粒度的粗粉剂，其是采用鼻吸的方式给予，即从接近鼻子的粉剂容器中快速吸入通过鼻腔。对于鼻喷入或滴鼻剂形式的合适制剂(其中载体是液体)，包括活性成分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包括细粒粉末或雾剂(mists)，其可利用各种类型的定量加压喷雾器、定量吸入器、干粉吸入器、雾化器或吹入器来产生。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(其使可药用制剂与预定接受者的血液等渗)；和可以包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和管瓶)中，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在紧邻使用之前，只需要加入无菌的液体载体(例如水)，用于注射。即用的注射溶液和混悬剂可以用无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
应该理解，除了上文具体提及的成分之外，制剂可以包含本领域对于所述制剂类型惯用的其它试剂，例如适合于口服的那些制剂可以包含矫味剂。
在上述治疗方法和用途中，本发明化合物可以单独使用、与一种或多种其它的本发明化合物联合使用、或与其它治疗方法或药剂联合使用。尤其，在治疗通过抑制IGF-1R或IR而得到减弱或其它形式的改善的病症的方法中，以及在治疗敏感肿瘤的方法中，可以设计与其它化疗药剂、生物药剂、激素、抗体和支持性护理剂联合，以及与手术治疗和放射治疗联合。支持性护理剂包括镇痛药和抗呕吐剂。抗呕吐剂包括但不限于5HT3拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼(Palonosetron)等等；丙氯拉嗪、metaclopromide、苯海拉明、异丙嗪；地塞米松、劳拉西泮；氟哌啶醇、屈大麻酚、奥氮平；和神经激肽-1拮抗剂，例如阿瑞匹坦、福沙匹坦(fosaprepitant)和卡索匹坦(casopitant)，单独或以各种联合给药。
本文使用的术语“化疗”是指对给予其的对象具有治疗效果的任何化学药剂。“化疗”药剂包括但不限于抗肿瘤剂。本文使用的“抗肿瘤剂”包括细胞毒药剂和细胞静止药剂(cytostatic agent)(包括生物学、免疫学和疫苗治疗)。因此，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种式(I)化合物和使用至少一种其它治疗方法。在一个实施方案中，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和手术治疗。在一个实施方案中，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和放射治疗。在一个实施方案中，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和至少一种支持性护理(supportive care)剂(例如至少一种抗呕吐剂)。在一个实施方案中，根据本发明的联合治疗包括给予至少一种本发明化合物和至少一种其它化疗剂。在一个具体实施方案中，本发明包括给予至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤剂。
作为另外方面，本发明提供了如上所述的治疗方法和用途，其包括给予本发明化合物连同至少一种化疗剂。在一个具体实施方案中，化疗剂是抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的药物组合物，其进一步包含至少一种其它化疗剂，更具体地，该化疗剂是抗肿瘤剂。本发明还提供了如上所述的治疗方法和用途，其包括给予本发明化合物连同至少一种支持性护理剂(例如抗呕吐药)。
本发明化合物和至少一种另外的抗肿瘤治疗或支持性护理治疗，可以在任何适当的治疗联合中同时或按序联合使用。根据本发明，可以通过在以下方式中同时给药而联合给予本发明化合物与一种或多种其它抗肿瘤剂：(1)包含两种或所有化合物的单一药物组合物，或(2)单独的药物组合物，各自包含一种或多种化合物。可以以按序的方式单独给予该联合中的各组分，其中首先给予一种抗肿瘤剂，其次给予其它药剂，或反之亦然。此类按序给药可以在时间上是接近的，或在时间上间隔很长。
当本发明化合物与抗肿瘤和/或支持性护理剂联合使用时，各化合物的剂量可以与该化合物单独使用时的剂量不同。本领域技术人员将容易地确定适当的剂量。将选择本发明化合物和其它治疗活性剂的适当剂量和给药的相对时机，以便获得所需的联合治疗效果，并且这在主治临床医师的专业知识和判断范围之内。
一般地，对用本发明化合物治疗的敏感肿瘤具有对抗活性的任何化疗剂可以与本发明化合物联合使用，条件是，该具体药剂在临床上与使用本发明化合物的治疗相容。在本发明中有用的典型的抗肿瘤药剂包括但不限于烷基化试剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂，包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂、血管生成抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸或其它激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义治疗和免疫治疗剂，包括单克隆物、疫苗或其它生物试剂。
烷基化试剂是非时相特异性(non-phase specific)抗肿瘤药和强亲电子试剂。一般地，通过烷基化，烷基化试剂与DNA通过DNA分子的亲核部分(例如磷酸根、氨基和羟基)形成共价键合。此类烷基化破坏核酸功能，引起细胞死亡。在上述组合物和方法中，烷基化试剂可以与本发明化合物联合使用。烷基化试剂的实例包括但不限于氮芥，例如环磷酰胺、替莫唑胺(Temozolamide)、美法仑和苯丁酸氮芥；噁磷(oxazaphosphorines)；烷基磺酸盐，例如白消安；亚硝基脲，例如卡莫司汀；三氮烯，例如达卡巴嗪；和铂配位复合物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂。
抗代谢抗肿瘤药(Antimetabolite neoplastic agent)是时相特异性(phase specific)抗肿瘤药，其通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱合成而在细胞周期的S期(DNA合成)起作用，由此限制DNA合成。破坏S期的最终结果是细胞死亡。在上述组合物和方法中，抗代谢抗肿瘤药可以与本发明化合物联合使用。抗代谢抗肿瘤药的实例包括嘌呤和嘧啶类似物以及抗叶酸化合物，更具体是羟基脲、胞嘧啶、阿糖胞苷(arabinoside)、雷替曲塞(ralitrexed)、替加氟、氟尿嘧啶(例如5FU)、甲氨喋呤、阿糖胞苷(cytarabine)、mecaptopurine和硫鸟嘌呤。
抗肿瘤抗生素药是非时相特异性药剂，其与DNA结合或嵌入(intercalate with)DNA。一般地，此类作用破坏核酸的普通功能，引起细胞死亡。在上述组合物和方法中，抗肿瘤抗生素可以与本发明化合物联合使用。抗肿瘤抗生素药的实例包括但不限于放线菌素，例如放线菌素D；蒽环霉素类，例如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌；丝裂霉素C和博来霉素。
抗微管或抗有丝分裂药剂是时相特异性药剂，其在细胞周期的M或有丝分裂期期间活性对抗肿瘤细胞的微管。在上述组合物和方法中，抗有丝分裂药可以与本发明化合物联合使用。抗有丝分裂药的实例包括但不限于双萜类、长春花生物碱、polo样激酶(PLK)抑制剂和CenpE抑制剂。双萜类的实例包括但不限于紫杉醇和它的类似物多西他赛。长春花生物碱的例子包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。下面进一步讨论PLK抑制剂。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶II的抑制剂和拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶II抑制剂(例如表鬼臼毒素)是衍生自毒参茄(mandrake)植物的抗肿瘤药剂，其一般通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物，导致DNA链断裂，而在细胞周期的S和G2期影响细胞。链断裂累积，随后导致细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。喜树碱(包括喜树碱和喜树碱衍生物)是可用的或正在开发的拓扑异构酶I抑制剂。喜树碱的实例包括但不限于安吖啶、依立替康、托泊替康和7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式。在上述组合物和方法中，拓扑异构酶抑制剂可以与本发明化合物联合使用。
激素和激素类似物是治疗癌症的有用化合物，其中在激素和癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。在上述组合物和方法中，抗癌激素和激素类似物可以与本发明化合物联合使用。据信有用于治疗肿瘤的激素和激素类似物的实例包括但不限于抗雌激素药，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、iodoxyfene和屈洛昔芬；抗雄激素药，例如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺和乙酸环丙孕酮；肾上腺皮质激素(adrenocorticosteroid)，例如泼尼松和泼尼松龙；氨鲁米特及其它芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦；孕酮类(progestrins)，例如醋酸甲地孕酮；5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺和度他雄胺(dutasteride)；和促性腺激素释放激素(GnRH)和其类似物，例如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂和拮抗剂，例如戈舍瑞林、luprolide、亮丙瑞林和布舍瑞林。
信号转导途径抑制剂是那些阻断或抑制引起胞内改变的化学过程的抑制剂。本文使用的这种改变是细胞增殖或分化或存活。在本发明中有用的信号转导途径抑制剂包括但不限于受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶的抑制剂；SH2/SH3结构域阻断剂；丝氨酸/苏氨酸激酶；磷脂酰肌醇-3-OH激酶；肌醇信号(myo-inositol signaling)和Ras癌基因。在上述组合物和方法中，信号转导途径抑制剂可以与本发明化合物联合使用。
在牵涉细胞生长调节的各种蛋白中，一些蛋白酪氨酸激酶催化特异性酪氨酸残基的磷酸化。可以将此类蛋白酪氨酸激酶广泛地归类为受体或非受体激酶。
可以与本发明化合物联合的受体酪氨酸激酶抑制剂包括牵涉细胞生长调节的那些抑制剂，有时将该受体酪氨酸激酶称为“生长因子受体”。除了IGF-1R家族酪氨酸激酶抑制剂之外，生长因子受体抑制剂的实例还包括但不限于下列抑制剂：表皮生长因子家族受体(EGFR、ErbB2和ErbB4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFRs)、血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源域的酪氨酸激酶(TIE-2)、巨噬细胞集落刺激因子(c-fms)、c-kit、c-met、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)、肝细胞生长因子受体(HGFRs)、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(ephrin)(Eph)受体、RET原癌基因和Akt激酶。
生长因子受体的一些抑制剂正在开发中，并且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。在本文描述的任何组合物和方法/用途中，这些生长因子受体抑制剂中的任何种可以与本发明化合物联合使用。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗erbB1抗体抑制剂的一个实例是西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗
Figure B2008801016279D00492
是直接针对VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)和埃洛替尼(erlotinib)
Figure B2008801016279D00493
伊马替尼(imatinib)
Figure B2008801016279D00494
是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼(pazopanib)、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼(Sunitinib)和索拉非尼(sorafenib)。
在一个实施方案中，本发明提供了上文所列举的各种病症中的任何种的治疗方法，该方法包括联合给予本发明化合物和EGFR或ErbB2抑制剂。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物和拉帕替尼。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物和曲妥珠单抗。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物和埃洛替尼。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物与吉非替尼(gefitinib)。
在另一个实施方案中，本发明提供了上文所列举的各种病症中的任何种的治疗方法，所述方法包括联合给予本发明化合物和VEGFR抑制剂。在一个具体实施方案中，本发明方法包括联合给予本发明化合物和帕唑帕尼(pazopanib)。
不是跨膜生长因子受体激酶的酪氨酸激酶称为非受体或胞内酪氨酸激酶。非受体酪氨酸激酶的抑制剂有时称为“抗转移药剂”，并且有用于本发明。抗转移药剂的靶标或潜在靶标包括但不限于c-Src、Lck、Fyn、Yes、Jak、abl激酶(c-Abl和Bcr-Abl)、FAK(粘着斑激酶)和Bruton酪氨酸激酶(BTK)。非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药剂描述在Sinha，S.和Corey，S.J.，(1999)J.Hematother.Stem Cell Res.8：465-80；以及Bolen，J.B.和Brugge，J.S.，(1997)Annu.Rev.of Immunol.15：371-404中。
SH2/SH3结构域阻断剂是中断SH2或SH3结构域(结合在各种酶或衔接蛋白(adaptor protein)中)的药剂，其包括但不限于PI3-K p85亚单位，Src家族激酶，衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。Src抑制剂的实例包括但不限于达沙替尼(dasatinib)和BMS-354825(J.Med.Chem(2004)47：6658-6661)。
在上述任何组合物和方法中，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂也可以与本发明化合物联合使用。也可以与本发明化合物联合使用的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于polo样激酶抑制剂(Plk家族，例如Plk1、Plk2和Plk3)，其在细胞周期(包括进入和退出有丝分裂)的调节过程中起关键作用；MAP激酶级联反应阻断剂，其包括Ras/Raf激酶抑制剂、促分裂原或胞外调节的激酶(MEKs)和胞外调节的激酶(ERKs)；极光(Aurora)激酶抑制剂(包括极光A和极光B的抑制剂)；蛋白激酶C(PKC)家族成员阻断剂，包括PKC亚型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ξ)的抑制剂；kappa-B激酶家族(IKK-α，IKK-β)的抑制剂(IkB)；PKB/Akt激酶家族抑制剂；和TGF-β受体激酶的抑制剂。Plk抑制剂的实例描述在GlaxoSmithKline的PCT公开No.WO04/014899中。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的其它实例在本领域是已知的。在另一个实施方案中，本发明提供了上文所列举的各种病症中的任何种的治疗方法，该方法包括联合给予本发明的化合物和Plk抑制剂。在一个具体实施方案中，本发明的方法包括联合给予本发明化合物和5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺。
尿激酶(也称为尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA))是丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶纤溶酶的活化引发蛋白酶解级联，其牵涉血栓溶解或细胞外基质降解。尿激酶和纤溶酶原活化系统的一些其它组分的表达增加，与恶性肿瘤相关，包括癌生物学的一些方面，例如细胞粘附、迁移和细胞有丝分裂途径。在上述组合物和方法中，尿激酶表达的抑制剂可以与本发明化合物联合使用。
Ras癌基因的抑制剂也可以与本发明化合物联合使用。此类抑制剂包括法尼基转移酶的抑制剂、牻牛儿基牻牛儿基转移酶的抑制剂、和CAAX蛋白酶的抑制剂、以及反义寡核苷酸、核糖酶和免疫治疗。已经表明，此类抑制剂在含有突变体Ras的细胞中阻滞Ras活化，从而担当抗增殖药剂。
牵涉IGF-1R信号轴的激酶的其它抑制剂也可以与本发明化合物联合使用。此类抑制剂包括但不限于JNK1/2/3、PI3K、AKT和MEK的抑制剂；和14.3.3信号传导抑制剂。AKT抑制剂的实例描述在PCT公开No.WO2007/058850(2007年5月24日出版)中，其与GlaxoSmithKline的PCT申请No.PCT/US2006/043513(2006年11月9日提交)对应。该文中公开的一种具体AKT抑制剂是4-(2-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-{[(3S)-3-哌啶基甲基]氧基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)-2-甲基-3-丁炔-2-醇。
在上述组合物和方法中，细胞周期信号传导抑制剂(包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂)也与本发明化合物联合使用。细胞周期蛋白依赖性激酶(包括CDK2、CDK4和CDK6)和其抑制剂的实例描述于例如Rosania G.R.，等人，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10：215-230中。
受体激酶血管生成抑制剂也可以在本发明中使用。关于信号转导抑制剂，上文讨论了涉及VEGFR和TIE-2的血管生成的抑制剂(两者都是受体酪氨酸激酶)。其它抑制剂可以与本发明化合物联合使用。例如抗VEGF抗体，其不辨别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但与该配体结合；整联蛋白(αv β3)的小分子抑制剂，其抑制血管生成；内皮抑制素和血管抑制素(非RTK)也证明与本发明化合物联合使用。抗VEGF抗体的一个实例是贝伐单抗
磷酯酰肌醇-3-OH激酶家族成员的抑制剂(包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂)也可以与本发明联合使用。
也具有与本发明化合物联合使用潜力的是肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。
反义治疗也可以与本发明化合物联合使用。此类反义治疗的实例包括针对上述靶标(例如ISIS 2503)的那些治疗；和基因治疗方法，例如使用胸苷激酶或胞嘧啶脱氨酶的那些方法。
用于免疫治疗方案的药剂也可以与本发明化合物联合使用。免疫治疗方案包括增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(IL-2，IL-4，GMCFS和MCFS)转染；增加T细胞活性的方法；使用转染免疫细胞的方法和使用抗独特型抗体的方法。另一种潜在有用的免疫治疗方案是具有野生型Fc受体的单克隆抗体(例如，IGF-1R单克隆抗体)，其可以禁止(illicit)宿主中的免疫应答。
促细胞凋亡方案中使用的药剂(例如Bcl-2反义寡核苷酸)也可以与本发明化合物联合使用。蛋白的Bcl-2家族成员阻滞细胞凋亡。因此，Bcl-2的上调与化学抗性有关系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，已经证明，为了在肿瘤中下调Bcl-2的表达而设计的策略具有临床益处，并且现在在II期/III期试验中，即是Genta′s G3139bcl-2反义寡核苷酸。对于Bcl-2的使用反义寡核苷酸策略的此类促细胞凋亡策略在下列文献中进行了讨论：Water，J.S.，等人，J.Clin.Oncol.(2000)18：1812-1823；和Kitada，S.，等人，Antisense Res.Dev.(1994)4：71-79。
可使用如下所述方法来制备本发明化合物。在所有下述方案中，应理解，可以按照本领域技术人员已知的一般原理，在必要处使用保护基，例如参见Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)Protecting Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons。具体保护基的选择和安装与除去保护基的方法在本领域技术人员的知识范围之内。安装和除去保护基的方法的选择以及实施它们的反应条件和顺序应与式(I)化合物的制备一致。
可以通过以下方案1中所概述的方法，制备本发明化合物。
方案1
Figure B2008801016279D00531
其中：
Ra是烷基或环烷基；和
所有其它变量如上所定义。
通常，制备式(I)化合物(上面已定义了所有的化学式和所有其它变量)的方法包括下列步骤：
a)使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(II)的芳基酰胺反应，制备式(III)化合物；
b)使式(III)化合物与溴化试剂反应，然后与式(IV)的氨基吡啶进行环化，制备式(V)化合物；
c)在酸性条件下，在加热下，使式(V)化合物与式(VI)的苯胺反应，制备式(I)化合物。
该方法可以进一步包括下列任选步骤：
d)将式(I)化合物转化为其可药用盐；和/或
e)将式(I)化合物或其可药用盐转化为不同的式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地，可通过在酸性条件下，在加热下，使式(V)化合物与式(VI)的苯胺反应，来制备式(I)化合物。
Figure B2008801016279D00541
其中所有变量如上所定义。
通常通过在合适的酸的存在下，在加热条件下，使式(V)化合物与式(VI)的苯胺在合适的溶剂中混合，来进行反应。典型的溶剂包括但不限于异丙醇、三氟乙醇、二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺。合适的酸包括但不限于盐酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。反应一般在大约50℃至大约120℃的温度下进行。反应可以任选在微波条件下、在大约120℃至大约200℃的温度下进行。式(VI)的苯胺可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
可通过使式(III)化合物与溴化试剂反应，然后与式(IV)的氨基吡啶进行环化，来制备式(V)化合物。
Figure B2008801016279D00542
其中所有变量如上所定义。
合适的溴化试剂包括但不限于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴和四丁基三溴化铵。用于溴化步骤的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氢呋喃和二氯乙烷。溴化步骤一般在环境温度下进行。用于与式(IV)的氨基吡啶环化的合适溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃和N-N-二甲基甲酰胺。一般用二至四倍过量的氨基吡啶，在40℃至100℃的温度下进行与式(IV)的氨基吡啶的环化步骤。式(IV)的氨基吡啶可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
可通过使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(II)的芳基酰胺反应，来制备式(III)化合物。
Figure B2008801016279D00551
其中所有变量如上所定义。
可通过使式(II)的芳基酰胺与2-氯-4-甲基嘧啶和合适的碱在一般为大约-78℃至环境温度的温度下反应，来进行该反应。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。合适的碱包括但不限于二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、二异丙基酰胺锂和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。
可以按照以下方案方便地制备式(II)的芳基酰胺。
Figure B2008801016279D00552
其中所有变量如上所定义。
更具体地，可通过在合适的碱的存在下，使式(VIII)的酰基氯与式(IX)的苯胺反应，来制备式(II)的芳基酰胺。合适的碱包括但不限于三烷基胺和吡啶。用于该反应的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二乙醚和四氢呋喃。该反应一般在环境温度下进行。式(IX)的苯胺可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
可以通过使式(VII)的羧酸与氯化试剂反应来制备式(VIII)的酰基氯。合适的氯化试剂包括但不限于含N，N-二甲基甲酰胺的草酰氯；亚硫酰氯和N-氯代琥珀酰亚胺。用于该反应的典型溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯。该反应一般在大约0℃至大约110℃的温度下进行。
式(VII)的羧酸(其中R2是H)可商购，或可由本领域技术人员容易地制备。式(VII)的羧酸(其中R2是O-烷基)可以按照以下方案方便地制备。
Figure B2008801016279D00553
其中R2是O-烷基，所有的其它变量如上所定义。
可通过使式(XI)的芳基醚与合适的氧化剂在适当的条件下反应来制备式(VII)的羧酸(其中R2是O-烷基)。合适的氧化剂和条件包括但不限于亚氯酸钠和氨基磺酸，在二噁烷和水中，在环境温度下；以及氧化铬(VI)和硫酸，在丙酮中，在环境温度下。
可通过在碱的存在下，使式(X)的酚与合适的烷基化试剂反应来制备式(XI)的芳基醚。合适的烷基化试剂包括但不限于烷基卤、甲磺酸烷基酯、三氟甲基磺酸烷基酯和苯磺酸烷基酯。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和2-丁酮。反应一般在环境温度至大约120℃的温度下进行。式(X)的酚可以使用文献中描述的方法来制备(例如，Hofslokken，N.U.；Skattebol，L.Acta Chemica Scandinavica 1999，53，258-262)。
式(I)化合物(其中R2是H)也可以按照以下方案2中所概述的方法来制备。
方案2
Figure B2008801016279D00561
其中：
R2是H；
Ra是烷基或环烷基，和
所有其它变量如上所定义。
通常，按照这种方法制备式(I)化合物(其中R2是H)的方法包括下列步骤：
a)使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(XII)的二酯反应，制备式(XIII)的芳基酯；
b)使式(XIII)的芳基酯与溴化试剂反应，然后与式(IV)的氨基吡啶进行环化，制备式(XIV)化合物；
c)在酸性条件下，在加热下，使式(XIV)化合物与式(VI)的苯胺反应，制备式(XV)化合物；
d)使式(XV)化合物与合适的碱和式(IX)的苯胺反应，制备式(I)化合物。
该方法可以进一步包括下列任选步骤：
e)将式(I)化合物转化为其可药用盐；和/或
f)将式(I)化合物或其可药用盐转化为不同的式(I)化合物或其可药用盐。
更具体地，可通过使式(XV)化合物与合适的碱和式(XI)的苯胺反应，来制备式(I)化合物。
Figure B2008801016279D00571
其中所有变量如上所定义。
反应可以在合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。合适的碱包括但不限于二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、二异丙基酰胺锂和二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。典型的条件涉及使用过量(3至5当量)的碱和过量(3至5当量)的式(XI)的苯胺。反应一般在0℃和环境温度之间进行。式(XI)的苯胺可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
可通过在酸性条件下，在加热下，使式(XIV)化合物与式(VI)的苯胺反应，来制备式(XV)化合物。
其中所有变量如上所定义。
该反应可以通过以下方式进行：在合适的酸的存在下，在合适的溶剂中，在加热条件下，将式(XIV)化合物与式(VI)的苯胺混合。典型的溶剂包括但不限于异丙醇、三氟乙醇、二噁烷和N，N-二甲基甲酰胺。合适的酸包括但不限于盐酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。反应一般在大约50℃至大约120℃的温度下进行。反应可以任选在微波条件下、在大约120℃至大约200℃的温度下进行。式(VI)的苯胺可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
可通过使式(XIII)的酯与溴化试剂反应，然后用式(IV)的氨基吡啶处理，来制备式(XIV)化合物。
其中所有变量如以上关于方案4所定义。
该反应可以使用上述对于制备式(V)化合物的方法来进行。
式(XIII)的酯可通过以下方式制备：使用上述对于制备式(III)化合物的方法，使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(XII)的二酯反应。
其中所有变量如上所定义。
式(XII)的二酯可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。
上述反应方案的步骤顺序对于本发明的实践而言不是关键的，有机化学的普通技术人员可以使用任何合适的步骤顺序来制备本发明化合物。例如，本发明化合物也可以按照以下方案3中所概述的方法来制备。
方案3
Figure B2008801016279D00591
其中：
Ra是烷基或环烷基；和
所有其它变量如上所定义。
通常，按照方案3制备式(I)化合物的方法包括下列步骤：
a)使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(XVI)的酯反应，制备式(XVII)化合物；
b)使式(XVII)化合物与溴化试剂反应，然后与式(IV)的氨基吡啶进行环化，制备式(XVIII)化合物；
c)在酸性条件下，在加热下，使式(XVII)化合物与式(VI)的苯胺反应，制备式(XIX)化合物；
d)将式(XIX)化合物水解，然后酯化，得到式(XV)化合物；
e)使式(XV)化合物与合适的碱和式(IX)的苯胺反应，制备式(I)化合物。
该方法可以进一步包括下列任选步骤：
f)将式(I)化合物转化为其可药用盐；和/或
g)将式(I)化合物或其可药用盐转化为不同的式(I)化合物或其可药用盐。
式(XV)化合物与式(IX)的苯胺的反应方法如上所述。
根据该方法，可通过用酸水溶液将式(XIX)化合物水解，然后酯化来制备式(XV)化合物。碱性水解反应可以在合适溶剂和水的混合物中进行。合适溶剂包括但不限于四氢呋喃、二噁烷、甲醇和乙醇。合适的碱包括但不限于氢氧化钠和氢氧化钾。反应一般在25℃和100℃之间进行。酯化步骤可以在合适溶剂中、在酸的存在下进行。合适溶剂包括但不限于甲醇和乙醇。合适的酸包括但不限于盐酸、对甲苯磺酸和硫酸。
式(XIX)化合物可通过以下方式制备：在酸性条件下，在加热下，用上述对于使式(XIV)化合物与式(VI)的苯胺反应，以制备式(XV)化合物的同样方式，使式(XVIII))化合物与式(VI)的苯胺反应。
式(XVIII)化合物可通过以下方式制备：用上述对于使式(III)化合物与式(IV)的氨基吡啶反应，以制备式(V)化合物的同样方式，使式(XVII)化合物与溴化试剂反应，然后与式(IV)的氨基吡啶进行环化。
Figure B2008801016279D00601
其中所有变量如上所定义。
式(XVII)化合物可通过以下方式制备：用上述对于式(II)的芳基酰胺与2-氯-4-甲基嘧啶的反应的同样方式，使2-氯-4-甲基嘧啶与合适的碱和式(XVI)的酯反应。
其中所有变量如上所定义。
式(XVI)化合物可商购，或可以按照本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员将理解，如果需要，可以实施该方法，其中用Weinreb′s酰胺(即，式(XVI-a)化合物)替代式(XVI)的酯(即，-CO2Ra)：
Figure B2008801016279D00603
该步骤的反应条件类似于对于式(XVI)化合物所描述的那些反应条件。
本领域技术人员将理解，用来制备具体式(I)化合物的反应顺序的选择可取决于所需的具体式(I)化合物以及原料的优先选择(preference)和可利用性。
对本领域技术人员显而易见的是，使用本领域众所周知的技术，可将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。例如，在碱的存在下，可通过与乙酸酐反应，将式(I-B)化合物转化为式(I-C)化合物。
Figure B2008801016279D00611
用于该反应的合适溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲苯。用于该反应的合适碱包括但不限于三烷基胺和吡啶。
作为另一个实例，使用本文下面所描述的技术以及本领域已知的那些技术，通过还原烷基化，可将式I-D的化合物转化为式I-E的化合物。
Figure B2008801016279D00612
基于本公开内容和本文所包括的实施例，本领域技术人员可以容易地将式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本发明还提供了式(I)化合物的放射性标记类似物(即，具有结合在其上的放射性标记的式(I)化合物)和式(I)化合物的生物素化(biotinylated)类似物(即，具有结合在其上的生物素的式(I)化合物)和其固体载体结合类型(即，具有结合在其上的放射性标记或生物素的式(I)化合物)。可以使用常规技术制备放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物。例如，放射性标记的式(I)化合物可通过以下方式制备：在适当催化剂的存在下，使式(I)化合物与氚气反应，产生放射性标记的式(I)化合物。在一个实施方案中，式(I)的化合物被氚化。
放射性标记的式(I)化合物和生物素化的式(I)化合物可用于试验，所述试验用于鉴定抑制至少一种IGF-1R家族酪氨酸激酶(尤其IGF-1R和/或IR)和/或至少一种ErbB家族激酶的化合物；用于鉴定治疗病症的化合物，所述病症能够用IGF-1R抑制剂、IR抑制剂或ErbB抑制剂治疗，例如，用于治疗对用IGF-1R抑制剂、IR抑制剂或ErbB抑制剂治疗敏感的肿瘤。本发明还提供了鉴定此类化合物的试验方法，该方法包括下列步骤：使放射性标记的本发明化合物或生物素化的本发明化合物与靶蛋白或细胞匀浆特异性结合。更具体地，合适的试验方法包括竞争结合试验。放射性标记的本发明化合物和生物素化的本发明化合物及其固体载体结合类型还可以在按照本领域常规方法的试验中使用。
下列实施例仅供说明之用，无意以任何方式来限制本发明的范围。通过随附的权利要求来定义本发明。
实施例
如本文所使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例(conventions)与同时期的科学文献(例如Journal of the AmericanChemical Society或Journal of Biological Chemistry)中使用的那些一致。标准的单字母或三字母缩写通常用于表示氨基酸残基，除非另有说明，假设其为L-构型。除非另有说明，所有的原料获得自商品供应商，并且未经进一步纯化而使用。对于具体化合物的实施例或实施例中的一个步骤的提及，表明可以使用所提及的实施例或步骤中所描述的程序来制备该化合物。这种提及并不表示该化合物来自同一批在提及的实施例或步骤中制备的物质。尽管一个具体实施例中的步骤可能为所描述的顺序，但这并不表示这些步骤一个正好接着另一个地进行。可以在实施例和整个说明书中使用下列缩写：
atm(气压)；  nm(纳摩尔)；
g(克)；     μm(微摩尔)；
mg(毫克)；   mol(摩尔)；
h(小时)；    mmol(毫摩尔)；
min(分钟)；  mp(熔点)；
L(升)；      psi(磅/平方英寸)；
mL(毫升)；   rt(室温)；
μL(微升)；  TLC(薄层色谱)；
M(摩尔浓度的)；                     RP(反相)；
mM(毫摩尔浓度的)；
H2(氢气)；                          Eu(铕)；
N2(氮气)                            GST(谷胱甘肽S-转移酶)；
Ac2O(乙酸酐)；                      HCl(盐酸)
APC(别藻蓝蛋白)                     HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；
ATP(三磷酸腺苷)；                   hIGF1R或IGF-1R(人胰岛素样生长因
BOC(叔丁氧羰基)；                                子1受体激酶)；
BOC-On(2-叔丁氧羰基氧基亚氨)        hIR(人胰岛素受体激酶)；
基-2-苯基乙腈)；                    HOAc(乙酸)；
BSA(牛血清白蛋白)                   HNO3(硝酸)；
CHAPS(3-[3-胆酰胺丙基)-二甲氨       HPLC(高压液相色谱)；
基]-1-丙磺酸盐)；                   HRP(辣根过氧化物酶)；
CHCl3(氯仿)；                       iPrOH(异丙醇)；
Cs2CO3(碳酸铯)；                    K2CO3(碳酸钾)；
DCE(二氯乙烷)；                     KHSO4(硫酸氢钾)；
DCM(CH2Cl2；二氯甲烷)；             KOH(氢氧化钾)；
DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)   LAH(氢化铝锂)
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；            LCMS(液相色谱质谱)；
DMSO(二甲亚砜)；                    LiHMDS(六甲基二硅基胺基
                                    (hexamethyldisilazide)锂)；
DTT(二硫苏糖醇)                     LiOH(氢氧化锂)；
EDTA(乙二胺四乙酸)；                Me(甲基；-CH3)
EtOH(乙醇)；                        NH4Cl(氯化铵)；
EtOAc(乙酸乙酯)；                   NH4OH(氢氧化铵)；
MeOH(甲醇)；                        Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))
MgCl2(氯化镁)；                     Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))
MgCO3(碳酸镁)；                     PdCl2(dppf)＊DCM(二氯[1，1′-二(二苯基
MgSO4(硫酸镁)；                     膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物)；
NaBH4(硼氢化钠)；                   PhMe(甲苯)；
NCBI(国家生物技术信息中心)；        TEA(三乙胺)；
NaCl(氯化钠)；      TFA(三氟乙酸)；
Na2CO3(碳酸钠)；    THF(四氢呋喃)
NaHCO3(碳酸氢钠)；  Tris-HCl(三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)
NaH(氢化钠)；       NaHMDS(六甲基二硅基胺基钠)；
Na2SO4(硫酸钠)；    NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)；和
NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)。
中间体实施例1
3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯基酰胺
Figure B2008801016279D00641
步骤A：3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00642
搅拌下将3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(11.0g，61.1mmol)溶于600mL二氯甲烷中。通过加样漏斗逐滴加入草酰氯(16.3mL，183.2mmol)(为100mL DCM中的溶液)。经由注射器加入DMF(3.0mL)。将反应在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。在高真空压力下将所得固体进一步干燥。搅拌下将固体溶于600mL DCM中。将吡啶(24.5mL，305.3mmol)、(4-二甲基氨基)-吡啶(3.7g，30.5mmol)和2，6-二氟苯胺(19.7mL，183.2mmol)加入到该溶液中。将反应物搅拌过夜，并倾入1N HCl中。分离各层，用DCM洗涤水层两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩真空。用快速色谱(flashchromatography)纯化粗产物。将纯净(clean)级分(通过TLC)真空浓缩，得到14.87g(84％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.40(s，1H)，8.58(s，1H)，8.24(m，1H)，8.18(m，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.18(m，2H)，3.89(s，3H)。
步骤B：3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-氟苯基)苯甲酰胺和3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00651
搅拌下将3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯(5.24g，18.0mmol)溶于50mL THF中，并冷却至0℃。经由注射器缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(54mL，1.0M THF溶液，54mmol)。将2-氯-4-甲基嘧啶(2.55g，19.8mmol)溶于20mL THF中，并经由加样漏斗逐滴加入。用10mL THF冲洗加样漏斗。在0℃下搅拌反应物1小时，然后允许升温至室温。用10％氯化铵水溶液猝灭反应。将混合物倾入水和EtOAc中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将所得固体用50％EtOAc/己烷研制，过滤。用50％二乙醚/己烷洗涤固体。将固体空气干燥，收集，得到3.60g(52％)所需产物。将滤液浓缩，并通过快速色谱纯化。将纯净级分(通过TLC)真空浓缩，得到额外的2.13g(31％)所需产物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[酮]10.37(s，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，2H)，7.73(t，J＝7.9Hz，1H)，4.76(s，2H)；[烯醇]13.56(s，1H)，10.31(s，1H)，8.46(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，6.64(s，1H)；[既不归属于酮形式也不归属于烯醇形式的峰]8.74(d，J＝5.1Hz)，8.65-8.56(m)，7.60(d，J＝4.9Hz)，7.47-7.43(m)，7.21(t，J＝8.2Hz)。
步骤C：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺
在搅拌下，将3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-氟苯基)苯甲酰胺和3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(5.73g，14.8mmol)的互变异构混合物溶于150mL DCM中。一批加入NBS(2.63g，14.8mmol)，搅拌反应物15分钟。将反应物真空浓缩。加入二噁烷(100mL)，在搅拌下将残余物溶解。加入2-氨基吡啶(4.18g，44.4mmol)，将反应物加热至60℃，保持16小时。将反应物冷却至室温，倾入半饱和的NaHCO3溶液和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化混合物，得到5.26g(77％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，9.40(d，J＝7.0Hz，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.89(m，1H)，7.27-7.15(m，4H)。
中间体实施例2
5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰 胺
步骤A：3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00662
将4-羟基苯甲酸甲酯(3.00g，19.7mmol)和氯化镁(2.81g，29.5mmol)在100mL乙腈中搅拌。经由注射器加入TEA(10.3mL，73.9mmol)。一批加入低聚甲醛(12.0g，133mmol)，将反应物加热至回流。在回流下搅拌反应物24小时，并冷却至室温。通过加入大约100mL的1N HCl来猝灭反应，并倾入EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。用快速色谱纯化粗产物。将纯净级分(通过TLC)真空浓缩，得到2.06g(58％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.54(s，1H)，10.27(s，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，3.79(s，3H)。
步骤B：3-甲酰基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯
将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(2.06g，11.4mmol)和K2CO3(2.36g，17.1mmol)在50mL DMF中搅拌。经由注射器加入甲基碘(1.42mL，22.8mmol)，在室温下搅拌反应物6小时。将反应物倾入水和二乙醚中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用二乙醚萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到2.24g粗制所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)。
步骤C：2-(甲氧基)-5-[(甲氧基)羰基]苯甲酸
Figure B2008801016279D00671
在搅拌下，将来自前述步骤的粗制3-甲酰基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯溶于40mL二噁烷中。将20mL水中的氨基磺酸(5.87g，60.5mmol)加入到该搅拌溶液中。经由加样漏斗逐滴加入亚氯酸钠(1.68g，80重量％，18.6mmol)(在20mL水中)。搅拌反应物40min，并倾入EtOAc和H2O中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。借助于30-40mL DCM，将固体转移入锥形瓶中。加入大约50mL己烷。将空气吹过溶液，使大部分DCM蒸发。加入二乙醚(20-30mL)，过滤悬浮液。用己烷洗涤固体，收集，并干燥，得到1.96g(82％，经2步)所需化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.92(br s，1H)，8.22(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)。
步骤D：3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00672
在搅拌下，将2-(甲氧基)-5-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(1.96g，9.33mmol)悬浮在60mL DCM中。经由注射器加入DMF(0.036mL，0.46mmol)。经由加样漏斗逐滴加入草酰氯(7.0mL，2.0M二氯甲烷溶液，14mmol)。用10mLDCM冲洗加样漏斗。搅拌反应物2小时，并真空浓缩。在高真空压力下将所得固体进一步干燥。在搅拌下，将固体溶于60mL DCM中。将吡啶(3.8mL，47mmol)、(4-二甲基氨基)吡啶(0.0570g，0.467mmol)和2，6-二氟苯胺(3.0mL，28mmol)加入到该溶液中。搅拌反应物18小时，并倾入1N HCl中。分离各层，水层用DCM洗涤一次，并用二乙醚洗涤一次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。用快速色谱纯化粗产物。将纯净级分(通过TLC)真空浓缩，得到1.56g(52％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.31(d，J＝88Hz，1H)，7.22-7.13(m，2H)，3.97(s，3H)，3.82(s，3H)。
步骤E：5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺和5-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在搅拌下，将3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(1.56g，4.86mmol)溶于50mL THF中，并冷却至0℃。经由注射器缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(14.6mL，1.0M THF溶液，14.6mmol)。将2-氯-4-甲基嘧啶(0.750g，5.83mmol)溶于10mL THF中，并经由加样漏斗逐滴加入。用10mL THF冲洗加样漏斗。在0℃下搅拌反应物1小时，用饱和氯化铵溶液猝灭。将混合物倾入水和EtOAc中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物。将纯净级分(通过TLC)真空浓缩，得到1.26g(62％)所需产物。质子NMR是酮和烯醇互变异构体的混合物(约2∶1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.58(s，1H，烯醇)，9.83(s，1H，酮)，9.82(s，1H，烯醇)，8.72(m，1H，酮)，8.54(m，1H，烯醇)，8.34(s，1H，酮)，8.22(m，1H，两者)，8.06(m，1H，烯醇)，7.56(m，1H，酮)，7.42-7.31(m，2H，两者+1H，烯醇)，7.22-7.14(m，2H，两者)，6.55(s，1H，烯醇)，4.66(s，2H，酮)，4.00(s，3H，酮)，3.97(s，3H，烯醇)。
步骤F：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在搅拌下，将5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺和5-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(1.26g，3.02mmol)的互变异构混合物溶于60mL DCM中。一批加入NBS(0.538g，3.02mmol)。搅拌反应物20分钟，并真空浓缩。搅拌下将残余物溶于60mL二噁烷中，一批加入2-氨基吡啶(0.853g，9.06mmol)。将反应物在60℃用油浴加热24小时，冷却至室温。在室温下将反应物另外搅拌40小时。将反应物倾入半饱和的NaHCO3溶液和EtOAc中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水层两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗产物。将不纯的级分浓缩，并通过快速色谱进一步纯化。将合并的纯净级分(通过TLC)(来自两轮操作(both runs))合并，并真空浓缩，得到1.07g(72％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.40(d，J＝7.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.57(m，1H)，7.39(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.24-7.14(m，3H)，3.99(s，3H)。
中间体实施例3
3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00691
步骤A：3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯甲酸甲酯和3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00692
在0℃下，向1，3-苯二羧酸二甲酯(14.6g，75.2mmol)的无水THF(75mL)溶液中加入LiHMDS(1M THF溶液，120mL，120mmol)，允许在0℃下搅拌溶液10min。然后在0℃下，经10min将2-氯-4-甲基嘧啶(3.1g，24.1mmol)的THF(10mL)溶液逐滴加入到反应混合物中。反应混合物变成黑色。允许在0℃下搅拌溶液30分钟。然后在0℃下用MeOH猝灭反应混合物，真空除去溶剂。将残余物用EtOAc稀释，用水洗涤。用EtOAc萃取水层两次，用MgSO4干燥，并蒸发到硅胶上。通过快速色谱纯化，得到6.1g(87％)标题产物，为浅黄色固体。MS(ESI)：291[M+H]+。
步骤B：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
将3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯甲酸甲酯和3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]苯甲酸甲酯(2.49g，8.58mmol)的互变异构混合物溶于无水DCM(40.0mL)中。加入NBS(1.53g，8.59mmol)，并在室温搅拌反应物。20分钟以后，LCMS显示3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苯甲酸甲酯完全转化，通过旋转蒸发除去溶剂，得到中间体，为黄色固体。该物质未经进一步纯化而直接在下一步骤中使用。将粗物质溶于二噁烷(100mL)中，加入2-氨基吡啶(2.42g，25.7mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂，并将残余物吸附到硅胶上。通过硅胶色谱纯化粗物质，得到2.30g(73％产率，经2步骤)标题化合物，为黄色固体。MS(ESI+)m/z 365[M+H]。
中间体实施例4
5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苄腈
Figure B2008801016279D00701
步骤A：5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-(甲氧基)苄腈和5-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-2-(甲氧基)苄腈
Figure B2008801016279D00702
向冷却到0℃的甲基-3-氰基-4-甲氧基苯甲酸酯(10.6g，55.6mmol)的THF(600mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(110mL，1M THF溶液，110mmol)，然后经由加样漏斗加入2-氯-4-甲基嘧啶(4.84g，37.7mmol)的THF(100mL)溶液。一经完成(通过TLC)，用饱和氯化铵猝灭反应物，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，并浓缩。先后通过快速色谱纯化以及用二乙醚研制，得到标题化合物(9.99g，34.2mmol，92％)，为互变异构体的混合物。酮互变异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.00(s，3H)，4.64(s，2H)，7.38(t，J＝9.4Hz，1H)，7.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝4.9Hz，1H)。烯醇互变异构体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)，6.58(br.s.，1H)，7.26(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.16(m，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，13.52(br.s.，1H)。
步骤B：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)-苄腈
向5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-2-(甲氧基)苄腈和5-[(Z)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]-2-(甲氧基)苄腈(2.87g，10.0mmol)在DCM(250mL)中的互变异构混合物中一批加入NBS(1.78g，10.0mmol)。一经完成(通过TLC)，将反应物浓缩。将残余物接纳(take up)在二噁烷(100mL)中，加入2-氨基吡啶(2.89g，30.7mmol)。将反应物在65℃搅拌过夜。将反应物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，并用二乙醚研制，得到标题化合物(2.36g，6.50mmol，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)，7.18-7.25(m，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，9.34-9.39(m，1H)。
中间体实施例5
3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈
Figure B2008801016279D00711
步骤A：3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苄腈和3-[(E)-2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]苄腈
Figure B2008801016279D00712
将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M THF溶液，36.0mL，36.0mmol)加入到100mL THF中，并冷却到-78℃。经10分钟逐滴加入2-氯-4-甲基嘧啶(3.07g，23.9mmol)的THF(20mL)溶液。用10mL THF冲洗加样漏斗。搅拌反应物20分钟，经10分钟逐滴加入3-氰基-N-甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺(参见Organic Lett.2006，8，4843-4846)(5.00g，26.3mmol)的THF(25mL)溶液。用10mL THF冲洗加样漏斗。搅拌反应物一小时，使其升温到0℃。用饱和氯化铵溶液猝灭反应物，并倾入水和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到被3-氰基-N-甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺污染的产物。用30％EtOAc/己烷研制混合物，过滤，先后用30％EtOAc/己烷和己烷洗涤固体。收集黄色固体，得到1.56g(25％)标题化合物，为酮和烯醇互变异构体的大约1∶1混合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)[烯醇互变异构体]13.45(s，1H)，6.70(s，1H)；[酮互变异构体]4.72(s，2H)；[芳香质子]8.72(d，J＝5.1Hz，1H)，8.62(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝5.3Hz，1H)。
步骤B：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈
搅拌下将互变异构体3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]苄腈和3-[(E)2-(2-氯-4-嘧啶基)-1-羟基乙烯基]苄腈(1.56g，6.05mmol)的混合物溶于100mL DCM中，并冷却到0℃。加入NBS(1.08g，6.07mmol)，并使反应物升温到室温。搅拌反应物一小时，真空浓缩。搅拌下将残余物溶于二噁烷中。加入2-氨基吡啶(1.71g，18.2mmol)，并将反应物加热到60℃。搅拌反应物过夜，冷却到室温。将反应物倾入水和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用DCM(2X)和EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，将含有产物的级分真空浓缩。用二乙醚和己烷(约1∶1)研制残余物，过滤，用二乙醚和己烷(约1∶1)洗涤固体。收集固体，得到1.50g(75％)标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝7.0Hz，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝6.8，1.1Hz，1H)，7.31-7.17(m，2H)。
中间体实施例6
5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰 胺
用与对于5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)所描述方式类似的方式制备标题化合物，但具有下列显著的不同(with the following notable exception)：步骤B中所概述的程序中，使用乙基碘代替甲基碘。MS(M+H，ES+)506。
中间体实施例7
5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基) 氧基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00731
用与对于5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)所描述方式类似的方式制备标题化合物，但具有下列显著的不同：步骤B中所概述的程序中，使用异丙基碘代替甲基碘。MS(M+H，ES+)520。
实施例1：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)- 氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤A：3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺二盐酸盐
Figure B2008801016279D00733
向用冰/水浴冷却的3-氨基苯酚(10.9g，100mmol)的DMF(100mL)溶液中分4批加入NaH(8.90g，222mmol)。然后分3批加入2-(二甲基氨基)乙基氯盐酸盐(15.8g，110mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物倾入水(600mL)中，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速柱色谱(快速色谱)纯化，用HCl(50.0mL，4M，在二噁烷中，200mmol)处理，浓缩，得到标题化合物(14.0g，56.0mmol，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.80(s，6H)，3.46(t，J＝4.8Hz，2H)，4.30(t，J＝4.9Hz，2H)，6.58-6.66(m，3H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，8.55(br.s.，2H)，10.70(br.s.，1H)。
步骤B：5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苄腈
Figure B2008801016279D00741
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苄腈(中间体实施例4)(2.02g，5.57mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐(1.67g，6.58mmol)的三氟乙醇(20mL)溶液中加入HCl(0.700mL，4M，在二噁烷中，2.8mmol)。于84℃搅拌反应物2天。将反应物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，用二乙醚研制，得到标题化合物(2.63g，5.18mmol，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，6H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，3.96(s，5H)，6.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，9.49(d，J＝6.2Hz，1H)，9.77(s，1H)。
步骤C：5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酸甲酯
在80℃下，将在EtOH和6N NaOH(15mL)中的5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶]-2-基)-2-(甲氧基)苄腈(2.63g，5.2mmol)搅拌。一经完成(通过MS)，将反应物倾入水/二乙醚混合物中，用1N NaOH洗涤有机层。用HCl(37％水溶液)酸化合并的水层，随后浓缩。将残余物接纳在MeOH中，用对甲苯磺酸(1.07g，6.21mmol)在65℃下处理，直到通过MS显示完成为止。将混合物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(2.35g，4.36mmol，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，6H)，2.56(t，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，6.55(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.0Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.26(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，9.48(s，1H)，9.77(s，1H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
向在THF(30mL)中的5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酸甲酯(2.35g，4.36mmol)和2，6-二氟苯胺(2.35mL，21.8mmol)中一批加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(26.0mL，1M，在THF中，26.0mmol)。一经完成(通过MS)，将反应物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，用二乙醚研制，得到标题化合物(2.05g，3.23mmol，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，6H)，2.56(br.s.，2H)，3.98(br.s.，5H)，6.55(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝4.4Hz，1H)，7.01-7.11(m，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，3H)，7.27(s，2H)，7.32-7.42(m，1H)，7.42-7.54(m，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，9.49(br.s.，1H)，9.78(d，J＝12.5Hz，2H)。MS(M+H，ES+)636。
实施例2.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
用与N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例1)的方式类似的方式制备标题化合物(0.17g，0.25mmol，72％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：在中间体实施例4的步骤B中所概述的步骤中，使用4-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.16(s，6H)，2.41(s，3H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(s，5H)，6.54(d，J＝6.2Hz，1H)，6.64(d，J＝5.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.12-7.21(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，7.31-7.42(m，1H)，7.50(s，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，9.40(d，J＝6.8Hz，1H)，9.71(s，1H)，9.77(s，1H)。MS(M+H，APCI+)650。
实施例3：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00761
用与实施例1的方式类似的方式制备标题化合物(0.022g，0.033mmol，35％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：中间体实施例4的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.69(s，1H)，9.45-9.40(m，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.21-7.12(m，4H)，6.76-6.70(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，6.55-6.50(m，1H)，3.99-3.93(m，5H)，3.88(s，3H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，6H)。MS(ES+，m/z)666(M+1)。
实施例4：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)- 7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00762
用与实施例1的方式类似的方式制备标题化合物(0.08g，0.11mmol，26％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例4的步骤B中所概述的步骤中，使用4-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶；
b)实施例1的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，2H)，1.45(s，4H)，1.50-1.60(m，2H)，1.77(d，J＝11.2Hz，2H)，2.26-2.35(m，1H)，2.38(s，4H)，2.43(s，3H)，2.58-2.69(m，2H)，3.73(d，J＝12.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.96(s，3H)，6.44-6.49(m，2H)，6.65(s，1H)，6.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.24(br.s.，1H)，9.76(s，1H)。MS(M+H，ES+)759。
实施例5：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨 基}-4-嘧啶基)- 7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00771
用与实施例1的方式类似的方式制备标题化合物(0.13g，0.17mmol，77％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例4的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)实施例1的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.29-9.22(m，1H)，8.38(s，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.67-6.63(m，1H)，6.62-6.57(m，1H)，6.50-6.43(m，2H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.78-3.71(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.44-2.37(m，3H)，2.35-2.28(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.57-1.30(m，8H)。MS(ES+，m/z)775(M+1)。
实施例6：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}- 4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00781
步骤A：4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯
搅拌下将3-甲基-4-硝基苯酚(1.74g，11.4mmol)、三苯基膦(5.98g，22.8mmol)和4-羟基-1-哌啶羧酸苯基甲酯(3.99g，17.0mmol)溶于DCM中，并冷却到0℃。经由注射器加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.35mL，17.0mmol)。搅拌反应物10min，允许升温到室温。搅拌反应物过夜，并吸附到硅胶上。通过快速色谱纯化粗物质，将含有产物的级分真空浓缩。该物质污染有3-甲基-4-硝基苯酚。将该物质溶于二乙醚中，用2N NaOH溶液(3X)、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到3.67g(87％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.24(m，5H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.76(ddd，J＝7.7，4.2，4.0Hz，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.31(br.s.，2H)，2.52(s，3H)，2.01-1.88(m，2H)，1.63-1.49(m，2H)。
步骤B：4-[(4-氨基-3-甲基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯
Figure B2008801016279D00783
搅拌下，将4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯(0.798g，2.15mmol)溶于20mL MeOH中。加入氯化镍(II)六水合物(0.256g，1.08mmol)，将混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.163g，4.31mmol)，并将混合物搅拌20min。加入另外的硼氢化钠(约20到30mg)，并将混合物搅拌超过10min。通过加入大约15mL的2N氢氧化钠溶液来猝灭反应。将混合物倾入EtOAc和水中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.568g(78％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.23(m，5H)，6.61-6.43(m，3H)，5.04(s，2H)，4.37(s，2H)，4.27-4.17(m，1H)，3.74-3.57(m，2H)，3.27-3.12(m，2H)，1.97(s，3H)，1.86-1.73(m，2H)，1.52-1.39(m，2H)。
步骤C：4-{[4-({4-[2-(3-氰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲基苯基]氧基}-1-哌啶羧酸苯基甲酯
Figure B2008801016279D00791
在压力容器中，搅拌下将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苄腈(中间体实施例5)(0.462g，1.39mmol)和4-[(4-氨基-3-甲基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸苯基甲酯(0.567g，1.67mmol)溶于16mL三氟乙醇中。经由注射器加入HCl(4N，在二噁烷中，0.17mL，0.68mmol)。将容器密封，并置于80℃油浴中。在80℃搅拌反应物40小时，并冷却到室温。将反应物倾入半饱和的NaHCO3溶液和DCM中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.700g(79％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(br.s.，1H)，8.90(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.72-7.61(m，2H)，7.46-7.21(m，7H)，6.93-6.79(m，3H)，6.41(d，J＝5.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.59-4.50(m，1H)，3.77-3.65(m，2H)，3.36-3.21(m，2H)，2.18(s，3H)，1.97-1.86(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)。
步骤D：3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00801
搅拌下，将4-{[4-({4-[2-(3-氰基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲基苯基]氧基}-1-哌啶羧酸苯基甲酯(0.699g，1.10mmol)溶于20mLEtOH中。向该溶液中加入20mL的2N NaOH溶液。将反应物置于60℃油浴中，加入20mL THF。将反应物在60℃搅拌过夜。加入固体NaOH(1.6g，40mmol)，并将热量(heat)升至80℃。持续搅拌2.5天，将反应物冷却到室温。将混合物倾入水和二乙醚中，分离各层。用1N NaOH溶液洗涤有机层。用浓HCl酸化合并的水层。真空浓缩水层。搅拌下将残余物溶于25mL的MeOH中。加入硫酸(0.29mL，5.4mmol)，将反应物加热到65℃。搅拌反应物过夜，冷却到室温。将混合物倾入半饱和的NaHCO3溶液和DCM中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc(2X)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.518g(88％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(br.s.，1H)，8.87(s，1H)，8.21(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01-7.96(m，1H)，7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.77(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.41(d，J＝5.3Hz，1H)，4.39-4.28(m，1H)，3.84(s，3H)，2.97-2.87(m，2H)，2.49-2.59(m，2H)，2.17(s，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用与实施例1的步骤D所描述的方式类似的方式，从3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯制备标题化合物(0.227g，0.35mmol，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.70-0.78(m，1H)，0.80-0.85(m，1H)，1.14(s，2H)，1.20(s，2H)，1.37-1.47(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.17(s，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.92(d，J＝12.3Hz，1H)，4.30-4.38(m，1H)，6.43(d，J＝5.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，2H)，7.15-7.26(m，2H)，7.34-7.46(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.87(s，1H)，9.32(br.s.，1H)，10.22(s，1H)。
实施例7：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-甲基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯 基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00811
向在DCM(4mL)和MeOH(2mL)中的N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺(实施例6)(0.098g，0.16mmol)中加入乙酸(0.20mL，1M，在DCM中，0.20mmol)和甲醛(0.024mL，37重量％，在水中，0.32mmol)。一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.053g，0.25mmol)，在室温下搅拌反应，直到完成(通过MS)为止。先后通过快速色谱和制备HPLC色谱(制备-HPLC)纯化，得到标题化合物(0.044g，0.070mmol，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.58-1.67(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.11-2.21(m，8H)，2.55-2.65(m，2H)，4.33(s，1H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(s，2H)，7.17-7.26(m，3H)，7.36-7.47(m，2H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H)，7.77-7.85(m，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)，8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.89(s，1H)，9.32(br.s.，1H)。MS(M+H，ES+)646。
实施例8：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]- 4-哌啶基}氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺(实施例6)(0.10g，0.16mmol)的THF(5mL)溶液中一批加入甲基乙烯砜(0.028mL，0.32mmol)。在室温下搅拌反应，直到完成(通过MS)为止。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.048g，0.065mmol，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.58-1.66(m，2H)，1.89-1.97(m，2H)，2.19(s，3H)，2.22-2.33(m，2H)，2.68-2.77(m，4H)，3.02(s，3H)，3.23-3.28(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，6.45(d，J＝4.9Hz，1H)，6.76-6.85(m，1H)，6.88(s，2H)，7.22(dt，J＝16.3，8.2Hz，3H)，7.36-7.48(m，2H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.89(m，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.89(s，1H)，9.30-9.36(m，1H)，10.24(s，1H)。MS(M+H，ES+)738。
实施例9：N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基} 苯基) 氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤A：3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
在催化性浓HCl(aq.)的存在下，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(中间体实施例3)(1.0g，2.74mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺二盐酸盐(实施例1，步骤A)(0.73g，2.88mmol)在iPrOH(15ml)中的混合物在微波中于160℃加热20min。将反应混合物浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(1.04g，75％)。MS(APCI+，m/z)509(M+1)。
步骤B：N-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
在室温下，将1.0M NaHMDS的THF(0.59ml，0.59mmol)溶液逐滴加入到3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.20mmol)和5-氯-2-氟苯胺(0.09g，0.59mmol)的THF(2mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌反应混合物0.5小时，然后用甲醇猝灭，并浓缩到硅胶上。进行快速色谱，得到标题化合物(0.115g，94％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.75(s，1H)，9.52-9.50(m，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.61-7.57(m，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.36-7.24(m，3H)，7.17-7.06(m，2H)，6.60(d，J＝5.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝5.9Hz，2H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.14(s，6H)。MS(ES+，m/z)622(M+1)。
实施例10：3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基} 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00831
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.074g，0.11mmol，58％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：使用2-氟-5-(三氟甲基)苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(bs，1H)，9.76(s，1H)，9.54-9.50(m，1H)，8.36-8.33(m，2H)，8.07-8.01(m，2H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67-7.47(m，5H)，7.27-7.22(m，1H)，7.17-7.06(m，2H)，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，6.55-6.52(m，1H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，2.14(s，6H)。MS(APCI+，m/z)656(M+1)。
实施例11：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨 基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00841
步骤A：3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
Figure B2008801016279D00842
搅拌下，将3-溴苯胺(0.50mL，4.6mmol)溶于30mL PhMe中，并加入15mL EtOH。先后加入Na2CO3(3.06g，28.9mmol)的水(15mL)溶液和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-1H-吡唑(0.955g，4.59mmol)。加入Pd(PPh3)4(0.265g，0.229mmol)，在回流搅拌下加热混合物过夜。将混合物冷却到室温，并倾入EtOAc和水中。使混合物过滤通过硅藻土，分离各层。用盐水洗涤有机层。浓缩有机层，通过快速色谱纯化，得到0.408g(51％)所需产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.71-6.64(m，2H)，6.41-6.36(m，1H)，4.99(br s，2H)，3.82(s，3H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
搅拌下，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.100g，0.217mmol)和3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(0.0563g，0.325mmol)溶于4mL三氟乙醇中。加入HCl(0.11mL，4N，在二噁烷中，0.44mmol)，并密封容器。将反应物加热至80℃保持4.5天，并冷却到室温。将反应物倾入半饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到固体，将其用二乙醚研制，得到0.0823g(63％)所需化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.73(s，1H)，9.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.37-8.30(m，2H)，8.03(d，J＝7.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.42-7.32(m，1H)，7.26-7.11(m，4H)，7.00-6.92(m，1H)，6.61(d，J＝5.3Hz，1H)，3.80(s，3H)。MS(M+H，ES+)599。
实施例12：3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基} 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-(2，4，6-三氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00851
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.040g，0.064mmol，33％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：使用2，4，6-三氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.78(s，1H)，9.56-9.51(m，1H)，8.38-8.36(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36-7.26(m，3H)，7.20-7.08(m，2H)，6.63(d，J＝5.1Hz，1H)，6.58-6.53(m，1H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，6H)。MS(APCI+，m/z)624(M+1)。
实施例13：N-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00852
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.0503g，0.0831mmol，76％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：使用2，4-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.77(s，1H)，9.57-9.49(m，1H)，8.37(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.64-7.46(m，4H)，7.34(ddd，J＝10.6，9.1，2.9Hz，1H)，7.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.61(d，J＝5.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.96(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.9Hz，2H)，2.16(s，6H)。MS(M+H，ES+)606。
实施例14：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00861
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.060g，0.097mmol，60％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用4-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶；
b)实施例9的步骤B中所概述的步骤中，使用2，6-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.74(s，1H)，9.46-9.44(m，1H)，8.35-8.33(m，2H)，8.05-8.03(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.26-7.14(m，5H)，6.95-6.93(m，1H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)，6.57-6.53(m，1H)，3.96(t，J＝5.9Hz，2H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.16(s，6H)。MS(ES+，m/z)620(M+1)。
实施例15：N-(2，3-二氟苯基)-3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00871
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.11g，0.17mmol，100％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)实施例9的步骤B中所概述的步骤中，使用2，3-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.70(s，1H)，9.48-9.43(m，1H)，8.31-8.27(m，2H)，8.04-8.00(m，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.49(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.32-7.13(m，5H)，6.78-6.75(m，1H)，6.56-6.52(m，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.15(s，6H)。MS(ES+，m/z)636(M+1)。
实施例16：N-(2，4-二氟苯基)-3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00872
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.088g，0.14mmol，88％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)实施例9的步骤B中所概述的步骤中，使用2，4-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.70(s，1H)，9.49-9.43(m，1H)，8.30-8.26(m，2H)，8.04-7.98(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.48(s，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.20-7.07(m，3H)，6.78-6.75(m，1H)，6.56-6.52(m，2H)，3.95(t，J＝5.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.15(s，6H)。MS(ES+，m/z)636(M+1)。
实施例17：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00881
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.042g，0.066mmol，42％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)实施例9的步骤B中所概述的步骤中，使用2，6-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.73(s，1H)，9.50-9.45(m，1H)，8.36-8.29(m，2H)，8.07-8.03(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.61(at，J＝7.8Hz，1H)，7.50(at，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.27-7.15(m，5H)，6.78(dd，J＝7.7，2.6Hz，1H)，6.59-6.52(m，2H)，3.97(t，J＝5.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，6H)。MS(ES+，m/z)636(M+1)。
实施例18：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶 基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用与对于实施例9的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.10g，0.14mmol，88％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用4-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶；
b)实施例9的步骤A中所概述的步骤中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐。
c)实施例9的步骤B中所概述的步骤中，使用2，6-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.28(bs，1H)，8.41(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.48(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.82-6.79(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)，6.48-6.45(m，1H)，6.40(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.45-2.27(m，5H)，2.39(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.58-1.31(m，8H)。MS(ES+，m/z)729(M+1)。
实施例19：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲 基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00891
步骤A：二甲基{2-[(2-甲基-3-硝基苯基)氧基]乙基}胺
Figure B2008801016279D00892
向含有5.0g(33mmol)2-甲基-3-硝基苯酚、9.4g(65.2mmol)(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐、9.0g(65.3mmol)K2CO3和100mL水的浆液(slurry)中加入100mL丁醇，在80℃下加热反应混合物13小时。用EtOAc萃取反应混合物，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤。减压除去溶剂，对残余物进行硅胶色谱，得到7.4g(100％)二甲基{2-[(2-甲基-3-硝基苯基)氧基]乙基}胺，为棕色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29-7.42(m，3H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.20(s，6H)。MS(ESI+)m/z 225[M+H]。
步骤B：2-[(3-氨基-2-甲基苯基)氧基]乙基}二甲胺
向含有7.4g(33mmol){2-[(2-甲基-3-硝基苯基)氧基]乙基}胺和60mLEtOH的浆液中加入700mg的10％Pd/碳。对反应混合物用40-50psi H2大气压处理4小时，然后过滤通过硅藻土。减压除去溶剂，得到6.3g(98％)2-[(3-氨基-2-甲基苯基)氧基]乙基}二甲胺，为深色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.79(t，J＝8.1Hz，1H)，6.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(brs，2H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，2.61(t，J＝5.8Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.89(s，3H)。
步骤C：3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶 基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D00902
将微波管瓶中装入3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(中间体实施例3)(1.75g，4.79mmol)、{2-[(3-氨基-2-甲基苯基)氧基]乙基}甲胺(863mg，4.79mmol)、iPrOH(10mL)和1滴HCl，并在微波反应器中于140℃搅拌反应混合物30min。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3猝灭。分离有机物，用MgSO4干燥，除去溶剂。通过硅胶色谱纯化粗物质，得到1.70g(68％产率)标题化合物。MS(APCI+)m/z 523[M+H]。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(60.0mg，0.115mmol)和2，6-二氟苯胺(0.0350mL，0.345mmol)的THF(5mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(0.46mL，0.460mmol，1.0M THF溶液)，并在室温下搅拌反应混合物5min。用饱和NaHCO3猝灭混合物，用DCM稀释，分离有机层。除去溶剂，通过硅胶色谱纯化粗物质，得到70mg(98％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.36(d，J＝6.6Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，2H)，7.12-7.28(m，J＝8.0，8.0Hz，3H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，2H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，2.66(t，J＝5.7Hz，2H)，2.22(s，6H)，2.07(s，3H)。MS(APCI+)m/z620[M+H]。
实施例20：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基) 氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00911
在带有隔帽(septum cap)的5mL微波管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.150g，0.325mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺盐酸盐(PCT公开号WO2004/087652)(0.63g，0.29mmol)接纳在iPrOH(3mL)中，并加入浓HCl(5滴)。密封管瓶，在微波中于180℃加热15min。将粗产物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到标题化合物(0.047g，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.75(s，1H)，9.51(d，J＝6.6Hz，1H)，8.26-8.47(m，2H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.31-7.44(m，1H)，7.11-7.29(m，4H)，7.08(t，J＝6.6Hz，1H)，6.62(d，J＝5.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，3.94(t，J＝5.8Hz，2H)，2.55(t，J＝5.7Hz，2H)，2.14(s，6H)。MS(M+H，ES+)606。
实施例21：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲 基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00912
步骤A：N，N-二甲基-2-[(4-甲基-3-硝基苯基)氧基]乙胺
将4-甲基-3-硝基苯酚(2.0g，13mmol)、1-氯-2-二甲基氨基乙烷盐酸盐(3.8g，26mmol)和K2CO3(5.4g，39mmol)加入到2-丁酮(30mL)中。将混合物回流12小时，之后TLC分析揭示原料酚消耗。冷却反应物，用饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩，通过快速硅胶色谱纯化，得到标题化合物(2.6g，89％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.34(s，6H)，2.53(s，3H)，2.74(t，J＝5.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，7.10(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)。
步骤B：5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺
Figure B2008801016279D00922
将钯/碳(10重量％，300mg)和N，N-二甲基-2-[(4-甲基-3-硝基苯基)氧基]乙胺(2.6g，12mmol)溶于EtOH(40mL)中，转移至Fischer-Porter容器中。将容器抽空两次，用N2反填充。释放N2压力，保持容器在60psi的H2压力下12小时。释放H2压力，使反应物过滤通过硅藻土，浓缩，得到标题化合物(2.5g，95％产率)。1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 2.09(s，3H)，2.32(s，6H)，2.69(t，J＝5.9Hz，2H)，3.58(br s，2H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，6.27-6.31(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)。
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用与对于实施例20的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.0812g，0.131mmol，45％)，但具有下列显著的不同：使用5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.40(d，J＝6.8Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.52(m，2H)，7.17(dt，J＝16.8，8.4Hz，4H)，6.92(t，J＝7.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，3.96(t，J＝5.7Hz，2H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.13(s，6H)。MS(M+H，ES+)620。
实施例22：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00931
步骤A：5-氟-2-硝基苯基甲基醚
向2-硝基-5-氟-苯酚(56.0g，357mmol)和碘甲烷(24.5mL，393mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K2CO3(54.2g，393mmol)。出现明显鼓泡。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水(800mL)中，用二乙醚(3x200mL)洗涤该水。合并醚洗涤物，用水(2x400mL)洗涤。干燥(MgSO4)醚层，过滤，旋转蒸发，得到标题化合物(56.0g，327mmol，92％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.90(m，1H)，6.79-6.67(m，2H)，3.93(s，3H)。
步骤B：1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D00933
向5-氟2-硝基苯基甲基醚(26.0g，152mmol)、1，4′-联哌啶(25.5g，152mmol)和K2CO3(22.9g，166mmol)中加入DMSO(260mL)。将混合物在室温下搅拌3天。将混合物倾入水(1000mL)中，用EtOAc(2x500mL)洗涤该水。合并EtOAc洗涤物，用水(2x500mL)洗涤。干燥(MgSO4)醚层，过滤，旋转蒸发，得到标题化合物(47.9g，150mmol，99％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.5Hz，1H)，6.40(dd，J＝9.5和2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝2.6Hz，1H)，3.99-3.93(m，2H)，3.93(s，3H)，2.98-2.89(m，2H)，2.58-2.48(m，5H)，1.99-1.90(m，2H)，1.70-1.55(m，8H)，1.48-1.40(m，2H)。
步骤C：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D00941
向冷却至0℃的、在MeOH(600mL)和THF(300mL)中的1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(47.9g，150mmol)和氯化镍(II)六水合物(17.8g，75.0mmol)中以控制出现泡沫的速度加入NaBH4(约30g，约750mmol)。加入NaBH4，直到泡沫体的黄色消失为止(TLC证实起始原料消耗)。将混合物旋转蒸发，并置于高真空下过夜。将EtOAc(1000mL)加入到该固体中，并搅拌浆液3小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用大量的EtOAc冲洗。用0.1NNaOH(2x1000mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到标题化合物(38.3g，133mmol，89％)，为粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.45(m，4H)，2.61-2.47(m，6H)，2.36-2.27(m，1H)，1.90-1.63(m，4H)，1.61-1.52(m，4H)，1.45-1.36(m，2H)。
步骤D：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在350mL玻璃圆底压力容器中，向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(14.2g，30.7mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(8.89g，30.7mmol)的2，2，2，-三氟乙醇(142mL)溶液中加入浓HCl(7.7mL，92.1mmol)。将烧瓶密封，并置于85℃油浴中3天。冷却至室温后，加入0.5M甲醇钠的MeOH(245mL，122.5mmol)溶液。在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残余物接纳在DCM中。加入硅胶(100g)，在旋转蒸发器上除去溶剂。将预先吸附的固体分成两等份，通过快速色谱纯化。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到19.0g泡沫体。在温热下，将泡沫体溶于DCM(200mL)中。加入二乙醚(500mL)，沉淀出黄色固体。使溶液静置1小时。通过真空过滤来收集黄色固体(17.2g，24.1mmol，78％)，用二乙醚洗涤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48-6.43(m，2H)，3.79(s，3H)3.73(d，J＝12.5Hz，2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.49-2.27(m，5H)，1.79-1.77(m，2H)，1.56-1.36(m，8H)。MS(ESI)m/z＝715[M+H]+。
实施例23：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00951
将在iPrOH(5mL)中的5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.14g，0.28mmol)、4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)(0.074g，0.25mmol)和对甲苯磺酸(0.12g，0.68mmol)在180℃下加热10min。将反应物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，然后用二乙醚研制，得到标题化合物(0.099g，0.13mmol，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，3H)，1.46(s，4H)，1.49-1.58(m，2H)，1.77(d，J＝10.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.62(t，J＝12.0Hz，2H)，3.72(d，J＝11.9Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.97(s，3H)，6.41-6.52(m，2H)，6.64(s，1H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.13-8.21(m，1H)，8.42(s，1H)，9.34(br.s.，1H)，9.76(s，1H)。MS(M+H，ES+)745。
实施例24：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-{[-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲 基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00952
步骤A：1-甲基-4-[(2-甲基-3-硝基苯基)甲基]哌嗪
Figure B2008801016279D00953
将2-甲基-3-硝基苯甲醛(J.Org.Chem.1981，46，1752-1755)(1.0g，6.1mmol)溶于DCE中，先后加入N-甲基哌嗪和HOAc，以及三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌反应物1小时，然后用5％K2CO3溶液进行猝灭。用乙酸乙酯萃取(3x)反应混合物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩到硅胶上，进行快速色谱，得到标题化合物(1.6g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.16-2.42(m，11H)，2.10(s，3H)。
步骤B：2-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺
Figure B2008801016279D00961
按照对于合成4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)所述方式的类似方式，从1-甲基-4-[(2-甲基-3-硝基苯基)甲基]-哌嗪制备步骤B的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.52(d，J＝6.8Hz，1H)，6.53(d，J＝6.8Hz，1H)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.28(s，2H)，2.14-2.40(m，8H)，2.11(s，3H)，1.99(s，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
在带有隔帽的10mL管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.150g，0.325mmol)、2-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯胺(0.107g，0.487mmol)接纳在1，1，1-三氟乙醇(2mL)中，并加入4.0M HCl的二噁烷(0.162mL，0.650mmol)溶液。将管瓶密封，并加热到80℃，保持48小时。将反应物冷却至室温，倾入饱和NaHCO3溶液中，用DCM(2x)和EtOAc(1x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.086g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.28(d，J＝6.0Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.65(m，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.27-7.51(m，3H)，7.02-7.27(m，4H)，6.83(t，J＝6.7Hz，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.12-2.41(m，11H)，2.09(s，3H)。MS(M+H，ES+)645。
实施例25：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({2-甲基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基] 苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00971
用与对于实施例24所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.0356g，0.052mmol，17％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.25(d，J＝6.4Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(br.s.，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23-7.47(m，4H)，7.03-7.23(m，4H)，6.71-6.89(m，1H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.41(s，2H)，1.99-2.42(m，14H)。MS(M+H，ES+)675。
实施例26：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二 唑-2-基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶2-基]-2-(甲氧基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D00972
步骤A：3-(甲氧基)-4-硝基苯甲酰肼
向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(5.16g，24.5mmol)的EtOH(250mL)溶液中一批加入肼一水合物(5.95mL，122mmol)。在80℃加热反应物过夜，通过TLC监测反应完成时进行浓缩。将残余物接纳在EtOAc中，加热，并进行热过滤。浓缩滤液，用二乙醚研制残余物，得到标题化合物(3.65g，17.3mmol，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)，4.60(br.s.，2H)，7.50(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，10.05(br.s.，1H)。
步骤B：N′-(氯乙酰基)-3-(甲氧基)-4-硝基苯甲酰肼
向3-(甲氧基)-4-硝基苯甲酰肼(3.65g，17.3mmol)的EtOAc(150mL)溶液中加入氯乙酰氯(1.50mL，18.8mmol)。将反应物搅拌过夜(敞向空气)。过滤固体，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(3.17g，11.0mmol，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.98(s，3H)，4.21(s，2H)，7.56(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，10.48-10.54(m，1H)，10.82(d，J＝1.5Hz，1H)。
步骤C：2-(氯甲基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，3，4-噁二唑
Figure B2008801016279D00982
在THF(15mL)中的将N′-(氯乙酰基)-3-(甲氧基)-4-硝基苯甲酰肼(1.00g，3.48mmol)和Burgess′试剂(0.994g，4.17mmol)在微波中加热至120℃，保持20分钟。通过TLC监测反应完成。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.802g，2.93mmol，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.04(s，3H)，5.16(s，2H)，7.72(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤D：4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D00983
向2-(氯甲基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，3，4-噁二唑(0.399g，1.48mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入二甲胺(1.87mL，40重量％水溶液，14.8mmol)。将反应物在60℃加热过夜。将反应物倾入半饱和的NaHCO3中，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物接纳在EtOAc(20mL)中，一批加入Pd/碳。在H2(1atm.)下，于室温搅拌混合物，直到完成(通过TLC)为止。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到步骤D的标题化合物(0.326g，1.32mmol，89％(经两步))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18-2.23(m，6H)，3.67-3.72(m，2H)，3.76-3.82(m，3H)，5.47-5.56m，2H)，6.64-6.72(m，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.1，2.1Hz，1H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.12g，0.25mmol)和4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯胺(0.069g，0.28mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入HCl(0.050mL，4M二噁烷溶液，0.20mmol)。将反应物在85℃加热48小时。通过快速色谱纯化，然后用二乙醚研制，得到标题化合物(0.089g，0.12mmol，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.23(s，6H)，3.76(s，2H)，3.96(d，J＝4.6Hz，6H)，6.76(d，J＝4.9Hz，1H)，7.03(t，J＝6.9Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)，8.35(d，J＝8.6Hz，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，8.69(br.s.，1H)，9.44(d，J＝6.8Hz，1H)，9.74(s，1H)。MS(M+H，ES+)704。
实施例27：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二 唑-2-基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D00991
用与对于制备实施例26所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.10g，0.15mmol，58％)，但具有下列显著的不同：使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)代替中间体实施例2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.24(s，6H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，6.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.06(t，J＝6.8Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，7.31-7.42(m，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.29-8.36(m，2H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.68(br.s.，1H)，9.46(d，J＝1.6Hz，1H)，10.17(br.s.，1H)。MS(M+H，ES+)674。
实施例28：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯 烷基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D01001
步骤A：2-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑
向2-(氯甲基)-5-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，3，4-噁二唑(实施例26，步骤C)(1.01g，3.75mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入吡咯烷(0.800mL，9.58mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。一经完成(通过TLC)，用Boc-酸酐(0.371g，1.69mmol)处理反应混合物，并冷却至0℃。用TEA(0.279mL，2.00mmol)处理混合物。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(1.13g，3.70mmol，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.64-1.72(m，4H)，2.56(br.s.，4H)，3.92-3.96(m，2H)，3.98-4.02(m，3H)，7.64-7.69(m，1H)，7.79(br.s.，1H)，8.01-8.06(m，1H)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯胺
Figure B2008801016279D01003
在H2(1atm.)下，将2-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑(1.13g，3.70mmol)和铂/碳(硫化的(sulfided))在EtOAc(25mL)中的混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(0.26g，0.93mmol，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.62-1.71(m，4H)，2.48-2.57(m，4H)，3.76-3.85(m，5H)，5.51(br.s.，2H)，6.64-6.71(m，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dt，J＝8.1，2.4Hz，1H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
用对于实施例26的制备所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.06g，0.08mmol，30％)，但具有下列显著的不同：使用2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯胺代替4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(br.s.，4H)，2.55(br.s.，4H)，3.90(s，2H)，3.96(d，J＝5.3Hz，6H)，6.76(d，J＝4.6Hz，1H)，7.03(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.45(t，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.70(s，1H)，9.45(d，J＝6.4Hz，1H)，9.75(s，1H)。MS(M+H，ES+)730。
实施例29：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯烷基甲基)- 1，3，4-噁二唑-2-基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
用对于制备实施例26所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.04g，0.06mmol，23％)，但具有下列显著的不同：
a)使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)代替中间体实施例2；
b)使用2-(甲氧基)-4-[5-(1-吡咯烷基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯胺代替4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(br.s.，4H)，2.55(br.s.，4H)，3.90(s，2H)，3.96(d，J＝5.3Hz，6H)，6.76(d，J＝4.6Hz，1H)，7.03(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.45(t，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.70(s，1H)，9.45(d，J＝6.4Hz，1H)，9.75(s，1H)。MS(M+H，ES+)700。
实施例30：3-[3-(2-{[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01021
步骤A：5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01022
向4-溴-2-硝基茴香醚(2.02g，8.72mmol)和1，4′-联哌啶(3.49g，20.7mmol)的二噁烷(80mL)溶液中顺序加入碳酸铯(6.74g，20.7mmol)、乙酸钯(II)(0.196g，0.870mmol)和二-叔丁基膦基-联苯(0.527g，1.77mmol)。在100℃下加热反应物24小时，通过硅藻土过滤，浓缩，通过快速色谱纯化。将残余物接纳在EtOAc(100mL)中，一批加入Pd/碳。在H2(1atm.)下，于室温搅拌混合物，直到完成(通过TLC)为止。通过硅藻土过滤反应物，浓缩，得到步骤A的标题化合物(0.667g，2.31mmol，26％(经两步))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.40(m，2H)，1.43-1.54(m，6H)，1.73(d，J＝12.1Hz，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.41-2.47(m，6H)，3.43(d，J＝12.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，4.52(s，2H)，6.06(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.28(d，J＝2.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤B：3-[3-(2-{[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于制备实施例26所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.05g，0.06mmol，25％)，但具有下列显著的不同：
a)使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)代替中间体实施例2；
b)使用5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺代替4-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-2-(甲氧基)苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.37(m，2H)，1.37-1.49(m，5H)，1.58-1.69(m，2H)，2.13-2.21(m，1H)，2.37(s，6H)，3.39-3.50(m，3H)，3.75(s，3H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.88-6.95(m，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，7.17(t，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.0Hz，1H)，8.29(d，J＝4.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.38(s，1H)，9.30-9.36(m，1H)，10.19(s，1H)。MS(M+H，ES+)715。
实施例31：5-[3-(2-{[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01031
步骤A：5-[3-(2-{[5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
用对于实施例23的制备所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.079g，0.10mmol，43％)，但具有下列显著的不同：使用5-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺代替4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(s，2H)，1.42(s，6H)，1.64(s，2H)，2.19(s，1H)，2.39(s，6H)，3.45(d，J＝11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.95(s，3H)，6.57-6.65(m，2H)，6.88-6.98(m，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝9.7Hz，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.62(s，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.29(d，J＝7.3Hz，1H)，9.74(s，1H)。MS(M+H，ES+)745。
实施例32：3-{3-[2-({4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}氨 基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01041
步骤A：1′-{3-[(2-甲基丙基)氧基]-4-硝基苯基}-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01042
用对于实施例22的步骤A-B所描述的方式的类似方式制备标题化合物(4g，11mmol，68％)，但具有下列显著的不同：实施例22的步骤A中所描述的步骤中，使用异丁基溴代替碘甲烷。
步骤B：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(2-甲基丙基)氧基]苯胺
Figure B2008801016279D01043
在H2(1atm.)下，将1′-{3-[(2-甲基丙基)氧基]-4-硝基苯基}-1，4′-联哌啶(4.00g，11.1mmol)和雷尼镍(0.500g)在EtOAc中的混合物搅拌1小时。通过硅藻土垫过滤混合物，浓缩，从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(1.40g，4.20mmol，39％)。MS(M+H)332。
步骤C：步骤B：3-{3-[2-({4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(2-甲基丙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.12g，0.25mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(2-甲基丙基)氧基]苯胺(0.081g，0.24mmol)的无水iPrOH(3mL)溶液中加入HCl(2滴，37重量％水溶液)。将反应物在微波中于170℃加热33min。将反应混合物倾入半饱和的Na2CO3中，用DCM和EtOAC萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。先后通过快速色谱和制备-HPLC纯化，得到标题化合物(0.07g，0.09mmol，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(d，J＝6.6Hz，6H)，1.33-1.42(m，2H)，1.47(s，3H)，1.54(d，J＝11.7Hz，3H)，1.72-1.82(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.31(s，2H)，2.45(s，3H)，2.58-2.69(m，2H)，3.75(d，J＝6.2Hz，3H)，6.41-6.50(m，2H)，6.66(s，1H)，6.87-6.98(m，1H)，7.20(t，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝10.6Hz，1H)，7.35-7.47(m，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.43(s，1H)，9.31(d，J＝9.9Hz，1H)，10.23(s，1H)。MS(M+H，ES+)757。
实施例33：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01051
步骤A：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01052
用对于实施例32的步骤A-B的合成所描述的方式的类似方式制备标题化合物(3.1g，9.8mmol，96％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例32的步骤A中，使用正丙基溴代替异丁基溴。MS(M+H)318。
步骤B：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在带有隔帽的5mL微波管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.200g，0.433mmol)、4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯胺(0.137g，0.433mmol)接纳在iPrOH(3mL)中，并加入浓HCl(3滴)。密封管瓶，在微波中于165℃加热30min。将反应物冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液进行中和，吸附到硅胶上，进行快速色谱。然后用二乙醚研制产物，得到标题化合物(0.184g，58％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.18-9.41(m，1H)，8.24-8.47(m，2H)，8.18(d，J＝4.9Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.48(m，3H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.83-7.01(m，1H)，6.63(br.s.，1H)，6.43(d，J＝5.1Hz，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(d，J＝11.4Hz，2H)，2.60(t，J＝11.6Hz，2H)，2.36-2.52(m，4H)，2.22-2.36(m，1H)，1.75(d，J＝11.0Hz，2H)，1.14-1.66(m，10H)，0.66-0.88(m，3H)。MS(M+H)743。
实施例34：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(乙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01061
步骤A：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(乙氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01062
用对于4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(2-甲基丙基)氧基]苯胺(实施例32，步骤A-B)的合成所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(3.2g，10.6mmol，92％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例32的步骤A中，使用乙基碘代替异丁基溴。MS(M+H)304。
步骤B：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(乙氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用与对于实施例33的步骤B的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.184g，0.252mmol，58％)，但具有下列显著的不同：使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(乙氧基)苯胺代替4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，9.29-9.47(m，1H)，8.35(d，J＝11.4Hz，2H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.53(m，3H)，7.13-7.30(m，2H)，6.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.35-6.55(m，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(d，J＝12.5Hz，2H)，2.62(t，J＝11.5Hz，2H)，2.44(br.s.，4H)，2.21-2.37(m，1H)，1.69-1.85(m，2H)，1.30-1.64(m，8H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(M+H)729。
实施例35：3-{3-[2-({4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨 基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
步骤A：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯胺
Figure B2008801016279D01072
用与对于实施例32的步骤A-B的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(1.8g，5.7mmol，56％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例32的步骤A中，使用异丙基溴代替异丁基溴。MS(M+H)318。
步骤B：3-{3-[2-({4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用与对于实施例33的步骤B的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.134g，0.180mmol，42％)，但具有下列显著的不同：使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯胺代替4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.24-9.48(m，1H)，8.16-8.43(m，3H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.53(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.4Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.36-6.55(m，2H)，4.41-4.80(m，1H)，3.69(d，J＝11.9Hz，2H)，2.61(t，J＝11.7Hz，2H)，2.45(br.s.，4H)，2.22-2.38(m，1H)，1.77(d，J＝11.7Hz，2H)，1.29-1.64(m，8H)，1.18(d，J＝5.9Hz，6H)。MS(M+H)743。
实施例36：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1- 哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
步骤A：4-甲酰基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01082
用干冰/丙酮浴冷却草酰氯(18.5mL，2M DCM溶液，37.0mmol)的DCM(230mL)溶液。经由加样漏斗逐滴加入DMSO(5.15mL，72.6mmol)，并搅拌反应物10min。经由加样漏斗逐滴加入N-Boc-4-哌啶甲醇的DCM(20mL)溶液，并搅拌反应物15min。然后经由加样漏斗逐滴加入TEA(17.0mL，122mmol)，将反应物温热至室温。用二乙醚稀释反应物，用水和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(5.36g，25.1mmol，100％，大约96％纯，未经进一步纯化而使用)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.29-1.34(m，3H)，1.37(s，9H)，1.75-1.83(m，2H)，2.87(s，2H)，3.78(d，J＝13.2Hz，2H)，9.56(s，1H)。
步骤B：4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
向4-甲酰基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(1.02g，4.78mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中顺序加入HOAc(6.00mL，1M DCM溶液，6.00mmol)、哌啶(1.0mL，10.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.60g，7.55mmol)。在室温搅拌反应物2小时，此时加入(1.00mL，1M DCM溶液，1.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠。当完成(通过TLC)时，用饱和NaHCO3(150mL)猝灭反应，用DCM萃取。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物(1.25g，4.43mmol，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.91(m，2H)，1.29-1.35(m，11H)，1.38-1.46(m，4H)，1.59(d，J＝10.6Hz，3H)，2.00(d，J＝6.8Hz，2H)，2.21(br.s.，4H)，2.62(br.s.，2H)，3.85(d，J＝12.6Hz，2H)。
步骤C：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-哌啶基甲基)哌啶
Figure B2008801016279D01091
用冰/水浴冷却4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(1.25g，4.43mmol)的DCM(40mL)溶液。经由移液管逐滴加入TFA(8.80mL，115mmol)。一经完成(通过TLC)，用1N NaOH(115mL)猝灭反应，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。用1N NaOH处理合并的水层，用DCM/异丙醇(4∶1)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。将粗物质加入到5-氟-2-硝基苯基甲基醚(实施例22，步骤A)(0.833g，4.87mmol)和K2CO3(0.992g，7.17mmol)的DMSO(15mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。一经完成(通过TLC)，反应物用EtOAc(250mL)稀释，用水洗涤(三次)，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.890g，2.66mmol，60％(经两步))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.14(m，2H)，1.30-1.41(m，2H)，1.42-1.50(m，4H)，1.72-1.83(m，3H)，2.07(d，J＝7.0Hz，2H)，2.27(br.s.，4H)，2.93(td，J＝12.7，2.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.00(d，J＝13.6Hz，2H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤D：2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺
用与对于实施例28的步骤B的合成所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.806g，2.65mmol，99％)，但具有下列显著的不同：
a)使用1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-哌啶基-甲基)哌啶代替2-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-5-(1-吡咯烷基-甲基)-1，3，4-噁二唑；
b)使用Pd/碳代替铂/碳(硫化的)作为氢化催化剂。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34-1.45(m，4H)，1.53-1.63(m，5H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，2.17(d，J＝7.0Hz，2H)，2.33(br.s.，4H)，2.58(td，J＝12.0，2.4Hz，2H)，3.39-3.48(m，3H)，3.50(s，1H)，3.83(s，3H)，6.43(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.54(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.11g，0.25mmol)和2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺(0.076g，0.25mmol)的三氟乙醇(1.5mL)溶液中加入HCl(0.13mL，4M二噁烷溶液，0.50mmol)。将反应物在在微波中于170℃加热80min。当完成(通过MS)时，用甲醇钠(0.5M MeOH溶液)猝灭反应混合物，并进行浓缩。先后通过快速色谱和制备-HPLC纯化，用DCM/己烷重结晶，得到标题化合物(0.082g，0.11mmol，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.26(m，2H)，1.36(br.s.，2H)，1.43-1.53(m，4H)，1.63(br.s.，1H)，1.77(d，J＝11.7Hz，2H)，2.09(d，J＝7.0Hz，2H)，2.27(s，4H)，2.63(t，J＝12.1Hz，2H)，3.67(d，J＝11.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.40-6.51(m，2H)，6.65(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.46(s，1H)，9.40(br.s.，1H)，10.24(s，1H)。MS(M+H，ES+)729。
实施例37：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基) 甲基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01101
用与对于实施例36所描述的方式类似的方式制备标题化合物(0.045g，0.060mmol，24％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)在步骤B中，使用N-甲基哌嗪代替哌啶
b)在步骤D中，使用EtOH代替EtOAc
c)在步骤E中，使用2-(甲氧基)-4-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基}苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.27(m，3H)，1.63(d，J＝15.7Hz，2H)，1.76(d，J＝12.1Hz，2H)，2.10-2.18(m，4H)，2.27-2.39(m，6H)，2.63(t，J＝11.9Hz，3H)，3.67(d，J＝11.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.42-6.52(m，2H)，6.65(d，J＝2.9Hz，1H)，6.93-7.01(m，1H)，7.20(t，J＝8.3Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.45(dd，J＝15.4，7.0Hz，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1 Hz，1 H)，8.20(d，J＝5.1 Hz，1 H)，8.33(s，1H)，8.45(s，1H)，9.39(s，1 H)，10.24(s，1 H)。
实施例38：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶 基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01111
步骤A：2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺
Figure B2008801016279D01112
用对于实施例22的步骤A-C的制备所描述的方式类似的方式制备标题化合物(1.74 g，5.97 mmol，77％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：在实施例22的步骤B中，使用4-(4-哌啶基)吗啉代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 6.49-6.46(m，2H)，6.27(dd，J＝8.6和2.2 Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.71(s，3H)，3.57-3.54(m，4H)，3.41(d，J＝12.0 Hz，1H)，2.52-2.45(m under DMSOpeak，6H)，2.19-2.14(m，1H)，1.82(d，J＝12.0 Hz，1H)，1.52-1.42(m，2H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(139 mg，0.30 mmol)、2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺(79 mg，0.27 mmol)和对甲苯磺酸(137 mg，0.71 mmol)在iPrOH中的混合物在微波中于180℃加热13.5 min。将混合物溶于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化粗物质，得到129 mg(60％)标题化合物。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝5.2 Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2 Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.19(t，J＝8.0 Hz，1H)，6.96(t，J＝6.8 Hz，1H)，6.65(m，1H)，6.48-6.43(m，2H)，3.77(s，3H)，3.71(d，J＝12.4Hz，2H)，3.56-3.54(M，4H)，2.67-2.62(m，2H)，2.49-2.46(m DMSO下的峰，4H)，2.27-2.22(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z＝717[M+H]+。
实施例39：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨 基}-4-嘧啶 基)-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用实施例22中所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.57g，0.76mmol，62％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例1的步骤C中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)在实施例22的步骤D中，于180℃在微波条件下使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)来代替于85℃使用浓HCl(三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.31-9.21(m，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.57(at，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.29(m，2H)，7.20-7.14(m，2H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65-6.59(m，2H)，6.45(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.36(d，J＝5.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.43-2.37(m，3H)，2.34-2.26(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.56-1.30(m，8H)。MS(ES+，m/z)745(M+1)。
实施例40：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-乙基苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
步骤A：2-溴-4-氟-1-硝基苯
Figure B2008801016279D01131
在0℃下，向4-氟苯胺(20g，180mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(34g，180mmol，在60mL二氯甲烷中)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤反应物，浓缩，得到标题化合物(34g，154.5mmol，100％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.21(m，1H)，7.47(dd，J＝7.60，J＝2.40，1H)，(dd，J＝9.60，J＝6.40，1H)。
步骤B：2-乙基-4-氟-1-硝基苯
Figure B2008801016279D01132
将二噁烷(250mL)和水(80mL)中的2-溴-4-氟-1-硝基苯(21.8g，100mmol)、乙基硼酸(7.5g，100mL)、K2CO3(40g，300mL)、二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)(6g)用N2吹扫，并在100℃加热过夜。反应物用EtOAc和水稀释，并通过硅藻土过滤。分离有机层，浓缩，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(4.1g，24.2mmol，24％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(t，J＝7.78，3H)，2.92(q，J＝7.78，2H)，7.01-7.11(m，2H)，7.98(dd，J＝8.53Hz，J＝5.53Hz，1H)。
步骤C：1′-(3-乙基-4-硝基苯基)-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01133
用实施例22的步骤B的方式的类似方式制备步骤C的标题化合物(2.4g，7.56mmol，100％)，但具有下列显著的不同：
a)使用2-乙基-4-氟-1-硝基苯代替5-氟-2-硝基苯基甲基醚；
b)反应在40℃下进行，而非在室温下进行。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.78Hz，3H)，1.40-1.51，(m，2H)，1.50-1.61(m，6H)，1.85-1.95(m，2H)，2.45-2.55(m，5H)，2.81-3.01(m，4H)，3.91-4.01(m，2H)，6.61-6.72(m，2H)，8.01(d，J＝8.01，1H)。
步骤D：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-乙基苯胺
Figure B2008801016279D01141
用对于实施例32的步骤B所描述的方式的类似方式，从1′-(3-乙基-4-硝基苯基)-1，4′-联哌啶制备步骤D的标题化合物(2.1g，7.3mmol，100％)。MS(M+H)288。
步骤E：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-乙基苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例33的步骤B所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.108g，0.151mmol，35％)，但具有下列显著的不同：使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-乙基苯胺代替4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(丙氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，9.16-9.43(m，1H)，8.79(s，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.49(m，2H)，7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71-6.93(m，3H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，3.71(d，J＝11.7Hz，2H)，3.25(s，2H)，2.35-2.71(m，7H)，1.69-1.88(m，2H)，1.26-1.64(m，8H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M+H)713。
实施例41：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-丙基苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01142
步骤A：4-氟-2-碘-1-硝基苯
Figure B2008801016279D01143
在0℃下，向5-氟-2-硝基苯胺(70.0g，448mmol)的HCl(350mL，37％水溶液)溶液中逐滴加入亚硝酸钠(32.2g，469mmol，在100mL水中)。此时将混合物搅拌1小时，逐滴加入碘化钾(82.0g，490mmol，在100mL水中)。在室温下搅拌混合物2小时，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(98.6g，368mmol，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.15-7.23(m，1H)，7.75(dd，J＝3.50Hz，J＝7.60Hz，1H)，7.97(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)。
步骤B：4-氟-1-硝基2-(2-丙烯-1-基)苯
Figure B2008801016279D01151
在-40℃下，向4-氟-2-碘-1-硝基苯(40.0g，150mmol)的THF(200mL)溶液中逐滴加入苯基氯化镁(80.0mL，2M THF溶液，161mmol)。搅拌反应物30min，然后逐滴加入CuCN·2LiCl(26.0g，150mmol)的THF溶液。搅拌混合物另外30min，此时加入烯丙基溴(20.0g，161mmol)。在-40℃下搅拌反应物2小时，然后在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵猝灭反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(11.0g，60.7mmol，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.70(d，J＝6.4Hz，2H)，5.08-5.71(m，2H)，6.87-6.02(m，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.95-8.05(m，1H)。
步骤C：4-氟-2-丙基苯胺
Figure B2008801016279D01152
向4-氟-1-硝基-2-(2-丙烯-1-基)苯(9.0g，50mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(2g)。将反应混合物在H2(50psi)下于室温搅拌过夜。过滤溶液，浓缩，得到步骤C的标题化合物(7.4g，48.3mmol，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.10(t，J＝7.5Hz，3G)，1.60-1.70(m，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，6.55-6.65(m，1H)，6.67-6.81(m，2H)。
步骤D：4-氟-1-硝基-2-丙基苯
Figure B2008801016279D01153
在-10℃下，向4-氟-2-丙基苯胺(7.4g，48.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中分3批加入间氯过苯甲酸酸(42.0g，240mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。过滤混合物，用饱和亚硫酸钠、K2CO3水溶液、盐水洗涤滤液，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(4.50g，24.6mmol，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，J＝7.53Hz，3H)，1.70-1.81(m，2H)，2.9(t，J＝7.28，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.95(dd，J＝5.6Hz，J＝9.2Hz，1H)。
步骤E：1′-(4-硝基-3-丙基苯基)-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01161
用实施例22的步骤B的方式的类似方式制备步骤E的标题化合物(4.20g，12.7mmol，84％)，但具有下列显著的不同：
a)使用4-氟-1-硝基-2-丙基苯代替5-氟-2-硝基苯基甲基醚；
b)在40℃而非室温下进行反应。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41-1.52(m，2H)，1.51-1.71(m，8H)，1.90-2.01(m，2H)，2.40-2.61(m，5H)，2.81-3.00(m，4H)，4.00-4.10(m，2H)，6.6(d，J＝2.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)。
步骤F：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-丙基苯胺
Figure B2008801016279D01162
用对于实施例32的步骤B所描述的方式的类似方式，从1′-(4-硝基-3-丙基苯基)-1，4′-联哌啶制备步骤F的标题化合物(3.10g，10.3mmol，82％)。MS(M+H)302。
步骤G：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-丙基苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.087g，0.12mmol，49％)，但具有下列显著的不同：使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-丙基苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.39(m，2H)，1.41-1.53(m，8H)，1.76(d，J＝11.7Hz，2H)，2.26-2.36(m，1H)，2.39-2.44(m，4H)，2.47-2.51(m，2H)，2.61(t，J＝11.3Hz，2H)，3.69(d，J＝11.9Hz，2H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.74-6.85(m，3H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.39(dd，J＝19.7，8.2Hz，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(br.s.，1H)，8.77(s，1H)，9.27(br.s.，1H)，10.21(s，1H)。MS(M+H，ES+)727。
实施例42：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(2-甲基丙基)苯基]氨基}-4-嘧 啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例41所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.092g，0.12mmol，50％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：步骤B中所概述的程序中，使用3-溴-2-甲基-1-丙烯代替烯丙基溴。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75(2s.，6H)，0.77-0.84(m，1H)，1.29-1.38(m，2H)，1.41-1.48(m，4H)，1.49-1.54(m，1H)，1.71-1.82(m，3H)，2.31(t，J＝12.4Hz，1H)，2.37-2.43(m，6H)，2.54-2.65(m，2H)，3.69(d，J＝11.9Hz，2H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(s，3H)，7.12(d，J＝9.5Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.44(m，2H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.75(s，1H)，9.27(br.s.，1H)，10.21(s，1H).MS(M+H，ES+)742。
实施例43：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶 基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01172
用对于实施例9所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.14mmol，61％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例3的步骤B中所概述的步骤中，使用3-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶；
b)在实施例9的步骤A中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺二盐酸盐；
c)在实施例9的步骤B中，使用2，6-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.29-9.23(m，1H)，8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.61(at，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，6.92-6.85(m，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝5.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.55(s，3H)，2.46-2.42(m，3H)，2.37-2.27(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.59-1.34(m，8H)。MS(ES+，m/z)729(M+1)。
实施例44：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01181
用对于实施例9所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.082g，0.11mmol，82％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)在实施例9的步骤A中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐；
b)在实施例9的步骤B中，使用2-氯-4-氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.43-9.35(m，1H)，8.44(s，1H)，8.31-8.29(m，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.49-7.43(m，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.66(d，J＝2.9Hz，1H)，6.51-6.43(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.47-2.40(m，3H)，2.38-2.28(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.61-1.42(m，5H)，1.41-1.32(m，2H)。MS(APCI+，m/z)731(M+1)。
实施例45：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(4-氯-2-氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01191
用对于实施例9所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.081g，0.11mmol，34％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
(a)在实施例9的步骤A中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}苯胺二盐酸盐；
(b)在实施例9的步骤B中，使用4-氯-2-氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.43-9.34(m，1H)，8.45(s，1H)，8.30-8.27(m，1H)，8.21-8.17(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.68-7.41(m，4H)，7.40-7.28(m，2H)，7.01-6.94(m，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.48-6.43(m，2H)，3.78(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.46-2.41(m，3H)，2.37-2.26(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.60-1.42(m，5H)，1.41-1.34(m，2H)。MS(ES+，m/z)731(M+1)。
实施例46：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲 氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01192
步骤A：4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，经1小时向4-甲基哌啶(15.0g，151mmol)、1-boc-4-哌啶酮(30.1g，151mmol)和HOAc(18.2g，303mmol)的THF(100mL)搅拌溶液中分三批加入三乙酰氧基硼氢化钠(64.2g，303mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。用饱和K2CO3中和反应物，并用饱和Na2CO3将pH调节至8。用DCM稀释混合物，并分离。用水洗涤有机层，浓缩，得到步骤A的标题化合物(33.0g，117mmol，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.71-0.90(m，3H)，1.11-1.20(m，2H)，1.31-1.50(m，9H)，1.50-1.65(m，1H)，1.70-1.90(m，4H)，2.01-2.30(m，2H)，2.71-3.10(m，4H)，3.60-3.91(m，5H)。
步骤B：4-甲基-1，4′-联哌啶二盐酸盐
Figure B2008801016279D01201
将4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯(33.0g，117mmol)的HCl(60.0mL，4M，在MeOH中，240mmol)溶液在60℃下回流1小时。浓缩反应物，将残余物接纳在MeOH(100mL)中，过滤，浓缩，得到步骤B的标题化合物(10.8g，42.5mmol，36％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 0.85(d，J＝6.22Hz，3H)，1.22-1.41(m，2H)，1.51-1.70(m，1H)，1.80-1.91(m，4H)，2.21-2.31(m，2H)，2.91-3.11(m，4H)，3.40-3.61(m，5H)。
步骤C：4-甲基-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01202
用实施例22的步骤B的方式的类似方式制备步骤C的标题化合物(6.02g，18.1mmol，77％)，但具有下列显著的不同：
a)使用4-甲基-1，4′-联哌啶代替1，4′-联哌啶；
b)在40℃而非室温下进行反应。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(d，J＝9.3Hz，3H)，1.11-1.40(m，3H)，1.51-1.72(m，4H)，1.91-2.01(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，2.41-2.50(m，1H)，2.81-3.02(m，4H)，3.81-4.02(m，5H)，6.26(d，J＝2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4Hz，J＝9.3Hz，1H)，8.0(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤D：4-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01203
用对于实施例32的步骤B所描述的方式的类似方式，从4-甲基-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶制备步骤D的标题化合物(1.55g，5.1mmol，28％)。MS(M+H)304。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)-苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.129g，0.18mmol，70％)，但具有下列显著的不同：使用4-(4-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(m，2H)，1.25(br.s.，1H)，1.45-1.57(m，4H)，1.75(d，J＝11.9Hz，2H)，2.06(t，J＝11.9Hz，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.61(t，J＝11.8Hz，2H)，2.79(d，J＝9.9Hz，2H)，3.70(d，J＝12.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，6.40-6.47(m，2H)，6.62(s，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(d，J＝4.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.41(s，1H)，9.37(br.s.，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，APCI+)729。
实施例47：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基-4-吗啉 基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D01211
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.15mmol，59％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：步骤A中所概述的程序中，使用顺式-2，6-二甲基吗啉代替4-甲基哌啶。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.03(2s.，6H)，1.41-1.52(m，2H)，1.71-1.83(m，4H)，2.18-2.29(m，1H)，2.63(t，J＝11.5Hz，2H)，2.72(d，J＝11.0Hz，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.69(d，J＝11.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.41-6.46(m，2H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，APCI+)745。
实施例48：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂 - 1-基)-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D01222
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.088g，0.12mmol，47％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：步骤A中所概述的程序中，使用1-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D01223
代替4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.55(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.72(d，J＝12.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.40-2.43(m，3H)，2.48-2.55(m，3H)，2.57-2.66(m，4H)，2.69(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70(d，J＝14.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.43(t，J＝5.8Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.94(t，J＝6.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.42(s，1H)，9.37(br.s.，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，ES+)744。
实施例49：3-[3-(2-{[4-(4-{二[2-(甲氧基)乙基]氨基}-1-哌啶基)-2-(甲氧基) 苯基]氨基}4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.15mmol，59％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：步骤A中所概述的程序中，使用二[2-(甲氧基)乙基]胺代替4-甲基哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.45-1.56(m，2H)，1.73(d，J＝13.6Hz，2H)，2.57-2.68(m，5H)，3.22(s，6H)，3.28-3.34(m，6H)，3.75(d，J＝11.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.43-6.50(m，2H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.42(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.46(s，1H)，9.40(br.s.，1H)，10.24(s，1H)。MS(M+H，ES+)764。
实施例50：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(六氢-1H-氮杂
Figure B2008801016279D01231
-1-基)-1-哌啶 基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01232
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.203g，0.278mmol，64％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例46的步骤A中所概述的程序中，使用六氢-1H-氮杂代替4-甲基哌啶；
b)在实施例46的步骤E中，使用浓HCl和异丙醇代替4N HCl的二噁烷溶液和三氟乙醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，9.17-9.49(m，1H)，8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.51(m，3H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.95(t，J＝6.7Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.36-6.53(m，2H)，3.58-3.90(m，7H)，2.51-2.75(m，6H)，1.64-1.82(m，1H)，1.50(b r.s.，10H)。MS(M+H)729。
实施例51：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧 基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.200g，0.273mmol，63％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例46的步骤A中所概述的程序中，使用4-氟哌啶代替4-甲基哌啶；
b)在实施例46的步骤E中，使用浓HCl和iPrOH代替4N HCl的二噁烷溶液和三氟乙醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.30-9.49(m，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.52(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.88-7.05(m，1H)，6.66(d，J＝2.6Hz，1H)，6.36-6.57(m，2H)，4.49-4.77(m，1H)，3.79(s，3H)，3.69-3.77(m，2H)，3.24-3.37(m，2H)，2.58-2.73(m，4H)，2.33-2.45(m，3H)，1.73-1.88(m，2H)，1.59-1.73(m，2H)，1.46-1.61(m，2H)。MS(M+H)733。
实施例52：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(三氟甲基)-1，4′-联 哌啶-1′-基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01241
用对于实施例46所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.240g，0.307mmol，71％)，但具有下列显著的不同：
a)实施例46的步骤A中所概述的程序中，使用4-(三氟甲基)哌啶代替4-甲基哌啶；
b)在实施例46的步骤E中，使用浓HCl和iPrOH代替4N HCl的二噁烷溶液和三氟乙醇。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，9.37(br.s.，1H)，8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.49(m，3H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.94(t，J＝6.6Hz，1H)，6.63(d，J＝1.3Hz，1H)，6.31-6.51(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(d，J＝12.1Hz，2H)，2.91(d，J＝10.8Hz，2H)，2.62(t，J＝11.6Hz，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.02-2.25(m，3H)，1.74(d，J＝11.2Hz，4H)，1.22-1.63(m，4H)。MS(M+H)783。
实施例53：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-甲基苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
步骤A：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-甲基苯胺
Figure B2008801016279D01252
用与对于实施例32的步骤A-B所描述的方式类似的方式制备标题化合物(2.5g，9.1mmol，59％)，但具有下列显著的不同：实施例32的步骤A中，使用5-氟-2-硝基甲苯代替5-氟2-硝基苯基2-甲基丙基醚。MS(M+H)274。
步骤B：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-甲基苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在微波管瓶中，向3-[3-(2-氯4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(120mg，0.25mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲基)苯胺(68mg，0.25mmol)的iPrOH(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(110mg，0.60mmol)。将反应物在微波中于175℃加热800秒。冷却至室温后，在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残余物接纳在DCM中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到被杂质污染的产物。将该物质溶于DCM中，加入醚，直到溶液刚好变浑浊为止。两天之后，通过真空过滤收集固体，用二乙醚洗涤。使用镊子从米色粉末中分离黄色晶体。获得所需产物，为黄色晶体(23mg，0.033mmol，13％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.35(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.32(s，1H)，8.16(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.9，7.7Hz，1H)，7.48-7.34(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，6.85(br s，1H)，6.85(s，1H)，6.79(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.43(d，J＝5.3Hz，1H)，3.72(d，J＝12.5Hz，2H)，2.62(dd，J＝12.1，10.6Hz，2H)，2.52-2.27(m，5H)，2.17(s，3H)，1.78(d，J＝11.8Hz，2H)，1.60-1.34(m，8H)。MS(ESI)m/z＝699[M+1]。
实施例54：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01261
步骤A：1′-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4′-联哌啶
用对于实施例22的步骤B所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(0.86g，5.50mmol，91％)，但具有下列显著的不同：
a)使用2-氯-4-氟-3-甲基-1-硝基苯[Robson，M.J.；Brit.英国专利申请(1983)，GB2120655A 19831207]代替5-氟-2-硝基苯基甲基醚；
b)反应在40℃和50℃之间进行，而不是在室温下进行。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.51(m，2H)，1.55-1.65(m，4H)，1.71-1.80(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，2.31-2.40(m，4H)，2.51-2.60(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，6.9(d，J＝8.4Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤B：1′-[2-甲基-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01263
在0℃下，向1′-(3-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-1，4′-联哌啶(0.50g，1.5mmol)的DMF(15mL)溶液中加入甲醇钠(0.97g，1.8mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。将混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用水洗涤，干燥，浓缩，得到步骤B的标题化合物(0.53g，1.6mmol，100％粗品)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.50(m，2H)，1.61-1.71(m，4H)，1.70-1.81(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，2.25(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，2.51-2.60(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，3.21-3.30(m，2H)，3.9(s，3H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤C：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01264
用与对于实施例32的步骤B所描述的方式类似的方式，从1′-[2-甲基-3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶制备步骤C的标题化合物(1.87g，6.16mmol，64％)。MS(M+H)304。
步骤D：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.15mmol，58％)，但具有下列显著的不同：使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)-苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.41(m，2H)，1.41-1.51(m，4H)，1.51-1.62(m，2H)，1.75(d，J＝10.4Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.22-2.33(m，1H)，2.42-2.48(m，3H)，2.53(t，J＝11.6Hz，3H)，3.03(d，J＝11.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，6.49(d，J＝5.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(t，J＝7.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.69(s，1H)，9.33-9.44(m，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，ES+)729。
实施例55：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01271
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.106g，0.15mmol，58％)，但具有下列显著的不同：
a)使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺；
b)使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)-苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.40(m，2H)，1.41-1.50(m，4H)，1.51-1.62(m，2H)，1.76(d，J＝14.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.38-2.50(m，3H)，2.54(t，J＝12.6Hz，3H)，3.03(d，J＝11.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.95(s，3H)，6.56(s，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝10.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.67(s，1H)，9.32-9.41(m，1H)，9.75(s，1H)。MS(M+H，ES+)759。
实施例56：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01281
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.041g，0.05mmol，21％)，但具有下列显著的不同：
a)使用中间体实施例6代替3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺；
b)使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-甲基-2-(甲氧基)-苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.38-1.48(m，7H)，1.51-1.63(m，4H)，1.70-1.82(m，2H)，2.19(s，3H)，2.24-2.36(m，2H)，2.50-2.60(m，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.65(s，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(t，J＝6.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65-7.75(m，2H)，8.02(s，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.68(s，1H)，9.36(d，J＝5.1Hz，1H)，9.72(s，1H)。MS(M+H，ES+)773。
实施例57：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌 啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01291
路线1：
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇
用对于实施例22的步骤B所描述的方式的类似方式制备标题化合物(11.0g，43.6mmol，99％)，但具有下列显著的不同：使用4-哌啶醇代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.73(d，J＝4.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.69(m，3H)，3.18-3.12(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。
步骤B：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮
Figure B2008801016279D01294
将草酰氯(11.9mL，23.78mmol)溶于DCM(200mL)中，并冷却至-78℃。经由加样漏斗将DMSO(3.4mL，47.58mmol)的DCM(15mL)溶液逐滴加入到该溶液中。一经加样完毕，搅拌反应物10min。经由加样漏斗逐滴加入1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇(4.04g，15.86mmol)的DMSO(6mL)和DCM(15mL)溶液。一经加样完毕，搅拌反应物15分钟。然后经由加样漏斗逐滴加入TEA(11.0mL，79.3mmol)。一经加样完毕，除去水浴，使反应物升温至室温。将搅拌反应物，直到醇消耗为止(通过TLC显示)。真空除去溶剂，并将残余物接纳在EtOAc中。用水洗涤悬浮液两次，然后用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到步骤B的标题化合物(3.91g，15.59mmol，97％)，为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.47-2.51(m，4H)3.82(t，J＝6.2Hz，4H)3.91(s，3H)6.52(d，J＝2.6Hz，1H)6.61(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)7.91(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤C：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪
Figure B2008801016279D01301
向1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶酮(合并批料)(17.35g，69.3mmol)的甲苯(600mL)溶液中顺序加入TEA(25mL，179.4mmol)、1-Boc-哌嗪(25.36g，136.2mmol)和HOAc(6.0mL，105.9mmol)。在室温搅拌溶液30min。一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.2g，57.6mmol)，搅拌30min。加入第二批三乙酰氧基硼氢化钠(12.2g，57.6mmol)，继续搅拌30min。加入第三批三乙酰氧基硼氢化钠(12.2g，57.6mmol)。搅拌反应物(3小时)，直到酮消耗为止(通过TLC显示)。用NaHCO3的饱和溶液(600mL)猝灭反应，搅拌2天。分离溶液，用DCM萃取(x3)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将所得固体溶于DCM(600mL)中，并冷却至0℃。加入TFA(110mL)；将反应物温热至室温，并搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，逐滴用6N NaOH(320mL)猝灭。分离溶液，用DCM萃取(x3)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(18.03g，56.10mmol，81％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(qd，J＝12.0，3.7Hz，2H)1.77-1.84(m，2H)2.38-2.47(m，5H)2.67-2.73(m，4H)2.88-2.98(m，2H)3.32(br.s.，1H)3.88(s，3H)4.03(d，J＝12.8Hz，2H)6.48(d，J＝2.6Hz，1H)6.56(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)7.85(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤D：1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪
向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(18.03g，56.10mmol和2.23g，6.96mmol，得自于单独的批料)的THF溶液中加入1-碘-2-氟乙烷(7.38mL，90.79mmol)。将反应物在85℃搅拌过夜。将溶液转移至密封管中。一经加入1-碘-2-氟乙烷(7.38mL，90.79mmol)，在85℃下搅拌反应物另外5小时。真空除去溶剂，将残余物接纳在水中，用DCM萃取(x3)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(15.94g，43.50mmol，69％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(qd，J＝11.9，3.7Hz，2H)1.79(d，J＝10.8Hz，2H)2.32-2.42(m，J＝7.0，3.7Hz，9H)2.52(dt，JHF＝28.6Hz，J＝4.9Hz，2H)2.86-2.95(m，2H)3.85(s，3H)3.99(d，J＝13.4Hz，2H)4.46(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)6.45(d，J＝2.4Hz，1H)6.54(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)7.82(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤E：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01311
将1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(15.94g，43.50mmol)的THF(200mL)和MeOH(300mL)溶液冷却至0℃。一批加入氯化镍(II)六水合物(5.18g，21.80mmol)。搅拌溶液30min，然后分批添加NaBH4(3.29g，87.00mmol)。在将反应物温热至室温之前，将另外的氯化镍(II)六水合物(5.18g，21.80mmol)和NaBH4(3.29g，87.00mmol)加入到反应物中。真空除去溶剂，并将残余物接纳在DCM中，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。通过快速色谱纯化，得到步骤E的标题化合物(13.46g，40.10mmol，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46(qd，J＝11.9，3.6Hz，2H)1.76(d，J＝12.1Hz，2H)2.12-2.20(m，1H)2.35-2.45(m，10H)2.53(dt，JHF＝28.6Hz，J＝4.9Hz，2H)3.37(d，J＝12.1Hz，2H)3.68(s，3H)4.14(br.s.，2H)4.47(dt，JHF＝47.9Hz，J＝4.94Hz，2H)6.24(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)6.43(d，J＝2.4Hz，1H)6.45(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
在350mL玻璃圆底压力容器中，向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(13.5g，29.2mmol)和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(9.80g，29.2mmol)的2，2，2，-三氟乙醇(140mL)溶液中加入浓HCl(7.3mL，87.6mmol)。将烧瓶密封，并置于85℃油浴中4天。冷却至室温后，加入0.5M甲醇钠的MeOH(234mL，117mmol)溶液。在旋转蒸发器上除去溶剂，并将残余物接纳在DCM中。加入二氧化硅(100g)，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到9.8g黄色泡沫体。将该物质与同样方式制备的其它四批料合并。使合并的不纯物质(53g)在EtOH(约400mL)中成浆，并在轻微真空下、在旋转蒸发器上加热到75℃。将固体继续溶解，直到它几乎完全在溶液中为止，此时黄色晶体开始从溶液中产生出来。使溶液冷却至室温，然后置于冰浴中。在冰浴中静置一个小时之后，在细滤器上收集黄色固体，用冰冷的EtOH(200mL)冲洗。然后将固体在高度真空下加热到75℃，保持4小时，在室温过夜，得到标题化合物(33.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.48(qd，J＝11.7，3.5Hz，2H)1.81(d，J＝12.1Hz，2H)2.22-2.31(m，1H)2.34-2.48(m，8H)2.54(dt，JHF＝28.8Hz，J＝4.8Hz，2H)2.59-2.67(m，2H)3.69(d，J＝12.45Hz，2H)3.76(s，3H)4.47(dt，JHF＝48.0Hz，J＝4.8Hz，2H)6.41-6.47(m，2H)6.64(d，J＝2.38Hz，1H)6.92-6.98(m，1H)7.17(t，J＝8.06Hz，2H)7.32-7.39(m，2H)7.39-7.45(m，1H)7.58(t，J＝7.78Hz，1H)7.69(d，J＝8.97Hz，1H)7.78(d，J＝7.69Hz，1H)8.02(d，J＝7.51Hz，1H)8.17(d，J＝5.31Hz，1H)8.30(s，1H)8.42(s，1H)9.36(br.s.，1H)10.20(s，1H)。
实施例57，路线2：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪 基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D01321
步骤A：4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01322
在密封管中，将1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(10.0g，54.0mmol)溶于100mL THF中。加入K2CO3(11.2g，81.0mmol)和1-氟-2-碘乙烷(11.3g，64.8mmol)，并将反应物加热至85℃，保持16小时。将反应物冷却至室温，过滤固体，用DCM洗涤。真空浓缩滤液，小心不将水浴加热超过30℃。所得粗产物4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯未经进一步纯化而继续用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.48(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)3.24-3.28(m，4H)2.57(dt，JHF＝28.7，J＝4.9Hz，2H)2.31-2.36(m，4H)1.34(s，9H)。
步骤B：1-(2-氟乙基)哌嗪二盐酸盐
向4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(得自于不同于先前所描述的批次)(160g，0.68mol)的MeOH(500mL)溶液中加入HCl/MeOH(5M，1000mL)，并在50℃下加热混合物1小时，然后蒸发大部分溶剂。过滤残余物，用MeOH洗涤，得到步骤B的标题化合物(122g，87％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 3.60-3.78(m，10H)，4.80(t，J＝4.4Hz，1H)，4.92(t，J＝4.4Hz，1H)
步骤C：4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01332
将4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(38.9g，195mmol)和1-(2-氟乙基)哌嗪二盐酸盐(20g，97mmol)溶于485mL 1，2-DCE中。加入TEA(81.5mL，585mmol)，并搅拌反应物30min。加入HOAc(8.4mL，146mmol)，搅拌反应物另外30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(49.6g，234mmol)。将反应物搅拌过夜。小心地加入饱和NaHCO3水溶液，直到反应物停止鼓泡为止。然后用DCM(1x)和EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得粗产物吸附到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(28.95g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm4.39-4.57(m，2H)，3.90(d，J＝12.46Hz，2H)，2.61-2.73(m，2H)，2.47-2.61(m，2H)，2.36-2.47(m，8H)，2.24-2.35(m，1H)，1.69(d，J＝12.46Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.14-1.26(m，2H)。
步骤D：1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪
Figure B2008801016279D01333
将4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(28.95g，91.78mmol)溶于76mL MeOH中，并加入76mL 37％HCl。搅拌反应物3小时，而后真空浓缩，得到1-(2-氟乙基)-4-(4-哌啶基)哌嗪三盐酸盐(约29g)，然后将其溶于DMSO(200mL)中。先后加入K2CO3(63g，459mmol)和4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(15.7g，91.8mmol)，并将反应混合物加热至80℃，允许搅拌过夜。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(3x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用二乙醚研制所得固体，得到步骤E的标题化合物(27.13g，81％)。MS(M+H，ES+)367。
步骤E：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01341
将1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(27.13g，74.04mmol)接纳在EtOAc(1000mL)中，并加入10％钯/碳(在EtOAc中的浆液)。将反应物置于氢气球(a balloon of hydrogen gas)下，在室温搅拌3天。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到步骤F的标题化合物(24.25g，97％)，其未经进一步纯化。MS(M+H，ES+)337。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
按照上面实施例57、路线1、步骤F所描述的方式进行该步骤。
实施例58：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1- 哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01342
步骤A：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
Figure B2008801016279D01343
向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(实施例57，步骤C)(5.0g，11.6mmol)、甲磺酰氯(1.4ml，17.5mmol)和DCM(200ml)的悬浮液中加入TEA(8.1ml，58.2mmol)。将反应物在室温搅拌，通过TLC监控。起始原料完全消耗之后，将澄清的黄色溶液浓缩到硅胶上，通过色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(3.54g，76％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.10-3.03(m，4H)，2.99-2.90(m，2H)，2.84(s，3H)，2.61-2.52(m，5H)，1.85-1.77(m，2H)，1.50-1.37(m，2H)。步骤B：2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D01351
在0℃下，将NaBH4(1.18g，31.1mmol)小心地分批(放热)加入到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)-哌嗪(3.54g，8.9mmol)、氯化镍(II)六水合物(1.06g，4.4mmol)、MeOH(100ml)和THF(50ml)的悬浮液中。将冰浴除去，并将反应混合物温热至室温。TLC分析显示起始原料完全消耗。将反应混合物浓缩到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤B的标题化合物(2.93g，90％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.46(m，2H)，6.27(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.18(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.38(m，2H)，3.11-3.04(m，4H)，2.84(s，3H)，2.61-2.54(m，4H)，2.35-2.26(m，1H)，1.80-1.77(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(1.00g，2.2mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.80g，2.2mmol)、对甲苯磺酸(0.99g，5.2mmol)和iPrOH(20ml)的混合物在微波中于175℃加热20min。LCMS显示反应进行至完全，将反应混合物浓缩到硅胶上。进行快速色谱，得到标题化合物(1.11g，65％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.60(at，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H)，6.50-6.44(m，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，3.11-3.06(m，4H)，2.85(s，3H)，2.71-2.63(m，2H)，2.62-2.57(m，4H)，2.46-2.36(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。MS(ES+，m/z)794(M+1)。
实施例59：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶2-基]苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D01361
步骤A：1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-哌嗪
Figure B2008801016279D01362
向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(实施例57，步骤C)(10.0g，23.27mmol)和1，4-二噁烷(400ml)的悬浮液中加入MeOH(约100ml)，以提高溶解性。加入甲基乙烯砜(6.1ml，69.8mmol)和Na2CO3(7.4g，69.8mmol)，并将所得混合物在80℃下加热过夜(约16小时)。LCMS显示反应已经完成。蒸发溶剂，将残余物接纳在DCM(300mL)中，过滤，除去盐。真空浓缩滤液，得到步骤A的标题化合物(9.9g，＞95％)，其未经进一步纯化而转入下一步。MS(ES+，m/z)427(M+1)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D01363
在0℃下，将NaBH4(2.64g，69.8mmol)小心地分批加入到1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪(9.9g，23.3mmol)、氯化镍(II)六水合物(1.66g，7mmol)、MeOH(120ml)和THF(60ml)的悬浮液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物过夜(约16小时)。将反应混合物浓缩到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤B的标题化合物(6.24g，68％)，为褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.44(m，2H)，6.26(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.18(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.23-2.15(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.54-1.43(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.70g，1.52mmol)、2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺(0.60g，1.52mmol)、对甲苯磺酸(0.69g，3.64mmol)和iPrOH(15ml)的混合物在微波中于175℃加热25min。LCMS显示反应已进行至完全，将反应混合物浓缩到硅胶上。进行快速色谱，得到标题化合物(0.80g，64％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.45(s，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60(at，J＝7.9Hz，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50-6.44(m，2H)，3.79(s，3H)，3.75-3.68(m，2H)，3.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.70-2.60(m，5H)，2.45-2.24(m，5H)，1.86-1.79(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)。MS(ES+，m/z)822(M+1)。
实施例60：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌 啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
用对于实施例57所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.10g，0.13mmol，31％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例1的步骤C中所描述的程序中，使用3-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶；
b)实施例57的步骤F所描述的程序中，在微波条件下于180℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.27-9.18(m，1H)，8.40(s，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.14(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.58(at，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.88-6.82(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，6.46-6.42(m，1H)，6.40-6.38(m，1H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，4.41(t，J＝4.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.72-3.65(m，2H)，2.68-2.54(m，4H)，2.52(s，3H)，2.42-2.31(m，3H)，2.31-2.22(m，1H)，1.84-1.77(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)。MS(ES+，m/z)776(M+1)。
实施例61：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌 啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D01381
用对于N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺(实施例57，步骤F)所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.73g，0.92mmol，64％)，但具有下列显著的不同：
a)在微波条件下于175℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇)；
b)使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.39-9.31(m，1H)，8.44(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.32-7.25(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.98-6.89(m，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.54-6.46(m，2H)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，2.71-2.57(m，3H)，2.46-2.35(m，3H)，2.34-2.23(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)。MS(ES+，m/z)792(M+1)。
实施例62：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌 啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-7-(甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲 酰胺
用对于实施例57所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.028g，0.035mmol，44％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)中间体实施例1的步骤C中所概述的步骤中，使用4-(甲氧基)-2-吡啶胺(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，2001，2012-2021)代替2-氨基吡啶；
b)实施例57的步骤F所描述的程序中，在微波条件下于180℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.33-9.24(m，1H)，8.42(s，1H)，8.29(s，1H)，8.13(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.10(d，J＝2.6Hz，1H)，6.68-6.60(m，2H)，6.50-6.47(m，1H)，6.39(d，J＝5.5Hz，1H)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.77-3.71(m，2H)，2.72-2.57(m，3H)，2.46-2.35(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，1.87-1.78(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)。MS(ES+，m/z)792(M+1)。
实施例63：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌 嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D01392
用对于实施例57的步骤F所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.098g，0.12mmol，49％)，但具有下列显著的不同：
a)在微波条件下于175℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇中)；
b)使用中间体实施例6代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.41-9.30(m，1H，8.44(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05-8.02(m，1H，7.77-7.65(m，2H)，7.46-7.32(m，3H)，7.29-7.23(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.98-6.90(m，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.52(d，J＝5.1Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H)，4.44(t，J＝5.0Hz，1H)，4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.76-3.69(m，2H)，2.70-2.57(m，3H)，2.45-2.24(m，6H)，1.88-1.79(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H。MS(ES+，m/z)806(M+1)。
实施例64：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2- (甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01401
用对于实施例57所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.17g，0.23mmol，71％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例57的步骤D中，使用乙基碘代替1-碘-2-氟乙烷；
b)实施例57的步骤F中所描述的程序中，在微波条件下于180℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.43-9.35(m，1H，8.45(s，1H)，8.35-8.31(m，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H，7.50-7.33(m，3H)，7.24-7.17(m，2H，7.02-6.94(m，1H，6.68-6.64(m，1H)，6.51-6.42(m，2H，3.79(s，3H)，3.76-3.67(m，2H)，2.43-2.33(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，239-2.19(m，7H，1.87-1.78(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，0.98-0.94(m，3H)。MS(ES+，m/z)744(M+1)。
实施例65：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2- (甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01411
用对于实施例59的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.098g，0.12mmol，45％)，但具有下列显著的不同：使用中间体实施例2代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.40-9.32(m，1H)，8.44(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.47-7.34(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.98-6.90(m，1H)，6.69-6.64(m，1H)，6.57-6.44(m，2H)，3.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.76-3.68(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.01(s，3H)，2.71-2.60(m，5H)，2.46-2.35(m，4H)，2.34-2.25(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.56-1.43(m，3H)，1.26-1.18(m，2H)。MS(ES+，m/z)852(M+1)。
实施例66：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2- (甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡 啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01412
用对于实施例59的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.14g，0.16mmol，63％)，但具有下列显著的不同：使用中间体实施例6代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.40-9.31(m，1H)，8.43(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.46-7.33(m，3H)，7.28-7.23(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，6.68-6.62(m，1H)，6.55-6.42(m，2H)，4.26(q，J＝6.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.01(s，3H)，2.70-2.61(m，4H)，2.45-2.26(m，8H)，1.85-1.80(m，2H)，1.55-1.46(m，2H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(ES+，m/z)866(M+1)。
实施例67：N-(2，6-二氟苯基)-3-[8-甲基-3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基 磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01421
用对于实施例59所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.14g，0.17mmol，40％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：中间体实施例1的步骤C中所描述的程序中，使用3-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.33-9.20(m，1H)，8.44(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08-8.03(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.31-7.26(m，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.92-6.85(m，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.41(d，J＝5.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.68(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.01(s，3H)，2.70-2.60(m，4H)，2.55(s，3H)，2.45-2.24(m，6H)，1.86-1.79(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)。MS(ES+，m/z)836(M+1)。
实施例68：N-(2，6-二氟苯基)-3-(8-甲基-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲 酰胺
用对于实施例58所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.25g，0.31mmol，75％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：中间体实施例1的步骤C中所描述的程序中，使用3-甲基-2-吡啶胺代替2-氨基吡啶。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.32-9.22(m，1H)，8.44(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.94-6.85(m，1H)，6.66(d，J＝2.6Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.77-3.70(m，2H)，3.11-3.05(m，4H)，2.85(s，3H)，2.71-2.62(m，2H)，2.61-2.56(m，4H)，2.55(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.60-1.46(m，2H)。MS(ES+，m/z)808(M+1)。
实施例69：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基 磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D01431
用对于实施例58的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.26g，0.32mmol，63％)，但具有下列显著的不同：使用中间体实施例2代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.40-9.32(m，1H)，8.45(s，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.32-7.24(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.99-6.89(m，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55-6.44(m，2H)，3.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77-3.71(m，2H)，3.10-3.05(m，4H)，2.85(s，3H)，2.71-2.63(m，2H)，2.62-2.56(m，4H)，2.45-2.34(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)。MS(ES+，m/z)412.5[(M+2)/2]。
实施例70：3-[3-(2-{[4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]2-(甲氧基)苯基] 氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
步骤A：1-乙酰基-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪
Figure B2008801016279D01442
向1-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(实施例57，步骤C)(0.500g，1.56mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Ac2O(0.22ml，2.34mmol)。然后逐滴加入TEA(0.33ml，2.34mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应已经完成。将反应混合物蒸发到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.52g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，6.48(d，J＝2.6Hz，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.88(s，3H)，3.41-3.34(m，4H)，2.99-2.89(m，2H)，2.43-2.36(m，2H)，1.95(s，3H)，1.85-1.78(m，2H)，1.48-1.38(m，2H)。
步骤B：4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01443
在0℃下，将NaBH4(0.190g，5.06mmol)小心地分批(放热)加入到1-乙酰基-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(0.52g，1.45mmol)、氯化镍(II)六水合物(0.170g，0.72mmol)、MeOH(8mL)和THF(4mL)的悬浮液中。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物过夜(约16小时)。蒸发溶剂，将残余物悬浮在DCM中，通过硅藻土过滤。进行快速色谱，得到步骤B的标题化合物(0.36g，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.50-6.45(m，2H)，6.30-6.25(m，1H)，4.18(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.45-3.36(m，6H)，2.45-2.38(m，3H)，2.31-2.23(m，1H，1.96(s，3H)，1.82-1.74(m，2H)，1.58-1.44(m，2H。
步骤C：3-[3-(2-{[4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
将中间体实施例1(0.15g，0.32mmol)、4-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺(0.11g，0.32mmol)、对甲苯磺酸(0.15g，0.78mmol)和iPrOH(5mL)的混合物在微波中于180℃加热15min。LCMS显示反应进行至完全，将反应混合物浓缩到硅胶上。进行快速色谱，得到标题化合物(0.11g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.45-9.34(m，1H，8.45(s，1H)，8.34-8.30(m，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.85-7.78(m，1H，7.74-7.69(m，1H，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.34(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.49-6.45(m，2H，3.79(s，3H)，3.77-3.70(m，2H)，3.43-3.35(m，4H，2.71-2.60(m，2H，2.45-2.32(m，4H)，1.96(s，3H，1.86-1.79(m，2H，1.60-1.45(m，2H。MS(ES+，m/z)758(M+1)。
实施例71：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}- 4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01451
步骤A：3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D01452
在密封管中，将甲基中间体实施例3(150mg，0.41mmol)、2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯胺(112mg，0.49mmol)和4N HCl的二噁烷(0.05mL，0.20mmol)溶液在4mL三氟乙醇中的混合物加热至80℃。24小时之后，没有转化为所需产物。将反应物转移至微波管瓶中，在180℃下加热8min两次。将反应物浓缩到硅胶上，通过快速柱色谱纯化，得到132mg(60％)所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，J＝4.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.00(t，J＝6.6Hz，1H)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝4.8Hz，1H)，3.87(d，3H)，3.82(s，3H)，3.77-3.75(m，4H)，3.14-3.12(m，4H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(65mg，0.12mmol)的THF(2mL)溶液中加入2，6-二氟苯胺(0.065mL，0.60mmol)和1M NaHMDS的THF(0.72mL，0.72mmol)溶液。当LC/MS显示反应完成时，将反应物浓缩到硅胶上，通过快速柱色谱纯化，得到57mg(75％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.38(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.67(s，1H)，6.48-6.43(m，2H)，3.78(s，3H)，3.73-3.72(m，4H)，3.10-3.09(m，4H)。MS(ESI)m/z＝634[M+H]+。
实施例72：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基) 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，4-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01461
用对于实施例9所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.036g，0.050mmol，56％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例9的步骤A中，使用4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)代替3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺二盐酸盐；
b)实施例9的步骤B中，使用2-4-二氟苯胺代替5-氯-2-氟苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.39(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.13-7.09(m，1H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.66(m，1H)，6.48-6.43(m，2H)，3.78-3.72(m，5H)，2.66-2.60(m，2H)，2.49-2.45(m，6H)，2.31(m，1H)，1.79-1.77(m，2H)，1.55-1.37(m，6H)。MS(ESI)m/z＝715[M+H]+。
实施例73：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[12-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01471
步骤A：1-[4-氨基3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶醇
用类似于实施例57的步骤E中所描述的方式的方式，通过将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇(实施例57，步骤A)还原，制备步骤A的标题化合物(2.44g，11.0mmol，63％(经2步))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.45(m，2H)，6.27(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.71(s，3H)，3.54-3.48(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.63-2.56(M，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.51-1.42(m，2H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
将中间体实施例3(730mg，2.0mmol)、1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]4-哌啶醇(400mg，1.8mmol)和对甲苯磺酸(761mg，4.0mmol)在3mL iPrOH中的混合物在微波中于180℃加热12min。继续加热，直到转化为甲酯和异丙酯产物为止。将反应物接纳于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化粗物质，快速除去对甲苯磺酸副产物。通过类似于实施例9的步骤B中所描述的方法的方法，使粗物质与2，6-二氟苯胺偶合，得到261mg(37％(经2步))标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.19(m，2H)，6.96(t，J＝6.6Hz，1H)，6.47-6.43(m，2H)，4.64(d，J＝4.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.61-3.50(m，3H)，2.84-2.78(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.51-1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z＝648[M+H]+。
实施例74：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-(甲 氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01481
步骤A：N，N-二甲基-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶胺
Figure B2008801016279D01482
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(实施例57，步骤B；1.41g，5.6mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入二甲胺(2M THF溶液，5.6mL，11.2mmol)、HOAc(1.3mL，22.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g，8.4mmol)溶液。当TLC显示反应完成时，用水稀释溶液，用DCM萃取。通过加入饱和NaHCO3，使水相达到pH＞7。将其用DCM和EtOAc萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，浓缩，得到1.37g(88％)所需产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.4和2.2Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，3.99(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.96-2.89(m，2H)，2.35-2.30(m，1H)，2.15(s，6H)，1.79(d，J＝11.6Hz，2H)，1.42-1.32(m，2H)。
步骤B：1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-N，N-二甲基-4-哌啶胺
Figure B2008801016279D01491
向冷却至0℃的氯化镍(II)六水合物(0.58g，2.5mmol)和N，N-二甲基-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶胺(1.37g，4.90mmol)的MeOH(25mL)溶液中缓慢加入NaBH4(280mg，7.4mmol)，以避免出现泡沫。当TLC显示起始原料消耗时，将溶液浓缩至紫色残余物。将紫色残余物溶解在EtOAc中，通过硅藻土垫过滤。将黄色滤液浓缩到硅胶上，通过快速柱色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(0.88g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.48-6.45(m，2H)，6.26(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，4.17(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.38(d，J＝12.4Hz，2H)，2.49-2.43(m在DMSO峰下，2H)，2.16(s，6H)，2.11-2.04(m，1H)，1.78(d，J＝12.4Hz，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-(甲基-氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
将iPrOH中的3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(140mg，0.30mmol)、1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-N，N-二甲基-4-哌啶胺(67mg，0.27mmol)和对甲苯磺酸(140mg，0.71mmol)在微波中于180℃加热13.5min。将混合物溶于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化粗物质，得到标题化合物(142mg，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，8.45(s，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.36(m，3H)，7.20(t，J＝8.2Hz，2H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.49-6.45(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70(d，J＝12.4Hz，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.18(s，7H)，1.84-1.81(m，2H)，1.52-1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z＝675[M+H]+。
实施例75：3-[3-(2-{[4-(3，3-二氟-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}- 4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01501
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.106g，0.141mmol，52％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例74的步骤A中，使用3，3-二氟哌啶代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.38(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.18(t，J＝8.2Hz，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.65(s，1H)，6.47-6.43(M，2H)，3.78(s，3H)，3.74-3.71(m，2H)，2.75-2.61(m，4H)，2.47(m在DMSO下，3H)，1.87-1.75(m，4H)，1.60-1.49(m，4H)。MS(ESI)m/z＝751[M+H]+
实施例76：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(3R)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌 啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01502
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.123g，0.171mmol，63％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：在实施例74的步骤A中，使用(3R)-3-氟吡咯烷代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.19(t，J＝8.2Hz，2H)，6.98-6.94(m 1H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48-6.43(m，2H)，5.24-5.10(m，1H)，3.77(s，3H)，3.64-3.60(m，2H)，2.90-2.59(m，5H)，2.36-2.34(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，1.90-1.80(m，3H)，1.53-1.45(m，2H)。MS(ESI)m/z＝719[M+H]+。
实施例77：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(3S)-3-氟-1-吡咯烷基]-1-哌啶 基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01511
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.109g，0.152mmol，56％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：在实施例74的步骤A中，使用(3S)-3-氟吡咯烷代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.19(t，J＝8.2Hz，2H)，6.98-6.94(m 1H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48-6.43(m，2H)，5.24-5.10(m，1H)，3.77(s，3H)，3.64-3.60(m，2H)，2.90-2.59(m，5H)，2.36-2.34(m，1H)，2.15-2.02(m，2H)，1.90-1.80(m，3H)，1.53-1.45(m，2H)。MS(ESI)m/z＝719[M+H]+。
实施例78：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌 啶基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.128g，0.183mmol，68％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例74的步骤A中，使用吡咯烷代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-
Figure B2008801016279D01513
10.21(s，1H)，9.37(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-735(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，6.95(t，J＝6.6Hz，1H)，6.65-6.64(m，1H)，6.46-6.43(m，2H)，3.76(s，3H)，3.62-3.59(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，2.46(m在DMSO峰下，4H)，2.07(m，1H)，1.90-1.87(m，2H)，1.64(m，4H)，1.53-1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z＝701[M+H]+。
实施例79：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 1-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01521
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.144g，0.197mmol，73％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例74的步骤A中，使用N-甲基哌嗪代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.19(dd，J＝5.2和1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.8Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47-6.44(m，2H)，3.78(s，3H)，3.72-3.69(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，2.49-2.47(m在DMSO峰下，5H)，2.38-2.20(m，4H)，2.11(s，3H)，1.83-1.80(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)。MS(ESI)m/z＝730[M+H]+。
实施例80：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-(4-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲 氧基)-苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.142g，0.194mmol，72％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例74的步骤A中，使用4-哌啶醇代替二甲胺；
b)实施例74的步骤B中所描述的硝基还原程序中，使用H2(1atm)和铂/碳(在EtOAc/MeOH中)代替氯化镍(II)六水合物和NaBH4(在MeOH中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.36(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.19-7.15(M，2H)，6.94(t，J＝6.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.45-6.42(m，2H)，4.46(d，J＝4.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.71-3.68(m，2H)，3.36(m，1H)，2.72(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.31(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.68-1.66(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.30(m，1H)。MS(ESI)m/z＝731[M+H]+。
实施例81：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-(4-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲 氧基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01531
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.144g，0.189mmol，70％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例74的步骤A中，使用4-哌啶醇代替二甲胺；
b)实施例74的步骤B中所描述的硝基还原程序中，使用H2(1atm)和铂/碳(在EtOAc/MeOH中)代替氯化镍(II)六水合物和NaBH4(在MeOH中)；
c)实施例74的步骤C中，使用5-[3-(2-氯4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.32(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，6.91(t，J＝6.6Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.50-6.43(m，2H)，4.46(d，J＝3.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.76(s，3H)，3.71-3.68(m，2H)，3.37-3.36(M，2H)，2.74-2.71(m，2H)，2.61(t，J＝11.8Hz，2H)，2.31(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.68-1.66(m，2H)，1.53-1.45(M，2H)，1.34-1.27(m，2H)。MS(ESI)m/z＝761[M+H]+。
实施例82：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例22所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.119g，0.174mmol，64％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例22的步骤B中所描述的程序中，使用1-氟-4-硝基苯代替5-氟-2-硝基苯基甲基醚；
b)实施例22的步骤D中所描述的程序中，在微波条件下于180℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃下使用浓HCl(在三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，
Figure B2008801016279D01542
)δ10.22(s，1H)，9.46(m，2H)，8.35(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.46(m，3H)，7.40-7.36(m，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，7.04(t，J＝6.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝4.8Hz，1H)，3.62-3.59(m，2H)，2.57-2.43(m在DMSO峰下，7H)，2.30-2.27(m，1H)，1.76-1.73(m，2H)，1.55-1.45(m，6H)，1.36-1.34(m，1H)。MS(ESI)m/z＝685[M+H]+。
实施例83：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(3S)3-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基]- 2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01543
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.046g，0.063mmol，29％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例74的步骤A中，使用(3S)-3-哌啶醇代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.44-9.37(m，1H)，8.44(s，1H)，8.33-8.31(m，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(at，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，6.67-6.64(m，1H)，6.52-6.42(m，2H)，3.79(s，3H)，3.77-3.70(m，2H)，3.48-3.37(bm，1H)，2.90-2.83(bm，1H)，2.73-2.59(m，3H)，2.44-2.30(bm，2H)，2.10-1.96(bm，2H)，1.95-1.85(bm，1H)，1.84-1.72(m，2H)，1.66-1.44(bm，3H)，1.43-1.28(bm，2H)。MS(APCI+，m/z)731(M+1)。
实施例84：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1，4′-联哌啶-1′-基]- 2-(甲氧基)-苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01551
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.030g，0.039mmol，19％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例74的步骤A中，使用(3S)-3-哌啶醇代替二甲胺。
b)实施例74的步骤C中所描述的程序中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.40-9.32(m，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.32-7.25(m，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.72-6.65(m，1H)，6.54-6.45(m，2H)，4.55-4.52(m，1H)，3.98(s，3H)，3.81-3.70(m，5H)，3.50-3.35(m，2H)，2.89-2.82(m，1H)，2.74-2.57(m，3H)，2.43-2.31(m，2H)，2.14-1.97(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.64-1.45(m，3H)，1.41-1.30(m，1H)。MS(APCI+，m/z)761(M+1)。
实施例85：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(4-硫代吗啉基)-1- 哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01561
用对于实施例74所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.150g，0.200mmol，31％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例74的步骤A中，使用硫代吗啉代替二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.32(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.42-7.25(m，3H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，6.90(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.43-6.35(m，2H)，3.71(s，3H)，3.68(d，J＝12.1Hz，2H)，2.72-2.66(m，4H)，2.60-2.47(m，5H)，2.40-2.32(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)。
实施例86：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(1S，4S)-5-(2-氟乙基)-2，5-二氮 杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01562
步骤A：(1S，4S)-5-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01563
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(实施例57，步骤B)(0.63g，2.5mmol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，5.0mmol)、HOAc(0.23g，3.8m mol)、TEA(0.25g，2.5mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.81g，3.8mmol)。搅拌混合物1小时，然后倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)中。分离各层，用DCM洗涤水层。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。加入DCM和硅胶，通过旋转蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱纯化之后，获得步骤A的标题化合物(1.0g，2.4mmol，96％)，为黄色泡沫体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.3Hz，1H，6.39(dd，J＝9.3，2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)，4.36-4.20(m，1H，3.91(s，3H)，3.79-3.40(m，4H)，3.16-3.01(m，4H)，2.64-2.37(m，2H，1.93-1.68(m，4H)1.61-1.49(m，2H，1.44(s，9H)。
步骤B：(1S，4S)-2-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
Figure B2008801016279D01571
向(1S，4S)-5-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(1.0g，2.3mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(10mL)。TLC显示反应完成之后，在旋转蒸发器上减少体积，直到重量为4g为止。用DCM稀释溶液，并倾入饱和NaHCO3溶液中。分离各层，用DCM洗涤水层。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(400mg，1.2mmol，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H，6.37(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H，6.27(d，J＝2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.80-3.73(m，2H)，3.60(br s，2H)3.20(d，J＝10.6Hz，1H)3.12-2.95(m，4H)，2.87-2.81(m，1H)，2.64-2.55(m，1H)，2.36(d，J＝9.3Hz，1H)，1.94-1.77(m，3H)1.64(d，J＝9.3Hz，1H)，1.59-1.46(m，2H)。将水层用EtOAc再萃取，而后用85∶15DCM∶iPrOH萃取，得到更多的步骤B的标题化合物(400mg，1.2mmol，50％)。
步骤C：(1S，4S)-2-(2-氟乙基)-5-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷
向(1S，4S)-2-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷(0.40g，1.2mmol)和K2CO3(0.38g，2.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-碘-2-氟乙烷(0.26g，1.5mmol)，搅拌反应物过夜。加入更多的1-碘-2-氟乙烷(50mg，0.29mmol)，搅拌该溶液另外4小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在DCM中。加入二氧化硅，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，得到步骤C的标题化合物(230mg，0.61mmol，49％产率)，为黄色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝9.3Hz，1H)，6.38(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，1H)，4.58-4.39(m，2H)，3.91(s，3H)，3.82-3.73(m，2H)，3.51(br s，1H)，3.34(br s，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.96-2.53(m，7H)，1.96-1.65(m，4H)，1.59-1.46(m，2H)。
步骤D：4-{4-[(1S，4S)-5-(2-氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01582
向(1S，4S)-2-(2-氟乙基)-5-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.22g，0.58mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd(10％)/碳(50mg)。将反应物抽空，然后用氢气(来源于气球)再充填。在H2的气球氛(a balloon atmosphere of H2)下，搅拌反应物4天。将反应物抽空，用N2置换氢气氛。过滤溶液，除去Pd/C，旋转蒸发，得到步骤D的标题化合物(200mg，0.57mmol，98％产率)，为紫色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.62-4.39(m，2H)，3.82(s，3H)，3.57(br s，1H)，3.47-3.38(m，2H)，3.35(br s，1H)，2.98-2.56(m，8H)，2.46-2.39(m，1H)，1.97-1.53(m，6H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(1S，4S)-5-(2-氟乙基)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(260mg，0.57mmol)和4-{4-[(1S，4S)-5-(2-氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(200mg，0.57mmol)的三氟乙醇(2mL)溶液中加入浓HCl(0.14mL，1.7mmol)。在密封管中，将反应物在85℃下加热两天。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(4mL)溶液加入到反应物中。真空除去溶剂。加入DCM和硅胶，真空除去溶剂。通过快速色谱纯化该物质。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到产物。将该物质溶于DCM中，然后加入二乙醚，直到溶液刚好变浑浊为止。将溶液放置在冰箱中。获得黄色晶体状的标题化合物，通过真空过滤将其收集，用醚洗涤(120mg，0.15mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.31(br s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，7.7Hz，1H)，7.42-7.25(m，3H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，6.89(dd，J＝6.6，6.6Hz，1H)，4.34(dt，J＝47.6，4.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.52(d，J＝11.7Hz，2H)，3.39(s，1H)，3.17(s，1H)，2.82-2.54(m，6H)，2.51(d，J＝9.3Hz，1H)，2.42-2.30(m在DMSO峰下，2H)，1.78(d，J＝11.9Hz，1H)，1.69(d，J＝11.9Hz，1H)，1.50(d，J＝8.8Hz，1H)，1.42(d，J＝8.8Hz，1H)，1.38-1.25(m，2H)。
实施例87：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶- 2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01591
步骤A：N-(苯基甲基)-D-丝氨酸
Figure B2008801016279D01592
在冰水浴中，将MeOH(29mL)中的D-丝氨酸甲酯盐酸盐(10.0g，64.3mmol)冷却。经由注射器逐滴加入TEA(9.00mL，64.6mmol)，将反应物温热至室温。当溶液均匀时，用冰水浴将其再冷却。经由注射器逐滴加入苯甲醛(6.46mL，63.6mmol)，搅拌反应物30min。然后经40min分批加入NaBH4(7.84g，64.3mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。向单独的烧瓶(在冰浴中冷却，容纳MeOH(12mL)和水(17mL))中加入NaOH(7.84g，195mmol)水(16mL)溶液。向此溶液中先后加入该NaBH4溶液和水(17mL)。将反应物温热至室温，使用6N HCl将pH调节至9.5。将反应混合物用EtOAc洗涤两次，用6N HCl将pH调节至6.5。将所得悬浮液在冰箱中冷却1小时。过滤固体，用水(20mL)洗涤两次，用庚烷(20mL)洗涤两次，在真空烘箱中于45℃干燥过夜，得到步骤A的标题化合物(4.91g，25.2mmol，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.08-3.17(m，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.94(q，J＝13.2Hz，2H)，7.26-7.35(m，4H)，7.37-7.40(m，3H)，7.44-8.45(br.s.，1H)。[α]D 20℃＝-5.3，l＝100mm，c＝1.0(在6N HCl中)。
步骤B：(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉羧酸
Figure B2008801016279D01601
将预冷至0℃的K2CO3(10.6g，76.4mmol)水(30mL)溶液加入到冷却至-10℃(内部温度)的N-(苯基甲基)-D-丝氨酸(4.91g，25.2mmol)的THF(30mL)溶液中。逐滴加入氯乙酰氯(3.30mL，41.4mmol)，保持内部温度低于5℃。搅拌2小时之后，逐滴加入预冷至0℃的NaOH(10mL，50％w/w，在水中)，保持内部温度低于10℃。搅拌反应混合物2小时，随后温热至室温。将反应混合物用庚烷(20mL)洗涤两次，将水层冷却至-5℃。加入浓HCl直到pH＜2为止，保持内部温度低于10℃。将混合物放置在冷藏箱中过夜，过滤固体，用冷水(20mL)洗涤两次，在真空烘箱中于50℃进行干燥，得到步骤B的标题化合物(3.67g，15.6mmol，62％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.78(d，J＝15.4Hz，1H)，3.84-3.92(m，2H)，4.05-4.15(m，3H)，5.21(d，J＝15.2Hz，1H)，7.20-7.31(m，5H)，13.20(br.s.，1H)。[α]D 20℃＝-108.6，l＝100mm，c＝1.0(在1N NaOH中)。
步骤C：(3R)-5-氧代-N，4-二(苯基甲基)-3-吗啉甲酰胺
Figure B2008801016279D01602
将在DCM(50mL)中的(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉羧酸(3.67g，15.6mmol)和1-羟基苯并三唑(2.53g，18.7mmol)冷却至0℃。顺序加入N-甲基吗啉(8.50mL，77.3mmol)、苄胺(1.87mL，17.2mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.26g，17.2mmol)。在室温搅拌反应物过夜，用水(50mL)、6N HCl(30mL)、水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，得到步骤C的标题化合物(5.09g，15.6mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(t，J＝2.9Hz，1H)，3.86-3.97(m，2H)，4.07-4.17(m，2H)，4.23-4.34(m，2H)，5.30(d，J＝15.4Hz，1H)，7.17-7.22(m，5H)，7.24-7.32(m，5H)，8.60(t，J＝5.6Hz，1H)。
步骤D：1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]甲基}甲胺
Figure B2008801016279D01611
将在甲苯(50mL)中的(3R)-5-氧代-N，4-二(苯基甲基)-3-吗啉甲酰胺(5.09g，15.6mmol)冷却至0℃。经由加样漏斗加入(35.0mL，7mL/g甲酰胺)。加入2或3mL Red-Al之后除去冰浴。将反应物在50℃加热过夜。将反应物冷却至0℃，先后用1N NaOH(50mL)和二乙醚(50mL)缓慢地进行猝灭。用1N NaOH(50mL)洗涤有机层，用甲苯(50mL)和二乙醚(50mL)反萃取合并的水层，用MgSO4干燥，得到步骤D的标题化合物(4.35g，14.7mmol，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(br.s.，1H)，2.06(ddd，J＝12.0，9.2，3.4Hz，1H)，2.33-2.41(m，1H)，2.43-2.48(m，1H)，2.54-2.66(m，2H)，3.13(d，J＝13.6Hz，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.42(dd，J＝11.2，8.2Hz，1H)，3.53(dt，J＝11.1，3.5Hz，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.70(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，3.93(d，J＝13.6Hz，1H)，7.16-7.27(m，10H)。
步骤E：(9aS)-8-(苯基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，7-二酮
Figure B2008801016279D01614
将在THF(50mL)中的1-苯基-N-{[(3S)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]甲基}甲胺(4.35g，14.7mmol)和二异丙基乙胺(3.30mL，19.1mmol)冷却至0℃。经由注射器逐滴加入氯氧代乙酸乙酯(Ethylchlorooxo-acetate)(1.80mL，16.2mmol)。除去冰浴，在室温下搅拌反应物2小时。将反应混合物浓缩，溶解在EtOAc中，用半饱和的NaHCO3洗涤。用EtOAc反萃取水层，用MgSO4干燥，在EtOH中共沸，得到氧代((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]甲基}氨基)乙酸乙酯(5.83g，14.7mmol，其未经进一步纯化而使用)。用Pd/碳(1.18g，20％w/w，含有原料吗啉)将氧代((苯基甲基){[(3S)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]甲基}氨基)乙酸乙酯(5.83g，14.7mmol)氢化(1atm)13天。通过硅藻土过滤反应物，用MeOH彻底地洗涤。浓缩溶液，随后用EtOAc研制，得到步骤E的标题化合物(2.06g，7.9mmol，54％(经两步))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.00(ddd，J＝13.9，12.3，4.2Hz，1H)，3.14-3.23(m，3H)，3.49(td，J＝12.1，2.9Hz，1H)，3.72-3.82(m，J＝10.0，10.0，6.3，4.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.4，3.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝13.9，2.2Hz，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，7.26-7.38(m，5H)。手性HPLC分析(Chiralpak AS-H，4.6x 150mm，甲醇(0.1％异丙胺)，1.0mL/min，UV 254nm，25C)ee＝99％，保留时间，S＝2.99min.[α]D 20℃＝-9.0：l＝100mm，c＝0.975(在CHCl3中)。
步骤F：(9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
Figure B2008801016279D01621
在0℃下，向(9aS)-8-(苯基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，7-二酮(2.06g，7.90mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入LAH(30.0mL，29.6mmol，1M THF溶液)。将溶液在45℃下加热过夜，随后在65℃下加热5天。将反应物冷却至0℃，用EtOAc(15mL)、水(1.2mL)、NaOH(1.20mL，15％w/w水溶液)和水(3.60mL)缓慢进行猝灭。将所得混合物搅拌1小时，用EtOAc稀释，过滤。将滤饼溶解在1N NaOH中，用二乙醚萃取，用MgSO4干燥，得到步骤F的标题化合物(1.80g，7.70mmol，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.79(t，J＝10.8Hz，1H)，2.27-2.39(m，3H)，2.66(tt，J＝10.6，2.1Hz，1H)，2.74(ddd，J＝10.8，2.6，2.4Hz，1H)，2.83(dq，J＝10.8，2.2Hz，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.30(dt，J＝3.3，1.6Hz，2H)，3.47-3.52(m，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，3.80(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，7.23-7.33(m，5H)。
步骤G：(9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪二盐酸盐
Figure B2008801016279D01631
向(9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(1.80g，7.70mmol)的MeOH(30mL)溶液中先后加入6N HCl(3.00mL，18.0mmol)和Pd/碳(0.186g，10％w/w，含有原料噁嗪)。将混合物放置在H2(1atm)下过夜。通过硅藻土过滤混合物，用MeOH彻底地洗涤，得到步骤G的标题化合物(0.851g，4.00mmol，52％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.26-3.35(m，1H)，3.38-3.47(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.71-3.82(m，4H)，3.92-4.00(m，1H)，4.02-4.13(m，3H)。
步骤H：(9aS)-8-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
Figure B2008801016279D01632
用对于实施例74的步骤A所描述的方式的类似方式制备步骤H的标题化合物(0.516g，1.35mmol，90％)，但具有下列显著的不同：
a)使用(9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪二盐酸盐代替二甲胺；
b)将TEA加入到反应物中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.51(q，J＝12.0Hz，2H)，1.82-1.92(m，3H)，2.22-2.32(m，2H)，2.35-2.44(m，2H)，2.57(d，J＝10.3Hz，2H)，2.60(s，1H)，2.70(d，J＝10.8Hz，1H)，2.79(d，J＝10.6Hz，1H)，2.88(t，J＝12.2Hz，2H)，3.16(t，J＝10.6Hz，1H)，3.59(t，J＝10.8Hz，2H)，3.76(d，J＝9.7Hz，1H)，3.81-3.90(m，5H)，6.21(s，1H)，6.31(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝9.3，1.3Hz，1H)。
步骤I：4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺
向(9aS)-8-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]-噁嗪(0.516g，1.35mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入Pd/碳。将混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，得到步骤I的标题化合物(0.417g，1.20mmol，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.56(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.42(s，4H)，2.48(s，5H)，2.58(d，J＝12.1Hz，1H)，2.69(d，J＝9.9Hz，1H)，3.04(t，J＝10.4Hz，1H)，3.37-3.47(m，3H)，3.59(d，J＝11.4Hz，1H)，3.66-3.73(m，5H)，6.25(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.43-6.51(m，2H)。
步骤J：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.14mmol，56％)，但具有下列显著的不同：使用4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.52(m，2H)，1.76(t，J＝10.5Hz，3H)，2.02(t，J＝9.7Hz，1H)，2.05-2.15(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，2.54(d，J＝11.9Hz，1H)，2.62(t，J＝11.1Hz，4H)，2.76(d，J＝10.1Hz，1H)，3.03(t，J＝10.5Hz，1H)，3.43(t，J＝11.3Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.5，2.3Hz，1H)，3.64-3.73(m，4H)，3.76(s，3H)，6.39-6.46(m，2H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，10.21(s，1H)。MS(M+H，ES+)772。
实施例88：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶- 2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01641
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.14mmol，61％)，但具有下列显著的不同：
(a)使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1；
(b)使用4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.52(m，2H)，1.76(t，J＝10.3Hz，3H)，2.02(t，J＝9.9Hz，1H)，2.10(t，J＝11.2Hz，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.54(d，J＝11.7Hz，1H)，2.57-2.67(m，4H)，2.76(d，J＝10.8Hz，1H)，3.03(t，J＝10.5Hz，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.55(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，3.68(t，J＝11.1Hz，3H)，3.76(s，3H)，3.95(s，3H)，6.42-6.46(m，1H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(t，J＝7.1Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.32(b r.s.，1H)，9.76(s，1H)。MS(M+H，ES+)802。
实施例89：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲 酰胺
步骤A：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01652
用实施例22的步骤B的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(3.09g，9.18mmol，92％)，但具有下列显著的不同：使用1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，3.45(br.s.，8H)，3.89(s，3H)，6.51(s，1H)，6.57(s，1H)，7.89(s，1H)。
步骤B：1-[3-(甲氧基)-4硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D01653
将在DCM中的4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(合并批料)(5.16g，15.3mmol)用冰/水浴冷却，并经由加样漏斗逐滴加入TFA(30.0mL，398mmol)。一经完成(通过TLC)，用1N NaOH缓慢猝灭反应，直到水层呈碱性为止(用pH试纸测定)。用DCM萃取混合物，干燥(MgSO4)，浓缩，得到步骤B的标题化合物(3.52g，14.9mmol，97％)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(br.s.，1H)，2.73-2.77(m，4 H)，3.26-3.33(m，4H)，3.85(s，3H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3 Hz，1H)。
步骤C：4-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基}-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01661
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(3.52g，14.9mmol)、1-Boc-4-哌啶酮(5.96g，29.9mmol)、HOAc(24.0mL，1M DCM溶液，24.0mmol)和TEA(2.00mL，14.3mmol)的1，2-DCE搅拌(30min)溶液中一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.82g，22.7mmol)。搅拌反应物30min，此时加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.00g，9.40mmol)和HOAc(10.0mL，1M DCM溶液，10.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3(150 mL)猝灭反应，用DCM萃取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(6.09g，14.5mmol，97％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.32(m，2H)，1.37(s，9H)，1.74(d，J＝10.6Hz，2H)，2.41(tt，J＝11.0，3.2Hz，1H)，2.55-2.62(m，4H)，2.70(br.s.，2H)，3.36-3.44(m，4H)，3.88(s，3H)，3.94(d，J＝13.2Hz，2H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤D：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪
Figure B2008801016279D01662
将4-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(5.67g，13.5mmol)和DCM(110mL)的溶液用冰/水浴冷却。经由加样漏斗逐滴加入TFA(30.0mL，389mmol)。一经完成(通过TLC)，反应混合物用1NNaOH(300mL)猝灭，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，浓缩，得到步骤D的标题化合物(4.01g，12.5mmol，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20-1.31(m，2H)，1.68(d，J＝9.9 Hz，2H)，2.22-2.32(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，2.54-2.61(m，4H)，2.95(d，J＝12.1Hz，2H)，3.36-3.43(m，4H)，3.88(s，3H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤E：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-哌嗪
Figure B2008801016279D01671
用对于实施例8所描述的方式的类似方式，从1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪制备步骤E的标题化合物(1.18g，2.76mmol，92％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.43(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，2.54-2.60(m，4H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(d，J＝11.0Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37-3.43(m，4H)，3.88(s，3H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.86(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤F：2-(甲氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)-苯胺
Figure B2008801016279D01672
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}哌嗪(1.18g，2.76mmol)的EtOAc(100mL)和EtOH(25mL)溶液中一批加入Pd/碳。在H2(1atm.)下于室温搅拌混合物，直到完成(通过TLC)为止。通过硅藻土过滤反应物，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤F的标题化合物(0.690g，1.75mmol，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.42(m，2H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.15(tt，J＝11.3，3.9Hz，1H)，2.54-2.59(m，4H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88-2.94(m，6H)，3.00(s，3H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.18(br.s.，2H)，6.25(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤G：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.13g，0.16mmol，62％)，但具有下列显著的不同：使用2-(甲氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)-苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34-1.46(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)，2.58-2.69(m，7H)，2.87-2.97(m，2H)，3.01(s，3H)，3.13(s，4H)，3.22-3.28(m，2H)，3.79(s，2H)，6.46(d，J＝5.5Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.43(m，2H)，7.43-7.53(m，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.46(s，1H)，9.40(br.s.，1H)，10.24(s，1H)。MS(M+H，APCI+)822。
实施例90：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01681
步骤A：1-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D01682
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪(实施例89，步骤D)(0.958g，2.99mmol)和Na2CO3(0.470g，4.43mmol)的乙腈(20mL)溶液中一批加入碘代氟乙烷(0.500mL，6.15mmol)。将所得混合物在70℃下加热48小时。当完成(通过TLC)时，将反应物倾入水(150mL)中，用DCM和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.972g，2.63mmol，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.43(m，2H)，1.70(d，J＝15.0Hz，2H)，1.94(t，J＝12.5Hz，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.50(t，J＝5.0Hz，1H)，2.52-2.58(m，5H)，2.88(d，J＝10.4Hz，2H)，3.35-3.40(m，4H)，3.86(s，3H)，4.46(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤B：4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01683
用与对于实施例89的步骤F所描述的方式类似的方式，从1-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪制备步骤B的标题化合物(0.646g，1.92mmol，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.42(m，2H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H)，1.86-1.97(m，2H)，2.15(tt，J＝11.3，3.9Hz，1H)，2.54-2.59(m，4H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88-2.94(m，6H)，3.00(s，3H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.18(br.s.，2H)，6.25(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.130g，0.17mmol，67％)，但具有下列显著的不同：使用4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.45(m，2H)，1.72(d，J＝10.8Hz，2H)，1.95(t，J＝12.0Hz，2H)，2.16(t，J＝10.4Hz，1H)，2.48-2.53(m，1H)，2.59(br.s.，5H)，2.89(d，J＝10.4Hz，2H)，3.09(br.s.，4H)，3.76(s，3H)，4.53(dt，JHF＝47.6Hz，J＝4.7Hz，2H)，6.38-6.47(m，2H)，6.63(s，1H)，6.94(t，J＝6.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.43(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，APCI+)763。
实施例91：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌 啶基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01691
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪
Figure B2008801016279D01692
向1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(实施例143，步骤A)(0.53g，2.1mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(2.1g，10.6mmol)的DCE(21mL)搅拌溶液中加入HOAc(0.25g，4.2mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，10.6mmol)。将反应物在N2下于室温搅拌3小时。用NaHCO3水溶液(饱和)猝灭反应，用DCM萃取(3x)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物。真空浓缩所需级分。在室温下，将残余物溶解并在20％TFA/DCM溶液(50mL)中搅拌大约2小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于DCM中，用NaHCO3水溶液(饱和)中和。用DCM(3x)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物。真空浓缩所需级分，得到步骤A的标题化合物(560mg，1.68mmol，79％)，为黄色固体。MS(ESI)：335[M+H]+。
步骤B：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]哌嗪
向1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪(0.28g，0.83mmol)和1-碘-2-氟乙烷(0.29g，1.67mmol)的乙腈(17mL)搅拌溶液中加入Na2CO3(0.106g，1.0mmol)。将反应物在N2下搅拌，并加热至回流，保持4小时。将温度降低至75℃，搅拌反应物过夜(大约16小时)。将反应物冷却至室温，而后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤B的标题化合物(206mg，0.54mmol，65％)，为黄色固体。MS(ESI)：381[M+H]+。
步骤C：(2-(乙氧基)-4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}苯基)胺
Figure B2008801016279D01702
将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]哌嗪(200mg，0.53mmol)和铂(硫化的，5wt％，在碳上，50mg，0.013mmol)在20％MeOH/EtOAc(20mL)中的混合物加入到高压加氢反应烧瓶中。将反应物用N2吹扫，并抽真空(3x)。将反应物用H2吹扫，并抽真空(3x)。然后在50psi下用H2处理反应物，搅拌大约16小时。将反应物脱气，然后倾倒通过Teflon过滤器，用MeOH和DCM洗涤固体。真空浓缩滤液，得到步骤C的标题化合物(136mg，0.38mmol，74％)，为褐色固体。MS(ESI)：351[M+H]+。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)和(2-(乙氧基)-4-{4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基}苯基)胺(68mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(140mg，0.74mmol)。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于150℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(90mg，0.11mmol，54％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.37(s，1H)，8.36(m，2H)，8.22(d，1H，J＝5.13Hz)，8.05(d，1H，J＝7.88Hz)，7.81(d，1H，J＝7.88Hz)，7.73(d，1H，J＝8.98Hz)，7.61(t，1H，J＝7.70Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.97(t，1H，J＝8.96Hz)，6.65(d，1H，J＝2.38Hz)，6.44-6.50(m，2H)，4.56(t，1H，J＝4.95Hz)，4.44(t，1H，J＝4.95Hz)，4.06(q，2H，J＝6.96Hz)，3.11(m，4H)，2.92(m，2H)，2.60-2.64(m，4H)，2.49(m，1H)，2.18(m，1H)，1.94-2.03(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.24(t，3H，J＝6.87Hz)，0.82-0.87(m，1H)。MS(ESI)：776[M+H]+。
实施例92：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基] 苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D01711
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-哌嗪
将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-(4-哌啶基)哌嗪(实施例91，步骤A)(0.30g，0.90mmol)和甲基乙烯砜(0.29g，2.7mmol)在二噁烷(9.0mL)中的混合物在N2下搅拌。将反应物加热至95℃，搅拌大约3小时，然后冷却至室温。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM和NaHCO3水溶液(饱和)中。用DCM(3x)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤A的标题化合物(294mg，0.66mmol，74％)，为黄色固体。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ7.85(d，1H，J＝9.35Hz)，6.56(dd，1H，J＝9.44和2.29Hz)，6.49(d，1H，J＝2.38Hz)，4.17(q，2H，J＝6.96Hz)，3.36-3.41(m，4H)，3.25(t，2H，J＝6.78Hz)，3.01(s，3H)，2.92(M，2H)，2.66(t，2H，J＝6.78Hz)，2.57(m，4H)，2.15-2.25(m，1H)，1.89-1.97(m，2H)，1.75(m，2H)，1.32-1.40(m，5H)。
步骤B：[2-(乙氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)-苯基]胺
Figure B2008801016279D01721
将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-哌嗪(290mg，0.65mmol)和铂(硫化的，5wt％，在碳上，50mg，0.013mmol)在20％MeOH/EtOAc(20mL)中的混合物加入到高压加氢反应烧瓶中。将反应物用N2吹扫，并抽真空(3x)。将反应物用H2吹扫，并抽真空(3x)。然后在50psi下用H2处理反应物，搅拌大约20小时。将反应物脱气，然后倾倒通过Teflon过滤器，用MeOH和DCM洗涤固体。真空浓缩滤液，得到步骤B的标题化合物(256mg，0.62mmol，97％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.50(d，1H，J＝8.43Hz)，6.44(d，1H，J＝2.38Hz)，6.26(cd，1H，J＝2.38和8.43Hz)，4.17(br s，2H)，3.95(q，2H，J＝6.96Hz)，3.25(t，2H，J＝6.69Hz)，3.01(s，3H)，2.91(M，6H)，2.65(t，2H，J＝6.78Hz)，2.57(m，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.89-1.97(m，2H)，1.76(m，2H)，1.28-1.32(m，5H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)和2-(乙氧基)-4-(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1-哌嗪基)苯基]胺(80mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(140mg，0.74mmol)。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于150℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将该固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在0℃冷却90min，然后用冷己烷洗涤固体下倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(68mg，0.08mmol，42％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.36(m，1H)，8.35(m，2H)，8.23(d，1H，J＝5.13Hz)，8.05(d，1H，J＝7.88Hz)，7.81(d，1H，J＝7.88Hz)，7.73(d，1H，J＝8.98Hz)，7.61(t，1H，J＝7.79Hz)，7.37-7.49(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.94-6.99(m，1H)，6.65(d，1H，J＝2.20Hz)，6.44-6.50(m，2H)，4.06(q，2H，J＝6.96Hz)，3.24-3.27(m，2H)，3.11(m，4H)，2.93(m，2H)，2.60-2.69(m，6H)，2.17(m，1H)，1.91-1.98(m，2H)，1.74-1.81(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)，1.24(t，3H，J＝6.96Hz)。MS(ESI)：836[M+H]+。
实施例93：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(顺式-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)-乙基]-1-哌嗪基}环己基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D01731
步骤A：1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯
Figure B2008801016279D01732
在N2下，于-78℃，向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.20g，7.69mmol)和n-苯基三氟甲磺酰亚胺(3.57g，10.0mmol)的THF(77mL)搅拌溶液中加入0.5M二-三甲基甲硅烷基酰胺钾的甲苯(20.0mL，10.0mmol)溶液。将反应物搅拌4小时，然后用水猝灭，用醚萃取。合并的乙醚萃取物层经MgSO4干燥，过滤，通过硅胶色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(2.21g，7.67mmol，100％)，为澄清油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.64-5.68(m，1H)，3.98-4.00(m，4H)，2.51-2.57(m，2H)，2.39-2.42(m，2H).1.90(t，2H，J＝6.60Hz)。
步骤B：8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
Figure B2008801016279D01741
向1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(2.20g，7.64mmol)的二噁烷(38mL)搅拌溶液中加入双(戊酰)二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.33g，9.17mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与DCM的复合物(1∶1))(0.187g，0.23mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.127g，0.23mmol)和乙酸钾(2.25g，22.92mmol)。通过抽真空吹扫反应烧瓶使混合物脱气，然后用N2回填充(3x)。在N2下，将反应物加热到80℃，搅拌过夜(大约16小时)。将反应物冷却至室温，用水稀释。用EtOAc(3x)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后通过硅胶色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(1.65g，6.20mmol，81％)，为澄清油，其在冰箱中静置过夜时转变为白色固体。MS(ESI)：267[M+H]+。
步骤C：8-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
Figure B2008801016279D01742
向8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1.09g，4.13mmol)的二噁烷(17mL)搅拌溶液中加入5-氯-2-硝基茴香醚(0.64g，3.44mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.12g，0.17mmol)和1.0M Na2CO3水溶液(10.32mL，10.32mmol)。通过抽真空吹扫反应烧瓶使混合物脱气，然后用N2回填充(5x)。在N2下，将反应物加热到80℃，搅拌过夜(大约16小时)。冷却反应物至室温，用EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc和水中。分离水层，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(911mg，3.13mmol，91％)，为琥珀色油。MS(ESI)：292[M+H]+。
步骤D：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-酮
Figure B2008801016279D01743
将20％TFA的DCM(25mL)溶液加入到8-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(900mg，3.09mmol)中，并将该混合物在室温下搅拌大约14小时。然后真空浓缩反应物。将残余物溶于EtOAc和NaHCO3水溶液(饱和)中。分离有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(520mg，2.10mmol，68％)，为褐色固体。MS(ESI)：248[M+H]+。
步骤E：4-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01751
在N2下，于室温，将4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-酮(514mg，2.08mmol)和1-Boc-哌嗪(430mg，2.28mmol)的溶液在DCE(8mL)中搅拌。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(610mg，2.89mmol)和HOAc(125mg，2.08mmol)。将反应物搅拌大约24小时。将反应物用DCM和NaHCO3水溶液(饱和)稀释。用DCM(3x)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到步骤E的标题化合物(669mg，1.60mmol，77％)，为褐色固体。MS(ESI)：418[M+H]+。
步骤F：1-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}哌嗪
Figure B2008801016279D01752
在室温，在N2下，将4-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.75g，1.80mmol，合并批料)的溶液在20％TFA的DCM(40mL)溶液中搅拌大约2小时。然后真空浓缩该溶液。将残余物溶于DCM和NaHCO3水溶液(饱和)中。分离水层，并用DCM(3x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到步骤F的标题化合物(446mg，1.40mmol，78％)，为淡褐色固体。MS(ESI)：318[M+H]+。
步骤G：1-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}-4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D01753
在N2下，将甲基乙烯砜(201mg，1.89mmol)和1-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}哌嗪(200mg，0.63mmol)溶液在二噁烷(6mL)中搅拌。然后将反应物加热至95℃，搅拌大约3小时。然后将反应物冷却至室温，而后真空浓缩。将残余物溶解于DCM和NaHCO3水溶液(饱和)中。用DCM(2x)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到步骤G的标题化合物(222mg，0.52mmol，83％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：424[M+H]+。
步骤H：[2-(甲氧基)-4-(反式-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-环己基)-苯基]胺和[2-(甲氧基)-4-(顺式-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-环己基)苯基]胺
在N2下，在高压加氢烧瓶中，将1-{4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-环己烯-1-基}-4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪(212mg，0.50mmol)和10％Pd/碳(100mg，0.09mmol)在8∶2 EtOAc/MeOH(20mL)中搅拌。将烧瓶用N2吹扫并抽真空(3x)，然后用H2吹扫并抽真空(3x)。然后在50psi下用H2处理烧瓶大约18小时。将反应物脱气，而后通过硅藻土过滤，用DCM和MeOH洗涤。真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤G的标题化合物。
反式异构体的数据(90mg，0.22mmol，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61-6.68(m，3H)，3.82(s，3H)，3.64(br s，2H)，3.11(t，2H，J＝6.32Hz)，3.01(s，3H)，2.84(t，2H，J＝6.32Hz)，2.42-2.60(m，10H)，1.79-1.94(m，4H)，1.44-1.60(m，4H)
顺式异构体的数据(94mg，0.23mmol，47％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.66(m，3H)，3.84(s，3H)，3.67(br s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.51Hz)，3.04(s，3H)，2.88(t，2H，J＝6.42Hz)，2.50-2.65(m，8H)，2.28-2.41(m，2H)，1.93-2.03(m，4H)，1.32-1.50(m，4H)。
步骤I：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(顺式-4-{4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}环己基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(50mg，0.11mmol)和[2-(甲氧基)-4-(顺式-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}环己基)苯基]胺(43mg，0.11mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(54μL，0.22mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热40min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(60mg，0.07mmol，67％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.41(d，1H，J＝6.41Hz)，8.50(s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.13Hz)，8.06(d，1H，J＝7.87Hz)，7.82(d，1H，J＝7.69Hz)，7.74(d，1H，J＝8.97Hz)，7.61(t，2H，J＝7.78Hz)，7.34-7.51(m，2H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，7.00(t，1H，J＝6.87Hz)，6.95(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.24Hz)，6.55(d，1H，J＝5.31Hz)，3.82(s，3H)，3.24-3.29(m，2H)，3.02(s，3H)，2.67(t，2H，J＝6.59Hz)，2.38-2.55(m，9H)，2.28-2.36(m，1H)，1.84-1.93(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.29-1.40(m，2H)。MS(ESI)：821[M+H]+。
实施例94：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(反式-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)-乙基]-1-哌嗪基}环己基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D01771
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(50mg，0.11mmol)和[2-(甲氧基)-4-(反式-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}环己基)苯基]胺(实施例93，步骤H)(43mg，0.11mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(54μL，0.22mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热40min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(50mg，0.06mmol，56％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.42(d，1H，J＝6.23Hz)，8.54(s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.31Hz)，8.06(d，1H，J＝7.69Hz)，7.82(d，1H，J＝7.51Hz)，7.74(d，1H，J＝8.97Hz)，7.59-7.66(m，2H)，7.34-7.51(m，2H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.98(t，1H，J＝6.78Hz)，6.94(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.06Hz)，6.54(d，1H，J＝5.13Hz)，3.82(s，3H)，3.24-3.29(m，2H)，3.02(s，3H)，2.67(t，2H，J＝6.50Hz)，2.34-2.60(m，12H)，2.18(s，1H)，1.91-1.99(m，2H)，1.77-1.89(m，2H)，1.44-1.60(m，4H)。MS(ESI)：821[M+H]+。
实施例95：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[1′-(2-氟乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2- (甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01781
步骤A：4，4′-联哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01782
经8小时向4，4′-联哌啶(5.48g，32.6mmol)的THF(160mL)和CHCl3(160mL)溶液中逐滴加入BOC-On(4.01g)的THF(90mL)溶液。然后浓缩反应物，并通过快速色谱纯化。将残余物溶解在1M KHSO4(250mL)中，用二乙醚洗涤(三次)。将K2CO3(38.0g，275mmol)加入到水层中，随后用CHCl3萃取(三次)，经干燥(MgSO4)，浓缩，得到步骤A的标题化合物(1.98g，7.40mmol，45％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06-1.18(m，5H)，1.42(s，9H)，1.58-1.69(m，6H)，2.50-2.61(m，4H)，3.06(d，J＝12.1Hz，2H)，4.08(br.s.，2H)。
步骤B：1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01783
用与实施例22的步骤B的方式类似的方式制备标题化合物(2.32g，5.50mmol，75％)，但具有下列显著的不同：使用4，4′-联哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.03(m，2H)，1.10-1.21(m，3H)，1.27-1.39(m，10H)，1.60(d，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，2H)，2.58(br.s.，2H)，2.83(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(d，J＝12.5Hz，2H)，4.03(d，J＝13.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤C：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01791
用对于实施例89的步骤B所描述的方式的类似方式，从1′-[3-(甲氧基)-4-硝基-苯基]-4，4′-联哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯制备步骤C的标题化合物(1.63g，5.10mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.03(m，2H)，1.10-1.21(m，3H)，1.27-1.39(m，10H)，1.60(d，J＝12.3Hz，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，2H)，2.58(br.s.，2H)，2.83(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(d，J＝12.5Hz，2H)，4.03(d，J＝13.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤D：1-(2-氟乙基)-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01792
用对于实施例90的步骤A所描述的方式的类似方式，从1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶制备步骤D的标题化合物(0.494g，1.35mmol，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.07(m，1H)，1.11-1.22(m，4H)，1.27-1.38(m，1H)，1.61(d，J＝12.1Hz，2H)，1.74(d，J＝11.7Hz，2H)，1.89(t，J＝11.0Hz，2H)，2.54(dt，JHF＝28.2Hz，J＝4.8Hz 2H)，2.86(t，J＝11.6Hz，4H)，3.88(s，3H)，4.05(d，J＝13.6Hz，2H)，4.48(dt，JHF＝48.0Hz，J＝4.8Hz 2H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤E：4-[1′-(2-氟乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01793
用对于实施例87的步骤I所描述的方式的类似方式，从1-(2-氟乙基)-1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶制备步骤E的标题化合物(0.417g，1.24mmol，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.07(m，2H)，1.12-1.17(m，1H)，1.18-1.26(m，2H)，1.60(d，J＝11.9Hz，2H)，1.68(d，J＝12.8Hz，2H)，1.87(t，J＝11.0Hz，2H)，2.34-2.42(m，2H)，2.51(dt，JHF＝28.2Hz，J＝4.9Hz，2H)，2.86(d，J＝11.5Hz，2H)，3.36(d，J＝11.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.14(br.s.，2H)，4.46(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)，6.23(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.41-6.47(m，2H)。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[1′-(2-氟乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.078g，0.10mmol，41％)，但具有下列显著的不同：使用4-[1′-(2-氟乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2-(甲基-氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76-0.84(m，1H)，0.97-1.07(m，1H)，1.13-1.25(m，4H)，1.62(d，J＝12.5Hz，2H)，1.72(d，J＝12.5Hz，2H)，1.88(t，J＝11.1Hz，2H)，2.48-2.59(m，4H)，2.87(d，J＝10.8Hz，2H)，3.69(d，J＝11.5Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.47(dt，JHF＝48.0Hz，J＝4.6Hz，2H)，6.39-6.46(m，2H)，6.63(s，1H)，6.94(t，J＝6.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16(d，J＝5.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.42(s，1H)，9.36(b r.s.，1H)，10.21(s，1H)。MS(M+H，ES+)761。
实施例96：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[1′-(2-氟乙基)-4，4′-联哌啶-1-基]-2- (甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01801
用对于实施例95的步骤F所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.057g，0.070mmol，29％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.07(m，1H)，1.13-1.21(m，3H)，1.23-1.27(m，2H)，1.62(d，J＝12.6Hz，2H)，1.72(d，J＝12.6Hz，2H)，1.88(t，J＝9.5Hz，2H)，2.48-2.59(m，4H)，2.87(d，J＝10.8Hz，2H)，3.69(d，J＝12.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.95(s，3H)，4.46(dt，JHF＝47.6Hz，J＝5.5Hz，2H)，6.44(d，J＝9.7Hz，1H)，6.49(d，J＝4.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.91(t，J＝6.2Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，9.76(s，1H)。
实施例97：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙 基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01811
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01812
用对于实施例8所描述的方式的类似方式，从1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4，4′-联哌啶(实施例95，步骤C)制备步骤A的标题化合物(0.602g，1.41mmol，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.04(m，1H)，1.08-1.19(m，4H)，1.25-1.35(m，1H)，1.60(d，J＝11.2Hz，2H)，1.71(d，J＝10.8Hz，2H)，1.82(t，J＝11.5Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79-2.89(m，4H)，2.96(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.02(d，J＝13.2Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)7.82(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺
Figure B2008801016279D01813
用与对于实施例87的步骤I所描述方式类似的方式，从1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶制备步骤B的标题化合物(0.457g，1.16mmol，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.04(m，J＝10.8Hz，1H)，1.06-1.13(m，2H)，1.15-1.25(m，3H)，1.65(dd，J＝19.0，12.5Hz，4H)，1.83(t，J＝11.1Hz，2H)，2.33-2.42(m，2H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.84-2.90(m，2H)，2.97(s，3H)，3.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(d，J＝11.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.14(br.s.，2H)，6.23(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.41-6.46(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.078g，0.10mmol，38％)，但具有下列显著的不同：使用2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.06(m，1H)，1.08-1.18(m，3H)，1.20-1.27(m，2H)，1.64(d，J＝11.7Hz，2H)，1.72(d，J＝10.8Hz，2H)，1.84(t，J＝11.1Hz，2H)，2.55(t，J＝12.5Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.88(d，J＝10.8Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.22(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69(d，J＝12.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，6.41-6.47(m，2H)，6.63(s，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.43(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，10.21(s，1H)。MS(M-H，ES-)819。
实施例98：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4，4′-联哌啶-1-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01821
用对于实施例97的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.077g，0.090mmol，36％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.06(m，1H)，1.08-1.18(m，3H)，1.20-1.27(m，2H)，1.64(d，J＝11.5Hz，2H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，1.80-1.88(m，2H)，2.55(t，J＝11.1Hz，2H)，2.62(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88(d，J＝11.0Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.69(d，J＝10.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.95(s，3H)，6.41-6.51(m，2H)，6.62(s，1H)，6.91(t，J＝6.5Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，9.75(s，1H)。MS(M+H，ES+)851。
实施例99：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1，4′-联哌啶-4-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01831
步骤A：4-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
将在二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中的5-氯-2-硝基茴香醚(0.094g，0.50mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.19g，0.60mmol)、Na2CO3(0.16g，1.5mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.019g，0.030mmol)脱气30min。在微波中，将混合物在120℃加热20min。一经完成(通过TLC)，将反应物放置在H2(1atm.)下。将混合物转移到单独的烧瓶中，用EtOH稀释，随后在H2(1atm.)下搅拌过夜。一经完成(通过TLC)，通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.12g，0.40mmol，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)，1.52-1.64(m，2H)，1.79(d，J＝12.8Hz，2H)，2.54(tt，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.77(t，J＝11.9Hz，2H)，3.65(d，J＝2.6Hz，1H)，3.70(d，J＝6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.22(br.s.，2H)，6.60-6.66(m，3H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01833
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备步骤B的标题化合物(1.68g，2.69mmol，76％，大约85％纯度，未经进一步纯化而使用)，但具有下列显著的不同：使用4-[4-氨基-3-(甲氧基)-苯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(与上述不同的批料)代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.47-1.58(m，2H)1.69(d，J＝11.4Hz，2H)2.51-2.62(m，3H)3.02(d，J＝11.9Hz，2H)3.69(s，1H)3.80(s，3H)6.50(d，J＝5.3Hz，1H)6.75(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)6.91(s，1H)6.97(t，J＝6.4Hz，1H)7.17(t，J＝8.1Hz，2H)7.33-7.41(m，1H)7.42-7.47(m，1H)7.53-7.64(m，2H)7.71(d，J＝9.0Hz，1H)7.79(d，J＝7.7Hz，1H)8.02(d，J＝7.9Hz，1H)8.23(d，J＝5.3Hz，1H)8.30(s，1H)8.50(s，1H)9.39(d，J＝6.2Hz，1H)10.21(s，1H)。
步骤C：4-[4-({4-[2-(3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}-苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}氨基)-3-(甲氧基)苯基]-1，4′-联哌啶-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01841
用对于实施例89的步骤C所描述的方式的类似方式，从N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺制备步骤C的标题化合物(1.85g，2.26mmol，85％，大约85％纯度，未经进一步纯化而使用)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19-1.31(m，2H)，1.33(s，9H)，1.62-1.72(m，5H)，2.14-2.24(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.56-2.70(m，3H)，2.83-2.94(m，2H)，3.79(s，3H)，3.93(d，J＝9.7Hz，2H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝1.5Hz，1H)，6.97(t，J＝6.5Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.58(q，J＝7.4Hz，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.49(s，1H)，9.39(d，J＝6.0Hz，1H)，10.20(s，1H)。
步骤D：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-4-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01851
用对于实施例89的步骤B所描述的方式的类似方式，从4-[4-({4-[2-(3-{[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}氨基)-3-(甲氧基)苯基]-1，4′-联哌啶-1′-羧酸1，1-二甲基乙酯制备步骤D的标题化合物(1.14g，1.59mmol，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.32(m，2H)，1.56-1.67(m，5H)，1.68-1.77(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，2.33-2.43(m，3H)，2.88-2.98(m，4H)，3.80(s，3H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，6.76(d，J＝9.7Hz，1H)，6.94(d，J＝1.3Hz，1H)，6.97(t，J＝7.1Hz，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.49(s，1H)，9.39(d，J＝6.2Hz，1H)，10.20(br.s.，1H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1′-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-4-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例8所描述的方式的类似方式，从3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-4-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺制备标题化合物(0.21g，0.25mmol，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.44(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.71(t，J＝11.6Hz，4H)，1.89(t，J＝11.0Hz，2H)，2.17(t，J＝10.4Hz，3H)，2.38-2.43(m，1H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(t，J＝12.0Hz，4H)，2.98(s，3H)，3.22(t，J＝6.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝1.5Hz，1H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.49(s，1H)，9.39(d，J＝7.3Hz，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，ES+)821。
实施例100：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[1′-(2-氟乙基)-1，4′-联哌啶-4-基]- 2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01861
用与对于实施例90的步骤A所描述的方式类似的方式，从3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-4-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(实施例99，步骤D)制备标题化合物(0.15g，0.20mmol，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36-1.47(m，2H)，1.65-1.72(m，6H)，1.94(t，J＝11.0Hz，2H)，2.13-2.23(m，3H)，2.38-2.43(m，1H)，2.54(dt，JHF＝28.4Hz，J＝4.8Hz，2H)，2.91(dd，J＝18.5，12.1Hz，4H)，3.80(s，3H)，4.46(dt，JHF＝47.8Hz，J＝5.1Hz，2H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.97(t，J＝6.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.40-7.49(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.49(s，1H)，9.39(d，J＝7.0Hz，1H)，10.20(s，1H)。MS(M+H，ES+)762。
实施例101：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
步骤A：4-(2-碘乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01863
向N-Boc-4-哌啶-乙醇(5.00g，21.8mmol)的THF(100mL)溶液中加入三苯基膦(6.29g，24.0mmol)、咪唑(1.64g，24.1mmol)和碘(6.09g，24.0mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。通过硅藻土过滤混合物，通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(6.31g，18.6mmol，85％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(dq，J＝12.2，4.3Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.49-1.58(m，1H)，1.62(d，J＝13.2Hz，2H)，1.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.67(td，J＝12.9，2.5Hz，2H)，3.18(t，J＝7.1Hz，2H)，4.06(d，J＝13.0Hz，2H)。
步骤B：4-[2-(甲硫基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01871
向4-(2-碘乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(3.13g，9.23mmol)的DMF(50mL)溶液中一批加入甲硫醇钠(661mg，10.4mmol)。将反应物搅拌3天。一经完成(通过TLC)时，用EtOAc(250mL)稀释反应物，用水洗涤(4次)，干燥(MgSO4)，浓缩，得到步骤B的标题化合物(2.37g，9.20mmol，99％，大约93％纯度，未经进一步纯化而使用)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.13(m，2H)，1.42(s，9H)，1.48-1.55(m，3H)，1.63(d，J＝12.5Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.45-2.53(m，2H)，2.65(td，J＝12.8，2.6Hz，2H)，4.02-4.09(m，2H)。
步骤C：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01872
在0℃下，向4-[2-(甲硫基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(2.37g，9.20mmol)的DCM(20mL)溶液中分批加入间氯过苯甲酸(5.29g，77重量％，23.0mmol)。将反应物搅拌2天。加入间氯过苯甲酸酸(2.50g，77重量％，14.5mmol)，并搅拌反应物过夜。用饱和NaHCO3、盐水和水洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机层，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(1.44g，4.90mmol，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.20(m，2H)，1.45(s，9H)，1.51-1.62(m，1H)，1.67(dd，J＝13.4，2.0Hz，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，2.91(s，3H)，2.99-3.05(m，2H)，4.08-4.15(m，2H).
步骤D：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
Figure B2008801016279D01873
用实施例89的步骤D的方式的类似方式，从4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备步骤D的标题化合物(0.81g，4.3mmol，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14-1.26(m，2H)，1.49-1.59(m，1H)，1.70(d，J＝13.6Hz，2H)，1.76-1.84(m，2H)，2.27(br.s.，1H)，2.61(td，J＝12.3，2.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.99-3.05(m，2H)，3.11(ddd，J＝12.4，3.3，3.0Hz，2H)。
步骤E：1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01881
用实施例74的步骤A的方式的类似方式制备标题化合物(0.544g，1.28mmol，60％)，但具有下列显著的不同：使用4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.11(m，2H)，1.19-1.31(m，1H)，1.35-1.46(m，2H)，1.50-1.58(m，2H)，1.61(d，J＝11.4Hz，2H)，1.75(d，J＝11.4Hz，2H)，2.04(t，J＝11.4Hz，2H)，2.50(s，1H)，2.79(d，J＝12.6Hz，2H)，2.84-2.93(m，5H)，3.00-3.09(m，2H)，3.85(s，3H)，4.01(d，J＝14.1Hz，2H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，7.82(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤F：2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯胺
Figure B2008801016279D01882
用对于实施例87的步骤I所描述的方式的类似方式，从1′-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶制备步骤F的标题化合物(0.25g，0.64mmol，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.12(m，2H)，1.20-1.31(m，1H)，1.42-1.67(m，6H)，1.72(d，J＝11.4Hz，2H)，2.05(t，J＝11.0Hz，2H)，2.21(t，J＝11.4Hz，1H)，2.39-2.44(m，2H)，2.82(d，J＝11.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.38(d，J＝11.9Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.14(br.s.，2H)，6.24(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.41-6.49(m，2H)。
步骤G：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.12g，0.15mmol，60％)，但具有下列显著的不同：使用2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]-苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，2H)，1.19-1.31(m，1H)，1.41-1.69(m，6H)，1.76(d，J＝14.1Hz，2H)，2.06(t，J＝11.2Hz，2H)，2.32(t，J＝11.4Hz，1H)，2.61(t，J＝11.7Hz，2H)，2.83(d，J＝11.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.70(d，J＝13.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.40-6.47(m，2H)，6.63(s，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.41(s，1H)，9.31-9.42(m，1H)，10.20(s，1H)。MS(M-H，ES-)820。
实施例102：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基) 苯甲酰胺
用对于实施例101的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.12g，0.14mmol，56％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，2H)，1.21-1.32(m，1H)，1.52-1.57(m，3H)，1.62(d，J＝11.9Hz，3H)，1.76(d，J＝10.8Hz，2H)，2.00-2.11(m，2H)，2.32(t，J＝14.8Hz，1H)，2.61(t，J＝11.9Hz，2H)，2.83(d，J＝12.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.70(d，J＝10.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.95(s，3H)，6.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.49(d，J＝4.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.91(t，J＝6.3Hz，1H)，7.15(t，J＝8.2Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(br.s.，1H)，8.17(d，J＝4.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，9.75(s，1H)。MS(M+H，ES+)851。
实施例103：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1，4′-联哌啶-1′-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01901
用对于实施例101的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.07g，0.07mmol，53％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，2H)，1.21-1.32(m，1H)，1.40(t，J＝6.7Hz，3H)，1.49-1.58(m，4H)，1.62(d，J＝10.4Hz，2H)，1.77(d，J＝13.6Hz，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.28-2.37(m，1H)，2.62(t，J＝11.5Hz，2H)，2.83(d，J＝10.4Hz，2H)，2.90(s，3H)，3.03-3.10(m，2H)，3.70(d，J＝12.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.20-4.29(m，2H)，6.42-6.52(m，2H)，6.63(s，1H)，6.91(t，J＝7.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.23(d，J＝9.5Hz，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.64-7.74(m，2H)，8.01(s，1H)，8.17(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，9.71(s，1H)。MS(M-H，ES-)864。
实施例104：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01902
步骤A：4-氯-5-氟-2-硝基苯酚
Figure B2008801016279D01903
将4-氯-3-氟苯酚(2.38g，16.2mmol)溶于DCE(32mL)中，并加入四丁基溴化铵(0.524g，1.62mmol)。用水(18.9mL)稀释70％ HNO3(2.1mL，32mmol)，制备7％HNO3溶液。将此溶液加入到反应混合物中，然后在室温下将其搅拌4小时，此时通过TLC判断反应完成。然后将反应物倾入水中，用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤A的标题化合物(2.29g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.76(br.s.，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝10.6Hz，1H)。
步骤B：4-氯-5-氟-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D01911
将4-氯-5-氟-2-硝基苯酚(2.29g，12.0mmol)溶于DMF(25mL)中。加入K2CO3(2.5g，18mmol)和碘甲烷(0.893mL，14.3mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(2x)，而后用水萃取合并的有机物(5x)。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到步骤B的标题化合物，其未经进一步纯化(2.19g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.54(d，J＝11.4Hz，1H)，3.90(d，J＝1.1Hz，3H)。
步骤C：1′-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01912
将4-氯-5-氟-2-硝基苯基甲基醚(2.19g，10.7mmol)溶于DMSO(10mL)中。加入K2CO3(2.2g，16mmol)和1，4′-联哌啶(1.8g，11mmol)，并允许在室温下搅拌反应混合物过夜。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(2x)，而后用水萃取合并的有机物(5x)。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤C的标题化合物(2.69g，71％)。MS(M+H，ES+)354。
步骤D：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01913
将1′-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶溶于EtOH中，加入5％硫化的铂/碳。在50psi氢气下，将反应物放置在Fischer-Porter氢化器中，允许在室温下搅拌过夜。TLC和MS显示反应完成。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到步骤D的标题化合物(2.36g，96％)，其未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.56-6.62(m，2H)，4.57(br.s.，2H)，3.70(d，J＝1.3Hz，3H)，3.06(d，J＝10.6Hz，2H)，2.52(t，J＝11.5Hz，2H)，2.39-2.44(m，4H)，2.24(t，J＝13.8Hz，1H)，1.70(d，J＝11.5Hz，2H)，1.54(t，J＝12.4Hz，2H)，1.41-1.48(m，4H)，1.30-1.38(m，2H)。
步骤E：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在10mL带有隔帽的管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.150g，0.325mmol)、4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(0.158g，0.487mmol)溶解在iPrOH(3mL)中，并加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.196g，0.780mmol)。将管瓶密封，并加热到80℃过夜。当反应完成(通过MS)时，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到标题化合物(0.067g，27％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.42(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.21-8.26(m，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.7Hz，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.33(b r.s.，1H)，7.10-7.19(m，2H)，6.94-7.03(m，1H)，6.77-6.81(m，1H)，6.52(t，J＝4.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.64(t，J＝11.0Hz，2H)，2.26-2.37(m，1H)，1.77(d，J＝13.2Hz，2H)，1.52-1.64(m，2H)，1.45(s，4H)，1.35(br.s.，2H)。MS(M+H，ES+)749。
实施例105：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氯-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01921
用对于实施例104的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.032g，0.041mmol，40％)，但具有下列显著的不同：实施例104的步骤E中所描述的程序中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(br.s.，1H)，9.41(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，2H)，7.00(t，J＝6.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.84(s，3H)，3.31-3.37(m，4H)，2.61-2.71(m，2H)，2.29-2.41(m，3H)，1.80(dd，J＝14.3，6.2Hz，2H)，1.55-1.67(m，2H)，1.49(br.s.，4H)，1.38(br.s.，2H)。MS(M+H，ES+)779。
实施例106：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氟-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例104所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.0985g，0.134mmol，41％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例104的步骤A中，使用3，4-二氟苯酚代替4-氯-3-氟苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.43(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23-8.32(m，2H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝13.9Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.13-7.20(m，2H)，6.99(t，J＝6.4Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.30-3.38(m，4H)，2.63(t，J＝11.9Hz，2H)，2.50-2.36(m，2H)，2.28(t，J＝12.6Hz，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，1.45(br.s.，4H)，1.34(br.s.，2H)。MS(M+H，ES+)733。
实施例107：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-氟-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01932
用对于实施例104所描的述方式的类似方式制备标题化合物(0.0908g，0.119mmol，39％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例104的步骤A中，使用3，4-二氟苯酚代替4-氯-3-氟苯酚。
b)实施例104的步骤E中所描述的程序中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.42(d，J＝6.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63-7.74(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，6.99(t，J＝7.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.82(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，2.66(t，J＝11.0Hz，2H)，2.44-2.48(m，4H)，2.26-2.36(m，1H)，1.78(d，J＝10.3Hz，2H)，1.53-1.65(m，2H)，1.48(s，4H)，1.37(br.s.，2H)。MS(M+H，ES+)763。
实施例108：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}- 4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01941
用对于实施例104所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.0543g，0.075mmol，23％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例104的步骤A中，使用3-氟-4-甲酚代替4-氯-3-氟苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(br.s.，1H)，9.37(br.s.，1H)，8.42(br.s.，1H)，8.30(br.s.，1H)，8.15-8.24(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.33(s，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.89-6.99(m，1H)，6.72(s，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.00-3.11(m，2H)，2.60(t，J＝12.2Hz，2H)，2.24-2.36(m，1H)，2.11(s，3H)，1.70-1.80(m，2H)，1.51-1.62(m，2H)，1.46(br.s.，4H)，1.35(br.s.，2H)。MS(M+H，ES+)729。
实施例109：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}- 4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01951
用对于实施例104所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.0878g，0.116mmol，38％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例104的步骤A中，使用3-氟-4-甲酚代替4-氯-3-氟苯酚。
b)实施例104的步骤E中所描述的程序中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(br.s.，1H)，7.77(d，J＝9.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，6.91-6.98(m，1H)，6.74(s，1H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，3.09(d，J＝11.4Hz，2H)，3.27-3.31(m，2H)，2.63(t，J＝11.9Hz，2H)，2.46-2.50(m，4H)，2.28-2.38(m，1H)，2.14(s，3H)，1.80(d，J＝10.6Hz，2H)，1.54-1.65(m，2H)，1.49(dt，J＝10.2，5.0Hz，4H)，1.34-1.42(m，2H)。MS(M+H，ES+)759。
实施例110：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-4- 嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01952
步骤A：1′-[2，5-二(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶
Figure B2008801016279D01961
将4-氯-2，5-二甲氧基硝基苯(5.0g，23mmol)溶于DMSO(50mL)中。加入K2CO3(4.8g，34mmol)和4-哌啶基哌啶(4-piperidinopiperidine)(3.9g，23mmol)，并将反应混合物加热至80℃，允许搅拌过周末。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤A的标题化合物(3.0g，37％)。MS(M+H，ES+)350。
步骤B：4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，5-二(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01962
将1′-[2，5-二(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，4′-联哌啶(3.0g，8.6mmol)溶解在EtOH(50mL)中，加入EtOAc，以帮助溶解。加入催化剂5％硫化的铂/碳(300mg)。在50psi氢气下，将反应物放置在Fischer-Porter氢化器中，允许在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到步骤B的标题化合物(2.72g，99％)，其未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.42(s，1H)，6.28(s，1H)，4.31(s，2H)，3.63(s，3H)，3.61(s，3H)，3.15(d，J＝11.4Hz，2H)，2.38-2.47(m，6H)，2.20(t，J＝11.5Hz，1H)，1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.41-1.53(m，6H)，1.34(d，J＝4.8Hz，2H)。
步骤C：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在5mL带有隔帽的微波管瓶中，将3-[3-(2-氯4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.200g，0.433mmol)、4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2，5-二(甲氧基)苯胺(0.166g，0.520mmol)溶解在iPrOH(3mL)中，并加入浓HCl(4滴)。密封管瓶，在微波中于180℃加热40min。通过MS监测反应完成，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，真空浓缩。将所得残余物溶解于DCM中，通过柱色谱(使用碱性氧化铝)纯化。将所需的合并级分浓缩，用DCM和己烷研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.130g，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.41(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.34(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.94-7.00(m，1H)，6.66(s，1H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H)，3.43(d，J＝11.7Hz，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.26-2.35(m，1H)，1.77(d，J＝13.6Hz，2H)，1.53-1.64(m，2H)，1.48(s，4H)，1.38(s，2H)。MS(M+H，ES+)745。
实施例111：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪 基]-1-哌 啶基}-2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D01971
步骤A：4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01972
在密封管中，将1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(10.0g，54.0mmol)溶于100mL THF中。加入K2CO3(11.2g，81.0mmol)和1-氟-2-碘乙烷(11.3g，64.8mmol)，并将反应物加热至85℃，保持16小时。将反应物冷却至室温，过滤固体，用DCM洗涤。真空浓缩滤液(小心不将水浴加热超过30℃)。所得粗产物4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯未经进一步纯化而继续用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.48(dt，JHF＝47.8Hz，J＝4.9Hz，2H)3.24-3.28(m，4H)2.57(dt，JHF＝28.7，J＝4.9Hz，2H)2.31-2.36(m，4H)1.34(s，9H)。
步骤B：1-(2-氟乙基)哌嗪
Figure B2008801016279D01973
将粗制4-(2-氟乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯溶于40mL MeOH和40mL 37％ HCl中。将反应物搅拌1小时。用固体K2CO3小心地中和，真空浓缩(小心不将水浴加热超过30℃)。将所得残余物溶解在二乙醚中，过滤固体，用二乙醚和DCM洗涤若干次。真空浓缩滤液(再次当心不将水浴加热超过30℃)，得到所需产物1-(2-氟乙基)哌嗪(5.2g，73％(经2步))，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.40-4.57(m，2H)，2.64-2.73(m，4H)，2.53-2.61(m，1H)，2.46-2.53(m，2H)，2.29-2.40(m，4H)。
步骤C：4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D01981
将4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(15.7g，78.7mmol)和1-(2-氟乙基)哌嗪(5.2g，39mmol)溶于150mL 1，2-DCE中。加入HOAc(3.4mL，59mmol)和TEA(5.5mL，39mmol)，而后加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.5g，59.0mmol)。将反应物搅拌3小时。TLC显示存在原料，因此加入另外的1.5eq(12.5g，59.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。允许反应物搅拌过夜。小心地加入饱和NaHCO3水溶液，直到反应物停止鼓泡为止。然后用EtOAc(3x)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得粗产物吸附到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(10.2g，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.39-4.57(m，2H)，3.90(d，J＝12.46Hz，2H)，2.61-2.73(m，2H)，2.47-2.61(m，2H)，2.36-2.47(m，8H)，2.24-2.35(m，1H)，1.69(d，J＝12.46Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.14-1.26(m，2H)。
步骤D：1-(2-氟乙基)-4-(4-哌啶基)哌嗪
Figure B2008801016279D01982
将4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(10.2g，32.3mmol)溶于40mL MeOH和40mL的37％HCl中。搅拌反应物1小时，真空浓缩，而后回加少量的水，使产物的HCl盐溶解。当一切(everything)在溶液中时，加入固体K2CO3进行中和。然后真空浓缩混合物，以除去水。将残余物吸收在DCM中，过滤固体，用20％MeOH/DCM洗涤。真空浓缩滤液，将残余物溶解在二乙醚中。过滤固体，用二乙醚洗涤若干次。真空浓缩合并的滤液，得到两批所需产物(2.72g和1.85g)，其未经进一步纯化。将批料合并在一起，得到步骤D的标题化合物(4.3g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.40-4.58(m，2H)，3.15(s，1H)，2.91(d，J＝12.1Hz，2H)，2.35-2.59(m，12H)，2.15(tt，J＝11.36，3.67Hz，1H)，1.63(d，J＝12.10Hz，2H)，1.19(qd，J＝11.85，4.03Hz，2H)。
步骤E：1-{1-[2，5-二(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(2-氟乙基)哌嗪
Figure B2008801016279D01991
将4-氯-2，5-二甲氧基硝基苯(1.0g，4.6mmol)溶于DMSO(10mL)中。加入K2CO3(0.953g，6.9mmol)和1-(2-氟乙基)-4-(4-哌啶基)哌嗪(0.989g，4.6mmol)，将反应混合物加热至80℃，允许搅拌60小时。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤E的标题化合物(1.36g，75％)。MS(M+H，ES+)397。
步骤F：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D01992
将1-{1-[2，5-二(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(2-氟乙基)哌嗪(1.36g，3.43mmol)接纳在EtOH(50mL)中，加入EtOAc，以帮助溶解。加入催化剂5％硫化的铂/碳(140mg)。在50psi氢气下，将反应物放置在Fischer-Porter氢化器中，允许在室温搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到步骤F的标题化合物(1.2g，95％)，其未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.42(s，1H)，6.28(s，1H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，4.41(t，J＝4.9Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.63(s，3H)，3.61(s，3H)，3.15(s，2H)，2.57(t，J＝4.8Hz，1H)，2.49-2.51(m，1H)，2.45-2.48(m，6H)，2.42(d，J＝13.4Hz，4H)，2.17(t，J＝11.3Hz，1H)，1.73(d，J＝11.0Hz，2H)，1.46(qd，J＝11.7，3.5Hz，2H)。
步骤G：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
在带有隔帽的5mL微波管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.200g，0.433mmol)、4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)-苯胺(0.190g，0.520mmol)接纳在iPrOH(3mL)中，并加入浓HCl(4滴)。密封管瓶，在微波中于180℃加热40min。通过MS监测反应完成，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，真空浓缩。将所得残余物接纳于DCM中，通过柱色谱(使用碱性氧化铝)纯化，而后通过硅胶快速色谱纯化。浓缩所需级分，用DCM和己烷研制所得固体，过滤，真空干燥，得到标题化合物(0.110g，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.53(m，3H)，7.13-7.27(m，2H)，6.84-7.08(m，1H)，6.66(s，1H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(t，J＝4.9Hz，1H)，4.45(t，J＝4.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，3H)，3.36-3.53(m，2H)，2.37-2.74(m，12H)，2.13-2.36(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，1.39-1.69(m，2H)。MS(M+H，ES+)792。
实施例112：3-[3-(2-{[5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲 氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02001
步骤A：4-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲酯
在室温下，将合并的1-boc-4-哌啶酮(10.0g，50.2mmol)、1-哌嗪-羧酸苄基酯(19.3mL，100.4mmol)、HOAc(4.3mL，75.3mmol)和TEA(7.0mL，50.2mmol)在DCE(150mL)中搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(16.0g，75.3mmol)。将反应物搅拌3小时，在此时刻，TLC显示原料消耗。然后用NaHCO3将反应猝灭，用DCM萃取(3x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用DCM稀释粗物质，并吸附到预填充的硅胶固体装填柱上，通过柱色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(没有获得产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.04-7.52(m，5H)，5.02(s，2H)，3.74-4.05(m，2H)，3.06-3.49(m，4H)，2.63(br.s.，2H)，2.22-2.50(m，5H)，1.64(d，J＝12.1Hz，2H)，1.07-1.27(m，2H)，1.34(s，9H)。
步骤B：4-(4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲酯二(三氟乙酸)盐
Figure B2008801016279D02011
将来自前述步骤的4-(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲酯溶于DCM(60mL)中，并冷却至0℃。加入TFA(20mL)。将反应物搅拌1小时。TLC显示没有原料剩余。在旋转蒸发器上除去DCM和TFA，得到步骤B的标题化合物(推测是二-TFA盐)(14.0g，53％(经2步))，其未经进一步纯化而在下一步中使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.03-7.40(m，5H)，5.02(s，2H)，2.93-4.16(m，7H)，2.11-2.82(m，7H)，1.06-1.88(m，4H)。
步骤C：4-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯
Figure B2008801016279D02012
将来自不同于先前所描述批次的1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(2.0g，9.7mmol)溶于DMSO(50mL)和K2CO3(6.7g，49mmol)中，并加入4-(4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲酯二(三氟乙酸)盐(5.1g，9.7mmol)。将反应物搅拌过夜。然后倾入水中，用EtOAc萃取(2x)。用水反萃取合并的有机层(5x)，而后用MgSO4干燥，过滤，浓缩到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤C的标题化合物(4.95g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(s，1H)，7.00-7.52(m，5H)，6.76(s，1H)，5.03(s，2H)，3.90(s，3H)，3.54(d，J＝12.1Hz，2H)，3.17-3.47(m，4H)，2.76(t，J＝11.4Hz，2H)，2.23-2.63(m，5H)，1.82(d，J＝11.5Hz，2H)，1.54(qd，J＝11.7，3.0Hz，2H)。
步骤D：1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪
Figure B2008801016279D02013
将4-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯(4.95g，12.9mmol)溶于50mL TFA中，并加热到50℃过周末。真空除去TFA。用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液中和。然后用EtOAc萃取水层(3x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用EtOAc研制粗产物，过滤，干燥，得到步骤D的标题化合物(2.86g，80％)。MS(M+H，ES+)355。
步骤E：1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(2-氟乙基)哌嗪
Figure B2008801016279D02021
将1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(0.050g，1.41mmol)、1-氟乙基碘(0.229mL，2.82mmol)、Na2CO3(0.179g，1.69mmol)接纳在乙腈(10mL)中，并加热到70℃，搅拌过夜。冷却反应混合物，而后倾在预填充的硅胶柱上，通过真空抽吸通过柱的空气进行干燥，而后进行快速色谱，得到步骤E的标题化合物(0.370g，65％)。MS(M+H，ES+)401。
步骤F：5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D02022
将1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(2-氟乙基)哌嗪(0.370g，0.923mmol)接纳在EtOH(50mL)中，加入EtOAc，以帮助溶解。加入催化剂5％硫化的铂/碳(150mg)。在50psi氢气下，将反应物放置在Fischer-Porter氢化器中，允许在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到步骤F的标题化合物(0.300g，88％)，其未经进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51-4.79(m，3H)，4.37-4.51(m，1H)，3.73(s，3H)，2.95-3.21(m，2H)，2.20-2.80(m，13H)，1.72-1.85(m，2H)，1.37-1.61(m，2H)。
步骤G：3-[3-(2-{[5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲基-氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
在带有隔帽的10mL管瓶中，将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.200g，0.433mmol)、5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(0.192g，0.520mmol)接纳在iPrOH(3mL)中，并加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.203g，1.04mmol)。将管瓶密封，并加热到80℃过夜。当反应完成(通过MS)时，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，吸附到硅胶上，进行快速色谱。将包含所需产物的级分浓缩，用二乙醚研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.040g，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.44(br.s.，1H)，8.58(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78-7.95(m，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.33-7.45(m，1H)，7.11-7.28(m，2H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.55(d，J＝5.3Hz，1H)，4.57(t，J＝4.9Hz，1H)，4.45(t，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.08-3.51(m，2H)，2.09-2.92(m，13H)，1.72-2.00(m，2H)，1.41-1.72(m，2H)。MS(M+H，ES+)796。
实施例113：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌 啶基}-5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02031
步骤A：5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚
Figure B2008801016279D02032
将3-氟-4-甲酚(3.66g，29.0mmol)溶于DCE(32mL)中，加入四丁基溴化铵(0.935g，2.90mmol)。用水(33mL)稀释70％HNO3(3.7mL，58mmol)，制备7％HNO3溶液。将此溶液加入到反应混合物中，然后在室温下将其搅拌4小时，此时通过TLC判断反应完成。然后将反应物倾入水中，用DCM萃取(3x)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得残余物吸附到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤A的标题化合物(2.83g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.10(s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝11.0Hz，1H)，2.13(s，3H)。
步骤B：5-氟-4-甲基-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D02033
将5-氟-4-甲基-2-硝基苯酚(2.83g，16.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中。加入K2CO3(3.4g，25mmol)和碘甲烷(1.2mL，20mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。然后将混合物倾入水中，搅拌直到固体破碎为止。过滤固体，进行空气干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化(2.76g，90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝11.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.19(d，J＝1.5Hz，3H)。
步骤C：4-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯
将5-氟-4-甲基-2-硝基苯基甲基醚(2.76g，14.9mmol)溶于DMSO(50mL)中，加入K2CO3(10.3g，74.5mmol)和4-(4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲酯二(三氟乙酸)盐(实施例112，步骤B)(8.0g，15mmol)。将反应物搅拌过夜。然后倾入水中，用EtOAc萃取(2x)。用水反萃取合并的有机层(5x)，而后用MgSO4干燥，过滤，浓缩到硅胶上，进行快速色谱，得到步骤C的标题化合物(4.6g，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72(s，1H)，7.03-7.46(m，5H)，6.64(s，1H)，5.03(s，2H)，3.85(s，3H)，3.06-3.59(m，6H)，2.67(t，J＝11.5Hz，2H)，2.26-2.57(m，5H)，2.15(s，3H)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H)，1.36-1.68(m，2H)。
步骤D：4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-5-甲基-2-(甲氧基)-苯胺
Figure B2008801016279D02042
用与对于实施例112的步骤D-F所描述的方式类似的方式，从4-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-1-哌嗪羧酸苯基甲酯，以三步制备步骤D的标题化合物(0.300g，0.856mmol，88％(最后步骤))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.53(s，1H)，6.41(s，1H)，4.52-4.69(m，1H)，4.40-4.52(m，1H)，4.33(t，J＝5.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.83-3.04(m，2H)，2.30-2.75(m，15H)，2.04(s，3H)，1.69-1.94(m，2H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-5-甲基-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例111的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.110g，0.142mmol，33％)，但具有下列显著的不同：使用4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-5-甲基-2-(甲氧基)苯胺代替4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.23(s，1H)，9.21-9.57(m，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90-7.08(m，1H)，6.74(s，1H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，4.57(t，J＝4.8Hz，1H)，4.37-4.50(m，1H)，3.78(s，3H)，3.20-3.33(m，2H)，2.97-3.16(m，2H)，2.36-2.72(m，10H)，2.21-2.36(m，1H)，2.13(s，3H)，1.76-1.91(m，2H)，1.46-1.68(m，2H)。MS(M+H，ES+)776。
实施例114：3-[3-(2-{[5-氯-2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌 嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯 基)-苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02051
步骤A：1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D02052
将1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(实施例112，步骤D)(0.050g，1.41mmol)接纳在THF(10mL)中，加入甲基乙烯砜(0.371mL，4.23mmol)。加入DMSO，以溶解原料。将反应物在室温搅拌过夜。反应没有完成，经下一个3天，另加入30当量(30 equivalents more)的甲基乙烯砜。然后搅拌反应物度周末。将反应混合物倾在预填充的硅胶柱上，通过真空抽吸通过柱的空气进行干燥，而后进行快速色谱，得到步骤A的标题化合物(0.370g，57％)。MS(M+H，ES+)461.
步骤B：5-氯-2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺
用与对于实施例112的步骤F所描述的方式类似的方式，从1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪制备步骤B的标题化合物(0.192g，0.445mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.60(s，1H)，6.58(s，1H)，4.58(s，2H)，3.70(s，3H)，3.16-3.28(m，4H)，3.01-3.11(m，2H)，2.98(s，3H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.29-2.57(m，10H)，2.13-2.25(m，1H)，1.75(d，J＝10.8Hz，2H)，1.37-1.61(m，2H)。
步骤C：3-[3-(2-{[5-氯-2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
用对于实施例112的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.133g，0.155mmol，42％)，但具有下列显著的不同：使用5-氯-2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺代替5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.44(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78-7.96(m，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.54(m，2H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.83(s，1H)，6.55(d，J＝5.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.19-3.34(m，4H)，3.01(s，3H)，2.59-2.77(m，4H)，2.19-2.58(m，9H)，1.84(dd，J＝10.6，0.9Hz，2H)，1.44-1.71(m，2H)。MS(M+H，ES+)856。
实施例115：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶- 2-基]苯甲酰胺
用对于实施例114所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.257g，0.307mmol，71％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例114的步骤A中所描述的程序中，使用1-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪(实施例113的步骤D中所描述的中间体)代替1-{1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}哌嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.37(br.s.，1H)，8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，3H)，7.27-7.51(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.95(t，J＝6.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，3.75(s，4H)，3.24(t，J＝6.9Hz，2H)，3.06(d，J＝10.8Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.54-2.79(m，4H)，2.32-2.54(m，6H)，2.20-2.32(m，1H)，2.10(s，3H)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H)，1.34-1.69(m，2H)。MS(M+H，ES+)834。
实施例116：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-{[2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1- 哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02071
步骤A：2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基苯
Figure B2008801016279D02072
向5-氟-2-硝基苯酚(8.3g，52.83mmol)的50mL DMF溶液中加入K2CO3(14.6g，105.7mmol)和乙基碘(8.53mL，105.7mmol)。在密封管中，在60℃搅拌混合物24小时。将混合物倾入500mL水中，用二乙醚萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(9.69g，52.33mmol，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88-7.94(m，1H)，6.71-6.77(m，1H)，6.66-6.71(m，1H)，4.11-4.19(m，2H)，1.45-1.51(m，3H)。
步骤B：2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D02073
用对于实施例112的步骤C-F所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.590g，1.68mmol，58％(经最后2步))，但具有下列显著的不同：实施例112的步骤C中，使用2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基-苯代替1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.39-6.55(m，2H)，6.24(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，4.41(t，J＝4.9Hz，1H)，4.31(t，J＝4.9Hz，2H)，4.13(br.s.，2H)，3.92(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.50(m，2H)，2.57(t，J＝4.9Hz，1H)，2.31-2.53(m，9H)，2.09-2.25(m，1H)，1.76(d，J＝12.1Hz，2H)，1.45(qd，J＝11.8，3.3Hz，2H)，1.21-1.34(m，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪-基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例112的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.042g，0.054mmol，13％)，但具有下列显著的不同：使用2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺代替5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.34(d，J＝5.9Hz，1H)，8.32(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.93(t，J＝6.9Hz，1H)，6.62(d，J＝1.8Hz，1H)，6.36-6.55(m，2H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，4.41(t，J＝4.9Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.67(d，J＝11.9Hz，2H)，3.27(m，2H)，2.54-2.76(m，2H)，2.31-2.50(m，8H)，2.17-2.31(m，1H)，1.67-1.91(m，2H)，1.36-1.66(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H，ES+)776。
实施例117：3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2，2-二氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(乙氧 基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
步骤A：4-{4-[4-(2，2-二氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(乙氧基)苯胺
Figure B2008801016279D02082
用对于实施例112的步骤C-F所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(0.570g，1.43mmol，62％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例112的步骤C中，使用2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基-苯代替1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯；
b)实施例112的步骤E中所描述的烷基化中，使用1，1-二氟-2-碘乙烷代替1-氟乙基碘。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.81(d，J＝9.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.5，2.2Hz，1H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)，5.81-6.32(m，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97(d，J＝13.2Hz，2H)，2.89(t，J＝11.8Hz，2H)，2.64(td，J＝15.7，4.3Hz，2H)，2.25-2.53(m，11H)，1.77(d，J＝11.9Hz，2H)，1.23-1.52(m，5H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪-基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例111的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.285g，0.359mmol，83％)，但具有下列显著的不同：使用4-{4-[4-(2，2-二氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(乙氧基)苯胺代替4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.36(td，J＝2.8，1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝10.6Hz，2H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.52(m，3H)，7.12-7.28(m，2H)，6.87-7.08(m，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.39-6.58(m，2H)，6.11(tt，JHF＝56.0，J＝4.4Hz，1H)，3.84-4.17(m，2H)，3.69(d，J＝12.6Hz，2H)，3.06-3.42(m，2H)，2.56-2.80(m，4H)，2.38-2.57(m，6H)，2.19-2.39(m，1H)，1.72-1.92(m，2H)，1.38-1.66(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H，ES+)794。
实施例118：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙 基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02091
步骤A：2-(乙氧基)-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
用对于实施例112的步骤C-F所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(0.760g，1.90mmol，90％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例112的步骤C中，使用2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基-苯代替1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯；
b)实施例112的步骤E中所描述的烷基化中，使用1，1-二氟-2-碘乙烷(在50℃下)代替1-氟乙基碘(在70℃下)；
c)实施例112的步骤F中所描述的硝基还原中，使用10％钯/碳代替5％硫化的铂/碳。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.13(br.s.，2H)，3.92(q，J＝6.9Hz，2H)，3.36(d，J＝12.1Hz，2H)，2.25-2.59(m，14H)，2.09-2.24(m，1H)，1.76(d，J＝11.7Hz，2H)，1.45(qd，J＝11.8，3.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例112的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.142g，0.172mmol，40％)，但具有下列显著的不同：使用2-(乙氧基)-4-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺代替5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.24-9.51(m，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，2H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.87-7.04(m，1H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，6.39-6.54(m，2H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，3.57-3.84(m，2H)，3.15-3.44(m，2H)，2.56-2.71(m，2H)，2.34-2.57(m，10H)，2.19-2.34(m，1H)，1.75-1.94(m，2H)，1.41-1.59(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H，ES+)826。
实施例119：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌嗪-基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02111
步骤A：2-(乙氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02112
用对于实施例112的步骤C-D和实施例114的步骤A-B所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(0.370g，0.901mmol，79％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例112的步骤C中所描述的程序中，使用2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基-苯代替1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.39-6.55(m，2H)，6.27(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.15(br.s.，2H)，3.94(q，J＝6.8Hz，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.22-3.29(m，2H)3.00(s，3H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，2.33-2.57(m，10H)，2.11-2.25(m，1H)，1.78(dd，J＝11.6，1.4Hz，2H)，1.39-1.58(m，2H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例111的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.220g，0.263mmol，61％)，但具有下列显著的不同：使用2-(乙氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺代替4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.23(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.34(d，J＝9.5Hz，2H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33-7.53(m，3H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，6.81-7.07(m，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.37-6.55(m，2H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，3.69(d，J＝11.2Hz，2H)，3.25(t，J＝6.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.56-2.79(m，4H)，2.34-2.47(m，8H)，2.21-2.34(m，1H)，1.82(d，J＝10.1Hz，2H)，1.38-1.59(m，2H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。MS(M+H，ES+)836。
实施例120：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1- 哌嗪基}-1-哌啶基)-2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02121
步骤A：5-氟-2-硝基苯基2，2，2-三氟乙基醚
Figure B2008801016279D02122
将5-氟-2-硝基苯酚(3.07g，19.5mmol)溶于50mL DMSO中(含有碳酸铯(7.62g，23.4mmol))，并搅拌。加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(5.00g，21.5mmol)与5mL DMSO。搅拌反应物过夜，并用50mL水猝灭。将混合物倾入1∶1二乙醚/己烷和水中。分离各层，用10％K2CO3(水溶液)(2X)、水和盐水洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到2.95g(63％)步骤A的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.7，2.5Hz，1H)，7.08(ddd，J＝9.0，7.9，2.6Hz，1H)，4.97(q，J＝8.6Hz，2H)。
步骤B：1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶醇
Figure B2008801016279D02123
将5-氟-2-硝基苯基2，2，2-三氟乙基醚(1.48g，6.19mmol)溶于30mLDMSO(含有K2CO3(1.11g，8.03mmol)和4-羟基哌啶(0.657g，6.50mmol))中。搅拌反应物2.5天，用水猝灭。将混合物倾入EtOAc和水中。分离各层，用盐水(2X)和盐水洗涤有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1.83g(92％)步骤B的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(q，J＝8.8Hz，2H)，4.72(d，J＝4.2Hz，1H)，3.65-3.84(m，3H)，3.16(ddd，J＝13.3，9.8，2.9Hz，2H)，1.74(br.s.，2H)，1.28-1.43(m，2H)。
步骤C：1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶酮
搅拌下，将草酰氯(4.3mL，2.0M DCM溶液，8.6mmol)的40mL DCM溶液冷却至-78℃。经由加样漏斗以保持内反应温度低于-70℃的速度逐滴加入DMSO(1.2mL，17mmol)。10min之后，经由加样漏斗以保持内反应温度低于-70℃的速度逐滴加入1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶醇(1.83g，5.71mmol)的DMSO(8mL)和DCM(20mL)溶液。用10mLDCM冲洗加样漏斗，搅拌反应物1小时。经由加样漏斗逐滴加入TEA(4.0mL，29mmol)，并使反应物升温至室温。将反应物倾入水中，分离各层。将水层倾入饱和NaHCO3(水溶液)中，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤DCM层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用2∶1二乙醚/EtOAc研制粗物质，过滤，用二乙醚洗涤。收集黄色固体，得到1.63g(90％)步骤C的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，4.94(q，J＝8.8Hz，2H)，3.82(t，J＝6.0Hz，4H)，3.02-3.13(m，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，2H)。
步骤D：4-(1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D02132
搅拌下将1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶酮(1.63g，5.12mmol)溶于20mL乙腈中。加入HOAc(0.44mL，7.7mmol)，加入20mL甲苯。先后加入TEA(1.78mL，12.8mmol)和1-BOC-哌嗪(1.91g，10.3mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.71g，12.8mmol)。1小时之后，加入40mL乙腈和20mL甲苯，搅拌反应物过夜。用1N NaOH猝灭反应，并倾入水和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到1.35g(54％)步骤D的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.6，2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝8.7Hz，2H)，3.98-4.10(m，2H)，3.27(s，4H)，2.84-2.97(m，2H)，2.33-2.55(m，5H)，1.76(br.s.，2H)，1.29-1.45(m，11H)。
步骤E：1-(1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶基)哌嗪
Figure B2008801016279D02141
搅拌下将4-(1-{4-硝基-3-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(1.35g，2.76mmol)溶于40mL DCM中。经由注射器加入TFA(10.0mL，130mmol)，搅拌反应物3小时，冷却至0℃。用20mL的6NNaOH(水溶液)猝灭反应。加入饱和NaHCO3(水溶液)，直到pH值大约是9为止。将混合物倾入水和DCM中。分离各层，用4∶1DCM/iPrOH(2X)和4∶1EtOAc/iPrOH洗涤水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到0.879g(82％)步骤E的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(q，J＝8.7Hz，2H)，4.02(d，J＝13.6Hz，2H)，2.84-2.98(m，2H)，2.56-2.67(m，4H)，2.26-2.49(m，5H)，1.96(br.s.，1H)，1.70-1.84(m，2H)，1.38(d，J＝8.2Hz，2H)。
步骤F：2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D02142
用对于实施例114的步骤A-B所描述的方式的类似方式制备步骤F的标题化合物(0.460g，0.990mmol，86％(最后步骤))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.52-6.60(m，2H)，6.39(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，4.64(q，J＝9.0Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.43(d，J＝12.1Hz，2H)，3.15-3.29(m，2H)，3.00(s，3H)，2.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35-2.59(m，12H)，2.11-2.26(m，1H)，1.67-1.85(m，2H)，1.34-1.61(m，2H)。
步骤G：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)-2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
用对于实施例111的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.188g，0.211mmol，49％)，但具有下列显著的不同：使用2-(乙氧基)-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺代替4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2，5-二(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，9.32(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.53(m，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.94(t，J＝6.6Hz，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，4.72(q，J＝8.9Hz，2H)，3.75(d，J＝12.5Hz，2H)，3.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.57-2.80(m，4H)，2.42(d，J＝2.0Hz，8H)，2.18-2.35(m，1H)，1.82(d，J＝11.4Hz，2H)，1.33-1.63(m，2H)。MS(M+H，ES+)890。
实施例121：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代-1-哌嗪 基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02151
步骤A：4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2-哌嗪酮
Figure B2008801016279D02152
搅拌下将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(实施例57，步骤B)(1.00g，4.00mmol)和2-哌嗪酮(0.801g，8.00mmol)溶于50mL甲苯和25mL乙腈中。经由注射器加入TEA(1.40mL，9.97mmol)和HOAc(0.34mL，5.9mmol)。经1小时分四批等量加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g，10.0mmol)。使反应物搅拌过夜，通过加入大约50mL的1N NaOH溶液和50mL MeOH进行猝灭。将混合物搅拌10min，并倾入水和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用DCM萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.970g(73％)步骤A的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.5Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，6.55(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，6.46(d，J＝2.56Hz，1H)，4.07-3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.07(br.s.，2H)，3.00(s，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.66-2.37(m，3H)，1.87-1.75(m，2H)，1.48-1.32(m，2H)。
步骤B：1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2-哌嗪酮
Figure B2008801016279D02161
用己烷洗涤NaH(60％分散体，在矿物油中，0.174g，4.35mmol)两次。经由注射器加入10mL DMF和5mL THF。经由注射器缓慢加入4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2-哌嗪酮(0.970g，2.90mmol)的DMF(20mL)和THF(10mL)溶液。搅拌反应物45min，经由注射器加入1-氟-2-碘乙烷(0.28mL，3.4mmol)。搅拌反应物过夜，并通过加入水进行猝灭。将混合物倾入EtOAc和水中，分离各层。用盐水洗涤有机层，用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.834g(76％)步骤B的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，4.55(t，J＝4.9Hz，1H)，4.44(t，J＝4.9Hz，1H)，4.07-3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.58(t，J＝4.9Hz，1H)，3.51(t，J＝5.1Hz，1H)，3.34-3.22(m，2H)，3.11(s，2H)，2.99-2.86(m，2H)，2.68(t，J＝5.2Hz，2H)，2.57-2.46(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.49-1.32(m，2H)。
步骤C：4-{1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-1-(2-氟乙基)-2-哌嗪酮
Figure B2008801016279D02162
搅拌下将1-(2-氟乙基)-4-{1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-2-哌嗪酮(0.832g，2.19mmol)溶于50mL二噁烷中，并冷却至0℃。经由移液管逐滴加入氯化锡(II)(1.66g，8.76mmol)的浓HCl(37％，15.0mL，167mmol)溶液。将反应物温热至室温，搅拌过夜。通过缓慢加入6N NaOH溶液来猝灭反应，直到pH值大于10为止。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到0.695g(91％)步骤C的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.50-6.40(m，2H)，6.25(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.56(t，J＝4.9Hz，1H)，4.44(t，J＝4.9Hz，1H)，4.15(br.s.，2H)，3.69(s，3H)，3.58(t，J＝4.9Hz，1H)，3.52(t，J＝4.9Hz，1H)，3.44-3.33(m，2H)，3.32-3.23(m，2H)，3.10(s，2H)，2.69(t，J＝5.4Hz，2H)，2.52-2.39(m，2H)，2.32-2.20(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.39-1.55(m，2H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例112的步骤G所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.045g，0.058mmol，13％)，但具有下列显著的不同：使用4-{1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-1-(2-氟乙基)-2-哌嗪酮代替5-氯-4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.23(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.53(m，3H)，7.11-7.28(m，2H)，6.89-7.05(m，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.37-6.56(m，2H)，4.60(t，J＝4.9Hz，1H)，4.48(t，J＝4.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.66-3.77(m，2H)，3.62(t，J＝4.9Hz，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.23-3.33(m，2H)，2.59-2.82(m，4H)，2.34-2.59(m，3H)，1.79-1.96(m，2H)，1.39-1.65(m，2H)。MS(M+H，ES+)776。
实施例122：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(甲氧基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02171
用对于实施例73的步骤B所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.098g，0.15mmol，54％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.77(s，1H)，9.35(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.18(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)，6.95-6.92(m，1H)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51-6.45(m，2H)，4.65(d，J＝4.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.78(s，3H)，3.63-3.57(m，1H)，3.53-3.50(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)。
实施例123：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁 嗪-8(1H)-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
步骤A：(9aS)-8-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
Figure B2008801016279D02182
在室温下将5-氟-2-硝基苯基甲基醚(实施例22，步骤A)(0.318g，1.86mmol)、(9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪二盐酸盐(实施例87，步骤G)(0.190g，0.880mmol)和K2CO3(0.614g，4.44mmol)在DMSO(4mL)中搅拌过夜。反应物用EtOAc稀释，用水洗涤(3x)，干燥(MgSO4)，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.196g，0.660mmol，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.12-2.24(m，3H)，2.68(d，J＝11.4Hz，1H)，2.78-2.84(m，1H)，2.96(td，J＝12.3，3.3Hz，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.52(td，J＝11.5，2.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，2.9Hz，3H)，3.82-3.88(m，1H)，3.89(s，3H)，3.97(d，J＝13.9Hz，1H)，6.52(d，J＝2.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.5Hz，1H)。
步骤B：4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D02183
向冷却至0℃的(9aS)-8-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(0.196g，0.660mmol)的二噁烷(8mL)和THF(4mL)溶液中逐滴加入氯化锡(II)(0.544g，2.86mmol)的HCl(2.20mL，37％水溶液，24.6mmol)溶液。将反应物温热至室温，搅拌过夜。将另外量的氯化锡(II)(1.00g，5.27mmol)的HCl(4.40mL，37％水溶液，49.1mmol)溶液加入到反应物中。当完成(通过TLC)时，将反应物冷却至0℃，用6N NaOH(50mL)进行猝灭。将混合物倾入水/EtoAc中，分离。用盐水洗涤有机层，用EtOAc反萃取所得水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，浓缩，得到步骤B的标题化合物(0.170g，0.640mmol，98％)。1H NMR(400MHz，DMSo-d6)δppm 1.47(dt，J＝14.9，6.5Hz，1H)，1.65-1.74(m，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.74(d，J＝10.8Hz，1H)，3.10(t，J＝10.4Hz，1H)，3.17(d，J＝11.5Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.37(q，J＝6.2Hz，1H)，3.47(td，J＝11.3，2.1Hz，1H)，3.60(t，J＝6.7Hz，1H)，3.63-3.74(m，4H)，4.41(t，J＝5.3Hz，1H)，4.46(s，1H)，6.23(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.42-6.50(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.092g，0.13mmol，40％)，但具有下列显著的不同：使用4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]苯胺。1H NMR(400MHz，DMSo-d6)δppm 2.21-2.31(m，4H)，2.67(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75(t，J＝11.7Hz，1H)，2.81(d，J＝11.0Hz，1H)，3.11-3.21(m，1H)，3.46-3.57(m，2H)，3.64(d，J＝11.4Hz，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.79(s，3H)，6.42-6.51(m，2H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.20(t，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.49(m，3H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.45(s，1H)，9.39(br.s.，1H)，10.23(s，1H)。MS(M+H，ES+)689。
实施例124：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁 嗪-8(1H)-基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧 基)-苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02201
用对于实施例123的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.15mmol，46％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20-2.31(m，4H)，2.67(d，J＝10.6Hz，1H)，2.71-2.83(m，2H)，3.16(t，J＝10.5Hz，1H)，3.46-3.57(m，2H)，3.64(d，J＝10.3Hz，1H)，3.70-3.79(m，2H)，3.79(s，3H)，3.98(s，3H)，6.44-6.51(m，1H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.10(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，9.78(s，1H)。MS(M+H，ES+)719。
实施例125：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲氧基)-1-哌啶 基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02202
用对于实施例22所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.041g，0.062mmol，29％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：
a)实施例22的步骤B中所描述的程序中，使用4-(甲氧基)哌啶代替1，4′-联哌啶；
b)实施例22的步骤D中所描述的程序中，在微波条件下于170℃使用对甲苯磺酸(在iPrOH中)，而不是在85℃使用浓HCl(在三氟乙醇中)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.43-936(m，1H)，8.45(s，1H)，834-832(m，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60(at，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.50-6.43(m，2H)，3.79(s，3H)，3.52-3.46(m，2H)，3.26(s，3H)，2.91-2.84(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.57-1.49(m，2H)。MS(APCI+，m/z)662(M+1)。
实施例126：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲氧 基)-1-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02211
用对于实施例125所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.045g，0.065mmol，32％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：最后步骤中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.39-9.32(m，1H)，8.43(s，1H)，8.19(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.97-6.90(m，1H)，6.69-6.66(m，1H)，6.55-6.46(m，2H)，3.98(bs，3H)，3.79(s，3H)，3.53-3.44(m，2H)，3.26(s，3H)，2.92-2.84(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.58-1.47(m，2H)。MS(APCI+，m/z)692(M+1)。
实施例127：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙 基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02212
步骤A：5-溴-4-氟-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D02221
向1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(5.0g，21mmol)中加入0.5N甲醇钠(50mL，25mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将MeOH旋转蒸发。将粗产物溶于DCM(100mL)中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(5g，20mmol，95％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(s，1H)，7.28(s，1H)，3.95(s，3H)。
步骤B：5-乙烯基-4-氟-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D02222
向5-溴-4-氟-2-硝基苯基甲基醚(4.0g，16mmol)的40mL正丙醇溶液中加入PdCl2(dppf)＊DCM(0.234g，0.31mmol)、乙烯基(三氟)硼酸钾(2.57g，19.2mmol)和TEA(1.62g，16mmol)。将混合物加热至100℃，保持3小时。将混合物倾入250mL水中，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(2.73g，13.84mmol，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.64(d，J＝9.52Hz，1H)，7.11(d，J＝6.04Hz，1H)，6.84(dd，J＝17.76，11.17Hz，1H)，5.95(d，J＝17.76Hz，1H)，5.59(d，J＝11.17Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤C：1-{2-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}哌啶
Figure B2008801016279D02223
向5-乙烯基-4-氟-2-硝基苯基甲基醚(1.0g，5.1mmol)的iPrOH(10mL)溶液中加入哌啶(1.3g，15.2mmol)。在微波中，将混合物加热至180℃，保持17min。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤C的标题化合物(0.81g，2.87mmol，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝8.97Hz，1H)，7.01(d，J＝5.86Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.82-2.88(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.40-2.48(m，4H)，1.55-1.61(m，J＝5.49，5.49，5.49，5.49Hz，4H)，1.40-1.47(m，2H)。
步骤D：5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯胺
将1-{2-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}哌啶(0.81g，2.87mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于30mL EtOAc中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.559g，0.143mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去氧。然后用H2(50psi)将容器加压。搅拌溶液过夜。次日早晨，将容器抽空，并用N2填充6次，以除去H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.586g，2.32mmol，81％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.72(d，J＝6.96Hz，1H)，6.46(d，J＝11.35Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.21-3.27(m，2H)，3.13-3.21(m，4H)，2.93-2.99(m，2H)，1.82-1.89(m，4H)，1.62-1.71(m，2H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯胺(46mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(92mg，0.49mmol)称量到10mL微波管瓶中。加入5mL iPrOH，并在微波中将混合物加热至180℃，保持17min。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用10mL DCM稀释。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体先后通过快速色谱纯化，然后用MeOH再结晶，得到标题化合物(54mg，0.076mmol，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.42(d，J＝6.96Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.11(s，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.77(d，J＝8.06Hz，1H)，7.71(d，J＝9.16Hz，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.26(d，J＝8.61Hz，1H)，7.16(t，J＝8.06Hz，2H)，7.00(t，J＝6.23Hz，2H)，6.67(d，J＝4.94Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.82(s，3H)，3.26-3.27(m，2H)，2.70(t，J＝7.33Hz，2H)，2.34-2.42(m，4H)，1.43-1.50(m，J＝4.76Hz，4H)，1.32-139(m，2H)。MS(ESI)：708[M+H]+.
实施例128：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙 基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
步骤A：3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯
Figure B2008801016279D02242
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯(中间体实施例3)(300mg，0.82mmol)、5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯胺(实施例127，步骤D)(187mg，0.74mmol)和对甲苯磺酸(375mg，1.97mmol)称重到10mL微波管瓶中。加入7mL iPrOH，并在微波中将混合物加热至180℃，保持17min。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用10mL DCM稀释。加入2g硅胶。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化残余物，得到步骤A的标题化合物(220mg，0.38mmol，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.51(d，J＝6.97Hz，1H)，8.37-8.39(m，1H)，8.23-8.30(m，2H)，8.08-8.11(m，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝8.80Hz，1H)，7.50(t，J＝7.70Hz，1H)，7.35-7.41(m，1H)，6.95(t，J＝6.97Hz，1H)，6.76(d，J＝6.97Hz，1H)，6.60(d，J＝5.50Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，2.79-2.86(m，2H)，2.54-2.60(m，2H)，2.46-2.54(m，4H)，1.60-1.66(m，J＝5.68，5.68，5.68，5.68Hz，4H)，1.43-1.50(m，J＝5.13Hz，2H)。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
向2，6-二氟苯胺(133mg，1mmol)中加入1N NaHMDS的THF(1mL，1mmol)溶液。在室温搅拌混合物15min。加入3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(120mg，0.206mmol)的无水THF(3mL)溶液。在室温下搅拌混合物30min。先后加入1mL MeOH和1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(52mg，0.0767mmol，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.46(d，J＝7.33Hz，1H)，8.21-8.29(m，3H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝7.70Hz，1H)，7.74-7.83(m，2H)，7.66(d，J＝8.80Hz，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.22(dd，J＝8.43，5.87Hz，1H)，6.91-7.01(m，3H)，6.76(d，J＝6.60Hz，1H)，6.63(dd，J＝5.32，3.12Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.79-2.87(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.45-2.54(m，4H)，1.59-1.68(m，4H)，1.42-1.52(m，2H)。MS(ESI)：678[M+H]+。
实施例129：3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯基}氨基)-4- 嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-N-(2，4，6-三氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02251
向2，4，6-三氟苯胺(127mg，1mmol)中加入1N NaHMDS的THF(0.9mL，0.9mmol)溶液。在室温下搅拌混合物15min。加入3-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(1-哌啶基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酸甲酯(实施例128，步骤A)(100mg，0.172mmol)的无水THF(3mL)溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。先后加入1mL MeOH和1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(74mg，0.11mmol，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.44(d，J＝6.96Hz，1H)，8.20-8.26(m，4H)，7.99(dt，J＝7.83，1.40Hz，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.62(d，J＝8.97Hz，1H)，7.48(t，J＝7.78Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，6.91(td，J＝6.87，1.28Hz，1H)，6.72-6.78(m，3H)，6.60(d，J＝5.13Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.78-2.84(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.44-2.53(m，4H)，1.58-1.65(m，J＝5.59，5.59，5.59，5.59Hz，4H)，1.46(d，J＝5.13Hz，2H)。MS(ESI)：696[M+H]+。
实施例130：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(4-吗啉基)乙 基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤A：4-{2-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}吗啉
Figure B2008801016279D02262
向5-乙烯基-4-氟-2-硝基苯基甲基醚(0.43g，2.2mmol)的iPrOH(10mL)溶液中加入吗啉(0.56g，6.54mmol)。在微波中，将混合物加热至180℃，保持1.5小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化残余物，得到步骤A的标题化合物(0.4g，1.41mmol，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.62(d，J＝8.80Hz，1H)，6.99(d，J＝6.23Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.70-3.75(m，4H)，2.87(t，J＝7.33Hz，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.49-2.56(m，4H)。
步骤B：5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯胺
Figure B2008801016279D02263
将4-{2-[2-氟-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}吗啉(0.4g，1.4mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于30mL EtOAc中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.274g，0.07mmol)，而后快速使用橡胶隔片(followed quickly by a rubber septum)。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(50psi)将容器加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何氢气。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.2g，0.79mmol，56％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.69(d，J＝6.97Hz，1H)，6.40(d，J＝11.36Hz，1H)，4.97(bs，2H)，3.86-3.98(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38-3.49(m，2H)，3.10-3.21(m，2H)，2.99-3.10(m，2H)，2.86-2.97(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、5-氟-2-(甲氧基)-4-[2-(4-吗啉基)乙基]苯胺(46mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(92mg，0.49mmol)称量到10mL微波管瓶中。加入5mL iPrOH，并在微波中将混合物加热至180℃，保持17min。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用1mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，而后用MeOH再结晶，得到标题化合物(61mg，0.086mmol，47％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.51(d，J＝6.97Hz，1H)，9.28(s，1H)，8.61(d，J＝2.20Hz，1H)，8.24-8.32(m，2H)，7.88(dd，J＝8.62，2.38Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.14(d，J＝8.80Hz，1H)，6.90-7.00(m，3H)，6.74(d，J＝6.60Hz，1H)，6.69(d，J＝5.13Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.91(s，3H)，3.73-3.80(m，4H)，2.78-2.86(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.52-2.58(m，4H)。MS(ESI)：710[M+H]+。
实施例131：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲 基-1-哌嗪基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02271
步骤A：5-溴-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D02272
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(8.0g，36.4mmol)中加入0.5N甲醇钠(105mL，52.5mmol).于60℃搅拌混合物1小时。旋转蒸发MeOH。将粗产物溶于DCM(100mL)中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(8.1g，34.9mmol，96％)，为黄色固体.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.74(d，J＝8.61Hz，1H)，7.23(d，J＝2.01Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.61，1.83Hz，1H)，3.95(s，3H)。
步骤B：5-乙烯基-2-硝基苯基甲基醚
Figure B2008801016279D02281
向5-溴-2-硝基苯基甲基醚(8.0g，34.47mmol)的正丙醇(80mL)溶液中加入PdCl2(dppf)＊DCM(0.5g，0.69mmol)、乙烯基(三氟)硼酸钾(6.47g，48.3mmol)和TEA(3.48g，34.47mmol)。将混合物加热至100℃，保持3小时。将混合物倾入250mL水中，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(3.58g，19.98mmol，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82-7.87(m，1H)，7.02-7.07(m，2H)，6.70(dd，J＝17.58，10.80Hz，1H)，5.87(d，J＝17.58Hz，1H)，5.46(d，J＝10.99Hz，1H)，3.97(s，3H)。
步骤C：1-甲基-4-{2-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}哌嗪
Figure B2008801016279D02282
向5-乙烯基-2-硝基苯基甲基醚(0.55g，3.1mmol)的iPrOH(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.614g，6.13mmol)和催化氢醌(0.033g，0.31mmol)。将混合物加热至90℃，保持18小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤C的标题化合物(0.6g，2.15mmol，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(d，J＝8.24Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.84(dd，J＝8.33，1.19Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.79-2.89(m，2H)，2.40-2.69(m，10H)，2.29(s，3H)。
步骤D：2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺
Figure B2008801016279D02283
将1-甲基-4-{2-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]乙基}哌嗪(0.6g，2.15mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于30mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.42g，0.107mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(50psi)将容器加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.460g，1.84mmol，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.60-6.64(m，3H)，3.82(s，3H)，3.64(bs，2H)，2.64-2.73(m，2H)，2.38-2.63(m，10H)，2.29(s，3H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(46mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到10mL微波管瓶中。加入5mL iPrOH，并在微波中将混合物加热至180℃，保持17min。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用1mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(97mg，0.138mmol，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.52(d，J＝6.97Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.63(d，J＝2.20Hz，1H)，8.30(d，J＝8.80Hz，1H)，8.23(d，J＝5.13Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.43，2.57Hz，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.13(d，J＝8.80Hz，1H)，6.94-7.01(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)，6.78-6.82(m，2H)，6.64(d，J＝5.13Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.92(s，3H)，2.75-2.86(m，2H)，2.43-2.74(m，10H)，2.32(s，3H)。MS(ESI)：705[M+H]+。
实施例132：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基) 乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02291
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(108mg，0.23mmol)、2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(实施例131，步骤D)(52mg，0.21mmol)和对甲苯磺酸(107mg，0.56mmol)称量到10mL微波管瓶中。加入5mL iPrOH，并在微波中将混合物加热至180℃，保持17min。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用1mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(61mg，0.09mmol，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.47(d，J＝6.97Hz，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.26(d，J＝5.50Hz，1H)，7.98-8.06(m，2H)，7.81(d，J＝8.07Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.80Hz，1H)，7.51(t，J＝7.70Hz，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，6.98(t，J＝8.25Hz，2H)，6.89(t，J＝6.78Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，6.60(d，J＝5.50Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.76-2.85(m，2H)，2.43-2.75(m，10H)，2.32(s，3H)。MS(ESI)：675[M+H]+。
实施例133：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲 基-1-哌嗪基)乙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02301
用对于实施例26的步骤E所描述的方式的类似方式，从5-[3-(2-氯4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)和2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(实施例131，步骤D)制备标题化合物(0.12g，0.17mmol，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，2.28(br.s.，4H)，2.40(br.s.，3H)，2.49(d，J＝8.4Hz，3H)，2.63-2.72(m，2H)，3.79(s，3H)，4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，6.57(d，J＝4.9Hz，1H)，6.71-6.79(m，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.16(t，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.37-7.46(m，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64-7.74(m，2H)，8.02(s，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(s，1H)，9.35(d，J＝6.8Hz，1H)，9.71(s，1H)。MS(M+H，ES+)720.
实施例134：N-(2，6-二氟苯基)-2-异丙氧基-5-{3-[2-({2-甲氧基-4-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02302
用对于实施例26的步骤E所描述的方式的类似方式，从5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)和2-(甲氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(实施例131，步骤D)制备标题化合物(0.092g，0.12mmol，51％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(d，J＝5.9Hz，6H)，2.13(s，3H)，2.26-2.35(m，3H)，2.38-2.45(m，3H)，2.52(d，J＝8.8Hz，4H)，2.66-2.75(m，2H)，3.82(s，3H)，4.82-4.91(m，1H)，6.63(d，J＝5.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，6.92-7.03(m，2H)，7.19(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.44(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.36(d，J＝6.2Hz，1H)，9.70(s，1H)。MS(M+H，ES+)733。
实施例135：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D02312
向5-氟-2-硝基苯基甲基醚(实施例22，步骤A)(0.8g，4.67mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入哌嗪(1.2g，14mmol)。将混合物加热至120℃，保持2小时。通过快速色谱纯化混合物，得到步骤A的标题化合物(1g，4.2mmol，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(d，J＝9.34Hz，1H)，6.55(d，J＝2.56Hz，1H)，652(s，1H)，6.46(d，J＝2.56Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.25-333(m，4H)，2.73-2.79(m，4H)。
步骤B：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D02313
向1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.4g，1.74mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入甲基乙烯砜(0.46g，4.34mmol)。将混合物加热至120℃，保持1小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤B的标题化合物(0.55g，1.6mmol，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.97(d，J＝9.34Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.34，2.56Hz，1H)，6.31(d，J＝2.38Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.36-3.43(m，4H)，3.19(t，J＝6.41Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，2.60-2.68(m，4H)。
步骤C：2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D02321
将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.55g，1.6mmol)放置在40mL高压管瓶(high vail)中，并溶于10mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.31g，0.08mmol)，而后快速使用螺帽隔片(followed quickly by a screw cap septum)。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤C的标题化合物(0.445g，1.42mmol，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.62(d，J＝8.24Hz，1H)，6.47(d，J＝2.56Hz，1H)，6.37(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.15(t，J＝6.32Hz，2H)，2.98-3.08(m，7H)，2.91(t，J＝6.41Hz，2H)，2.62-2.70(m，4H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100ng，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(57mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(83mg，0.108mmol，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.35(s，1H)，8.44(s，1H)，8.19(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(d，J＝2.20Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.52，2.11Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.27(d，J＝8.61Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.93(t，J＝6.87Hz，1H)，6.67(d，J＝2.38Hz，1H)，6.51(d，J＝5.31Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.79，2.56Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.79(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.11-3.20(m，4H)，3.03(s，3H)，2.74(t，J＝6.78Hz，2H)，2.52-2.62(m，4H)。MS(ESI)：769[M+H]+。
实施例136：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02331
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.21mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(60mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(98mg，0.51mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL的DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(67mg，0.091mmol，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.39(d，J＝2.01Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.16-7.23(m，2H)，6.93-7.01(m，1H)，6.67(s，1H)，6.45(d，J＝4.40Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.31-336(m，2H)，3.10-3.18(m，4H)，3.03(s，3H)，2.71-2.78(m，2H)，2.53-2.61(m，4H)。MS(ESI)：739[M+H]+。
实施例137：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基- 4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02332
步骤A：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶
Figure B2008801016279D02341
通过鼓入N2(g)大约15min，将4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(34.7g，184.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(6.5g，9.24mmol)和4-吡啶基硼酸(25.0g，203.2mmol)的二噁烷溶液除氧。向此溶液中加入脱气的3.0N Na2CO3(水溶液)(203mL，3.0当量)，并将所得浆液加热至102℃，保持4小时。减压除去二噁烷，将固体溶于EtOAc中，用盐水洗涤两次。有机层经Na2SO4干燥，减压得到残余物，并通过用二乙醚研制来纯化残余物，得到足够纯度的褐色固体状4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(34.0g，147.68mmol，80％)，用于后续转化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64-8.73(m，2H)，8.00(d，J＝8.43Hz，1H，7.78-7.85(m，2H)，7.67(d，J＝1.83Hz，1H，7.51(dd，J＝8.43，1.83Hz，1H)，4.03(s，3H)。
步骤B：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基碘化吡啶鎓
Figure B2008801016279D02342
向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(5g，21.72mmol)的频哪酮(50mL)溶液中加入1-碘丙烷(14.77g，86.87mmol)。将混合物加热至102℃，保持24小时。将混合物冷却，用丙酮稀释。将所得浆液过滤，用丙酮洗涤。真空干燥产物，得到步骤B的标题化合物(5.7g，14.24mmol，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(d，J＝6.78Hz，2H，8.64(d，J＝6.78Hz，2H)，8.09(d，J＝8.42Hz，1H)，7.90(d，J＝1.65Hz，1H，7.75(dd，J＝8.42，1.65Hz，1H)，4.59(t，J＝7.33Hz，2H，4.06(s，3H)，1.91-2.01(m，2H)，0.90(t，J＝7.33Hz，3H)。
步骤C：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02343
在0℃下，经1小时向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基碘化吡啶鎓(5.7g，14.24mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入NaBH4(1.62g，42.73mmol)。经2小时使混合物达到室温。将溶剂减少到大约20mL，而后用EtOAc稀释，用浓NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(3.33g，12.05mmol，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)
Figure B2008801016279D02351
ppm 7.84(d，J＝8.42Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.19(ddd，J＝3.43，1.92，1.79Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.20(q，J＝2.81Hz，2H)，2.72(t，J＝5.68Hz，2H)，2.54-2.60(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，0.94(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤D：2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02352
将4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(3.33g，12.05mmol)放置在250mL高压容器中，并溶于60mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(4.7g，1.2mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(50psi)将容器加压.将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(2.4g，9.66mmol，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.68(s，1H)，6.63(s，2H)，3.81(s，3H)，3.52(bs，2H)，3.07(d，J＝11.90Hz，2H)，2.40(s，1H)，2.32-2.38(m，2H)，1.98-2.07(m，2H)，1.80(ddd，J＝12.32，6.00，3.30Hz，4H)，1.51-1.61(m，2H)，0.91(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、不同批次的2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(48mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持24小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(92mg，0.13mmol，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.37(d，J＝6.23Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.10(d，J＝2.01Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.20Hz，1H)，7.66(dd，J＝18.77，8.52Hz，2H)，7.34-7.45(m，2H)，7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.92-6.99(m，2H)，6.78(dd，J＝8.06，1.65Hz，1H)，6.58(d，J＝5.13Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.81(s，3H)，2.87-2.97(m，J＝10.80Hz，2H)，2.39-2.46(m，1H)，2.17-2.27(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，1.64-1.75(m，4H)，1.38-1.48(m，2H)，0.84(t，J＝7.23Hz，3H)。MS(ESI)：704[M+H]+。
实施例138：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02361
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.2mmol)、不同批次的2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(实施例137，步骤D)(48mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持24小时.将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL 0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL的DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(104mg，0.154mmol，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure B2008801016279D02362
ppm 10.23(s，1H)，9.41(d，J＝6.59Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.80(d，J＝7.87Hz，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.60(q，J＝7.63Hz，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.19(t，J＝8.15Hz，2H)，6.99(t，J＝6.96Hz，1H)，6.96(d，J＝1.47Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.24，1.65Hz，1H)，6.52(d，J＝5.31Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.89-2.99(m，J＝8.79Hz，2H)，2.39-2.46(m，1H)，2.18-2.28(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，1.64-1.76(m，4H)，1.39-1.48(m，2H)，0.84(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：674[M+H]+。
实施例139：N-(2，6-二-氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌啶基)丙基] 苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02371
步骤A：3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-醇
Figure B2008801016279D02372
向5-溴-2-硝基苯基甲基醚(4.0g，17.24mmol)的乙腈(80mL)溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(0)(0.253g，0.5mmol)、2-丙炔-1-醇(3.33g，59.4mmol)和DABCO(4.44g，39.6mmol)。将混合物加热至60℃，保持1小时。将混合物旋转蒸发，而后接纳在二乙醚中。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发。通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤A的标题化合物(1.7g，8.2mmol，41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.24Hz，1H)，7.12(d，J＝1.65Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.33，1.56Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.94(s，3H)。
步骤B：4-(3-氯-1-丙炔-1-基)-2-(甲氧基)-1-硝基苯
向3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-醇(1.6g，7.72mmol)的DCM(75mL)溶液中加入三苯基膦(2.7g，10.27mmol)和NCS(1.37g，10.27mmol)。将混合物搅拌1小时。加入10g硅胶.将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化预吸附的固体，得到步骤B的标题化合物(1.7g，7.53mmol，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.42Hz，1H)，7.13(d，J＝1.47Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.33，1.56Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.95(s，3H)。
步骤C：1-{3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-基}哌啶
Figure B2008801016279D02374
向4-(3-氯-1-丙炔-1-基)-2-(甲氧基)-1-硝基苯(0.250g，1.1mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入哌啶(0.26g，3.1mmol)。将混合物加热至110℃，保持3小时。通过快速色谱纯化混合物，提供步骤C的标题化合物(0.29g，1.06mmol，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(d，J＝8.42Hz，1H)，7.11(d，J＝1.47Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.33，1.56Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.50(s，2H)，2.54-2.63(m，4H)，1.62-1.70(m，4H)，1.41-1.50(m，2H)。
步骤D：2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯胺
Figure B2008801016279D02381
将1-{3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-基}哌啶(0.29g，1.06mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.284g，0.07mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.156g，0.63mmol，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.56-6.64(m，3H)，3.83(s，3H)，3.40-3.75(m，2H)，2.50(dt，J＝19.14，7.55Hz，4H)，2.37-2.45(m，2H)，1.86(dt，J＝15.29，7.74Hz，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.59(ddd，J＝14.97，7.55，1.10Hz，2H)，1.45(s，1H)，0.92(td，J＝7.33，1.10Hz，2H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌啶基)-丙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(110mg，0.24mmol)、2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯胺(57mg，0.21mol)和对甲苯磺酸(109mg，0.57mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持40小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和.将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(53mg，0.079mmol，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.40(d，J＝6.23Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.25(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.81(d，J＝7.69Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.88，0.82Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.45(dd，J＝8.52，7.23Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.19(t，J＝8.15Hz，2H)，6.99(t，J＝6.87Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.74(d，J＝8.06Hz，1H)，6.52(d，J＝5.13Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.56(t，J＝7.51Hz，2H)，2.20-2.31(m，6H)，1.68-1.77(m，2H)，1.41-1.50(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)。MS(ESI)：674[M+H]+。
实施例140：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌 啶基)丙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02391
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(120mg，0.24mmol)、2-(甲氧基)-4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯胺(实施例139，步骤D)(55mg，0.22mmol)和对甲苯磺酸(111mg，0.59mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持40小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL的DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(54mg，0.077mmol，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm 9.77(s，1H)，9.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.34-7.45(m，J＝17.58Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.12-7.21(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，6.74(s，1H)，6.59(s，1H)，3.97(s，3H)，3.81(s，3H)，2.51-2.59(m，2H)，2.19-2.31(m，6H)，1.67-1.77(m，2H)，1.42-1.50(m，4H)，1.30-1.39(m，2H)。MS(ESI)：704[M+H]+。
实施例141：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基) 丙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02392
步骤A：1-甲基-4-{3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-基}哌嗪
Figure B2008801016279D02401
向4-(3-氯-1-丙炔-1-基)-2-(甲氧基)-1-硝基苯(实施例139，步骤B)(0.250g，1.1mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.31g，3.1mmo1)。将混合物加热至110℃，保持3小时。通过快速色谱纯化混合物，得到步骤A的标题化合物(0.309g，1.07mmol，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm7.78(d，J＝8.24Hz，1H)，7.1l(s，1H)，7.04(dd，J＝8.33，1.56Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.55(s，2H)，2.64-2.78(m，4H)，2.47-2.62(m，4H)，2.33(s，3H)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]苯胺
Figure B2008801016279D02403
将1-甲基-4-{3-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-2-丙炔-1-基}哌嗪(0.309g，1.07mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.291g，0.075mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.165mg，0.63mmol，60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.55-6.64(m，3H)，3.83(s，3H)，3.56(bs，2H)，2.47-2.56(m，8H)，2.36-2.41(m，2H)，2.31(s，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.53-1.64(m，1H)，0.92(t，J＝7.42Hz，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(110mg，0.24mmol)、2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]苯胺(56mg，0.21mol)和对甲苯磺酸(109mg，0.57mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持40小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(50mg，0.073mmol，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.39(d，J＝6.59Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.25(d，J＝5.31Hz，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.73(d，J＝8.97Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.45(ddd，J＝8.88，6.78，1.19Hz，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.20(td，J＝8.06，5.13Hz，2H)，6.98(t，J＝6.87Hz，1H)，6.93(d，J＝1.47Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.15，1.56Hz，1H)，6.52(d，J＝5.13Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.56(t，J＝7.60Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，2.21-2.32(m，8H)，2.11(s，3H)，1.67-1.76(m，2H)。MS(ESI)：689[M+H]+。
实施例142：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲 基-1-哌嗪基)丙基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02411
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(110mg，0.22mmol)、2-(甲氧基)-4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]苯胺(实施例141，步骤B)(53mg，0.20mol)和对甲苯磺酸(102mg，0.54mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持40小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(50mg，0.07mmol，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.77(s，1H)，9.36(d，J＝6.78Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.25(d，J＝5.13Hz，1H)，8.10(d，J＝2.20Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.20Hz，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.63(d，J＝7.87Hz，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，7.13-7.21(m，2H)，6.94-6.98(m，1H)，6.93(d，J＝1.65Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.06，1.65Hz，1H)，6.58(d，J＝5.31Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.80(s，3H)，2.56(t，J＝7.60Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，2.20-2.32(m，8H)，2.09-2.13(m，3H)，1.67-1.76(m，2H)。MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例143：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D02421
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D02422
向2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(实施例116，步骤A)(3.0g，16.2mmol)的二噁烷(60mL)溶液中加入哌嗪(4.19g，48.61mmol)。将混合物加热至120℃，保持72小时。通过快速色谱纯化混合物，得到步骤A的标题化合物(3.6g，14.33mmol，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝9.34Hz，1H)，6.40(dd，J＝9.34，2.56Hz，1H)，6.30(d，J＝2.56Hz，1H)，4.13(q，J＝6.96Hz，2H)，3.30-3.33(m，4H)，2.95-3.02(m，4H)，1.48(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤B：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D02423
向1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.5g，1.99mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入甲基乙烯砜(0.53g，4.97mmol)。将混合物加热至120℃，保持2小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤B的标题化合物(0.565g，1.58mmol，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(d，J＝9.34Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.43，2.47Hz，1H)，6.51(d，J＝2.38Hz，1H)，4.16(q，J＝6.96Hz，2H)，3.36-3.41(m，4H)，3.30-3.34(m，2H)，3.01(s，3H)，2.73(t，J＝6.87Hz，2H)，2.49-2.55(m，4H)，1.32(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤C：2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D02424
将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.565g，1.58mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1 EtOAc/MeOA中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.308g，0.079mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到标题化合物(0.445g，1.36mmol，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.63(d，J＝8.42Hz，1H)，6.51(d，J＝2.38Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.33，2.11Hz，1H)，4.03(q，J＝7.02Hz，2H)，3.19(t，J＝6.41Hz，2H)，3.04-3.07(m，4H)，3.03(S，3H)，2.95(t，J＝6.41Hz，2H)，2.64-2.72(m，4H)，1.41(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(300mg，0.61mmol)、不同批次的2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(180mg，0.55mmol)和对甲苯磺酸(278mg，1.46mmol)称量到40mL管瓶中。加入25mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用5mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在30mL DCM中。加入3g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(190mg，0.242mmol，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.31(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(d，J＝2.20Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.20Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.26(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.92(t，J＝6.68Hz，1H)，6.66(d，J＝2.38Hz，1H)，6.53(d，J＝5.13Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.61，2.38Hz，1H)，4.05(q，J＝7.08Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.31-3.34(m，2H)，3.08-3.15(m，4H)，3.02(s，3H)，2.74(t，J＝6.78Hz，2H)，2.51-2.60(m，4H)，1.22(t，J＝6.96Hz，3H)。MS(ESI)：783[M+H]+。
实施例144：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02441
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(150mg，0.3mmol)、2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例143，步骤C)(87mg，0.27mmol)和对甲苯磺酸(135mg，0.71mmol)称量到20mL管瓶中。加入10mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用5m的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(121mg，0.15mmol，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，9.31(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，8.03(d，J＝2.01Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.70，2.11Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.24(d，J＝8.79Hz，1H)，7.18(t，J＝8.06Hz，2H)，6.92(t，J＝7.05Hz，1H)，6.66(d，J＝2.38Hz，1H)，6.53(d，J＝5.31Hz，1H)，6.44-6.49(m，1H)，4.24(q，J＝6.90Hz，2H)，4.05(q，J＝6.96Hz，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.08-3.14(m，4H)，3.02(s，3H)，2.74(t，J＝6.87Hz，2H)，2.54-2.59(m，4H)，1.41(t，J＝6.87Hz，3H)，1.23(t，J＝6.96Hz，3H)。MS(ESI)：797[M+H]+。
实施例145：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02442
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例143，步骤C)(64mg，0.194mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称量到20mL管瓶中。加入10mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(98mg，0.13mmol，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.22(s，1H)，9.36(s，1H)，8.34(d，J＝13.00Hz，2H)，8.21(d，J＝4.94Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.19(t，J＝7.97Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.66(s，1H)，6.41-6.52(m，2H)，4.05(q，J＝6.59Hz，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.07-3.14(m，4H)，3.02(s，3H)，2.74(t，J＝6.32Hz，2H)，2.54-2.61(m，4H)，1.22(t，J＝6.68Hz，3H)。MS(ESI)：753[M+H]+。
实施例146：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基) 乙基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02451
步骤A：5-溴-2-硝基苯基乙基醚
Figure B2008801016279D02452
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(8.3g，37.72mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入21重量％乙醇钠(14.2mL，45.27mmol)。将混合物在60℃搅拌1小时。将乙醇旋转蒸发。将粗产物溶于DCM(100mL)中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(8.82g，35.8mmol，95％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.61Hz，1H)，7.20(d，J＝1.83Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.61，1.83Hz，1H)，4.16(q，J＝7.02Hz，2H)，1.47(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤B：5-乙烯基-2-硝基苯基乙基醚
Figure B2008801016279D02453
向5-溴-2-硝基苯基乙基醚(8.8g，35.76mmol)的正丙醇(80mL)溶液中加入PdCl2(dppf)＊DCM(0.523g，0.72mmol)、乙烯基(三氟)硼酸钾(6.71g，50mmol)和TEA(3.61g，35.76mmol)。将混合物加热至100℃，保持3小时。将溶剂旋转蒸发，并将残余物溶于DCM中，过滤，除去不溶性固体。加入20g硅胶，将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(5.58g，28.89mmol，81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.97Hz，1H)，7.01-7.03(m，1H)，6.68(dd，J＝17.67，10.71Hz，1H)，5.84(d，J＝17.58Hz，1H)，5.44(d，J＝11.17Hz，1H)，4.19(q，J＝6.96Hz，2H)，1.47(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤C：1-{2-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]乙基}-4-甲基哌嗪
Figure B2008801016279D02461
向5-乙烯基-2-硝基苯基乙基醚(0.53g，2.74mmol)的iPrOH(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.41g，4.11mmol)。将混合物加热至120℃，保持2小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤C的标题化合物(0.708g，2.4mmol，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，J＝8.42Hz，1H)，6.90(d，J＝1.47Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.42，1.47Hz，1H)，4.15(q，J＝6.96Hz，2H)，2.78-2.83(m，2H)，2.33-2.88(m，10H)，2.30(s，3H)，1.46(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤D：2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺
Figure B2008801016279D02462
将1-甲基-4-{2-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]乙基}哌嗪(0.373g，1.14mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于30mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.223g，0.057mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧.然后用H2(气球)将容器加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.308g，1.16mmol，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.57-6.65(m，3H)，3.99-4.08(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.47-2.59(m，8H)，2.31(s，3H)，1.36-1.45(m，3H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(44mg，0.17mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL微波管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(85mg，0.118mmol，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.32(d，J＝6.96Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.27(d，J＝5.31Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.76(d，J＝8.42Hz，1H)，7.68(dd，J＝11.81，8.52Hz，2H)，7.33-7.45(m，2H)，7.26(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝7.97Hz，2H)，6.88-6.99(m，2H)，6.74(d，J＝8.06Hz，1H)，6.61(d，J＝5.13Hz，1H)，4.06(q，J＝6.96Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.62-2.72(m，2H)，2.19-2.57(m，10H)，2.11(s，3H)，1.27(t，J＝7.05Hz，3H).MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例147：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基) 乙基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(乙氧基)-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯胺(实施例146，步骤D)(46mg，0.17mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(67mg，0.091mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.21(s，1H)，9.34(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.59(s，1H)，7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18(s，2H)，6.96(s，2H)，6.72(s，1H)，6.46(s，1H)，4.02-4.11(m，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.25-2.32(m，10H)，2.12(s，3H)，1.26(s，3H)。MS(ESI)：689[M+H]+。
实施例148：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02481
步骤A：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D02482
向1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(72.8g，390mmol)的乙腈(1.4L)溶液中加入甲基乙烯砜(50g，470mmol)和Na2CO3(124g，1170mmol)，并将混合物回流过夜。然后将混合物冷却到室温，倾入水中，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂，得到标题化合物(106g，93％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.57(m，9H)，2.39-2.51(m，4H)，2.88(t，J＝8.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.35-3.50(m，4H)。
步骤B：1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐
Figure B2008801016279D02483
向4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(106g，360mmol)的MeOH(500mL)溶液中加入HCl/MeOH(5M，1000mL，5000mmol)，并将混合物在50℃加热1小时，而后蒸发大部分溶剂。过滤残余物，用MeOH洗涤，得到所需产物，为HCl盐(90.3g，95％产率).1H NMR(400MHz，D2O)δppm 3.30-3.72(m，12H)，3.09(s，3H)。
步骤C：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D02491
将5-氟-4-甲基-2-硝基苯基甲基醚(实施例113，步骤B)(5.0g，27mmol)、K2CO3(11.2g，81mmol)和1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐(8.0g，35mmol)称量到150mL密封管中，并接纳在85mL DMSO中，加热到100℃，保持24小时。将混合物倾入500mL水中，过滤，用水洗涤，空气干燥15min，用己烷(200mL)洗涤，用20％醚/己烷(200mL)洗涤，空气干燥2小时，得到步骤C的标题化合物(6.6g，18.5mmol，68％)。通过萃取水层，而后进行快速色谱，得到额外的产物(540mg，5.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.75(s，1H)，6.70(s，1H)，3.90(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，3.04(s，3H)，2.99-3.03(m，4H)，2.77(t，J＝6.60Hz，2H)，2.56-2.63(m，4H)，2.19(s，3H)。
步骤D：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D02492
将来自单独批料的1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.257g，0.72mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.165g，0.043mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.194g，0.59mmol，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.54(s，2H)，3.80(s，3H)，3.30-337(m，2H)，3.07(s，3H)，2.91-2.98(m，6H)，2.82-2.90(m，4H)，2.15(s，3H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(90mg，0.195mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(57mg，0.175mmol)和对甲苯磺酸(89mg，0.47mmol)称量到20mL管瓶中。加入10mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(65mg，0.086mmol，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.22(s，1H)，9.39(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.22(d，J＝5.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.69Hz，1H)，7.80(d，J＝7.87Hz，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.59(t，J＝7.69Hz，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.13-7.23(m，2H)，6.97(t，J＝6.68Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.48(d，J＝5.31Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.05(s，3H)，2.82-2.90(m，4H)，2.76(t，J＝6.68Hz，2H)，2.53-2.64(m，4H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)：753[M+H]+。
实施例149：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基) 苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.203mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例148，步骤D)(60mg，0.183mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入10mLiPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(65mg，0.086mmol，49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.35(s，1H)，8.45(s，1H)，8.22(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(d，J＝2.01Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.01Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.94(t，J＝6.87Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.55(d，J＝5.31Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.79(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，3.05(s，3H)，2.82-2.90(m，4H)，2.76(t，J＝6.68Hz，2H)，2.53-2.65(m，4H)，2.13(s，3H)。MS(ESI)：783[M+H]+。
实施例150：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4- {4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02511
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(115mg，0.227mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例148，步骤D)(67mg，0.204mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入10mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mLDCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(82mg，0.103mmol，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，9.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(d，J＝5.31Hz，1H)，8.03(d，J＝2.01Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.61，2.01Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.25(d，J＝8.61Hz，1H)，7.18(t，J＝8.15Hz，2H)，6.94(t，J＝6.87Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.54(d，J＝5.31Hz，1H)，4.25(q，J＝6.78Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.31-334(m，2H)，3.05(s，3H)，2.82-2.89(m，4H)，2.76(t，J＝6.68Hz，2H)，2.52-2.63(m，4H)，2.13(s，3H)，1.41(t，J＝6.87Hz，3H)。MS(ESI)：797[M+H]+。
实施例151：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02521
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪
Figure B2008801016279D02522
向1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(实施例143，步骤A)(0.405g，1.61mmol)的二噁烷(10mL)溶液中加入1-碘丙烷(0.55g，3.22mmol)。将混合物加热至102℃，保持1小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤A的标题化合物(0.422g，1.44mmol，90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.88(d，J＝9.34Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.34，2.56Hz，1H)，6.49(d，J＝2.56Hz，1H)，4.16(q，J＝7.02Hz，2H)，3.42-3.48(m，4H)，2.64-2.70(m，4H)，2.40-2.48(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.42(t，J＝6.96Hz，3H)，0.94(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤B：2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺
将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪(0.422g，1.44mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.28g，0.072mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.295g，1.12mmol，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 6.45-6.53(m，2H)，6.28(dd，J＝8.33，2.11Hz，1H)，3.95(q，J＝6.96Hz，2H)，2.96-3.07(m，4H)，2.84-2.95(m，4H)，2.63-2.74(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)，1.27-1.32(m，3H)，0.87(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺(48mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和，加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(52mg，0.072mmol，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.32(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(d，J＝2.01Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.01Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.26(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.92(t，J＝6.87Hz，1H)，6.64(d，J＝2.20Hz，1H)，6.53(d，J＝5.31Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.79，2.38Hz，1H)，4.04(q，J＝6.96Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.07-3.13(m，4H)，2.43-2.51(m，4H)，2.26(t，J＝7.23Hz，2H)，1.40-1.50(m，J＝7.36，7.36，7.36，7.36，7.36Hz，2H)，1.22(t，J＝6.96Hz，3H)，0.85(t，J＝7.42Hz，3H)。MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例152：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-丙基- 1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02531
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺(实施例151，步骤B)(47mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.48mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持72小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和，加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(67mg，0.091mmol，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，9.33(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝2.01Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.61，2.01Hz，1H)，7.68(d，J＝8.97Hz，1H)，7.34-7.45(m，3H)，7.24(d，J＝8.61Hz，1H)，7.18(t，J＝8.06Hz，2H)，6.92(t，J＝6.59Hz，1H)，6.64(d，J＝2.20Hz，1H)，6.53(d，J＝5.13Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.70，2.47Hz，1H)，4.24(q，J＝6.78Hz，2H)，4.04(q，J＝6.96Hz，2H)，3.06-3.16(m，4H)，2.43-2.52(m，4H)，2.25(t，J＝6.96Hz，2H)，1.39-1.48(m，5H)，1.22(t，J＝6.96Hz，3H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：733[M+H]+.
实施例153：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02541
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(乙氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯胺(实施例151，步骤B)(51mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(98mg，0.52mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和，加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(64mg，0.093mmol，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.35(s，1H)，8.34(d，J＝15.93Hz，2H)，8.21(d，J＝5.31Hz，1H)，8.03(d，J＝7.87Hz，1H)，7.80(d，J＝7.69Hz，1H)，7.71(d，J＝8.97Hz，1H)，7.59(t，J＝7.78Hz，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，6.95(t，J＝6.78Hz，1H)，6.64(d，J＝2.20Hz，1H)，6.43-6.48(m，2H)，4.04(q，J＝6.96Hz，2H)，3.07-3.13(m，4H)，2.42-2.51(m，4H)，2.25(t，J＝7.33Hz，2H)，1.40-1.48(m，2H)，1.22(t，J＝6.96Hz，3H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：689[M+H]+。
实施例154：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02542
步骤A：4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]吡啶
Figure B2008801016279D02551
通过鼓入N2(g)大约15min，将5-溴-2-硝基苯基乙基醚(实施例146，步骤A)(4.5g，18.3mmol)、PdCl2(dppf)＊DCM(1.34g，1.82mmol)和4-吡啶基硼酸(4.5g，36.6mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(110mL)溶液除氧。向此溶液中加入脱气的1.6N K2CO3(aq)(55mL，6.0当量)，并将所得浆液加热至80℃，保持24小时。在减压除去N，N-二甲基乙酰胺，将固体接纳在EtOAc中，过滤除去不溶性固体，用水洗涤，干燥(Na2SO4)。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤A的标题化合物(2.46g，10.1mmol，55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.72(dd，J＝4.67，1.56Hz，2H)，7.93(d，J＝8.06Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，4.26(q，J＝6.96Hz，2H)，1.51(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤B：1-(2，4-二硝基苯基)-4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]氯化吡啶鎓
Figure B2008801016279D02552
向4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]吡啶(2.2g，9.0mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入1-氯-2，4-二硝基苯(14.6g，72.06mmol)。将混合物加热至102℃，保持72小时。将混合物冷却，旋转蒸发。将产物接纳在丙酮中。将所得浆液过滤，用丙酮洗涤.真空干燥产物，得到步骤B的标题化合物(3.7g，7.93mmol，92％)。MS(ESI)：411[M+H]+。
步骤C：乙酸4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓
Figure B2008801016279D02553
向1-(2，4-二硝基苯基)-4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]氯化吡啶鎓(1.2g，2.57mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入丙胺(0.151g，2.57mmol).将混合物加热至100℃，保持4小时。将混合物冷却，旋转蒸发。将产物接纳在丙酮中。将此溶液装载到短硅胶柱上，用EtOAc(约500mL)洗脱，除去苯胺副产物。然后用300mL(10％HOAc/10％MeOH/80％DCM)洗脱产物。旋转蒸发溶剂，得到步骤C的标题化合物(0.84g，2.42mmol，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(d，J＝6.96Hz，2H)，8.63(d，J＝6.96Hz，2H)，8.07(d，J＝8.42Hz，1H)，7.90(d，J＝1.65Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.42，1.83Hz，1H)，4.59(t，J＝7.23Hz，2H)，4.38(q，J＝7.08Hz，2H)，1.91-2.00(m，2H)，1.86(s，3H)，1.35(t，J＝6.96Hz，3H)，0.89(t，J＝7.33Hz，3H).
步骤D：4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02561
在0℃下，经1小时向乙酸4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基吡啶鎓(0.84g，2.42mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入NaBH4(0.275g，7.28mmol)。经2小时使混合物达到室温。将溶剂减少到大约5mL，而后用EtOAc稀释，用浓NaHCSO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，通过快速色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(0.536g，1.85mmol，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(d，J＝8.61Hz，1H)，7.23(d，J＝1.46Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.42，1.65Hz，1H)，6.37(t，J＝3.57Hz，1H)，4.23(q，J＝6.96Hz，2H)，3.06(d，J＝3.11Hz，2H)，2.58(t，J＝5.59Hz，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，1.41-1.51(m，J＝7.36，7.36，7.36，7.36，7.36Hz，2H)，1.31(t，J＝6.96Hz，3H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。
步骤E：2-(2-乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02562
将4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.536g，1.85mmol)放置在40mL高压管瓶中，并溶于10mL 1∶1 EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.196g，0.092mmol)，而后快速使用螺帽隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(气球)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤E的标题化合物(0.491g，1.87mmol，99％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 6.61(d，J＝1.10Hz，1H)，6.47-6.53(m，2H)，4.41(bs，2H)，3.95(q，J＝6.96Hz，2H)，2.91(d，J＝10.07Hz，2H)，2.19-2.31(m，3H)，1.86-1.97(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.56(td，J＝12.18，3.11Hz，2H)，1.37-1.47(m，2H)，1.29(t，J＝6.96Hz，3H)，0.83(t，J＝7.33Hz，3H)。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(2乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(48mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(75mg，0.104mmol，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.33(d，J＝6.78Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.26(d，J＝5.13Hz，1H)，8.10(d，J＝1.83Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.52，1.92Hz，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.26(d，J＝8.61Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.90-6.97(m，2H)，6.77(d，J＝8.24Hz，1H)，6.61(d，J＝5.31Hz，1H)，4.08(q，J＝6.96Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，2.39-2.45(m，1H)，2.20-2.32(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.27(t，J＝6.96Hz，3H)，0.84(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：718[M+H]+。
实施例155：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02571
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(2乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(实施例154，步骤E)(51mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(98mg，0.51mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(32mg，0.112mmol，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.36(d，J＝6.78Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27(d，J＝5.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.80(d，J＝7.87Hz，1H)，7.73(d，J＝8.97Hz，1H)，7.65(d，J＝8.06Hz，1H)，7.59(t，J＝7.78Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.19(t，J＝8.06Hz，2H)，6.98(t，J＝6.78Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.76(d，J＝8.42Hz，1H)，6.55(d，J＝5.13Hz，1H)，4.08(q，J＝6.90Hz，2H)，2.88-3.00(m，2H)，2.38-2.45(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，1.87-1.99(m，2H)，1.63-1.75(m，4H)，1.39-1.49(m，2H)，1.26(t，J＝6.96Hz，3H)，0.84(t，J＝7.23Hz，3H)。MS(ESI)：688[M+H]+。
实施例156：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[2-(乙氧基)-4-(1-丙基- 4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02581
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、2-(2乙氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(实施例154，步骤E)(47mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至130℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(82mg，0.112mmol，63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，9.32(d，J＝6.78Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.26(d，J＝5.13Hz，1H)，8.05(d，J＝2.01Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.70，2.11Hz，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.24(d，J＝8.61Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.91-6.97(m，2H)，6.76(dd，J＝8.24，1.47Hz，1H)，6.61(d，J＝5.13Hz，1H)，4.24(q，J＝6.71Hz，2H)，4.08(q，J＝6.96Hz，2H)，2.93(d，J＝10.80Hz，2H)，2.38-2.45(m，J＝4.03Hz，1H)，2.16-2.27(m，2H)，1.91(d，J＝9.71Hz，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.64(dd，J＝12.00，2.84Hz，2H)，1.38-1.46(m，5H)，1.26(t，J＝6.87Hz，3H)，0.84(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：732[M+H]+。
实施例157：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌 啶基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤A：4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶
Figure B2008801016279D02592
通过鼓入N2(g)大约15min，将5-溴-4-甲基-2-硝基苯基甲基醚(6.0g，24.38mmol)、PdCl2(dppf)＊DCM(1.43g，1.95mmol)和4-吡啶基硼酸(20.4g，165.8mmol)的二噁烷溶液除氧。向此溶液中加入脱气的2.0N Na2CO3(aq)(170mL，14.0当量)，并将所得浆液加热至80℃，保持24小时。减压除去二噁烷，并将固体溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(2.81g，11.5mmol，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.72(d，J＝4.77Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.22-7.31(m，2H)，6.90(s，1H)，3.95(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤B：4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基碘化吡啶鎓
Figure B2008801016279D02593
向4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(750mg，3.07mmol)的频哪酮(15mL)溶液中加入1-碘丙烷(2.1g，2.66mmol)。将混合物加热至102℃，保持24小时。将混合物冷却，用丙酮稀释。将所得浆液过滤，用丙酮洗涤.真空干燥产物，得到步骤B的标题化合物(1.1g，14.24mmol，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(d，J＝6.78Hz，2H)，8.30(d，J＝6.59Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.37(s，1H)，4.61(t，J＝7.23Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.26(s，3H)，1.92-2.02(m，2H)，0.92(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤C：4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02601
在0℃下，经1小时向4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基碘化吡啶鎓(1.04g，2.51mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入NaBH4(0.284g，7.53mmol)。经2小时使混合物达到室温。将溶剂减少到大约5mL，而后用EtOAc稀释，用浓NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(0.7g，2.41mmol，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure B2008801016279D02602
ppm 7.71(s，1H)，7.00(s，1H)，5.61-5.67(m，1H)，3.87(s，3H)，2.98-3.07(m，2H)，2.60(t，J＝5.50Hz，2H)，2.28-2.37(m，4H)，2.20(s，3H)，1.43-1.53(m，2H)，0.87(t，J＝7.52Hz，3H)。
步骤D：5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02603
将4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶(0.7g，2.41mmol)置于250mL高压容器中，并溶于60mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(0.256g，0.12mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤D的标题化合物(0.577g，2.2mmol，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.57(s，1H)，6.37(s，1H)，4.37(bs，2H)，3.69(s，3H)，2.88-2.98(m，2H)，2.43-2.52(m，1H)，2.19-2.29(m，2H)，2.06(s，3H)，1.91-2.01(m，2H)，1.53-1.64(m，4H)，1.38-1.48(m，2H)，0.84(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(48mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(90mg，0.125mmol，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.77(s，1H)，9.38(d，J＝6.41Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(d，J＝2.01Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.01Hz，1H)，7.69(d，J＝8.97Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.95(t，J＝6.68Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.57(d，J＝5.13Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.80(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，2.58-2.67(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.18(s，3H)，1.92-2.03(m，2H)，1.62-1.73(m，4H)，1.40-1.49(m，J＝7.33，7.33，7.33，7.33Hz，2H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：718[M+H]+。
实施例158：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4- (1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02611
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(实施例157，步骤D)(47mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发.将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(65mg，0.089mmol，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.73(s，1H)，9.38(d，J＝6.41Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.03(d，J＝2.01Hz，1H)，7.66-7.76(m，2H)，7.53(s，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.25(d，J＝8.61Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.95(t，J＝6.68Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.57(d，J＝5.13Hz，1H)，4.25(q，J＝6.90Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，2.57-2.68(m，1H)，2.21-2.32(m，2H)，2.17(s，3H)，1.91-2.02(m，2H)，1.62-1.74(m，4H)，1.38-1.49(m，5H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：732[M+H]+。
实施例159：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌 啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02621
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯胺(实施例157，步骤D)(51mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(76mg，0.110mmol，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.41(d，J＝6.41Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.80(d，J＝7.87Hz，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.59(t，J＝7.78Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.19(t，J＝8.15Hz，2H)，6.99(t，J＝6.68Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.50(d，J＝5.31Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.89-2.99(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，2.20-2.27(m，2H)，2.17(s，3H)，1.90-2.01(m，2H)，1.62-1.73(m，4H)，1.39-1.49(m，2H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ESI)：688[M+H]+。
实施例160：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲 基丙基)-4-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02622
步骤A：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-甲基丙基)碘化吡啶鎓
Figure B2008801016279D02631
向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(实施例137，步骤A)(1.0g，4.35mmol)的无水频哪酮(25mL)回流溶液中加入2-甲基-丙基碘(2.4mL，22mmol)。将所得溶液回流36小时，此时通过真空过滤收集固体，用二乙醚洗涤，得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-异丁基碘化吡啶鎓固体(0.800g，1.9mmol，44％)。按五倍的比例进行该反应(scaling of this reaction by a factor of five)，得到额外批次的3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-异丁基碘化吡啶鎓(2.55g，6.15mmol，28％)，将其与初始批料合并.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.ppm9.18(d，J＝7.33Hz，2H)，8.65(d，J＝6.97Hz，2H)，8.11(d，J＝8.43Hz，1H)，7.91(d，J＝1.83Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.43，1.83Hz，1H)，4.47(d，J＝7.70Hz，2H)，4.06(s，3H)，2.26(dq，J＝13.66，6.93Hz，1H)，0.92(d，J＝6.60Hz，6H)。
步骤B：4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02632
在0℃下，经大约10min向3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-异丁基碘化吡啶鎓(3.0g，7.25mmol)的MeOH悬浮液中分批加入NaBH4(1.5g，36.2mmol)。搅拌反应物5小时，减压浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并将产物萃取到EtOAc中。进行SiO2色谱(0至10％MeOH/DCM)，得到4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶(1.9g，6.54mmol，90％)，为黄色油。1H  MR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(d，J＝8.42Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，6.18(t，J＝3.39Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.10-3.21(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，0.93(d，J＝6.59Hz，6H)。
步骤C：2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯胺
向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-(2-甲基丙基)-1，2，3，6-四氢吡啶(1.90g，0.0655mmol)的MeOH溶液中加入10％Pd/碳(0.800g)。将所得悬浮液在H2(60psi)下、于室温搅拌过夜。随后通过硅藻土过滤，减压浓缩，得到{2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯基}胺(1.7g，89％产率)，为暗褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.63(s，1H)，6.51(s，2H)，4.44(s，2H)，3.72(s，3H)，2.87(d，J＝11.36Hz，2H)，2.22-2.33(m，J＝11.82，7.79，4.03，3.85Hz，1H)，2.01(d，J＝7.33Hz，2H)，1.88(td，J＝11.55，2.57Hz，2H)，1.75(dt，J＝13.66，6.92Hz，1H)，1.60-1.67(m，2H)，1.56(dd，J＝12.28，3.48Hz，2H)，0.84(d，J＝6.60Hz，6H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(1-丙基-4-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)-苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯胺(48mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(52mg，0.072mmol，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.37(d，J＝6.59Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.24(d，J＝5.13Hz，1H)，8.10(d，J＝2.01Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.61，2.20Hz，1H)，7.69(d，J＝8.97Hz，1H)，7.65(d，J＝8.06Hz，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.27(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.06Hz，2H)，6.93-6.98(m，2H)，6.78(dd，J＝8.24，1.47Hz，1H)，6.58(d，J＝5.31Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.82(s，3H)，2.90(d，J＝10.07Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，1.87-1.98(m，2H)，1.65-1.76(m，5H)，0.84(d，J＝6.41Hz，6H)。MS(ESI)：718[M+H]+。
实施例161：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲 基丙基)-4-哌啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02641
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯胺(实施例160，步骤C)(47mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发.将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(67mg，0.092mmol，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73(s，1H)，9.37(d，J＝6.78Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.24(d，J＝531Hz，1H)，8.04(d，J＝2.01Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.64(d，J＝8.06Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.25(d，J＝8.79Hz，1H)，7.17(t，J＝8.15Hz，2H)，6.94-6.98(m，2H)，6.78(dd，J＝8.24，1.46Hz，1H)，6.59(d，J＝5.31Hz，1H)，4.25(q，J＝6.84Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.90(d，J＝10.44Hz，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.02(d，J＝7.14Hz，2H)，1.91(t，J＝10.44Hz，2H)，1.65-1.75(m，5H)，1.41(t，J＝6.87Hz，3H)，0.84(d，J＝6.41Hz，6H)。MS(ESI)：732[M+H]+。
实施例162：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌 啶基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02651
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(甲氧基)-4-[1-(2-甲基丙基)-4-哌啶基]苯胺(实施例160，步骤C)(51mg，0.19mmol)和对甲苯磺酸(98mg，0.52mmol)称量到20mL管瓶中。加入7mL iPrOH，并将混合物加热至120℃，保持48小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用3mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(72mg，0.105mmol，54％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.41(d，J＝6.23Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝7.87Hz，1H)，7.80(d，J＝7.69Hz，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.57-7.65(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.16-7.22(m，2H)，6.99(t，J＝6.87Hz，1H)，6.95(d，J＝1.28Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.24，1.28Hz，1H)，6.48-6.54(m，1H)，3.82(s，3H)，2.90(d，J＝10.62Hz，2H)，2.40-2.46(m，1H)，1.97-2.05(m，2H)，1.91(t，J＝10.62Hz，2H)，1.65-1.76(m，5H)，0.84(d，J＝6.59Hz，6H)。MS(ESI)：688[M+H]+。
实施例163：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02661
步骤A：5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-吡啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02662
将4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(实施例157，步骤A)(2.44g，9.99mmol)放置在250mL高压容器并中溶于60mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(1.17g，0.3mmo1)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌72小时。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤A的标题化合物(2.28g，10.6mmol，100％).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.50-8.53(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，6.68(s，1H)，6.54(s，1H)，4.88(bs，2H)，3.75(s，3H)，2.12(s，3H).
步骤B：2，2，2-三氟-N-[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺
Figure B2008801016279D02663
向5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-吡啶基)苯胺(2.28g，10.6mmol)的THF溶液中加入三乙胺(3.23g，32mmol)和三氟乙酸酐(4.5g，21.3mmol)。将混合物加热至40℃过夜。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化残余物，得到步骤B的标题化合物(2.37g，7.64mmol，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.76(s，1H)，8.62-8.65(m，2H)，7.42-7.44(m，2H)，7.35(s，1H)，6.98(s，1H)，3.81(s，3H)，2.16(s，3H)。
步骤C：2，2，2-三氟-N-[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺乙酸盐
Figure B2008801016279D02671
将2，2，2-三氟-N-[5-甲基-2-(甲氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(2.37g，7.64mmol)放置在250mL高压容器中，并溶于70mL HOAc中。加入氧化铂(0.173g，0.76mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌24小时。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到标题化合物(2.83g，7.46mmol，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.11(s，1H)，6.86(s，1H)，3.76(s，3H)，3.14(d，J＝12.27Hz，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.72-2.81(m，2H)，2.20(s，3H)，1.81(s，3H)，1.64-1.75(m，4H)。
步骤D：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺
向2，2，2-三氟-N-[5-甲基-2-(甲氧基)4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺乙酸盐(1.5g，4.0mmol)的二噁烷(30mL)溶液中加入TEA(2g，20mmol)和甲基乙烯砜(1.06g，10mmol)。将混合物加热至90℃，保持72小时。旋转蒸发溶剂，通过快速色谱纯化粗产物，得到480mg 2，2，2-三氟-N-(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)乙酰胺和步骤D的标题化合物(0.40g，1.2mmol，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.62(s，1H)，6.51(s，1H)，5.22(s，2H)，3.80(bs，3H)，3.29(t，J＝6.87Hz，2H)，3.13(d，J＝11.17Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.98(t，J＝6.96Hz，2H)，2.61-2.70(m，1H)，2.24-2.31(m，2H)，2.17(s，3H)，1.73-1.81(m，4H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(200mg，0.41mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(120mg，0.37mmol)和对甲苯磺酸(186mg，0.98mmol)称量到20mL微波管瓶中。加入7mL三氟乙醇，并在微波中将混合物加热至150℃，保持2小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2.5mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入2g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(115mg，0.147mmol，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.79(s，1H)，9.40(d，J＝6.97Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.26(d，J＝5.13Hz，1H)，8.11(d，J＝2.57Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.43，2.20Hz，1H)，7.71(d，J＝8.80Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(t，J＝8.07Hz，2H)，6.97(t，J＝6.97Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.59(d，J＝5.13Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.81(s，3H)，3.28-3.32(m，2H)，3.06(s，3H)，3.02(d，J＝11.36Hz，2H)，2.74(t，J＝6.97Hz，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.20(s，3H)，2.04-2.15(m，2H)，1.65-1.76(m，4H)。MS(ESI)：782[M+H]+。
实施例164：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4- {1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(200mg，0.4mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例163，步骤D)(117mg，0.36mmol)和对甲苯磺酸(180mg，0.95mmol)称量到20mL微波管瓶中。加入7mL三氟乙醇，并在微波中将混合物加热至150℃，保持2小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2.5mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入2g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(135mg，0.17mmol，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(s，1H)，9.39(d，J＝6.60Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.26(d，J＝5.13Hz，1H)，8.05(d，J＝1.83Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.62，2.02Hz，1H)，7.70(d，J＝9.17Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.37(d，J＝8.07Hz，1H)，7.26(d，J＝8.80Hz，1H)，7.19(t，J＝8.07Hz，2H)，6.96(t，J＝6.97Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.58(t，J＝5.50Hz，1H)，4.26(q，J＝7.09Hz，2H)，3.79-3.82(m，3H)，3.26-3.36(m，2H)，3.06(s，3H)，3.02(d，J＝13.20Hz，4H)，2.68-2.76(m，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.20(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.43(t，J＝6.97Hz，3H)。MS(ESI)：796[M+H]+。
实施例165：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02691
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(200mg，0.43mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例163，步骤D)(127mg，0.39mmol)和对甲苯磺酸(197mg，1mmol)称量到20mL微波管瓶中。加入7mL三氟乙醇，并在微波中将混合物加热至150℃，保持1小时。将混合物转移到50mL圆底(烧瓶)中，用2.5mL的0.5N甲醇钠中和。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在10mL DCM中。加入2g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附的固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(135mg，0.17mmol，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 10.22(s，1H)，9.41(d，J＝6.04Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.32(s，1H)，8.24(d，J＝5.31Hz，1H)，8.04(d，J＝7.69Hz，1H)，7.80(d，J＝7.87Hz，1H)，7.72(d，J＝8.97Hz，1H)，7.59(t，J＝7.69Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.39(t，J＝8.06Hz，1H)，7.19(t，J＝8.06Hz，2H)，6.98(t，J＝6.87Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.51(d，J＝5.13Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.27-3.30(m，2H)，3.05(s，3H)，2.98-3.03(m，2H)，2.73(t，J＝6.87Hz，2H)，2.59-2.68(m，1H)，2.18(s，3H)，2.03-2.14(m，2H)，1.64-1.74(m，4H).MS(ESI)：752[M+H]+。
实施例166：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶 基}-2-丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02701
步骤A：4-(4-硝基-3-丙基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶-羧酸1，1-二甲基乙酯
将4-氯-1-硝基-2-丙基苯(J.Organometallic Chem.2001，624(1-2)，167-171)(0.299g，1.50mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(0.553g，1.79mmol)、Na2CO3(0.509g，4.80mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.0620g，0.0900mmol)的二噁烷(6mL)和水(3mL)溶液脱气10min。将混合物在80℃下加热过夜。通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc和水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.451g，1.30mmol，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.3Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.65(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.50(br.s.，2H)，2.83-2.88(m，2H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，4.08(q，J＝2.7Hz，2H)，6.14(br.s.，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)。
步骤B：4-(4-硝基-3-丙基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02703
用对于实施例89的步骤D所描述的方式的类似方式，从4-(4-硝基-3-丙基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶-羧酸1，1-二甲基乙酯制备步骤B的标题化合物(0.302g，1.23mmol，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.67(dq，J＝15.2，7.5Hz，2H)，2.53(dt，J＝7.4，2.9Hz，2H)，2.85-2.91(m，2H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，3.44(br.s.，1H)，3.63(q，J＝2.7Hz，2H)，6.22-6.26(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤C：1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基-3-丙基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶
用对于N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-甲基-4-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺(实施例8)所描述的方式的类似方式制备步骤C的标题化合物(0.437g，1.23mmol，100％，大约85％纯度，未经进一步纯化而使用)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50-1.60(m，2H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.74-2.82(m，6H)，2.98(s，3H)，3.12-3.17(m，2H)，3.32(t，J＝6.9Hz，2H)，6.37(t，J＝3.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤D：4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯胺
Figure B2008801016279D02712
用4-{4-[(9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(实施例87，步骤I)的方式的类似方式，从1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-(4-硝基-3-丙基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶制备步骤D的标题化合物(0.249g，0.770mmol，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61-1.71(m，4H)，1.83(d，J＝14.3Hz，2H)，2.14(td，J＝11.7，2.2Hz，2H)，2.38(dt，J＝12.0，3.7Hz，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(d，J＝11.4Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.54(br.s.，2H)，6.60-6.64(m，1H)，6.85-6.89(m，2H)。
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.10g，0.14mmol，56％)，但具有下列显著的不同：使用4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.51(td，J＝14.8，7.7Hz，2H)，1.59-1.70(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，2.07(t，J＝10.6Hz，2H)，2.44(s，1H)，2.50-2.60(m，4H)，2.72(t，J＝7.1Hz，2H)，2.98-3.03(m，2H)，3.03-3.07(m，3H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，6.83(t，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，831(br.s.，1H)，8.95(s，1H)，9.31(br.s.，1H)，10.24(s，1H)。MS(M+H，ES+)750。
实施例167：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02721
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.063g，0.080mmol，32％)，但具有下列显著的不同：
a)使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例1；
b)使用4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42-1.54(m，3H)，1.56-1.67(m，3H)，1.75(d，J＝9.9Hz，2H)，2.04(t，J＝11.9Hz，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(d，J＝9.9Hz，3H)，3.02(s，3H)，3.96(s，3H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，6.78(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝1.3Hz，1H)，7.08-7.19(m，3H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.15(d，J＝4.9Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.24(br.s.，1H)，9.76(s，1H)。MS(M-H，ES-)779.
实施例168：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02731
用对于实施例36的步骤E所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.12g，0.15mmol，58％)，但具有下列显著的不同：
a)步骤中所描述的程序中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替中间体实施例1；
b)使用4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-2-丙基苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基]-苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39-1.47(m，3H)，1.47-1.56(m，J＝7.6，7.6，7.6，7.6Hz，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.77(d，J＝12.1Hz，2H)，2.06(t，J＝10.6Hz，2H)，2.51-2.61(m，3H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(d，J＝11.0Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.26-3.30(m，2H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，6.75-6.84(m，1H)，7.09(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，2H)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H)，7.39(td，J＝15.0，7.0Hz，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.26(br.s.，1H)，9.75(s，1H).MS(M-H，ES-)793。
实施例169：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧 基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02732
步骤A：(3S)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-哌啶醇
Figure B2008801016279D02741
将(3S)-3-哌啶醇盐酸盐(3.00g，21.7mmol)，5-氟-2-硝基苯基甲基醚(实施例22，步骤A)(3.38g，19.76mmol)和K2CO3(9.00g，65.22mmol)的DMSO(75mL)溶液搅拌过夜。次日早晨，用二乙醚和饱和氯化钠水溶液稀释反应物。用水洗涤醚层三次，随后用二乙醚洗涤合并的水层两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压得到残余物，通过SiO2色谱纯化，得到标题化合物(3.90g，15.47mmol，78％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59-1.71(m，2H)，1.79(s，1H)，1.86-1.96(m，J＝12.96，6.41，6.27，3.48Hz，1H)，1.96-2.04(m，1H)，3.13-3.24(m，2H)，3.47(ddd，J＝12.59，6.36，3.20Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.82，3.48Hz，1H)，3.86-3.92(m，J＝7.44，3.94，3.74，3.74Hz，1H)，3.93(s，3H)，6.34(d，J＝2.56Hz，1H)，6.43(dd，J＝9.34，2.38Hz，1H)，7.98(d，J＝9.34Hz，1H)。
步骤B：(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇
Figure B2008801016279D02742
将(3S)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-3-哌啶醇(3.90g，15.5mmol)、FeCl3(0.630g，3.9mmol)、活性碳(4.0g)和水合肼(3.9mL，124mmol)的溶液在MeOH(100mL)中加热3小时。一旦通过TLC判断原料消耗，就用硅藻土过滤混合物，浓缩，得到步骤B的标题化合物(2.56g，11.53mmol，74％产率)，为暗紫色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.72(m，2H)，1.75(d，J＝3.30Hz，1H)，1.93(td，J＝8.07，4.40Hz，1H)，2.44(s，2H)，2.88(s，1H)，2.93(d，J＝9.53Hz，1H)，2.99(dd，J＝10.81，6.05Hz，2H)，3.12(d，J＝10.63Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.95(s，1H)，6.44(d，J＝8.07Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.64(d，J＝8.07Hz，1H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例74的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.104g，0.160mmol，59％)，但具有下列显著的不同：使用(3S)-1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-3-哌啶醇代替1-[4-氨基-3-(甲氧基)苯基]-N，N-二甲基-4-哌啶胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.41(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.64(m，1H)，6.48-6.44(m，2H)，4.80(d，J＝4.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59(m，2H)，3.48(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.54(m，1H)，1.26(m，1H)。MS(ESI)m/z＝648[M+H]+。
实施例170：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]-2-(甲氧 基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02751
用对于实施例169所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.101g，0.156mmol，58％(最后步骤))，但具有下列显著的不同：实施例169的步骤A中所描述的程序中，使用(3R)-3-哌啶醇盐酸盐代替(3S)-3-哌啶醇盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.41(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.38(m，3H)，7.20(t，J＝7.8Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.64(m，1H)，6.48-6.44(m，2H)，4.80(d，J＝4.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.59(m，2H)，3.48(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.54(m，1H)，1.26(m，1H)。MS(ESI)m/z＝648[M+H]+。
实施例171：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌 嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02752
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪
在N2下，将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(实施例143，步骤A)(0.285g，1.13mmol))和丙酮(0.13g，2.26mmol)的混合物在DCE(5mL)中于室温搅拌。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g，2.8mmol)和HOAc(0.136g，2.26mmol)。将反应物搅拌大约24小时。将反应物用DCM和NaHCO3水溶液(饱和)稀释。用DCM(2x)萃取水层.合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，进行硅胶色谱，得到步骤A的标题化合物(291mg，0.99mmol，88％)，为黄色固体。MS(ESI)：294[M+H]+。
步骤B：{2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}胺
Figure B2008801016279D02762
在N2下，将1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-(1-甲基乙基)哌嗪(0.285g，0.97mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.116g，0.48mmol)的混合物在2∶1MeOH/THF(10mL)中于室温搅拌。经5min向该混合物中分2等份加入NaBH4(0.129g，3.4mmol)。将反应物在室温搅拌大约45min，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM中，倾倒通过硅藻土，用DCM和EtOAc洗涤。浓缩滤液，进行硅胶色谱，得到步骤B的标题化合物(238mg，0.90mmol，93％)，为灰色油.MS(ESI)：264[M+H]+。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)和{2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}胺(57mg，0.22mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(108μL，0.43mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热30min，然后冷却至室温.用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(98mg，0.14mmol，66％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.36(d，2H，J＝14.66Hz)，8.23(d，1H，J＝5.13Hz)，8.05(d，1H，J＝7.88Hz)，7.81(d，1H，J＝7.88Hz)，7.73(d，1H，J＝9.16Hz)，7.61(t，1H，J＝7.70Hz)，7.36-7.49(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.97(t，1H，J＝6.87Hz)，6.65(s，1H)，6.45-6.50(m，2H)，4.06(q，2H，J＝7.03Hz)，3.08-3.14(m，4H)，2.64-2.69(m，1H)，2.54-2.61(m，4H)，1.24(t，3H，J＝6.96Hz)，1.00(d，6H，J＝6.23Hz)。MS(ESI)：689[M+H]+
实施例172：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌 嗪基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02771
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.20mmol)和{2-(乙氧基)-4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]苯基}胺(实施例171，步骤B)(54mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(102μL，0.41mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热30min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(86mg，0.12mmol，60％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.33(br s，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，1H，J＝5.32Hz)，8.11(d，1H，J＝2.02Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.02和8.61Hz)，7.70(d，1H，J＝8.98Hz)，7.35-7.47(m，3H)，7.28(d，1H，J＝8.61Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.93(t，1H，J＝6.96Hz)，6.66(d，1H，J＝2.20Hz)，6.55(d，1H，J＝5.13Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.38和8.80Hz)，4.06(q，2H，J＝6.96Hz)，3.99(s，3H)，3.08-3.16(m，4H)，2.55-2.75(m，5H)，1.24(t，3H，J＝6.96Hz)，1.02(d，6H，J＝6.42Hz)。MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例173：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯 基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02781
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪
Figure B2008801016279D02782
在N2下，将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(实施例135，步骤A)(0.50g，2.1mmol)和1-碘丙烷(0.72g，4.22mmol)的混合物在乙腈(42mL)中于室温搅拌。向该混合物中加入NaHCO3(0.27g，2.5mmol)。然后将反应物加热到回流，并搅拌24小时.将反应物冷却至室温，真空浓缩，对残余物进行硅胶色谱，得到步骤A的标题化合物(206mg，0.74mmol，35％)，为黄色油。MS(ESI)：280[M+H]+。
步骤B：[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]胺
Figure B2008801016279D02783
在N2下，将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-丙基哌嗪(0.204g，0.73mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.087g，0.37mmol)的混合物在2∶1MeOH/THF(7mL)中于室温搅拌。经5min向该混合物中2等份加入NaBH4(0.097g，2.6mmol)。将反应物在室温搅拌大约45min，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM中，倾倒通过硅藻土，用DCM和EtOAc洗涤.浓缩滤液，进行硅胶色谱，得到步骤B的标题化合物(170mg，0.68mmol，93％)，为灰色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.50(d，1H，J＝8.25)，6.47(d，1H，J＝2.38Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.47和8.34Hz)，4.19(br s，2H)，3.72(s，3H)，2.90-2.94(m，4H)，2.43-2.47(m，4H)，2.25(t，2H，J＝7.42Hz)，1.44(q，2H，J＝7.39Hz)，0.86(t，3H，J＝7.33Hz)。
N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)和[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]胺(54mg，0.22mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.1mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(108μL，0.43mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物.真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(103mg，0.15mmol，70％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.40(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.13Hz)，8.05(d，1H，J＝7.69Hz)，7.82(d，1H，J＝7.69Hz)，7.73(d，1H，J＝8.97Hz)，7.61(t，1H，J＝7.78Hz)，7.36-7.49(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.15Hz)，6.98(t，1H，J＝6.87Hz)，6.68(d，1H，J＝2.20Hz)，6.45-6.50(m，2H)，3.80(s，3H)，3.12-3.17(m，4H)，2.45-2.55(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7.42Hz)，1.47(q，2H，J＝7.39Hz)，0.87(T，3H，J＝7.32Hz)。MS(ESI)：675[M+H]+。
实施例174：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基- 1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.20mmol)和[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]胺(实施例173，步骤B)(51mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(102μL，0.41mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物.真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(100mg，0.14mmol，70％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，9.35(br s，1H)，8.43(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.13Hz)，8.09(m，1H)，7.76(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.97Hz)，7.33-7.44(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.61Hz)，7.17(t，2H，J＝8.06Hz)，6.93(t，1H，J＝6.87Hz)，6.66(d，1H，J＝2.20Hz)，6.44-6.53(m，2H)，3.97(s，3H)，3.78(s，3H)，3.10-3.15(m，4H)，2.44-2.54(m，4H)，2.27(t，2H，J＝7.42Hz)，1.45(q，2H，J＝7.45Hz)，0.86(t，3H，J＝7.32Hz)。MS(ESI)：705[M+H]+。
实施例175：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲 氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02801
步骤A：1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D02802
向4-氯-2-(甲氧基)-1-硝基苯(3.0g，16.0mmol)的二噁烷(75mL)溶液中加入1-(1-甲基乙基)哌嗪(4.1g，32.0mmol)、XANTPHOS(1.4g，2.4mmol)和Cs2CO3(10.4g，32.0mmol)。向混合物中鼓入氮气15min，而后加入Pd2(dba)3(1.5g，1.6mmol)。将反应物在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，减压得到残余物，通过硅胶色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(4.0g，90％产率)。MS(ESI)(M+H)+＝280。
步骤B：4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D02803
在压力容器中放入1-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(4.0g，14.3mmol)的EtOH(100mL)溶液。用N2吹扫溶液15min，而后加入10％Pd/碳(0.5g)。在H2(60psi)下、于室温搅拌反应物5小时。释放H2压力之后，过滤除去固体树脂，浓缩滤液，用硅胶色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(3.6g，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(d，J＝6.6Hz，6H)，2.66-2.75(m，5H)，3.05-3.10(m，4H)，3.47(s，3H)，3.83(s，2H)，6.42(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
用对于实施例38的步骤B所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.093g，0.14mmol，51％)，但具有下列显著的不同：使用4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺代替2-(甲氧基)-4-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]苯胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，9.38(br s，1H)，8.44(s，1H)，8.31(s，1H)，8.18(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝6.8Hz，1H)，6.64(m，1H)，6.46-6.44(m，2H)，3.77(s，3H)，3.29-3.10(m，4H)，2.68-2.62(m，1H)，2.57-2.55(m，4H)，0.98(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z＝675[M+H]+。
实施例176：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲 氧基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02811
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.20mmol)和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(实施例175，步骤B)(51mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(102μL，0.41mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(95mg，0.13mmol，66％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.37(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.32Hz)，8.10(d，1H，J＝1.83Hz)，7.76-7.80(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.98Hz)，7.35-7.47(m，3H)，7.29(d，1H，J＝8.61Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.95(t，1H，J＝6.87Hz)，6.67(d，1H，J＝2.38Hz)，6.53(d，1H，J＝5.13Hz)，6.48(dd，1H，J＝2.47和8.71Hz)，3.99(s，3H)，3.80(s，2H)，3.11-3.16(m，4H)，2.64-2.72(m，1H)，2.56-2.61(m，4H)，1.01(d，6H，J＝6.42Hz)。MS(ESI)：705[M+H]+。
实施例177：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌 嗪基]-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[12-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02821
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.20mmol)和4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-(甲氧基)苯胺(49mg，0.20mmol)(实施例175，步骤B)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4MHCl的二噁烷(99μL，0.40mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物.真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止.将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(110mg，0.15mmol，77％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，9.36(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.31Hz)，8.05(m，1H)，7.74(d，1H，J＝8.61Hz)，7.69(d，1H，J＝8.97Hz)，7.35-7.47(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.61Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.95(t，1H，J＝6.87Hz)，6.67(d，1H，J＝2.01Hz)，6.53(d，1H，J＝5.13Hz)，6.47(dd，1H，J＝2.11和8.70Hz)，4.27(q，2H，J＝6.78Hz)，3.80(s，3H)，3.11-3.16(m，4H)，2.64-2.71(m，1H)，2.56-2.61(m，4H)，1.43(t，3H，J＝6.78Hz)，1.00(d，6H，J＝6.41Hz)。MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例178：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-[3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-丙基- 1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02831
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.20mmol)和[2-(甲氧基)-4-(4-丙基-1-哌嗪基)苯基]胺(实施例173，步骤B)(49mg，0.20mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(99μL，0.40mmol)溶液。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于175℃加热35分钟，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30分钟，然后倾倒通过Teflon过滤器，用冷己烷洗涤固体。真空干燥固体，得到标题化合物(120mg，0.16mmol，85％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，9.36(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.31Hz)，8.05(m，1H)，7.74(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.97Hz)，7.34-7.46(m，3H)，7.27(d，1H，J＝8.61Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.95(t，1H，J＝6.68Hz)，6.68(d，1H，J＝2.01Hz)，6.53(d，1H，J＝5.13Hz)，6.48(dd，1H，J＝2.20和8.61Hz)，6.24-6.30(m，2H)，3.80(s，3H)，3.11-3.16(m，4H)，2.45-2.54(m，4H)，2.28(t，2H，J＝7.42Hz)，1.41-1.50(m，4H)，0.87(t，3H，J＝7.42Hz)。MS(ESI)：719[M+H]+。
实施例179：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧 基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤A：1-(2-氟乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]溴化吡啶鎓
向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(实施例137，步骤A)(2.3g，10mmol)的频哪酮(25mL)溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(2.5g，20mmol)。在密封管中，于110℃搅拌混合物过夜。使溶液冷却至室温，通过真空过滤收集固体，用丙酮洗涤。得到步骤A的标题化合物(2.0g，5.6mmol，56％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(d，J＝7.0Hz，2H)，8.68(d，J＝7.3Hz，2H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，5.05(s，2H)5.00-4.90(m，2H)，4.07(s，3H).MS(ESI)m/z＝277[M]。
步骤B：1-(2-氟乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶
Figure B2008801016279D02843
向在冰浴中冷却的1-(2-氟乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]溴化吡啶鎓(2.0g，5.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中以控制出现泡沫的速度加入NaBH4(1.1g，28mmol)。搅拌混合物2小时，然后进行旋转蒸发。加入EtOAc(200mL)，并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤该溶液。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，通过硅胶色谱纯化。合并所需级分，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.90g，3.2mmol，57％)，为油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.22-6.18(m，1H)，4.73(dd，J＝5.1，4.8Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.1，4.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.36-3.31(m，2H)，2.94-2.82(m，4H)，2.65-2.57(m，2H)。
步骤C：4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D02844
向1-(2-氟乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶(0.90g，3.2mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入Pd(10％)/碳(100mg)。对反应物进行抽真空，然后用10psi氢气再填充.将反应物搅拌3天。对反应物进行抽真空，用N2置换(氢)气氛。过滤溶液，除去Pd/碳，旋转蒸发，得到步骤C的标题化合物(800mg，3.2mmol，100％产率)，为红色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(s，1H)，6.66-6.64(m，2H)，4.70(dd，J＝5.1，4.8Hz，1H)，4.58(dd，J＝5.1，4.81Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(br s，2H)，3.17-3.05(m，2H)，2.84-2.72(m，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.27-2.14(m，2H)，1.92-1.79(m，4H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)-苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在微波管瓶中，向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(238mg，0.50mmol)和4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-(甲氧基)苯胺(140mg，0.50mmol)的iPrOH(1mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)。将反应物在微波中于175℃加热1000秒。冷却至室温后，用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。将预先吸附的固体用快速色谱纯化。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到被杂质污染的产物。将该物质放置在真空下3天，然后用二乙醚研制。获得所需产物(23mg，0.033mmol，6.6％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，9.35(d，J＝6.2Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08，(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.42(dd，J＝8.4，7.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.1，6.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.1，7.9Hz，2H)，6.97-6.90(m，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.1Hz，1H)，4.51(dt，J＝48.0，4.8Hz，2H)，3.95，(s，3H)，3.80(s，3H)，2.97(d，J＝11.0Hz，2H)，2.60(dt，J＝28.2，4.8Hz，2H)，2.08(dd，J＝11.5，8.8Hz，2H)，1.77-1.59(m，4H)。MS(ESI)m/z＝708[M+1]。
实施例180：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02861
步骤A：2-(甲氧基)-4-(4-哌啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02862
向4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]吡啶(实施例137，步骤A)(4.6g，20mmol)的HOAc(20mL)溶液中加入氧化铂(460mg，2mmol)。对反应物抽真空，然后用60psi氢气再填充。将反应物在氢气氛下搅拌3天。对反应物抽真空，用氮气置换该(氢)气氛。真空除去溶剂，并将残余物接纳在DCM/MeOH中。加入二氧化硅，真空除去溶剂。进行硅胶色谱，得到包含产物及其它杂质的物质。将该物质溶于iPrOH中，允许静置过夜。通过滗析溶剂来收集所形成的晶体，并用iPrOH冲洗。得到步骤A的标题化合物(500mg，2.4mmol，12％)略微潮湿(含有iPrOH)，为无色晶体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.68-6.60(m，3H)，3.83(s，3H)，3.71(br s，2H)338-3.31(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)2.59-2.49(m，1H)，1.91-1.75(m，5H)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D02863
向2-(甲氧基)-4-(4-哌啶基)苯胺(0.50g，2.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入甲基乙烯砜(0.25g，2.4mmol)。在密封管中搅拌混合物过夜。加入硅胶，真空除去溶剂，通过硅胶色谱纯化该物质。合并所需级分，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.45g，1.4mmol，58％)，为油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ6.63-6.57(m，3H)，3.79(s，3H)，3.71(br s，2H)3.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01(s，3H)2.97(d，J＝11.4Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)2.42-2.32(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)1.69-1.57(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(230mg，0.50mmol)和2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(150mg，0.48mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(230mg，1.2mmol)。在密封管中，于85℃加热反应物过夜。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到被杂质污染的产物。将物质溶于DCM中，并用二乙醚沉淀。通过真空过滤收集白色固体状标题化合物，用二乙醚冲洗(170mg，0.23mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(d，J＝7.0Hz，1H)，8.33-8.26(m，3H)，8.07-8.02(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74-7.69(m，3H)，7.54(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.00(dd，J＝8.1，7.7Hz，2H)，6.93-6.88(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.65(d，J＝5.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09-3.02(m，5H)，2.92(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58-2.48(m，1H)，2.23-2.15(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)。MS(ESI)m/z＝738[M+1]。
实施例181：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02871
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(245mg，0.50mmol)和2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例180，步骤B)(150mg，0.48mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(230mg，1.2mmol).在密封管中，于85℃加热反应物过夜。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到被杂质污染的产物。将该物质用二乙醚研制。用二乙醚冲洗下通过真空过滤收集白色固体状标题化合物(212mg，0.28mmol，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.38(d，J＝6.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10，(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79-7.63(m，3H)，7.47-7.35(m，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，8.1Hz，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H)，3.98，(s，3H)，3.83(s，3H)，3.32-3.27(m，5H)，3.04-2.98(m，2H)，2.72(dd，J＝7.0，6.6Hz，2H)，2.06(dd，J＝11.4，10.6Hz，2H)，1.82-1.61(m，5H)。MS(ESI)m/z＝384.5[M+2]/2.
实施例182：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D02881
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(250mg，0.50mmol)和2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例180，步骤B)(150mg，0.48mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(230mg，1.2mmol)。在密封管中，在85℃下加热反应物过夜.冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂，得到被杂质污染的产物。将该物质用二乙醚研制。用二乙醚冲洗下通过真空过滤收集标题化合物(158mg，0.20mmol，42％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.38(d，J＝6.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05，(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76-7.64(m，3H)，7.47-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.32-3.27(m，3H)，3.04-2.98(m，5H)，2.72(dd，J＝7.0，6.6Hz，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.81-1.61(m，4H).1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝391.5[M+2]/2。
实施例183：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02891
步骤A：5-溴-2-硝基苯基乙基醚
Figure B2008801016279D02892
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(8.2g，37.27mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入21重量％乙醇钠(16.4mL，52.2mmol)。将混合物在60℃下搅拌1小时。将EtOH旋转蒸发。将粗产物溶于DCM(100mL)中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(9.14g，37.14mmol，99.7％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.61Hz，1H)，7.20(d，J＝1.83Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.61，1.83Hz，1H)，4.16(q，J＝7.02Hz，2H)，1.47(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤B：4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]吡啶
Figure B2008801016279D02893
通过鼓入氮气大约15min，将5-溴-2-硝基苯基乙基醚(4.64g，18.86mmol)、PdCl2(dppf)＊DCM(0.69g，0.94mmol)和4-吡啶基硼酸(4.03g，32.8mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(113mL)溶液除氧。向此溶液中加入脱气的1.6NK2CO3(aq)(56.6mL，6.0当量)，并将所得浆液温热至80℃，保持24小时。将混合物倾入水300mL中，用HOAc中和.用DCM萃取产物，干燥(MgSO4)。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤B的标题化合物(3.57g，14.62mmol，77.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.66-8.70(m，2H)，7.97(d，J＝8.42Hz，1H)，7.77-7.81(m，2H)，7.64(d，J＝1.65Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.42，1.65Hz，1H)，4.33(q，J＝6.96Hz，2H)，1.34(t，J＝6.96Hz，3H).
步骤C：2-(乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯胺
Figure B2008801016279D02901
将4-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]吡啶(3.57g，14.62mmol)置于250mL高压容器中，并溶于60mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/碳(2.85g，0.73mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌6小时。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤C的标题化合物(2.62g，12.2mmol，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44-8.48(m，2H)，7.57(dd，J＝4.58，1.46Hz，2H)，7.16-7.21(m，2H)，6.70(d，J＝7.87Hz，1H)，5.09(bs，2H)，4.09(q，J＝6.96Hz，2H)，1.34(t，J＝6.96Hz，3H)。
步骤D：N-[2-(乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure B2008801016279D02902
向2-(乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯胺(2.62g，12.2mmol)的THF溶液中加入TEA(3.71g，36.73mmol)和三氟乙酸酐(5.14g，24.5mmol).将混合物加热至50℃过夜。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化残余物，得到步骤D的标题化合物(4.6g，14.82mmol，120％)(存在一当量的TEA)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.71(s，1H)，8.62(dd，J＝4.67，1.56Hz，2H)，7.74(dd，J＝4.58，1.47Hz，2H)，7.53(d，J＝8.24Hz，1H)，7.47(d，J＝1.65Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.06，1.83Hz，1H)，4.20(q，J＝6.96Hz，2H)，1.32(t，J＝6.96Hz，3H).
步骤E：N-[2-(乙氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺乙酸盐
将N-[2-(乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(4.6g，14.82mmol)置于250mL高压容器中，并溶于70mL HOAc中。加入氧化铂(0.373g，1.48mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将烧瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌24小时。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤E的标题化合物(4.8g，7.46mmol，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.27(d，J＝8.07Hz，1H)，6.94(d，J＝1.47Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.07，1.83Hz，1H)，4.05(q，J＝6.97Hz，2H)，3.20(d，J＝12.10Hz，2H)，2.79(td，J＝12.56，2.38Hz，2H)，2.68-2.74(m，1H)，1.84(s，3H)，1.78-1.83(m，2H)，1.70(td，J＝12.56，3.48Hz，2H)，1.28(t，J＝6.97Hz，3H).
步骤F：N-(2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向N-[2-(乙氧基)-4-(4-哌啶基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺乙酸盐(2.2g，5.9mmol)和甲基乙烯砜(0.74g，7.0mmol)的DCM(50mL)溶液中加入K2CO3(1.2g，8.8mmol)。加入几滴MeOH，以帮助溶解试剂。在密封管中搅拌反应物3小时。过滤反应物，然后通过硅胶色谱纯化。合并所需级分，真空除去溶剂，得到步骤F的标题化合物(1.4g，3.3mmol，58％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(br s，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，4.1l(q，J＝7.0Hz，2H)3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(s，3H)3.00(d，J＝11.7Hz，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52-2.42(m，1H)，2.18-2.10(m，2H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)1.73-1.60(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤G：2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D02921
向N-(2-(乙氧基)4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.4g，3.3mmol)的THF(25mL)和水(25mL)溶液中加入LiOH(0.21g，5.0mmol)。搅拌混合物两小时，而后加入更多的LiOH(0.21g，5.0mmol)。搅拌一个小时之后，用EtOAc萃取产物。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤G的标题化合物(1.0g，3.1mmol，94％)，为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.66-6.56(m，3H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，3.15(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(s，3H)2.99(d，J＝11.5Hz，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)2.42-2.32(m，1H)，2.13(dd，J＝11.9，11.7Hz，2H)，1.82(d，J＝13.0Hz，2H)1.70-1.58(m，2H)1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤H：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)(230mg，0.50mmol)和2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(250mg，0.76mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)。在密封管中，将反应物于80℃加热过夜。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过快速色谱纯化预先吸附的固体.将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂。将该物质溶于DCM中，并用二乙醚沉淀。用二乙醚冲洗下通过真空过滤收集标题化合物(25mg，0.033mmol，6.6％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.43(d，J＝7.1Hz，1H)，8.31-8.25(m，3H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝7.9，7.7Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.97(dd，J＝8.1，7.9Hz，2H)，6.87(dd，J＝6.8，6.6Hz，1H)，6.79-6.74(m，2H)，6.61(d，J＝5.1Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06-2.99(m，5H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53-2.42(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝752[M+1]。
实施例184：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02931
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(245mg，0.50mmol)和2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例183，步骤G)(250mg，0.76mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。在密封管中，将反应物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。将预先吸附的固体通过快速色谱纯化。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂。将该物质溶于DCM中，并用二乙醚沉淀。用二乙醚冲洗下通过真空过滤收集标题化合物(155mg，0.20mmol，40％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(d，J＝7.0Hz，1H)，9.25(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)，6.99-6.91(m，2H)，6.85-6.74(m，3H)，6.63(d，J＝5.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06-2.98(m，5H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)m/z＝391.5[M+2]/2.
实施例185：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(250mg，0.50mmol)和2-(乙氧基)4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例183，步骤G)(250mg，0.76mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。在密封管中，将反应物在80℃下加热过夜.冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。将预先吸附的固体通过快速色谱纯化。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂。将该物质溶于DCM中，并用二乙醚沉淀。用二乙醚冲洗下，通过真空过滤收集标题化合物(70mg，0.088mmol，18％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.54(s，1H)，9.51(d，J＝7.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.22-7.11(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.85-6.74(m，3H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06-2.98(m，5H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.59(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)m/z＝796[M+1]。
实施例186：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-H-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-[(1-甲基乙基) 氧基]苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)(260mg，0.50mmol)和2-(乙氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯胺(实施例183，步骤G)(250mg，0.76mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg，1mmol)。在密封管中，将反应物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，将0.5N甲醇钠的MeOH(5mL)溶液加入到该溶液中。用DCM/MeOH溶液冲洗下，将该物质转移到另一个烧瓶中。加入硅胶，在旋转蒸发器上除去溶剂。将预先吸附的固体通过快速色谱纯化。将所需级分合并，在旋转蒸发器上除去溶剂。将该物质溶于DCM中，并用二乙醚沉淀。用二乙醚冲洗下，通过真空过滤收集标题化合物(98mg，0.12mmol，24％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.65(s，1H)，9.51(d，J＝7.3Hz，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.85-6.74(m，3H)，6.67(d，J＝5.3Hz，1H)，4.93-4.84(m，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.06-2.98(m，5H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.51(d，J＝6.0Hz，6H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝405.5[M+2]/2。
实施例187：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D02961
步骤A：4-乙基-3-氟苯酚
Figure B2008801016279D02962
在搅拌下，将2-氟-4-羟基苯乙酮(15.14g，100mmol)和锌粉(19.61g，300mmol)悬浮在50mL水中.加入浓HCl(37％，50mL，610mmol)，并将混合物加热至回流，保持6小时。将反应物冷却至室温，并加入二乙醚。用NaCl使混合物饱和，用二乙醚洗涤下通过硅藻土过滤。将滤液倾入盐水中，分离各层。用二乙醚萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到7.24g(52％)步骤A的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，6.52-6.40(m，2H)，2.44(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤B：4-乙基-5-氟-2-硝基苯酚
Figure B2008801016279D02963
在搅拌下，将4-乙基-3-氟苯酚(7.24g，51.6mmol)溶于100mL二氯乙烷中。加入四丁基溴化铵(1.66g，5.15mmol).制备7％HNO3水溶液(66mL)，并加入到反应中。将双相混合物剧烈搅拌过夜。将反应物倾入DCM和水中，分离各层。用DCM(2x)洗涤水层.合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到5.72g(60％)步骤B的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝11.2Hz，1H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤C：1-乙基-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯
在搅拌下，将4-乙基-5-氟-2-硝基苯酚(5.72g，30.9mmol)溶于60mLDMSO中。加入K2CO3(6.41g，46.4mmol)。经由注射器加入甲基碘(2.5mL，40mmol)。将反应物搅拌过夜，并倾入水和二乙醚中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc(2X)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到5.13g(83％)步骤C的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝12.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.56(q，J＝7.6Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
步骤D：1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
将1-乙基-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(1.0g，5.0mmol)溶于DMSO(8mL)中。加入碳酸钾(2.1g，15mmol)和1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐(实施例148，步骤B)(1.1g，5.0mmol)，并将反应混合物加热至65℃，允许搅拌过周末。然后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取(2x)。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化(1.7g，4.7mmol，93％)。MS(M+H，ES+)372。
步骤E：5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D02973
将1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(1.7g，4.7mmol)接纳在EtOAc(30mL)和EtOH(15mL)中。加入催化剂5％硫化的铂/碳(300mg)。将反应物放置在1atm氢气下，并允许在室温下搅拌5天.滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.4g，4.1mmol，86％)，其未经进一步纯化。MS(M+H，ES+)342。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在带有隔帽的微波管瓶中，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.246g，0.5mmol)和5-乙基2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(0.171g，0.5mmol)接纳在1，1，1-三氟乙醇(3mL)中，并加入4M HCl的二噁烷(0.25mL，1.0mmol)溶液。密封管瓶，在微波中于180℃加热40min。通过MS显示反应完成时，将其冷却至室温，用7N NH3的MeOH溶液中和，真空浓缩到硅胶上，进行快速色谱。合并所需级分，浓缩，用二乙醚研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.150g，0.19mmol，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.34(dd，J＝3.1，2.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.9，1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33-7.50(m，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，2H)，6.94(t，J＝6.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.57(d，J＝4.9Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80(s，3H)，3.28-3.40(m，2H)，3.06(s，3H)，2.82-2.92(m，4H)，2.77(t，J＝6.5Hz，2H)，2.50-2.69(m，6H)，1.08(q，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H，ES+)797。
实施例188：N-(2，6-二氟苯基)-3-[8-氟-3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1- 哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02981
步骤A：3-[3-(2-氯4-嘧啶基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D02982
在室温下，于N2下，向3-[(2-氯4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1，步骤B)(4.0g，10.34mmol)的DCM(103mL)搅拌溶液中加入NBS(1.84g，10.34mmol)。将反应物搅拌大约30min，然后真空浓缩，得到泡沫状固体。将该固体溶于二噁烷(103mL)中，并加入2-氨基-3-氟吡啶(3.47g，31.0mmol)。在N2下搅拌反应物，加热到80℃，搅拌大约40小时，然后冷却至室温。用EtOAc(200mL)和半饱和NaHCO3水溶液(150mL)稀释反应物。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc(2X)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将该固体溶于最小量的DCM中，加入醚，直到形成沉淀为止。用冷醚洗涤固体下过滤浆液。真空干燥固体，得到步骤A的标题化合物(1.58g，3.29mmol，32％)，为白色固体。MS(ESI)：480[M+H]+。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[8-氟-3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(实施例57，步骤E)(63mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(135mg，0.71mmol)。将混合物搅拌，并在Biotage微波上于150℃加热30min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将该固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。用冷己烷洗涤固体下将浆液在-10℃下冷却30min，然后倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(71mg，0.09mmol，49％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26(s，1H)，9.20(m，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.13Hz)，8.07(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(d，1H，J＝7.70Hz)，7.62(t，1H，J＝7.79Hz)，7.34-7.45(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.93-6.99(m，1H)，6.67(d，1H，J＝2.20Hz)，6.46-6.50(m，2H)，4.57(t，1H，J＝4.86Hz)，4.45(t，1H，J＝4.86Hz)，3.79(s，3H)，3.70-3.75(m，2H)，2.59-2.69(m，4H)，2.50-2.56(m，4H)，2.40-2.46(m，4H)，2.25-2.34(m，1H)，1.81-1.87(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)。MS(ESI)：780[M+H]+。
实施例189：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶 基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03001
步骤A：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03002
于室温，在N2下，向3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1，步骤B)(0.4g，1.03mmol)的DCM(10mL)搅拌溶液中加入NBS(0.193g，1.09mmol)。将反应物搅拌大约30min，然后真空浓缩至泡沫状固体。将固体溶于二噁烷(10mL)中，并加入4-(三氟甲基)2-吡啶胺(0.5g，3.10mmol)。在氮气下搅拌反应物，加热到80℃，搅拌大约48小时，然后冷却至室温.用EtOAc和半饱和的NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc(3x)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将固体溶于最小量的DCM中，加入己烷，直到形成沉淀为止。用冷己烷洗涤固体下，过滤浆液。真空干燥固体，然而质子NMR显示存在杂质，因此将固体溶于最小量DCM中，加入醚，直到形成沉淀为止。用冷醚洗涤固体下过滤浆液。真空干燥固体，得到步骤A的标题化合物(0.250g，0.47mmol，46％)，为白色固体。MS(ESI)：530[M+H]+
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(110mg，0.21mmol)和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(实施例57，步骤E)(63mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(134mg，0.71mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于150℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(59mg，0.07mmol，38％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26(s，1H)，9.47(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.32Hz)，8.24(s，1H)，8.08(d，1H，J＝7.88Hz)，7.84(d，1H，J＝7.70Hz)，7.64(t，1H，J＝7.79Hz)，7.31-7.45(m，2H)，7.21(t，3H，J＝8.06Hz)，6.70-6.72(m，1H)，6.47-6.53(m，2H)，4.56(t，1H，J＝4.86Hz)，4.44(t，1H，J＝4.86Hz)，3.80(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，2.59-2.70(m，4H)，2.40-2.55(m，8H)，2.25-2.34(m，1H)，1.81-1.87(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)。MS(ESI)：830[M+H]+。
实施例190：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)- 8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03011
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例188，步骤A)(100mg，0.21mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)(54mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.50mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于145℃加热30min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(90mg，0.12mmol，66％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26(s，1H)，9.20(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.13Hz)，8.07(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(d，1H，J＝7.70Hz)，7.62(t，1H，J＝7.79Hz)，7.34-7.45(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.93-6.99(m，1H)，6.66(d，1H，J＝2.20Hz)，6.45-6.50(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.77(m，2H)，2.59-2.68(m，2H)，2.42-2.48(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.35-1.60(m，8H)。MS(ESI)：733[M+H]+。
实施例191：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)- 7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03021
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(实施例189，步骤A)(110mg，0.21mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)(54mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.50mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于145℃加热40min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体。将固体溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(95mg，0.12mmol，65％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.26(s，1H)，9.46(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，8.23-8.28(m，2H)，8.08(d，1H，J＝7.88Hz)，7.84(d，1H，J＝7.70Hz)，7.64(t，1H，J＝7.70Hz)，7.18-7.45(m，5H)，6.70(d，1H，J＝2.20Hz)，6.47-6.53(m，2H)，3.74-3.81(m，5H)，2.61-2.68(m，2H)，2.42-2.48(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，1.75-1.82(m，2H)，1.34-1.59(m，8H)。MS(ESI)：782[M+H]+.
实施例192：N-(2，6-二氟苯基)-3-(8-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰 基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并H，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03031
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例188，步骤A)(80mg，0.17mmol)和2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例58，步骤B)(61mg，0.17mmol)的2，2，2-三氟乙醇(0.80mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(84μL，0.33mmol)溶液.将混合物搅拌，并在微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(111mg，0.13mmol，83％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，9.21(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.13Hz)，8.07(d，1H，J＝7.88Hz)，7.83(d，1H，J＝7.70Hz)，7.62(t，1H，J＝7.70Hz)，7.34-7.45(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.92-6.99(m，1H)，6.66-6.69(m，1H)，6.46-6.50(m，2H)，3.79(s，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.06-3.11(m，4H)，2.86(s，3H)，2.57-2.71(m，5H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)。MS(ESI)：812[M+H]+。
实施例193：N-(2，6-二氟苯基)-3-[8-氟-3-(2-{[2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03032
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例188，步骤A)(90mg，0.19mmol)和2-(甲氧基)-4-(4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-1-哌啶基)苯胺(实施例60，步骤B)(74mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(0.90mL)溶液中加入4M盐酸的二噁烷(94μL，0.38mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于175℃加热40分钟，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(110mg，0.13mmol，71％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，9.20(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.13Hz)，8.07(d，1H，J＝7.70Hz)，7.83(d，1H，J＝7.88Hz)，7.62(t，1H，J＝7.70Hz)，7.34-7.45(m，3H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，6.92-6.99(m，1H)，6.65-6.68(m，1H)，6.45-6.50(m，2H)，3.79(s，3H)，3.68-3.75(m，2H)，3.19-3.30(m，2H)，3.02(s，3H)，2.61-2.70(m，6H)，2.38-2.46(m，6H)，2.26-2.34(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)。MS(ESI)：840[M+H]+。
实施例194：N-(2，6-二氟苯基)-3-[7-氟-3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1- 哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03041
步骤A：4-氟-2-吡啶胺
Figure B2008801016279D03042
向2-氯-4-氟吡啶(2.5g，19.1mmol)、二苯酮亚胺(4.14g，22.9mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(349mg，0.4mmol)、XANTPHOS(662mg，1.1mmol)和Cs2CO3(8.68g，26.7mmol)的混合物中加入THF(76mL).将混合物在N2下搅拌，用抽真空/N2吹扫(3x)，然后在N2下搅拌，并加热到65℃。搅拌反应物4小时，然后将温度降低至60℃，并搅拌反应物过夜。冷却反应物至室温，用醚(700mL)稀释，倾倒通过硅藻土。真空浓缩滤液。将残余物溶于THF(75mL)中，用2N HCl水溶液(20mL)处理。将混合物搅拌大约30min，然后用0.5N HCl水溶液(大约300mL)和己烷/EtOAc 2∶1(大约150mL)稀释该溶液。分离水层。用NaHCO3处理水层，直到溶液的pH值是碱性为止，然后用DCM萃取溶液(3x)。将合并的DCM萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤A的标题化合物(645mg，30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(dd，1H，J＝5.77和9.07Hz)，6.39-6.44(m，1H)，6.17(dd，1H，J＝2.20和10.81Hz)，4.55(br s，2H)；MS(ESI)：113[M+H]+。
步骤B：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
于室温，在N2下，向3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1，步骤B)(0.6g，1.49mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入NBS(0.278g，1.56mmol)。将反应物搅拌大约60min，然后真空浓缩，得到泡沫状固体。将固体溶于二噁烷(15mL)中，并加入4-氟-2-吡啶胺(0.5g，4.46mmol)。在N2下搅拌反应物，加热到75℃，搅拌大约18小时，然后冷却至室温。用EtOAc和半饱和的NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc(3x)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤B的标题化合物(0.391g，0.81mmol，55％)，为浅黄色固体。MS(ESI)：480[M+H]+。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-3-[7-氟-3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(100mg，0.21mmol)和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(实施例59，步骤E)(63mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(135mg，0.71mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于150℃加热30分钟，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(81mg，0.10mmol，55％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.47(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.32Hz)，8.06(d，1H，J＝7.70Hz)，7.81(d，1H，J＝7.70Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.21(t，2H，J＝8.06Hz)，7.02-7.08(m，1H)，6.69(d，1H，J＝2.20Hz)，6.43-6.51(m，2H)，4.57(t，1H，J＝4.95Hz)，4.45(t，1H，J＝4.86Hz)，3.80(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，2.59-2.70(m，4H)，2.40-2.46(m，8H)，2.26-2.34(m，1H)，1.81-1.87(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)。MS(ESI)：780[M+H]+。
实施例195：3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶 基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03061
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例194，步骤B)(100mg，0.21mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)(54mg，0.19mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(95mg，0.50mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于150℃加热30min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(84mg，0.11mmol，62％)，为黄色固体.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.48(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.13Hz)，8.06(d，1H，J＝7.88Hz)，7.82(d，1H，J＝7.88Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.21(t，2H，J＝8.06HZ)，7.01-7.09(m，1H)，6.67-6.69(m，1H)，6.43-6.51(m，2H)，3.70-3.81(m，5H)，2.65(t，2H，J＝11.36Hz)，2.42-2.48(m，4H)，2.29-2.37(m，1H)，1.75-1.83(m，2H)，1.44-1.59(m，6H)，1.34-1.41(m，2H)。MS(ESI)：733[M+H]+。
实施例196：N-(2，6-二氟苯基)-3-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰 基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03071
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)苯甲酰胺(实施例194，步骤B)(80mg，0.17mmol)和2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例58，步骤B)(61mg，0.17mmol)的2，2，2-三氟乙醇(0.80mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(84μL，0.33mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(95mg，0.11mmol，70％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(s，1H)，9.47(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.13Hz)，8.06(d，1H，J＝7.87Hz)，7.82(d，1H，J＝7.69Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.34-7.45(m，2H)，7.21(t，2H，J＝8.15Hz)，7.02-7.08(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，6.50(dd，1H，J＝2.11，8.70Hz)，6.45(d，1H，J＝5.13Hz)，3.73-3.81(m，5H)，3.06-3.11(m，4H)，2.85(s，3H)，2.68(t，2H，J＝11.45Hz)，2.58-2.62(m，4H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)。MS(ESI)：812[M+H]+。
实施例197：N-(2，6-二氟苯基)-5-[7-氟-3-(z-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1- 哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03081
步骤A：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03082
于室温，在N2下，向3-[(2-氯-4-嘧啶基)乙酰基]-N-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2，步骤E)(0.950g，2.28mmol)的二氯甲烷(23mL)搅拌溶液中加入NBS(0.426g，2.39mmol)。将反应物搅拌大约30min，然后真空浓缩，得到泡沫状固体。将固体溶于二噁烷(23mL)中，并加入4-氟-2-吡啶胺(实施例194，步骤A)(0.765g，6.83mmol)。在N2下搅拌反应物，加热到80℃，搅拌大约16小时，然后冷却至室温。用EtOAc和半饱和的NaHCO3水溶液稀释反应物。分离有机层，用盐水洗涤。用EtOAc(2X)萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到步骤A的标题化合物(0.700g，1.37mmol，61％)，为淡褐色固体。MS(ESI)：510[M+H]+。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-5-[7-氟-3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(114mg，0.22mmol)和4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯胺(实施例57，步骤E)(75mg，0.22mmol)的2，2，2-三氟乙醇(2mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(112μL，0.45mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于150℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(112mg，0.14mmol，62％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.44(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(s，1H)，8.09(d，1H，J＝2.02Hz)，7.75-7.79(m，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.57，9.71Hz)，7.35-7.41(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.80Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.98-7.04(m，1H)，6.69(d，1H，J＝2.20Hz)，6.48-6.53(m，2H)，4.57(t，1H，J＝4.95Hz)，4.45(t，1H，J＝4.86Hz)，3.99(s，3H)，3.80(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，2.59-2.70(m，4H)，2.50-2.56(m，4H)，2.39-2.46(m，4H)，2.26-2.34(m，1H)，1.81-1.87(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)。MS(ESI)：810[M+H]+。
实施例198：5-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶 基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例197，步骤A)(114mg，0.22mmol)和4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯胺(实施例22，步骤C)(65mg，0.22mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(112μL，0.45mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于150℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(147mg，0.19mmol，86％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.44(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.32Hz)，8.09(d，1H，J＝2.02Hz)，7.75-7.79(m，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.66，9.62Hz)，7.35-7.43(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.80Hz)，7.19(t，2H，J＝8.06Hz)，6.98-7.04(m，1H)，6.68(d，1H，J＝2.20Hz)，6.48-6.53(m，2H)，3.99(s，3H)，3.70-3.81(m，5H)，2.61-2.69(m，2H)，2.41-2.48(m，4H)，2.29-2.37(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.44-1.60(m，6H)，1.34-1.41(m，2H)。MS(ESI)：763[M+H]+.
实施例199：N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰 基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧 基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03101
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例197，步骤A)(85mg，0.17mmol)和2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例58，步骤B)(61mg，0.17mmol)的2，2，2-三氟乙醇(0.80mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(83μL，0.33mmol)。将混合物搅拌，并在微波上于175℃加热35min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下，倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(85mg，0.10mmol，61％)，为黄色固体.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.44(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.31Hz)，8.07-8.11(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.58(dd，1H，J＝2.56，9.52Hz)，7.35-7.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.61Hz)，7.18(t，2H，J＝7.97Hz)，6.97-7.04(m，1H)，6.68-6.70(m，1H)，6.48-6.53(m，2H)，3.99(s，3H)，3.73-3.81(m，5H)，3.06-3.11(m，4H)，2.85(s，3H)，2.68(t，2H，J＝11.54Hz)，2.58-2.62(m，4H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)。MS(ESI)：842[M+H]+。
实施例200：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
用对于实施例22的步骤A-B所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(0.43g，1.3mmol，58％)，但具有下列显著的不同：实施例22的步骤B中，使用4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(实施例101，步骤D)代替1，4′-联哌啶。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure B2008801016279D03113
1.38-1.57(m，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.83-1.89(m，4H)，2.90(s，3H)，2.93-2.98(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，3.87(d，J＝12.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.55(br.s.，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)。
步骤B：2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03114
向冷却至0℃的1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(0.42g，1.3mmol)的THF(60mL)溶液中逐滴加入溶于浓HCl中的SnCl2(1.0g，5.4mmol)。在室温下搅拌溶液过夜(TLC证实原料消耗)。将混合物冷却至0℃，用6N NaOH(25mL)猝灭。将溶液倾入EtOAc和水中，用盐水洗涤，用EtOAc反萃取，干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.39g，1.3mmol，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.29(m，2H)，1.31-1.43(m，1H)，1.57-1.65(m，2H)，1.70(d，J＝12.5Hz，2H)，2.37-2.43(m，2H)，2.92(s，3H)，3.07-3.14(m，2H)，3.34(d，J＝11.5Hz，2H)，3.69(s，3H)，4.16(br.s.，2H)，6.25(d，J＝7.7Hz，1H)，6.40-6.48(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.13g，0.25mmol)和2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(0.077g，0.25mmol)的2，2，2，-三氟乙醇(1.5mL)溶液中加入HCI(0.13mL，4M，在二噁烷中，0.50mmol)。在微波中，将反应物在180℃下加热40min。用甲醇钠(0.5M MeOH溶液)猝灭反应混合物，浓缩。通过快速色谱纯化，并用EtOH重结晶，得到标题化合物(0.082g，0.11mmol，43％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.30(m，2H)，1.39(t，J＝6.6Hz，3H)，1.43-1.53(m，1H)，1.57-1.68(m，2H)，1.74(d，J＝13.9Hz，2H)，2.53-2.64(m，2H)，2.92(s，3H)，3.07-3.18(m，2H)，3.66(d，J＝11.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.23(d，J＝6.2Hz，2H)，6.43-6.53(m，2H)，6.63(s，1H)，6.86-6.97(m，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(d，J＝11.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，9.71(s，1H)。MS(ESI)m/z＝782[M+H]+。
实施例201：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氧基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03121
用对于实施例200的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.088g，0.11mmol，46％)，但具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替中间体实施例6.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.31(m，2H)，1.41-1.52(m，1H)，1.58-1.69(m，2H)，1.75(d，J＝12.8Hz，2H)，2.54-2.64(m，2H)，2.92(s，3H)，3.08-3.17(m，2H)，3.66(d，J＝11.5Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.95(s，3H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.49(d，J＝4.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.85-6.97(m，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，9.33(s，1H)，9.74(s，1H)。MS(ESI)m/z＝768[M+H]+。
实施例202：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基) 乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03131
用对于实施例200的步骤C所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.055g，0.07mmol，30％)，但具有下列显著的不同：使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-苯甲酰胺(中间体实施例1)代替中间体实施例6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.34(m，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.60-1.71(m，2H)，1.78(d，J＝13.9Hz，2H)，2.62(t，J＝12.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.10-3.21(m，2H)，3.69(d，J＝12.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，6.41-6.52(m，2H)，6.67(s，1H)，6.97(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.42(m，2H)，7.42-7.50(m，1H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，8.04(d，J＝7.7Hz，1H)，8.19(d，J＝5.5Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.45(s，1H)，9.40(br.s.，1H)，10.23(s，1H)。MS(ESI)m/z＝738[M+H]+。
实施例203：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4- {4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03132
-1-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑 并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03133
步骤A：4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03134
-1-羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03135
向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(1.6g，8.64mmol)(实施例113，步骤B)的DMSO(25mL)溶液中加入六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03141
-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(2.6g，13mmol)和K2CO3(3.6g，26mmol)。将混合物加热至130℃，保持24小时。然后将混合物倾入400mL水中，用EtOAc萃取。通过快速色谱分离产物，得封步骤A的标题化合物(0.7g，1.96mmol，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，6.66(d，J＝4.58Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.40-3.52(m，4H)，3.33(d，J＝9.34Hz，2H)，3.24(d，J＝4.58Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.36(s，5H)，1.30(s，4H)。
步骤B：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03142
Figure B2008801016279D03143
将4-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03144
-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(0.7g，2.0mmol)接纳在20mL DCM中，并用7mL TFA处理。搅拌混合物1小时，然后真空浓缩.将固体转移到50mL密封管中，并接纳在20mL二噁烷中。先后加入TEA(0.58g，5.75mmol)和乙烯基甲基砜(0.51g，4.79mmol)。将混合物加热至30℃，保持24小时。将溶剂旋转蒸发，通过快速色谱纯化粗产物，得到步骤B的标题化合物(0.7g，1.88mmol，98％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，6.56(s，1H)，3.86(s，3H)，3.33-3.42(m，4H)，3.26(t，J＝6.68Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.87(t，J＝6.59Hz，2H)，2.74-2.81(m，2H)，2.67-2.74(m，2H)，2.20(s，3H)，1.81-1.89(m，2H)。
步骤C：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03145
-1-基}苯胺
Figure B2008801016279D03146
将1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03147
(0.70g，1.9mmol)放置在200mL高压容器中，并溶于40mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/C(0.51g，0.132mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将管瓶加压。将溶液搅拌2小时。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤C的标题化合物(0.585g，1.71mmol，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.54(s，1H)，6.38(s，1H)，4.27(br.s.，2H)，3.67(s，3H)，3.24(t，J＝6.59Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.86-2.97(m，6H)，2.75(t，J＝5.49Hz，2H)，2.68-2.73(m，2H)，2.05(s，3H)，1.74-1.81(m，2H)。步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03151
-1-基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure B2008801016279D03152
-1-基}苯胺(67mg，0.2mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称量到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持24小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。将溶剂旋转蒸发。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。将溶剂旋转蒸发，并将预吸附固体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(94mg，0.12mmol，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.36(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝2.20Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.62，2.02Hz，1H)，7.69(d，J＝8.80Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，7.26(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(t，J＝8.07Hz，2H)，6.94(t，J＝6.78Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.55(d，J＝5.13Hz，1H)，4.26(q，J＝6.97Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.28(t，J＝7.15Hz，2H)，3.06-3.14(m，4H)，3.04(s，3H)，2.92(t，J＝6.78Hz，2H)，2.80(t，J＝5.68Hz，4H)，2.15(s，3H)，1.85(qd，J＝5.74，5.50Hz，2H)，1.42(t，J＝6.78Hz，3H)；MS(ESI)：811[M+H]+。
实施例204：N-(2，6-二-氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并 [1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03153
步骤A：4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03161
向1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(568g，3.05mol)的DCM(4L)溶液中加入TEA(617g，6.10mol)。在0℃搅拌10min之后，经由加样漏斗加入甲磺酰氯(384g，3.35mol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入水(1L)中，用DCM(1L)萃取。分离有机层，用水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(720g，2.72mol，90％)，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.76(s，3H)，3.11-3.17(m，4H)，3.50-3.53(m，4H)。
步骤B：1-(甲基磺酰基)哌嗪盐酸盐
Figure B2008801016279D03162
向4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(360g，1.36mol)的MeOH(1L)溶液中逐滴加入HCl(6M MeOH溶液，2L)。将混合物在室温搅拌1小时。旋转蒸除大约1L MeOH。将所得沉淀过滤，用MeOH洗涤，高真空干燥，得到步骤B的标题化合物(2批次的组合，570g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，D2O)δ2.95(s，3H)，3.27-3.29(m，4H)，3.42-3.46(m，4H)。
步骤C：1-(甲基磺酰基)-4-(4-哌啶基)哌嗪二盐酸盐
Figure B2008801016279D03163
向1-(甲基磺酰基)哌嗪盐酸盐(150g，632mmol)的DCE(3.5L)溶液中加入TEA(192g，1.90mol)。将混合物在室温搅拌1小时，而后加入乙酸(94.8g，1.58mol)和4-氧代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(251g，1.26mol)。搅拌另外1小时之后，用冰水浴冷却反应物，分四批加入NaBH(OAc)3(294g，1.39mol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2CO3中和至pH8-9。将有机相用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)，旋转蒸发，得到粗制Boc-保护的胺(3批料的合并，720g)。将该数量分成2批，未经进一步纯化而使用。向4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(360g，1.04mol)的MeOH(1L)溶液中加入HCl(6M MeOH溶液，2L)。在室温搅拌混合物30min。旋转蒸除大约1L MeOH。将所得沉淀过滤，用MeOH洗涤，高真空干燥，得到步骤C的标题化合物(2批次的合并，600g，1.87mol，89％(经2步)).1H NMR(400MHz，D2O)δ1.87-1.91(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，2.97(s，3H)，2.99-3.05(m，2H)，3.45-3.59(m，11H)。
步骤D：1-{1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)-哌嗪
Figure B2008801016279D03171
将1-乙基-4-(乙氧基)-2-氟-5-硝基苯(实施例208，步骤A)(0.80g，3.75mmol)、1-(甲基磺酰基)-4-(4-哌啶基)哌嗪(0.928g，3.75mmol)和K2CO3(0.622g，4.50mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于90℃加热48小时。反应尚未充分地进行，因此在120℃下加热反应物另外4小时.将反应物冷却到室温，倾入水中，用DCM彻底地萃取.将合并的有机物用水洗涤，然后用MgSO4干燥。将所得的溶液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到1-{1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(0.551g，33％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.75(s，1H)，6.74(s，1H)，4.19(q，J＝6.93Hz，2H)，3.19-3.28(m，2H)，3.06-3.14(m，4H)，2.87(s，3H)，2.52-2.79(m，9H)，1.80-1.92(m，2H)，1.46-1.67(m，2H)，1.33(t，J＝6.97Hz，3H)，1.19(t，J＝7.47Hz，3H)。
步骤E：5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03172
将1-{1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(0.511g，1.160mmol)和硫化的铂/碳(0.181g，0.046mmol)在EtOAc(30mL)中的混合物密封在带有橡胶隔片的圆底烧瓶中。用氮气吹扫反应混合物，然后连接H2气球，并用氢气吹扫该容器。在室温搅拌反应物48小时。TLC分析显示原料硝基化合物已经完全消耗，因此用N2吹扫反应容器，通过硅藻土过滤反应混合物，以除去催化剂.将滤液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.452g，95％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.58(s，1H)，6.47(s，1H)，4.33(br.s.，2H)，3.94(q，J＝6.93Hz，2H)，3.04-3.15(m，4H)，2.79-2.93(m，5H)，2.54-2.66(m，6H)，2.28-2.40(m，1H)，1.72-1.85(m，2H)，1.45-1.61(m，2H)，1.30(t，J＝6.92Hz，3H)，1.09(t，J＝7.51Hz，3H)。
步骤F：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在微波中，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.1g，0.203mmol)、(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)胺(0.083g，0.203mmol)和HCl(4N，1，4-二噁烷，0.102mL，0.407mmol)在三氟乙醇(8mL)中的混合物于170℃加热40min。LCMS分析显示原料已经消耗。用7N NH3的MeOH溶液猝灭反应，而后浓缩至干。然后将残余物溶于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化，而后从DCM和EtOH中重结晶，得到标题化合物N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(0.119g，64％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.79(s，1H)，9.27-9.38(m，1H)，8.40(s，1H)，8.28(d，J＝5.22Hz，1H)，8.13(d，J＝1.92Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.39，1.88Hz，1H)，7.72(d，J＝8.98Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35-7.51(m，2H)，7.29(d，J＝8.71Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，6.88-6.98(m，1H)，6.81(s，1H)，6.60(d，J＝5.13Hz，1H)，4.06(q，J＝6.97Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.07-3.15(m，4H)，2.98-3.06(m，2H)，2.87(s，3H)，2.60-2.74(m，6H)，2.52-2.59(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)，1.26(t，J＝6.97Hz，3H)，1.09(t，J＝7.51Hz，3H)。MS(M+H，ES+)866。
实施例205：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03191
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.10g，0.198mmol)、5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例204，步骤E)(0.081g，0.198mmol)和HCl(4N，1，4-二噁烷，0.099mL，0.395mmol)在三氟乙醇(8mL)中的混合物在微波中于170℃加热40min。用7N NH3的MeOH溶液猝灭反应，而后浓缩至干。然后将残余物溶于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化，而后从DCM和EtOH中重结晶，得到标题化合物N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(0.112g，61％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，9.26-9.40(m，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝5.22Hz，1H)，8.07(d，J＝2.02Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.57，2.25Hz，1H)，7.71(d，J＝8.98Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.51(m，2H)，7.27(d，J＝8.61Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.88-6.98(m，1H)，6.81(s，1H)，6.60(d，J＝5.22Hz，1H)，4.21-4.34(m，2H)，4.07(q，J＝6.93Hz，2H)，3.07-3.17(m，4H)，2.97-3.06(m，2H)，2.87(s，3H)，2.59-2.77(m，6H)，2.55(q，J＝7.45Hz，2H)，237-2.46(m，1H)，1.79-1.90(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)，1.44(t，J＝6.92Hz，3H)，1.26(t，J＝6.97Hz，3H)，1.10(t，J＝7.51Hz，3H)。MS(M-2H，ES-)878。
实施例206：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03192
步骤A：1-{1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
将1-乙基-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(实施例187，步骤C)(0.93g，4.67mmol)、1-(甲基磺酰基)-4-(4-哌啶基)哌嗪(实施例204，步骤C)(1.16g，4.67mmol)和K2CO3(0.774g，5.60mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于90℃加热48小时。反应没有充分地进行，因此在120℃下加热反应物另外4小时。将反应物冷却到室温，倾入水中，用DCM萃取。加入一定饱和的盐水溶液，并将所得物用DCM彻底地萃取。合并的有机物用水洗涤，然后用MgSO4干燥.将所得溶液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到1-{1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.12g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73-7.80(m，1H)，6.75(s，1H)，3.91(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.05-3.19(m，3H)，2.87(s，2H)，2.70-2.84(m，2H)，2.53-2.67(m，5H)，1.77-1.94(m，2H)，1.48-1.67(m，2H)，1.19(t，J＝7.42Hz，3H)。
步骤B：5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03202
将1-{1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.12g，2.63mmol)和硫化的铂/碳(0.410g，0.105mmol)在EtOAc(40mL)中的混合物用密封在带有橡胶隔片的圆底烧瓶中。用氮气吹扫反应混合物，然后连接H2气球，并用氢气吹扫该容器。将反应物在室温下搅拌2天。TLC分析显示原料硝基化合物已经完全消耗，因此通过硅藻土过滤反应混合物，以除去催化剂。将滤液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.479g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.60(s，1H)，6.46(s，1H)，4.35(br.s.，2H)，3.71(s，3H)，3.03-3.16(m，4H)，2.81-2.93(m，5H)，2.56-2.68(m，6H)，2.29-2.42(m，1H)，1.72-1.89(m，2H)，1.44-1.62(m，2H)，1.09(t，J＝7.51Hz，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)2-(乙氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.125g，0.247mmol)、5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.098g，0.247mmol)和HCl(4N，1，4-二噁烷，0.12mL，0.494mmol)在三氟乙醇(8mL)中的混合物在微波中于170℃加热40min。用7N NH3的MeOH溶液猝灭反应，而后浓缩至干。然后将残余物溶于DCM中，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱纯化，而后从DCM和EtOH中重结晶，得到标题化合物N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(0.150g，67％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.30-9.43(m，1H)，8.50(s，1H)，8.25(d，J＝5.22Hz，1H)，8.06(d，J＝2.02Hz，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.71(d，J＝8.89Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.28(d，J＝8.43Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.91-7.00(m，1H)，6.83(s，1H)，6.58(d，J＝5.04Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)，3.81(s，3H)，3.08-3.16(m，4H)，3.00-3.08(m，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.78(m，2H)，2.61-2.66(m，4H)，2.56(q，J＝7.51Hz，2H)，2.38-2.47(m，1H)，1.79-1.92(m，2H)，1.52-1.68(m，2H)，1.44(t，J＝6.92Hz，3H)，1.11(t，J＝7.51Hz，3H)。MS(M+H，ES+)866。
实施例207：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03211
步骤A：1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
向1-乙基-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(实施例187，步骤C)(0.20g，1.0mmol)、4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(实施例101，步骤D)(0.23g，1.2mmol)和K2CO3(0.49g，3.5mmol)中加入DMSO(10mL)。将反应物加热至100℃，保持两天。通过TLC确定反应完成。将反应混合物用水稀释，用DCM和EtOAc顺序萃取(重复两次)。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(0.25g，0.68mmol，68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，6.56(s，1H)，3.92(s，3H)，3.22(d，J＝11.5Hz，2H)，3.00-3.14(m，2H)，2.92(s，3H)，2.69(t，J＝11.7Hz，2H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，1.76-1.97(m，4H)，1.35-1.70(m，3H)，1.24(t，3H)。
步骤B：5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03222
向1-[2-乙基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(0.25g，0.68mmol)的EtOAc(30mL)溶液中加入铂/碳(硫化的)(0.13g，0.034mmol)。将混合物在H2(1 atm.)下搅拌过夜.通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到步骤B的标题化合物(0.18g，0.54mmol，79％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.55(s，1H)，6.42(s，1H)，4.30(br.s.，2H)，3.67(s，3H)，3.04-3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，2.77(d，J＝11.5Hz，2H)，2.52(t，J＝10.9Hz，2H)，2.38-2.44(m，2H)，1.56-1.75(m，4H)，1.39(ddd，J＝10.7，7.1，3.5Hz，1H)，1.24(qd，J＝11.7，3.2Hz，2H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H).
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在带有隔帽的微波管瓶中，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.131g，0.267mmol)和5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(0.091g，0.27mmol)接纳在1，1，1-三氟乙醇(1.5mL)中，并加入4M HCl的二噁烷(0.134mL，0.535mmol)溶液。密封管瓶，在微波中于180℃加热40min。通过MS显示反应完成时，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，真空浓缩到硅胶上，进行快速色谱。合并所需级分，浓缩，用二乙醚研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.12g，0.15mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，9.23-9.40(m，1H)，8.44(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.75(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.29-7.45(m，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.07-7.21(m，2H)，6.91(t，J＝6.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.54(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.76(s，3H)，3.06-3.20(m，2H)，2.86-3.01(m，5H)，2.57-2.72(m，2H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，1.75(dd，J＝11.6，0.6Hz，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.40-1.55(m，1H)，1.20-1.39(m，2H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(M+H，ES+)796。
实施例208：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03231
步骤A：1-乙基-4-(乙氧基)-2-氟-5-硝基苯
Figure B2008801016279D03232
用对于实施例187的步骤C的制备所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物(1.6g，6.8mmol，90％)，但具有下列不同：使用乙基碘代替甲基碘。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝11.3Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.43-1.54(m，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B：1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
Figure B2008801016279D03241
向1-乙基-4-(乙氧基)-2-氟-5-硝基苯(0.19g，0.89mmol)、4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(实施例101，步骤D)(0.20g，1.1mmol)和K2CO3(0.43g，3.1mmol)中加入DMSO(12mL)。将反应物加热至100℃，保持两天。通过TLC确定反应完成。将反应混合物用水稀释，用DCM和EtOAc顺序萃取(重复两次)。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(0.22g，0.57mmol，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，6.57(s，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.20(d，J＝11.6Hz，2H)，3.00-3.13(m，2H)，2.92(s，3H)，2.67(t，J＝11.7Hz，2H)，2.57(q，J＝7.4Hz，2H)，1.77-1.97(m，4H)，1.36-1.68(m，6H)，1.24(t，3H)。
步骤C：5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03242
向1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(0.22g，0.57mmol)的EtOAc(30mL)溶液中加入铂/碳(硫化的)(0.11g，0.029mmol)。将混合物在H2(1 atm)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到步骤C的标题化合物(0.21g，0.56mmol，98％).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.29(br.s.，2H)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.02-3.21(m，2H)，2.94(s，3H)，2.78(d，J＝11.2Hz，2H)，2.37-2.59(m，6H)，1.57-1.77(m，3H)，1.34-1.49(m，1H)，1.18-1.34(m，4H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺
在带有隔帽的微波管瓶中，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.148g，0.293mmol)和5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(0.104g，0..293mmol)接纳在1，1，1-三氟乙醇(1.5mL)中，并加入4M HCl的二噁烷(0.147mL，0.587mmol)溶液。密封管瓶，在微波中于180℃加热40min。通过MS确定反应完成时，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，真空浓缩到硅胶上，进行快速色谱。合并所需级分，浓缩，用二乙醚研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.14g，0.17mmol，58％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.70(s，1H)，9.29(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.61-7.79(m，2H)，7.55(s，1H)，7.29-7.48(m，2H)，7.08-7.28(m，3H)，6.89(t，J＝6.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.56(d，J＝5.1Hz，1H，4.23(q，J＝6.7Hz，2H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.07-3.20(m，2H，2.84-3.04(m，5H)，2.60(t，J＝10.9Hz，2H)，2.51(q，J＝7.5Hz，2H)，1.75(d，J＝11.2Hz，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.35-1.55(m，4H)，1.15-1.36(m，5H)，1.05(td，J＝7.2，1.9Hz，3H)。MS(M+H，ES+)824。
实施例209：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基) 苯甲酰胺
用对于实施例207所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.14g，0.17mmol，65％)，但在步骤C中具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(s，1H)，9.31(td，J＝2.7，1.0Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.61-7.80(m，2H)，7.49(s，1H)，7.28-7.46(m，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，2H)，6.91(t，J＝6.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.54(d，J＝5.1Hz，1H)，4.16-4.30(m，2H)，3.76(s，3H)，3.08-3.19(m，2H)，2.88-3.01(m，5H)，2.63(t，J＝10.9Hz，2H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H)，1.75(d，J＝11.0Hz，2H)，1.60-1.71(m，2H，1.20-1.53(m，6H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(M+H，ES+)810。
实施例210：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03261
用对于实施例208所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.12g，0.15mmol，58％)，但在步骤D中具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(s，1H)，9.29(d，J＝6.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.29-7.47(m，2H，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，6.89(t，J＝6.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.06-3.19(m，2H)，2.86-3.01(m，5H)，2.56-2.66(m，2H)，2.47-2.55(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.38-1.54(m，1H)，1.15-1.36(m，5H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(M+H，ES+)810。
实施例211：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙 氧基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03262
步骤A：1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
将1-乙基-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(实施例208，步骤A)(0.50g，2.3mmol)溶于DMSO(15mL)中。加入K2CO3(0.97g，7.0mmol)和1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐(实施例148，步骤B)(1.0g，4.7mmol)，将反应混合物加热至80℃，允许搅拌过周末.然后将混合物加热至120℃，保持4小时。将混合物冷却到室温，然后倾入水中，用DCM萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。在40g ISCO柱上纯化粗产物(EtOAc至10％MeOH/EtOAc)。合并所需级分，真空除去溶剂，得到步骤A的标题化合物(0.63g，1.6mmol，66％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，6.56(s，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.23-3.12(m，2H)，3.03(s，3H)，3.00-2.91(m，6H)，2.72-2.62(m，4H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(M+H，ES+)386。
步骤B：5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
将1-[2-乙基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.63g，1.6mmol)接纳在EtOAc(30mL)和MeOH(5mL)中。加入催化剂5％硫化的铂/碳(0.25g)。将反应物放置在1atm氢气下，允许在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到标题化合物(0.55g，1.5mmol，91％)，其未经进一步纯化。MS(ESI)m/z＝356[M+H]+。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.43g，0.84mmol)和(5-乙基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)胺(0.30g，0.84mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸(0.32g，1.7mmol)，并将管瓶密封，加热到85℃过夜。然后将反应物冷却至室温，加入过量的NH3的MeOH(10％，在DCM中)溶液。将该溶液转移到圆底烧瓶中，加入二氧化硅。在旋转蒸发器上除去溶剂，在40g ISCO柱上纯化产物。合并所需级分，旋转蒸发。将所得泡沫体溶于DCM中，加入醚，得到标题化合物(0.23g，0.26mmol，30％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(s，1H)，9.29(d，J＝6.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(t，J＝8.2Hz，2H)，6.90(t，J＝6.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31-3.26(m，2H)，3.03(s，3H)，2.84-2.78(m，2H)，2.74(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63-2.46(m，6H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝824[M+H]+。
实施例212：5-(3-{2-[(5-氯-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基} 苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03281
步骤A：1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D03282
向1-氯-2-氟-4-(甲氧基)-5-硝基苯(实施例104，步骤B)(0.822g，4.0mmol)、4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐(实施例148，步骤B)(0.915g，4.0mmol)和K2CO3(1.7g，12mmol)中加入DMSO(8mL)。将反应物加热至100℃，保持两天。通过TLC确定反应完成。将反应混合物用水稀释，用DCM和EtOAc顺序萃取(重复两次)。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(1.38g，91％)。MS(M+H，ES+)378。
步骤B：5-氯-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D03291
向含于EtOH(30mL)中的1-[2-氯-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(1.38g，3.65mmol)中加入EtOAc，以帮助溶解。加入催化剂5％硫化的铂/碳(0.138g，0.035mmol)。在50psi氢气下，将反应物放置在Fischer-Porter氢化器中，允许在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，吸附到硅胶上，进行快速色谱。合并所需级分，浓缩，得到步骤B的标题化合物(0.880g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.58-6.70(m，2H)，4.64(s，2H)，3.74(s，3H)，3.22-3.37(m，2H)，3.04(s，3H)，2.84(t，J＝4.4Hz，4H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，2.50-2.63(m，4H)。
步骤C：5-(3-{2-[(5-氯-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺
在带有隔帽的10mL管瓶中，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.200g，0.395mmol)、5-氯-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(0.165g，0.474mmol)接纳在iPrOH(3mL)中，并加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.238g，0.949mmol)。将管瓶密封，并加热到80℃过夜。通过MS确定反应完成时，将其冷却至室温，用7N氨的MeOH溶液中和，吸附到硅胶上，进行快速色谱。将包含所需产物的级分浓缩，用二乙醚研制所得固体，过滤，空气干燥，得到标题化合物(0.12g，0.15mmol，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(s，1H)，9.38(dd，J＝4.4，1.1Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.02(d，J＝0.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.63-7.79(m，2H)，7.28-7.50(m，2H)，7.10-7.28(m，3H)，6.97(t，J＝6.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.60(d，J＝5.2Hz，1H)，4.23(q，J＝6.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.27-3.34(m，2H)，3.03(s，3H)，2.93-3.01(m，4H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51-2.64(m，4H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H).MS(M+H，ES+)817。
实施例213：5-(3-{2-[(5-氯-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基} 苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03301
用对于实施例212所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.16g，0.20mmol，49％)，但在步骤C中具有下列显著的不同：使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，9.38(d，J＝4.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(d，J＝0.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29-7.48(m，2H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，2H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.82(s，1H，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H)，3.23-3.32(m，2H)，2.90-3.10(m，7H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.50-2.65(m，4H)。MS(M+H，ES+)803。
实施例214：N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲 氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03302
步骤A：4-[2-(甲硫基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03303
向4-(2-碘乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例101，步骤A)(23.6g，69.5mmol)的DMF(100mL)溶液中加入甲硫醇钠(537g，76.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，用水(6x)洗涤，干燥(MgSO4)，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(17.9g，68.8mmol，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(dd，2H)，1.44(s，9H)，1.53(t，J＝5.6Hz，3H)，1.65(d，J＝12.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，2.51(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67(t，J＝12.6Hz，2H)，4.06(d，J＝13.2Hz，2H)。
步骤B：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03311
经一小时向4-[2-(甲碘基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(20.2g，77.9mmol)(两个独立反应)的合并批料的CH3CN(700mL)溶液中加入KMnO4(77.5g，491mmol)。将混合物在室温下搅拌大约4小时。通过硅藻土过滤混合物，用CH3CN洗涤。缓慢加入肼一水合物(12mL)，过滤固体，旋转蒸发溶液，得到步骤B的标题化合物(22.2g，76.3mmol，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(qd，J＝12.3，4.0Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.47-1.60(m，1H)，1.64(d，J＝13.0Hz，2H)，1.72-1.83(m，2H)，2.53-2.77(m，2H)，2.88(s，3H)，2.96-3.04(m，2H)，3.95-4.22(m，2H)。
步骤C：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
Figure B2008801016279D03312
用与实施例89的步骤D的方式类似的方式，从4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯制备步骤C的标题化合物(9.85g，51.5mmol，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(q，2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.68(d，J＝12.6Hz，2H)，1.72-1.82(m，2H)，2.59(t，J＝12.1Hz，2H)，2.88(s，4H)，2.99(d，J＝8.2Hz，1H)，3.09(d，J＝12.5Hz，2H).
步骤D：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(实施例113，步骤B)(2.02g，10.9mmol)和4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(2.48g，13.0mmol)的DMSO(75mL)溶液中加入K2CO3(5.26g，38.1mmol)。将混合物在100℃下搅拌2天。用EtOAc稀释混合物，用水(4x)洗涤，旋转蒸发。将粗制残余物接纳在DCM中，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(3.26g，9.14mmol，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(q，J＝11.0Hz，2H)，1.52(br.s.，1H)，1.60-1.72(m，2H)，1.78(d，J＝12.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.67(t，J＝11.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.07-3.21(m，2H)，3.21-3.35(m，2H)，3.88(s，3H)，6.66(s，1H)，7.74(s，1H)。
步骤E：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03321
向1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(3.26g，9.14mmol)的EtOAc(100mL)溶液中加入铂/碳(硫化的)(1.77g，0.460mmol)。将混合物在H2(1atm.)下搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物，浓缩，得到步骤E的标题化合物(1.77g，5.42mmol，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，4.29(s，2H)，3.71(s，3H)，3.10-3.19(m，2H)，2.97(s，3H)，2.88(d，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.06(s，3H)，1.61-1.79(m，4H)，1.19-1.52(m，3H)。
制备步骤A-E中所描述的苯胺的替代方法.
步骤F：2-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}乙醇
Figure B2008801016279D03322
向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(实施例113，步骤B)(21.5g，116mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入2-(4-哌啶基)乙醇(15g，116mmol)和K2CO3(48.1g，348mmol)。在密封管中，将反应物于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并倾入水中。将所得固体过滤，空气干燥，溶于DCM中，干燥(Na2SO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤F的标题化合物(32.6g，111mmol，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，6.63(s，1H)，4.33(t，J＝5.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.39-3.49(m，2H)，3.23(d，J＝12.2Hz，2H)，2.65(t，J＝11.3Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.46-1.61(m，1H)，1.39(q，J＝6.6Hz，2H)，1.25(qd，J＝12.0，3.4Hz，2H)。
步骤G：4-(2-碘乙基)-1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶
Figure B2008801016279D03331
向2-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}乙醇(32.6g，111mmol)、三苯基膦(32.0g，122mmol)和咪唑(8.29g，122mmol)的THF(554mL)溶液中一批缓慢(由于放热)加入碘(30.9g，122mmol)。通过硅藻土过滤反应混合物，用DCM洗涤。通过快速色谱纯化，得到粗制标题化合物，将其用饱和Na2SO3洗涤，以除去任何残余的碘。用DCM反萃取水层。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤G的标题化合物(40.6g，100mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝0.5Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.89(s，3H)，3.33(t，J＝7.5Hz，2H)，3.26(d，J＝12.4Hz，2H)，2.63-2.74(m，2H)，2.17(s，3H)，1.78(q，J＝7.1Hz，4H)，1.46-1.61(m，J＝7.2，7.2，7.1，3.8Hz，1H)，1.30(qd，J＝12.0，3.6Hz，2H)。
步骤H：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲硫基)乙基]哌啶
Figure B2008801016279D03332
向4-(2-碘乙基)-1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌啶(40.6g，100mmol)中加入甲硫醇钠(7.75g，111mmol)，并用DMF(201mL)稀释。将反应物于50℃搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液，用水洗涤.干燥(MgSO4)有机层，过滤，旋转蒸发，得到步骤H的标题化合物(33.5g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，6.64(s，1H)，3.86(s，3H)，3.23(d，J＝12.1Hz，2H)，2.60-2.72(m，2H)，2.46-2.52(m，2H)，2.14(s，3H)，2.01(s，3H)，1.75(d，J＝12.1Hz，2H)，1.50(t，J＝5.7Hz，3H)，1.16-1.35(m，2H)。
步骤I：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
在0℃下，经一小时的时间经由加样漏斗向
Figure B2008801016279D03334
(155g，253mmol)的水(425mL)和EtOH(250mL)溶液中加入1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲硫基)乙基]哌啶(32.8g，101mmol)的EtOAc(250mL)溶液。将反应物温热至室温，允许搅拌30min，此时通过LCMS确定反应完成。用H2O和EtOAc稀释反应物。将所得沉淀过滤，用EtOAc洗涤。分离滤液层，用EtOAc(3x)洗涤水层。将过滤的固体溶于DCM和水中，分离各层。用DCM(2x)洗涤有机层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。将所得固体用二乙醚研制，过滤，真空干燥，得到步骤I的标题化合物(26.1g，73.2mmol，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，6.67(s，1H)，3.88(s，3H)，3.27(d，J＝12.3Hz，2H)，3.10-3.20(m，2H)，2.96(s，3H)，2.68(t，J＝11.3Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.79(d，J＝11.2Hz，2H)，1.62-1.73(m，2H)，1.46-1.60(m，J＝10.7，7.0，3.5，3.5Hz，1H)，1.31(qd，J＝11.9，3.5Hz，2H)。
步骤J：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03341
向1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(26g，73mmol)的EtOAc(1L)和MeOH(200mL)溶液中加入铂/碳(硫化的)(14g，73mmol)(为在EtOAc(100mL)中的浆液)。将混合物在H2(1atm.)下搅拌2天。滤出催化剂，用EtOAc、MeOH和DCM冲洗，旋转蒸发滤液。将所得固体用二乙醚研制，得到步骤J的标题化合物(20g，61mmol，82％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.50(s，1H)，6.39(s，1H)，4.24(s，2H)，3.66(s，3H)，3.05-3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，2.83(d，2H)，2.39-2.54(m，2H)，2.01(s，3H)，1.55-1.76(m，4H)，1.32-1.46(m，J＝10.6，7.0，3.5，3.5Hz，1H)，1.24(qd，J＝11.7，3.4Hz，2H)。
步骤K：N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)(1.72g，3.31mmol)和5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(1.08g，3.31mmol)的2。2，2-三氟乙醇(20mL)溶液中加入HCl(4M二噁烷溶液)(1.654mL，6.62mmol)。在微波中，将反应物加热至180℃，保持40min。通过HPLC确定反应完成。HPLC分析显示，大约10％的产物已经转化为苯酚。混合物用0.5NNaOMe(20mL)猝灭，用DCM和EtOAc萃取。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。将残余物接纳在DCM(80mL)中，先后用咪唑(0.495g，7.28mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.499g，3.31mmol)处理.通过HPLC分析确定反应完成。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(94％纯)。将不纯的化合物接纳在DCM中，用聚苯乙烯结合的对甲苯磺酸(1.20g，3.31mmol)和TEA(0.461mL，3.31mmol)处理。通过HPLC确定反应完成。将混合物过滤，旋转蒸发。将残余物接纳在EtOAc中，用半饱和的NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。将残余物用二乙醚研制，过滤，用二乙醚洗涤，得到步骤K的标题化合物(1.61g，1.99mmol，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.26-9.44(m，1H)，8.47(s，1H)，8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.65-7.82(m，2H)，7.26-7.53(m，4H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，6.97(t，J＝6.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.60(d，J＝4.9Hz，1H)，4.89(dt，J＝11.3，5.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.12-3.24(m，2H)，3.07(d，J＝11.0Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.63(t，2H)，2.15(s，3H)，1.80(d，J＝12.0Hz，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.51(br.s.，1H)，1.26-1.46(m，8H)。MS(M+H，ES+)810。
实施例215：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)2-[(1-甲基 乙基)氧基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03351
步骤A：1-甲基-2-氟-4-(乙氧基)-5-硝基苯
Figure B2008801016279D03352
在搅拌下，将4-甲基-5-氟-2-硝基苯酚(11.1g，65.0mmol)和碘乙烷(12.2g，78.0mmol)溶于100mL DMSO中。加入K2CO3(13.5g，97.5mmol)。搅拌反应物3小时，而后用DCM稀释，过滤。将滤液倾入水中，用DCM萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到步骤A的标题化合物(8.0g，39.4mmol)，为浅黄色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝11.0Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：1-[5-(乙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
用对于实施例214的步骤D的制备所描述的方式的类似方式制备步骤B的标题化合物(3.0g，8.0mmol，79％)，但具有下列显著的不同：使用1-(乙氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(实施例215，步骤A)代替1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(实施例113，步骤B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.39(m，5H)，1.52(br.s.，1H)，1.61-1.73(m，2H)，1.78(d，J＝12.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.65(t，J＝11.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.10-3.19(m，2H)，3.24(d，J＝11.7Hz，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，7.71(s，1H)。
步骤C：2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03362
用对于实施例214的步骤E的制备所描述的方式的类似方式制备步骤C的标题化合物(2.59g，7.62mmol，95％)，但具有下列不同：使用1-[5-(乙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶代替1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(实施例214，步骤E)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.25(m，2H)，1.27(t，J＝6.9Hz，4H)，1.33-1.48(m，1H)，1.57-1.67(m，2H)，1.70(d，J＝11.9Hz，2H)，2.02(s，3H)，2.44(br.s.，1H)，2.49(br.s.，1H)，2.84(d，J＝11.4Hz，2H)，2.94(s，3H)，3.07-3.18(m，2H)，3.91(q，J＝6.9Hz，2H)，4.24(s，2H)，6.41(s，1H)，6.50(s，1H)。
步骤D：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)(0.13g，0.25mmol)和2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(0.087g，0.25mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.5mL)溶液中加入HCl(4M二噁烷溶液)(0.13mL，0.50mmol)。在微波中，将反应物加热至180℃，保持40min。通过HPLC确定反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3猝灭，用DCM和EtOAc顺序萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.05g，0.06mmol，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.36(d，J＝5.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d，J＝4.9Hz，1H)，8.09(br.s.，1H)，7.74(dd，J＝14.1，8.9Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.27-7.52(m，3H)，7.21(t，J＝7.9Hz，2H)，6.96(t，J＝6.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.63(d，J＝4.8Hz，1H)，4.79-4.97(m，1H)，4.07(q，J＝6.7Hz，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.05(d，J＝11.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.61(t，2H)，2.14(s，3H)，1.62-1.87(m，4H)，1.17-1.59(m，12H)。MS(M+H，ES+)824。
实施例216：N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D03371
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例197，步骤A)(126mg，0.25mmol)和2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例200，步骤B)(70mg，0.22mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(112μL，0.45mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于在170℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃下冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(135mg，0.17mmol，77％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.80(s，1H)，9.40-9.53(m，1H)，8.50(s，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11(d，J＝1.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.33-7.46(m，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.97-7.07(m，1H)，6.70(d，J＝1.6Hz，1H)，6.45-6.58(m，2H)，4.00(s，3H)，3.81(s，3H，3.70-3.75(m，2H)，3.14-3.22(m，2H)，2.97(s，3H)，2.64(t，J＝11.4Hz，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.46-1.58(m，1H)，1.21-1.37(m，2H)。MS(ESI)：785[M+H]+。
实施例217：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基4-{4- [2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D03381
用对于实施例215的制备中所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.08g，0.1mmol，39％)，但具有下列显著的不同：步骤D中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.37(d，J＝5.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07(br.s.，1H)，7.74(dd，J＝16.4，8.7Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.33-7.53(m，2H)，7.11-7.33(m，3H)，6.96(t，J＝6.6Hz，1H)，6.75(s，1H，6.59(d，J＝4.9Hz，1H)，4.28(d，J＝6.6Hz，2H)，4.07(q，J＝6.7Hz，2H)，3.12-3.25(m，2H)，2.94-3.12(m，5H)，2.61(t，2H)，2.15(s，3H)，1.63-1.87(m，4H)，1.19-1.58(m，9H)。MS(M+H，ES+)810。
实施例218：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{t-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03391
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例197，步骤A)(132mg，0.26mmol)和2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例215，步骤C)(80mg，0.24mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(120μL，0.47mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于170℃加热45min，然后冷却至室温。用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(139mg，0.17mmol，73％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.79(s，1H)，9.39-9.48(m，1H)，8.41(s，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，6.99-7.04(m，1H)，6.76(s，1H)，6.59(d，J＝5.1Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.14-3.22(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，2.98(s，3H)，2.61(t，J＝10.9Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.77-1.84(m，2H)，1.67-1.73(m，2H)，1.45-1.54(m，1H)，1.30-1.41(m，2H)，1.23-1.28(m，3H)。MS(ESI)：813[M+H]+。
实施例219：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03401
步骤A：4-(2-羟乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03402
分2批制备反应物，将两批料一起纯化。反应物和产物的量反映了两批料的总和(sum)。在0℃下，向2-(4-哌啶基)乙醇(175g，1.35mol)的THF和NaOH(1N，1.6L)溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(310g，1.42mol)。将溶液在室温下搅拌过夜.用EtOAc稀释反应物，分离水层。干燥(Na2SO4)有机层，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(344g)。该化合物未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.12(m，2H)，1.38(s，9H)，1.40-1.55(m，4H)，2.10-2.16(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，3.55-3.68(m，2H)，3.92-4.08(m，2H)。
步骤B：4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03403
分2批制备反应物，将两批料一起纯化。反应物和产物的量反映了两批料的总和。向4-(2-羟乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(172g，750mmol)的DCM(4L)溶液中加入TEA(304g，1.50mol)。将混合物冷却至0℃，逐滴加入甲磺酰氯(190g，827mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时.通过TLC确定反应完成。将反应物用DCM稀释，用饱和Na2CO3洗涤，分离水层.干燥(Na2SO4)有机层，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(280g，911mmol，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.15(m，2H)，1.38(s，9H)，1.47-1.68(m，5H)，2.53-2.70(m，2H)，2.94(s，3H)，3.95-4.10(m，2H)，4.21(t，J＝8.8Hz，2H)。
步骤C：4-[2-(甲硫基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
用对于实施例214的步骤A的制备所描述的方式的类似方式制备步骤C的标题化合物(280g，粗品未经进一步纯化而使用)，但具有下列不同：使用4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例219，步骤B)代替4-(2-碘乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例101，步骤A)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.10(m，2H)，1.38(s，9H)，1.41-1.52(m，3H)，1.57-1.67(m，2H)，2.00(s，3H)，2.39-2.54(m，2H)，3.95-4.09(m，2H)。
步骤D：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03412
用对于实施例214的步骤B的制备所描述的方式的类似方式制备步骤D的标题化合物(240g，824mmol，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.18(m，2H)，1.40(s，9H)，1.50-1.70(m，3H)，1.72-1.85(m，2H)，2.60-2.71(m，2H)，3.85(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，4.01-4.19(m，2H)。
步骤E：4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶盐酸盐
Figure B2008801016279D03413
在0℃下，向4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(240g，824mmol)的MeOH溶液中缓慢加入饱和HCl的MeOH溶液。将悬浮液在室温下搅拌过夜。用MeOH洗涤混合物，然后真空干燥，得到步骤E的标题化合物(135g，593mmol，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.40(m，2H)，1.52-1.65(m，3H)，1.70-1.80(m，2H)，2.68-2.83(m，2H)，2.79(s，3H)，3.07-3.20(m，4H)。
步骤F：1-[5-(乙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶
Figure B2008801016279D03414
向1-(乙氧基)-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(实施例215，步骤A)(13.1g，65.9mmol)、4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶盐酸盐(15.0g，65.9mmol)和K2CO3(31.9g，231mmol)中加入DMSO(300mL)。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，用EtOAc和DCM稀释。用水洗涤有机层，用DCM反萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并旋转蒸发。通过快速色谱纯化，得到步骤F的标题化合物(16.2g，43.6mmol，66％产率)。重复两次进行该反应，得到总量为33.2g、89.4mmol的步骤F的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，6.56-6.73(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，3.30(d，J＝12.2Hz，2H)，3.04-3.15(m，2H)，2.95(s，3H)，2.74(t，J＝11.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.81-1.97(m，4H)，1.42-1.74(m，6H)。
步骤G：2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺
Figure B2008801016279D03421
向1-[5-(乙氧基)-2-甲基-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶(33.1g，89.0mmol)的EtOAc(800mL)和MeOH(200mL)溶液中加入铂/碳(硫化的)(17.5g，4.47mmol)。将混合物在H2(1atm.)下搅拌过周末。将混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，旋转蒸发。将所得固体用二乙醚研制，得到步骤G的标题化合物(27.3g，80mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.54(s，1H)，6.44(s，1H)，4.28(s，2H)，3.94(q，J＝6.9Hz，2H)，3.11-3.22(m，2H)，2.97(s，3H)，2.87(d，J＝11.5Hz，2H)，2.44-2.56(m，2H)，2.06(s，3H)，1.59-1.80(m，4H)，1.43(ddd，J＝14.2，7.0，3.5Hz，1H)，1.21-1.36(m，5H)。
步骤H：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(19.7g，39.9mmol)和2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(13.6g，39.9mmol)的2，2，2-三氟乙醇(200mL)溶液中加入HCl(4M二噁烷溶液)(19.97mL，80mmol)。将反应混合物在85℃下加热2天。通过LCMS确定反应完成.将反应物冷却，用固体NaOMe猝灭。浓缩悬浮液。通过快速色谱纯化，而后用EtOH研制，得到步骤H的标题化合物(18.1g，22.7mmol，57％产率).或者，可以使用微波辐射进行该反应。另外，可通过从相等份的DCM和EtOH中重结晶来实施标题化合物的进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.37(d，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.64-7.83(m，2H)，7.55(s，1H)，7.35-7.52(m，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.59(d，J＝5.0Hz，1H)，3.92-4.15(m，5H)，3.11-3.27(m，2H)，2.91-3.11(m，5H)，2.61(t，2H)，2.15(s，3H)，1.62-1.87(m，4H)，1.42-1.57(m，1H)，1.21-1.42(m，5H)。MS(M+H，ES+)796。
实施例220：N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基 磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03431
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-7-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟-苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(实施例197，步骤A)(137mg，0.27mmol)和5-甲基2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例214，步骤E)(80mg，0.25mmol)的2，2，2-三氟乙醇(1.0mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷(120μL，0.47mmol)溶液。将混合物搅拌，并在微波上于175℃加热40min，然后冷却至室温.用0.5M甲醇钠的MeOH溶液中和混合物。真空浓缩混合物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油。将该油溶于最小量的DCM中，然后加入己烷，直到形成沉淀为止。将浆液在-10℃冷却30min，然后用冷己烷洗涤固体下倾倒通过Teflon过滤器。真空干燥固体，得到标题化合物(83mg，0.10mmol，42％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.80(s，1H)，9.41-9.51(m，1H)，8.51(s，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.36-7.46(m，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.98-7.06(m，1H)，6.78(s，1H)，6.56(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.81(s，3H)，3.14-3.22(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，2.98(s，3H)，2.58-2.69(m，2H)，2.15(s，3H)，1.77-1.85(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.28-1.42(m，2H)。MS(ESI)：799[M+H]+。
实施例221：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03441
用对于实施例215的制备中所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.10g，0.13mmol，51％)，但具有下列显著的不同：步骤D中，使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.41(d，J＝6.4Hz，1H)，8.19-8.50(m，3H)，8.06(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69-7.93(m，2H)，7.33-7.69(m，4H)，7.22(t，J＝8.1Hz，2H)，7.00(t，J＝6.7Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，3.12-3.26(m，2H)，2.93-3.12(m，5H)，2.61(t，2H)，2.14(s，3H)，1.61-1.91(m，4H)，1.18-1.61(m，6H)。MS(M+H，ES+)766。
实施例222：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基 磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03442
步骤A：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇
Figure B2008801016279D03443
用对于实施例22的步骤B所描述的方式的类似方式制备步骤A的标题化合物，但具有下列显著的不同：
a)使用2-(乙氧基)-4-氟-1-硝基苯(实施例116，步骤A)代替4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯；
b)使用4-哌啶醇代替1，4′-联哌啶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(t，J＝7.53Hz，3H)，1.60-1.71(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，3.67-3.77(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，4.15(q，2H)，6.32(d，J＝2.26，1H)，6.43(dd，J＝8.87Hz，J＝2.26Hz，1H)，7.95(d，J＝2.26Hz，1H)。
步骤B：1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮
Figure B2008801016279D03451
向1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶醇(4.00g，15.0mmol)的DCM(150mL)搅拌溶液中顺序加入固体NaHCO3(6.31g，75.1mmol)、邓斯-马丁Periodane(7.65g，18.0mmol)和水(0.27mL，15.0mmol)。然后将反应物于室温剧烈搅拌1小时。用相等体积的饱和硫代硫酸钠(aq)和饱和NaHCO3(aq)猝灭反应，允许搅拌另外0.5小时。分离各层，并用DCM萃取水层。然后将合并的有机层干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(2.15g，54％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.81(t，J＝6.1Hz，4H)，2.46-2.53(m，4H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤C：1-{1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.59g，12.2mmol)加入到1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶酮(2.15g，8.14mmol)、1-(甲基磺酰基)哌嗪(2.67g，16.3mmol)、乙酸(0.70mL，12.2mmol)和TEA(1.13mL，8.14mmol)在1，2-DCE(100mL)中的搅拌悬浮液中。将反应物在室温搅拌过夜，然后倾入饱和NaHCO3(aq)中.分离各层，并用DCM萃取水层。然后将合并的有机层干燥，过滤，真空浓缩.通过快速色谱纯化残余物，得到1-{1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.50g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99-4.08(m，2H)，3.04-3.12(m，4H)，2.90-2.99(m，2H)，2.86(s，3H)，2.55-2.61(m，4H)，1.77-1.88(m，2H)，1.39-1.50(m，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤D：2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺
在室温下，将硼氢化钠(0.41g，10.9mmol)分批加入到1-{1-[3-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.50g，3.64mmol)和NiCl2·6H2O(0.26g，1.1mmol)在THF(15mL)和MeOH(30mL)中的搅拌悬浮液中。允许于室温搅拌反应混合物过夜，而后真空浓缩。将残余物接纳在DCM中，通过硅藻土床。然后将得到的滤液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.40g，30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.42-6.56(m，2H)，6.29(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，4.21(br.s.，2H)，3.96(q，J＝6.9Hz，2H)，3.37-3.48(m，2H)，3.05-3.12(m，4H)，2.86(s，3H)，2.56-2.63(m，4H)，2.26-2.37(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.42-1.61(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤E：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.10g，0.20mmol)、2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.076g，0.20mmol)和对甲苯磺酸(0.090g，0.47mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.072g，43％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.35(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66-7.81(m，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.15-7.32(m，3H)，6.89-7.01(m，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54-6.60(m，1H)，6.44-6.53(m，1H)，4.23-4.33(m，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.66-3.80(m，2H)，3.05-3.13(m，4H)，2.87(s，3H)，2.56-2.73(m，5H)，2.36-2.46(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M-H，ES-)850。
实施例223：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1- 哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.10g，0.20mmol)、2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例222，步骤D)(0.078g，0.20mmol)和对甲苯磺酸(0.093g，0.49mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(0.090g，53％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.80(s，1H)，9.35(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.24(d，J＝53Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)，7.75-7.83(m，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36-7.49(m，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.88-7.01(m，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(d，J＝5.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，3.04-3.17(m，4H)，2.87(s，3H)，2.57-2.73(m，6H)，2.38-2.46(m，1H)，1.79-1.89(m，2H)，1.47-1.61(m，2H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H).MS(M-H，ES-)836。
实施例224：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)- 1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.10g，0.22mmol)，2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例222，步骤D)(0.083g，0.22mmol)和对甲苯磺酸(0.099g，0.52mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.110g，63％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.25(s，1H)，9.39(br.s.，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36-7.52(m，3H)，7.16-7.26(m，2H)，6.94-7.02(m，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.45-6.54(m，2H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，3.66-3.79(m，2H)，3.04-3.15(m，4H)，2.87(s，3H)，2.57-2.72(m，6H)，2.36-2.47(m，1H)，1.78-1.91(m，2H)，1.45-1.62(m，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(M-H，ES-)806.
实施例225：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰 基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03482
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D03491
向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(实施例113，步骤B)(0.5g，2.7mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入1-(甲基磺酰基)哌嗪(0.53g，3.24mmol)和K2CO3(1.12g，8.1mmol)。将混合物加热至130℃，保持24小时。将混合物倾入500mL水中，过滤，用水洗涤，空气干燥15min，溶于DCM中，干燥(MgSO4)，过滤，旋转蒸发，得到步骤A的标题化合物(0.87g，2.64mmol，98％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(s，1H)，6.76(s，1H)，3.89(s，3H)，3.23-3.28(m，4H)，3.06-3.11(m，4H)，2.93(s，3H)，2.20(s，3H)。
步骤B：5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺
Figure B2008801016279D03492
将1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪(0.87g，2.64mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于60mL 1∶1∶1 EtOAc/MeOH/DCM中。加入5wt％铂(硫化的)/C(1.03g，0.26mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将容器加压。将溶液搅拌过夜.次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2.通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.602g，2.01mmol，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.58(s，1H)，6.43(s，1H)，4.44(s，2H)，3.69(s，3H)，3.15-3.23(m，4H)，2.90(s，3H)，2.77-2.83(m，4H)，2.06(s，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-{3-[2-({5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(53mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mLDCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(50mg，0.066mmol，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)dppm 9.78(s，1H)，9.38(d，J＝6.97Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.24(d，J＝5.13Hz，1H)，8.10(d，J＝2.20Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)，7.70(d，J＝8.80Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.28(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(t，J＝8.07Hz，2H)，6.92-7.01(m，1H)，6.83(s，1H)，6.57(d，J＝5.13Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)，3.24-3.30(m，4H)，2.95-2.99(m，4H)，2.94(s，3H)，2.17(s，3H)；MS(ESI)：755[M+H]+。
实施例226：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰 基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03501
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(实施例225，步骤B)(53mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL DCM中。加入1g硅胶.旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(67mg，0.092mmol，52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，8.50(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝5.50Hz，1H)，8.05(d，J＝7.70Hz，1H)，7.82(d，J＝8.07Hz，1H)，7.73(d，J＝9.17Hz，1H)，7.61(t，J＝7.70Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.20(t，J＝8.07Hz，2H)，7.00(t，J＝6.97Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.51(d，J＝5.13Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，2.95-2.99(m，4H)，2.94(s，3H)，2.17(s，3H)；MS(ESI)：725[M+H]+。
实施例227：N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)- 4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03511
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)(0.10g，0.19mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例58，步骤B)(0.071g，0.19mmol)和对甲苯磺酸(0.088g，0.46mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.057g，35％)，为黄色固体.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.23(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66-7.80(m，2H)，7.35-7.49(m，3H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.26(m，2H)，6.96(t，J＝6.6Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，4.83-4.95(m，1H)，3.81(s，3H)，3.71-3.78(m，2H)，3.04-3.14(m，4H)，2.87(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，2.58-2.63(m，4H)，2.38-2.47(m，1H)，1.77-1.90(m，2H)，1.47-1.63(m，2H)，1.41(d，J＝6.0Hz，6H)。MS(M-H，ES-)850。
实施例228：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基 磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03512
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(0.10g，0.20mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例58，步骤B)(0.073g，0.20mmol)和对甲苯磺酸(0.090g，0.47mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.066g，40％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.76(s，1H)，9.37(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65-7.81(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.88-7.02(m，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，6.46-6.61(m，2H)，4.22-4.33(m，2H)，3.81(s，3H)，3.71-3.79(m，2H)，3.03-3.15(m，4H)，2.87(s，3H)，2.64-2.73(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.50-1.62(m，2H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)。MS(M+H，ES+)838。
实施例229：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4- [2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D03521
用对于实施例215步骤D的制备所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.11g，0.13mmol，53％)，但具有下列显著的不同：
(a)使用5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例214，步骤E)代替2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺；
(b)使用[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1。2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(br.s.，1H)9.26-9.53(m，1H)8.47(br.s.，1H)8.25(d，J＝4.7Hz，1H)8.06(br.s.，1H)7.74(dd，J＝18.8，8.1Hz，2H)7.34-7.62(m，3H)7.11-7.34(m，3H)6.84-7.10(m，1H)6.77(br.s.，1H)6.57(d，J＝4.0Hz，1H)4.28(d，J＝6.2Hz，2H)3.81(s，3H)2.84-3.28(m，7H)2.63(t，2H)2.15(br.s.，3H)1.60-1.93(m，4H)1.24-1.60(m，6H)。MS(M+H，ES+)796。
实施例230：N-(2，6二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰 基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲 酰胺
Figure B2008801016279D03531
用对于实施例215步骤D的制备所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.08g，0.1mmol，42％)，但具有下列显著的不同：
a)使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)；
b)使用5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例214，步骤E)代替2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(br.s.，1H)，9.39(ddd，J＝2.7，1.6，1.4Hz，1H)，8.47(b r.s.，1H)，8.25(d，J＝4.6Hz，1H)，8.12(br.s.，1H)，7.61-7.87(m，2H)，7.35-7.61(m，3H)，7.12-7.36(m，3H)，6.87-7.08(m，1H)，6.77(br.s.，1H)，6.48-6.66(m，1H)，4.00(br.s.，3H)，3.81(s，3H)，2.90-3.25(m，7H)，2.57-2.76(m，2H)，2.15(br.s.，3H)，1.62-1.90(m，4H)，1.23-1.60(m，3H)。MS(M+H，ES+)782。
实施例231：N-(2，6-二氟苯基)3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03532
用对于制备实施例215所描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.08g，0.1mmol，45％)，但具有下列显著的不同：
a)使用3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)；
b)使用5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺(实施例214，步骤E)代替实施例214的步骤B中描述的2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)9.33-9.54(m，1H)8.48(s，1H)8.35(s，1H)8.25(d，J＝5.1Hz，1H)8.07(d，J＝7.6Hz，1H)7.70-7.91(m，2H)7.62(t，J＝7.7Hz，1H)7.33-7.57(m，3H)7.22(t，J＝8.0Hz，2H)6.93-7.10(m，1H)6.77(s，1H)6.51(d，J＝4.9Hz，1H)3.81(s，3H)2.93-3.26(m，7H)2.56-2.72(m，2H)2.15(s，3H)1.63-1.87(m，4H)1.25-1.62(m，3H).MS(M+H，ES+)752.
实施例232：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基 磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03541
步骤A：1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪
Figure B2008801016279D03542
向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(实施例22，步骤A)(1g，5.8mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入1-(甲基磺酰基)哌嗪(1.15g，7.02mmol)和K2CO3(2.42g，17.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜。在早上，将混合物倾入100mL水中。沉淀并滤出固体，用水洗涤，空气干燥数小时。高真空干燥过夜之后，分离出步骤A的标题化合物(1.09g，3.46mmol，60％)，为黄色固体.MS(ESI)：316[M+H]+。
步骤B：2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺
Figure B2008801016279D03543
在100mL圆底烧瓶中，将1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.09g，3.46mmol)悬浮在5mL THF和10mL MeOH中。加入氯化镍(II)六水合物(0.247g，1.04mmol)，而后缓慢加入NaBH4(0.392g，10.38mmol)。加入NaBH4之后，TLC分析显示反应完成。将反应混合物吸附在SiO2上，通过柱色谱(使用0-10％MeOH/DCM的梯度)纯化。将级分合并，旋转蒸发，得到步骤B的标题化合物(0.925g，3.24mmol，93％)。MS(ESI)：285[M+H]+。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(51mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时.加入2mL 2N氨的MeOH溶液.旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中.加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(75mg，0.099mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(s，1H)，9.37(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝1.83Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.61，2.38Hz，1H)，7.69(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.26(d，J＝8.80Hz，1H)，7.19(t，J＝8.07Hz，2H)，6.96(t，J＝7.15Hz，1H)，6.73(d，J＝2.57Hz，1H)，6.50-6.56(m，2H)，4.26(q，J＝6.97Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.25(br.s.，8H)，2.92(s，3H)，1.43(t，J＝6.97Hz，3H)；MS(ESI)：755[M+H]+。
实施例233：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基 磺酰基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03551
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(实施例232，步骤B)(51mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(96mg，0.12mmol，69％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.37(s，1H)，8.48(s，1H)，8.21(d，J＝5.13Hz，1H)，8.10(d，J＝1.83Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.61，2.02Hz，1H)，7.69(d，J＝8.80Hz，1H)，7.36-7.48(m，3H)，7.28(d，J＝8.43Hz，1H)，7.18(t，J＝8.07Hz，2H)，6.96(t，J＝6.78Hz，1H)，6.73(d，J＝2.20Hz，1H)，6.49-6.57(m，2H)，3.98(s，3H)，3.81(s，3H)，3.25(br.s.，8H)，2.92(s，3H)；MS(ESI)：741[M+H]+。
实施例234：N-(2，6-二氟苯基)-3-{3-[2-({2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1- 哌嗪基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03561
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(甲氧基)-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(实施例232，步骤B)(51mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(92mg，0.13mmol，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，9.40(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝5.13Hz，1H)，8.05(d，J＝7.70Hz，1H)，7.82(d，J＝7.70Hz，1H)，7.73(d，J＝8.80Hz，1H)，7.61(t，J＝7.70Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.35-7.43(m，1H)，7.16-7.24(m，2H)，6.99(t，J＝6.78Hz，1H)，6.73(d，J＝2.20Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.62，2.38Hz，1H)，6.48(d，J＝5.13Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.25(br.s.，8H)，2.92(s，3H)；MS(ESI)：711[M+H]+。
实施例235：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(乙氧基)苯 甲酰胺
Figure B2008801016279D03571
用对于实施例187描述的方式的类似方式制备标题化合物(0.09g，0.10mmol，22％)，但具有下列显著的不同：步骤F中，使用5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)代替5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.71(s，1H)，9.24-9.40(m，1H)，8.46(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.61-7.78(m，2H)，7.51(s，1H)，7.29-7.47(m，2H)，7.10-7.28(m，3H)，6.86-6.98(m，1H)，6.80(s，1H)，6.54(d，J＝5.1Hz，1H)，4.17-4.30(m，2H)，3.77(s，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.03(s，3H)，2.79-2.90(m，4H)，2.74(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47-2.65(m，6H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(M+H，ES+)811。
实施例236：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03572
步骤A：1-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)-哌嗪
Figure B2008801016279D03573
在100℃下，将1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(实施例113，步骤B)(0.90g，4.9mmol)、1-(甲基磺酰基)-4-(4-哌啶基)哌嗪(实施例204，步骤C)(1.20g，4.9mmol)和K2CO3(0.81g，5.8mmol)在DMSO(15mL)中的混合物加热48小时。将反应物冷却到室温，倾入水中，用DCM彻底地萃取。将合并的有机物用水洗涤，然后用MgSO4干燥。将所得溶液浓缩到二氧化硅上，得到1-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.09g，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(s，1H)，6.69(s，1H)，3.90(s，3H)，3.29-3.38(m，2H)，3.06-3.15(m，4H)，2.87(s，3H)，2.68-2.79(m，2H)，2.59-2.66(m，4H)，2.40-2.48(m，1H)，2.20(s，3H)，1.80-1.92(m，2H)，1.49-1.67(m，2H).
步骤B：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-苯按
Figure B2008801016279D03581
在室温下，将硼氢化钠(0.30g，7.93mmol)分批加入到1-{1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-哌啶基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪(1.09g，2.64mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.19g，0.8mmol)的THF(10mL)和MeOH(20mL)搅拌悬浮液中。使反应混合物在室温下搅拌2小时，而后将其真空浓缩。将残余物接纳在DCM中，并通过硅藻土床。然后将所得滤液浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.58g，57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，4.30(s，2H)，3.70(s，3H)，3.05-3.15(m，4H)，2.89-2.96(m，2H)，2.86(s，3H)，2.52-2.65(m，6H)，2.26-2.41(m，1H)，2.06(s，3H)，1.74-1.85(m，2H)，1.43-1.63(m，2H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.075g，0.15mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(0.058g，0.15mmol)和对甲苯磺酸(0.070g，0.37mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热25min。将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。从DCM和二乙醚中重结晶，得到N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(0.038g，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.80(s，1H)，9.33-9.43(m，1H)，8.47(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08-8.14(m，1H)，7.76-7.84(m，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.55(m，3H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.97(t，J＝6.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.06-3.19(m，6H)，2.88(s，3H)，2.59-2.72(m，6H)，2.38-2.44(m，1H)，2.16(s，3H)，1.80-1.91(m，2H)，1.50-1.71(m，2H)。MS(M+2H，ES+)839。
实施例237：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03591
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.60g，1.22mmol)、5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例206，步骤B)(0.48g，1.22mmol)和HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，0.61mL，2.44mmol)在三氟乙醇(15mL)中的混合物在微波中于170℃加热40min.将反应混合物浓缩到硅胶上，并通过快速柱色谱纯化。从DCM和EtOH中重结晶，得到标题化合物N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(0.61g，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.80(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，8.26(d，J＝5.22Hz，1H)，8.12(d，J＝2.11Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.80，2.02Hz，1H)，7.71(d，J＝9.07Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.30(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，6.91-7.00(m，1H)，6.83(s，1H)，6.58(d，J＝5.22Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.08-3.15(m，4H)，3.00-3.07(m，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.76(m，2H)，2.61-2.66(m，4H)，2.56(q，J＝7.51Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.11(t，J＝7.51Hz，3H).MS(M+H，ES+)852。
单独地，用以下方式制备标题化合物：
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(23.0g，46.8mmol)、5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例206，步骤B)(18.6g，46.8mmol)和HCl(4N的1，4-二噁烷溶液，23.4mL，93.6mmol)在三氟乙醇(200mL)中的混合物在密封的容器中于85℃加热48小时。冷却至室温后，用过量的7N NH3的MeOH溶液处理反应混合物，而后进行过滤.将滤液浓缩到硅胶上，并通过快速色谱纯化。将色谱产物溶于DCM中，并用过量的二乙醚处理。过滤收集所得的亮黄色沉淀，而后从DCM和EtOH中重结晶，得到标题化合物N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(28.2g，67％)。
实施例238：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)4-{4-[2-(甲 氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03601
步骤A：2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
向4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(其可以按照实施例22的步骤A制备)(1g，5.8mmol)的DMSO(15mL)溶液中加入1-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪(0.92g，6.4mmol)和K2CO3(2.4g，17.4mmol)。将混合物加热至80℃过夜。然后将混合物倾入100mL水中，用EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发至干，得到1.8g粗制1-[2-(甲氧基)乙基]-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪。MS(ESI)：296[M+H]+。在100mL圆底烧瓶中，将该物质溶于15mL EtOH和1mL DMF中.加入铂/碳(5重量％)(0.2g)，用N2吹扫烧瓶。大约15min之后，加入含有H2的气球，除去N2。使H2鼓泡通过溶液几分钟。将反应混合物在气球压力(balloon pressure)下搅拌过夜.在早上，除去气球，用N2吹扫烧瓶，以除去所有的H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤A的标题化合物(1.49g，5.62mmol，92％)。MS(ESI)：266[M+H]+。
步骤B：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氟基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(47mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(90mg，0.47mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液.旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(90mg，0.122mmol，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，9.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.19(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝1.83Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)，7.69(d，J＝9.17Hz，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.26(d，J＝8.43Hz，1H)，7.19(t，J＝8.07Hz，2H)，6.94(t，J＝6.78Hz，1H)，6.67(d，J＝2.20Hz，1H)，6.52(d，J＝5.13Hz，1H)，6.43-6.50(m，1H)，4.26(q，J＝6.97Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.24(s，3H)，3.08-3.17(m，4H)，2.53-2.58(m，4H)，2.49-2.53(m，2H)，1.43(t，J＝6.97Hz，3H)；MS(ESI)：735[M+H]+.
实施例239：N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲 氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03611
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(100mg，0.2mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例238，步骤A)(48mg，0.18mmol)和对甲苯磺酸(93mg，0.49mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂.将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(85mg，0.12mmol，64％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.78(s，1H)，9.36(s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(d，J＝5.50Hz，1H)，8.10(d，J＝2.20Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.80，2.20Hz，1H)，7.69(d，J＝9.17Hz，1H)，7.34-7.46(m，3H)，7.28(d，J＝8.80Hz，1H)，7.18(t，J＝8.07Hz，2H)，6.90-6.98(m，1H)，6.67(d，J＝2.57Hz，1H)，6.52(d，J＝5.13Hz，1H)，6.45-6.51(m，1H)，3.98(s，3H)，3.79(s，3H)，3.46(t，J＝5.87Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.10-3.17(m，4H)，2.53-2.58(m，4H)，2.51(t，J＝5.87Hz，2H)；MS(ESI)：721[M+H]+。
实施例240：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]- 1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.22mmol)、2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例238，步骤A)(51mg，0.194mmol)和对甲苯磺酸(99mg，0.52mmol)称重到20mL管瓶中。加入1mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(72mg，0.104mmol，53％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，9.40(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，J＝5.50Hz，1H)，8.05(d，J＝7.70Hz，1H)，7.81(d，J＝8.07Hz，1H)，7.72(d，J＝8.80Hz，1H)，7.61(t，J＝7.88Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，6.97(t，J＝6.97Hz，1H)，6.67(d，J＝2.20Hz，1H)，6.46(d，J＝5.50Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.46(t，J＝5.68Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.09-3.16(m，4H)，2.53-2.58(m，4H)，2.51(t，J＝5.87Hz，2H)；MS(ESI)：691[M+H]+。
实施例241：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4- [2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
步骤A：1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D03632
向1-氟-2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯(按照实施例113的步骤B制备)(1g，5.4mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入1-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪(1g，7mmol)和K2CO3(1.27g，4.2mmol)。将混合物加热至130℃，保持24小时。然后将混合物倾入100mL水中，用EtOAc萃取。通过快速色谱分离产物，得到步骤A的标题化合物(1.44g，4.65mmol，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(s，1H)，6.68(s，1H)，3.88(s，3H)，3.44(t，J＝5.68Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.95-3.01(m，4H)，2.50-2.58(m，6H)，2.17(s，3H)。
步骤B：5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D03633
将1-[2-甲基-5-(甲氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲氧基)乙基]哌嗪(1.44g，4.66mmol)放置在100mL高压容器中，并溶于60mL 1∶1EtOAc/MeOH中。加入5wt％铂(硫化的)/C(1.09g，0.28mmol)，而后快速使用橡胶隔片。将管瓶抽空，用N2填充6次，以除去任何氧。然后用H2(60psi)将管瓶加压。将溶液搅拌过夜。次日早晨，将容器抽空，用N2填充6次，以除去任何H2。通过硅藻土过滤溶液，蒸发，得到步骤B的标题化合物(1.15g，17.07mmol，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.56(s，1H)，6.42(s，1H)，4.30(s，2H)，3.70(s，3H)，3.43(t，J＝5.87Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.71(t，J＝4.58Hz，4H)，2.45-2.56(m，6H)，2.04(s，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(200mg，0.4mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(99mg，0.36mmol)和对甲苯磺酸(180mg，0.95mmol)称重到20mL管瓶中。加入2mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(150mg，0.2mmol，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(s，1H)，9.36(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(d，J＝5.13Hz，1H)，8.04(d，J＝1.83Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.43，2.20Hz，1H)，7.69(d，J＝9.17Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.26(d，J＝8.43Hz，1H)，7.19(t，J＝8.07Hz，2H)，6.95(t，J＝6.97Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.55(d，J＝5.13Hz，1H)，4.26(q，J＝6.84Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.24(s，3H)，2.86(t，J＝4.40Hz，4H)，2.50-2.61(m，6H)，2.14(s，3H)，1.43(t，J＝6.97Hz，3H)；MS(ESI)：749[M+H]+。
实施例242：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基) 乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03641
将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(200mg，0.4mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例241，步骤B)(102mg，0.37mmol)和对甲苯磺酸(185mg，0.98mmol)称重到20mL管瓶中。加入2mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持72小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(125mg，0.17mmol，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.75(s，1H)，9.33(s，1H)，8.43(s，1H)，8.20(d，J＝5.31Hz，1H)，8.07(d，J＝1.83Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.70，1.74Hz，1H)，7.66(d，J＝8.97Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.25(d，J＝8.79Hz，1H)，7.15(t，J＝8.06Hz，2H)，6.89-6.95(m，1H)，6.74(s，1H)，6.53(d，J＝5.13Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.76(s，3H)，3.43(t，J＝5.77Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.83(t，J＝4.40Hz，4H)，2.47-2.58(m，6H)，2.11(s，3H)；MS(ESI)：735[M+H]+。
实施例243：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基) 乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03651
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(200mg，0.43mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺(实施例241，步骤B)(108mg，0.39mmol)和对甲苯磺酸(197mg，0.95mmol)称重到20mL管瓶中。加入2mL三氟乙醇，并将混合物加热至100℃，保持24小时。加入2mL 2N氨的MeOH溶液。旋转蒸发溶剂。将残余物接纳在3mL的DCM中。加入1g硅胶。旋转蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化预吸附固体，得到标题化合物(125mg，0.18mmol，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.23(s，1H)，9.40(s，1H)，8.48(s，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，J＝5.13Hz，1H)，8.05(d，J＝7.70Hz，1H)，7.82(d，J＝8.07Hz，1H)，7.73(d，J＝9.16Hz，1H)，7.60(t，J＝7.70Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.40(tt，J＝8.43，6.23Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，6.98(t，J＝6.97Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.49(d，J＝5.13Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.46(t，J＝5.87Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.86(t，J＝4.58Hz，4H)，2.50-2.62(m，6H)，2.14(s，3H)；MS(ESI)：705[M+H]+。
实施例244：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03652
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.050g，0.11mmol)、5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例206，步骤B)(0.043g，0.11mmol)和对甲苯磺酸(0.049g，0.26mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热20min。将反应混合物浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.031g，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.80(s，1H)，9.36(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，8.26(d，J＝5.22Hz，1H)，8.12(d，J＝2.11Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.80，2.02Hz，1H)，7.71(d，J＝9.07Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.50(m，2H)，7.30(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，6.91-7.00(m，1H)，6.83(s，1H)，6.58(d，J＝5.22Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.08-3.15(m，4H)，3.00-3.07(m，2H)，2.88(s，3H)，2.67-2.76(m，2H)，2.61-2.66(m，4H)，2.56(q，J＝7.51Hz，2H)，2.38-2.46(m，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.11(t，J＝7.51Hz，3H)。MS(M-H，ES-)820。
实施例245：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺 酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
将3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(0.050g，0.11mmol)、5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯胺(实施例236，步骤B)(0.041g，0.11mmol)和对甲苯磺酸(0.049g，0.26mmol)在i-PrOH(5mL)中的混合物在微波中于175℃加热20min。将反应混合物浓缩到硅胶上，通过快速色谱纯化，得到标题化合物(0.031g，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(s，1H)，9.42(br.s.，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.55(m，3H)，7.17-7.29(m，2H)，6.95-7.06(m，1H)，6.77(s，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.05-3.17(m，6H)，2.88(s，3H)，2.59-2.73(m，6H)，2.38-2.46(m，1H)，2.16(s，3H)，1.81-1.90(m，2H)，1.53-1.68(m，2H)。MS(M-H，ES-)806。
实施例246：N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4[2-(甲 基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03671
向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺(中间体实施例1)(100mg，0.217mmol)和(5-甲基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)胺(实施例248，步骤B)(100mg，0.293mmol)的三氟乙醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸(100mg，0.526mmol)，并将管瓶密封，加热到80℃过夜。然后将反应物冷却至室温，并加入二氧化硅。在旋转蒸发器上除去溶剂，在12g ISCO柱上纯化产物。合并所需级分，旋转蒸发.将所得泡沫体溶于DCM中，加入醚，得到标题化合物(25mg，0.032mmol，15％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，9.36(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，J＝5.1Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.48-7.32(m，2H)，7.17(t，J＝8.1Hz，2H)，6.95(t，J＝6.3Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36-3.24(m，2H)，3.03(s，3H)，2.86-2.79(m，4H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64-2.50(m，4H)，2.10(s，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝384[M+2H]+2。
实施例247：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯 甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(200mg，0.407mmol)和(5-甲基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)胺(200mg，0.586mmol)(实施例248，步骤B)的三氟乙醇(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(200mg，1.05mmol)，密封管瓶，并加热到80℃过夜。然后将反应物冷却至室温，并加入二氧化硅。在旋转蒸发器上除去溶剂，在12g ISCO柱上纯化产物。合并所需级分，旋转蒸发。将所得泡沫体溶于DCM中，加入醚，得到标题化合物(100mg，0.125mmol，31％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.74(s，1H)，9.33(d，J＝7.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，6.92(t，J＝6.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.56(d，J＝5.3Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.36-3.25(m，2H)，3.03(s，3H)，2.86-2.78(m，4H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，2.63-2.50(m，4H)，2.11(s，3H)1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝398[M+2H]+2。
实施例248：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4[2- (甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰 胺
Figure B2008801016279D03681
步骤A：1-[2-甲基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D03682
将1-甲基-2-氟-4-(乙氧基)-5-硝基苯(实施例215，步骤A)(5.74g，28.8mmol)溶于DMSO(60mL)中。加入K2CO3(11.9g，86.4mmol)和1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪盐酸盐(实施例148，步骤B)(9.85g，43.2mmol)，并将反应混合物加热至100℃，允许搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后用DCM稀释，过滤。将滤液倾入水中，用DCM萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到步骤A的标题化合物(9.70g，26.1mmol，90％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，6.51(s，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.5Hz，2H)，3.03(s，3H)，3.00-2.91(m，6H)，2.72-2.62(m，4H)，2.21(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤B：5-甲基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺
Figure B2008801016279D03691
将1-[2-甲基-5-(乙氧基)-4-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(9.7g，26mmol)接纳在EtOH(100mL)中。加入催化剂5％硫化的铂/碳(1.0g).将反应物放置在1atm氢气下，允许在室温下搅拌过夜。滤出催化剂，并将滤液真空浓缩到硅胶上。在120g ISCO柱上纯化产物(DCM至2％(2N NH3的MeOH溶液)，得到步骤B的标题化合物(1.9g，5.7mmol，22％)，为淡橙色油。对混合级分(产物和原料)再进行上述条件，得到额外的产物(5.2g，15mmol，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(s，1H)，6.52(s，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.15(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.91(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.78(m，4H)，2.67-2.54(m，4H)，2.13(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤C：N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)苯甲酰胺(中间体实施例6)(2.9g，5.7mmol)和(5-甲基-2-(乙氧基)4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)胺(2.0g，5.7mmol)的三氟乙醇(100mL)溶液中加入对甲苯磺酸(2.2g，11mmol)，密封管瓶，并加热到80℃过夜。然后将反应物冷却至室温，加入过量的0.5M NaOMe的MeOH溶液。将溶液转移到圆底烧瓶中，加入二氧化硅。在旋转蒸发器上除去溶剂，在120g ISCO柱上纯化产物。合并所需级分，旋转蒸发。将所得泡沫体溶于DCM中，加入醚，得到标题化合物(2.5g，3.1mmol，54％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.71(s，1H)，9.33(d，J＝6.7Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.23(d，J＝5.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，2H)，6.92(t，J＝6.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.56(d，J＝5.1Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.03(s，3H)，2.84-2.78(m，4H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63-2.46(m，4H)，2.11(s，3H)1.40(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝811[M+H]+。
实施例249：N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺 酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-[(-甲基 乙基)氧基]苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03701
向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酰胺(中间体实施例7)(200mg，0.385mmol)和(5-甲基-2-(乙氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)胺(实施例248，步骤B)(200mg，0.586mmol)的三氟乙醇(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(200mg，1.05mmol)，密封管瓶，并加热到80℃过夜。然后将反应物冷却至室温，并加入二氧化硅。在旋转蒸发器上除去溶剂，在12g ISCO柱上纯化产物。合并所需级分，旋转蒸发。将所得泡沫体溶于DCM中，加入醚，得到标题化合物(110mg，0.133mmol，35％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，9.34(d，J＝7.0Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.61(d，J＝5.2Hz，1H)，4.91-4.81(m，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.39-3.28(m，2H)，3.06(s，3H)，2.88-2.81(m，4H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.53(m，4H)，2.13(s，3H)1.39(d，J＝5.8Hz，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI)m/z＝412[M+2H]+2。
实施例250：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-[2-(甲基 磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure B2008801016279D03711
步骤A：(5S)-5-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-2，3-哌嗪二酮
在搅拌下，将[(2S)-2-氨基-3-甲基丁基](苯基甲基)胺(Katritzky，A.R.Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，933-938)(2.57g，13.4mmol)溶于100mL EtOH中。经由注射器加入草酸二乙酯(1.82mL，13.4mmol)。将混合物加热至回流，保持3.5天，随后冷却到室温。真空浓缩混合物。通过快速色谱纯化，得到步骤A的标题化合物(2.43g，9.87mmol，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(br.s，1H)，7.38-7.24(m，5H)，4.54(AB，ΔAB＝88.7Hz，JAB＝14.7Hz，2H)，3.48(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，3.17(m，1H)，1.61(m，1H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，0.63(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤B：(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)哌嗪
Figure B2008801016279D03713
于惰性气氛下，在搅拌下，将LAH(1.87g，49.3mmol)悬浮在60mL THF中，并冷却至0℃。将(5S)-5-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)-2，3-哌嗪二酮(2.43g，9.87mmol)溶于50mL THF中，并经20min经由加样漏斗逐滴加入。用额外的10mL THF冲洗漏斗。然后将反应物温热到室温，并搅拌2天。通过小心的依次加入1.9mL水、1.9mL 1N NaOH(aq.)和5.7mL水来猝灭反应。搅拌浆液30min，过滤。用DCM洗涤固体。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化，得到步骤B的标题化合物(1.68g，7.69mmol，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.18(m，5H)，3.40(AB，ΔAB＝34.5Hz，JAB＝13.2Hz，2H)，2.78(m，1H)，2.71-2.51(m，3H)，2.28(m，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.63(t，J＝10.3Hz，1H)，1.45(m，1H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤C：(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03721
在搅拌下，将(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-(苯基甲基)哌嗪(1.68g，7.69mmol)溶于75mL DCM中。加入二碳酸二叔丁酯(2.01g，9.21mmol)，并搅拌反应物24小时。真空浓缩混合物。通过快速色谱纯化，得到所需化合物，其继续用于下一步。在搅拌下，将化合物溶于70mL EtOH中。加入大约10滴乙酸。加入10％钯/碳(0.409g，0.384mmol)，并将混合物放置在1atm的H2下(使用气球)。搅拌反应物过夜，随后通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化，得到步骤C的标题化合物(1.58g，6.92mmol，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.65(m，1H)，3.38(m，1H)，2.88(d，J＝12.6Hz，1H)，2.72(d，J＝11.5Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.48-2.33(m，3H)，2.25(m，1H)，1.33(s，9H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤D：(2S)-2-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯
Figure B2008801016279D03722
将4-氟-2-(甲氧基)-1-硝基苯(实施例22，步骤A)(0.429g，2.51mmol)和K2CO3(0.410g，2.97mmol)放置在容纳14mL DMSO的烧瓶中，并用搅拌棒搅拌。将(2S)-2-(1-甲基乙基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.521g，2.28mmol)溶于6.6mL THF中，并经由注射器加入。将混合物搅拌8天，并倾入水和EtOAc中。分离各层，用盐水洗涤有机层。用EtOAc萃取合并的水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱纯化，得到步骤D的标题化合物(0.515g，1.36mmol，60％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝9.4，2.3Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(d，J＝13.5Hz，1H)，3.86(s，5H)，3.60-3.75(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.06(dd，J＝13.6，3.7Hz，1H)，2.90-3.02(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.37(s，9H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤E：(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪
Figure B2008801016279D03731
在搅拌下，将(2S)-2-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.482g，1.27mmol)溶于20mL DCM中。加入TFA(4.0mL，52mmol)，并搅拌反应物4小时。将反应物冷却至0℃，用40mL的3NNaOH(aq.)缓慢猝灭。将混合物倾入水和DCM中，分离各层。用DCM洗涤水层。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到步骤E的标题化合物(0.356g，1.27mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J＝9.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77-3.86(m，2H)，2.93-3.02(m，1H)，2.82(td，J＝11.9，3.3Hz，1H)，2.54-2.71(m，2H)，2.29-2.39(m，1H)，2.22(br.s.，1H)，1.55-1.67(m，1H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤F：(2S)-2-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪
Figure B2008801016279D03732
在搅拌下，将(3S)-3-(1-甲基乙基)-1-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]哌嗪(0.355g，1.27mmol)溶于15mL二噁烷中。经由注射器加入甲基乙烯砜(0.34mL，3.88mmol)。将反应物加热至60℃，保持2.5天。加入额外的甲基乙烯砜(0.68mL，7.76mmol)，并将加热量提高到90℃。将反应物保持在此温度下一周。将反应物冷却至室温，并浓缩到硅胶上。通过快速色谱纯化，得到步骤G的标题化合物(0.383g，0.994mmol，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(d，J＝12.5Hz，1H)，3.66(br.s.，J＝12.5Hz，1H)，3.28-3.39(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.00-3.13(m，2H)，2.88-3.00(m，5H)，2.77-2.88(m，1H)，2.39-2.51(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，1.93-2.07(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤G：4-{(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯胺
Figure B2008801016279D03741
在搅拌下，将(2S)-2-(1-甲基乙基)-4-[3-(甲氧基)-4-硝基苯基]-1-[2-(甲基磺酰基)-乙基]哌嗪(0.382g，0.991mmol)溶于15mL EtOH中。加入10％钯/碳(0.105g，0.0987mmol)，并将反应物放置在1atm的H2下(使用气球)。搅拌反应物8小时，用EtOAc洗涤下通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到步骤G的标题化合物(0.349g，0.982mmol，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure B2008801016279D03742
6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.17(br.s.，2H)，3.69(s，3H)，3.28-3.39(m，1H)，3.04-3.23(m，4H)，2.98(s，3H)，2.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.70-2.81(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.30-2.44(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.02-2.15(m，1H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤H：N-(2，6-二氟苯基)-5-[3-(2-{[4-{(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-[2-(甲基磺酰基)-乙基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺
在压力容器中，在搅拌下，将5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺(中间体实施例2)(0.241g，0.490mmol)和4-{(3S)-3-(1-甲基乙基)-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}-2-(甲氧基)苯胺(0.174g，0.489mmol)溶于5mL三氟乙醇中。加入盐酸(0.49mL，4N二噁烷溶液，2.0mmol)，密封容器。将反应物加热至80℃，保持3天，随后冷却到室温。将反应物倾入10mL 7N NH3的MeOH溶液中，并浓缩到硅胶上。通过快速色谱纯化化合物，将包含所需化合物的级分真空浓缩。用二乙醚研制该物质，过滤，用二乙醚洗涤。收集固体，得到标题化合物(0.191g，0.236mmol，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(s，1H)，9.33(br.s.，1H)，8.42(s，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03-8.09(m，1H)，7.70-7.78(m，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.19(m，2H)，6.87-6.95(m，1H)，6.61(s，1H)，6.43-6.52(m，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43-3.51(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.27(s，3H)，2.99(s，3H)，2.91-2.98(m，1H)，2.68-2.85(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.05-2.16(m，1H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(M+H，ES+)811。
生物学实施例
A.使用肽作为磷酸受体(phosphoacceptor)的IR和IGF1R时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)试验
如下进行底物磷酸化试验：
●底物肽的来源
生物素化的底物肽(序列-生物素-氨基己基-AEEEEY＊MMMMAKKKK-NH2)SEQ.ID.1购自QCB，Inc.(Hopkinton，MA)。用HPLC测定纯度。肽的计算分子量是2216道尔顿。在所描述的肽序列中，人IGF1R(hIGF1R)或人IR(hIR)的酪氨酸磷酸化以显示的(Y＊)存在。在DMSO中，将固体肽样品溶解至大约1mM，将其等分并在-20℃下保存，直到使用为止。用氨基酸分析来测定真实的肽浓度。
●酶的来源：
hIGF1R：含有人IGF1R的氨基酸残基957-1367的GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)(由国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information(NCBI))注释，登录号NP_000866)是先后使用谷胱甘肽琼脂糖4FF柱色谱和葡聚糖凝胶-200尺寸排阻柱色谱，从Sf9细胞中的杆状病毒表达系统中纯化的。获得大约95％的酶纯度。将样品于-80℃保存在25mM Tris-HCl、250mM NaCl、5％丙三醇、1mM DTT(pH7.5)中，直到使用为止。
hIR：通过与hIGF1R的相同方法，表达和纯化含有人IR的氨基酸残基979-1382的GST-rTEV-IR(979-1382)(由NCBI注释，登录号NP_000199)。获得大约92％的酶纯度。将样品于-80℃保存在25mM Tris-HCl、250mM NaCl、5％丙三醇、1mM DTT(pH7.5)中，直到使用为止。
●通过自身磷酸化来活化hIGF1R和hIR：
hIGF1R：通过在室温下、用含于50mM HEPES、20mM MgCl2、0.1mg/mL BSA中的2mM ATP孵育hIGF1R(最终2.7μM)4分钟，来实现GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)的活化。通过加入EDTA(至100mM最终浓度)来终止自身磷酸化。在液氮中快速冷冻等分样品，并在-80℃保存，直到使用为止。
hIR：通过在室温下、用含于100mM HEPES、10mM MgCl2、0.1mg/mL BSA中的2mM ATP孵育hIR(最终2.7μM)5分钟，来实现GST-rTEV-IGF-1R(957-1367)的活化。通过加入EDTA(至100mM最终浓度)来终止自身磷酸化。在液氮中快速冷冻等分样品，并在-80℃保存，直到使用为止。
●纯化的hIGF1R或hIR的激酶试验：
试验在384孔微量滴定板(Greiner，目录号：784076)中进行。用于肽磷酸化的反应缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH值7.5；10mM MgCl2；3mMDTT；1mM CHAPS；0.1mg/mL BSA)(10μl体积)含有500nM(终浓度)生物素化的肽底物；10μM ATP；和纯化的活化hIGF1R或hIR(0.5nM)。在不合DTT或CHAPS的缓冲液中，开始试验一些化合物对IGF1R的对抗。在这些条件下得到的结果可与在DTT和CHAPS的存在下所得到的结果相比。在50μM至0.2nM的十一个浓度下，对滴定于DMSO中的化合物进行评价。DMSO的最终试验浓度不超过10％。相对于不含DMSO的对照物，对于在这些DMSO量下的hIGF1R或IR，观察不到对活性的影响。将反应在室温下孵育1小时，通过加入5μl EDTA(至33mM)来终止。信号产生需要进一步加入5μl检测试剂(对于终浓度为7nM的链霉抗生物素蛋白-APC(PerkinElmer #CR130-150)，添加于反应缓冲液(没有DTT)中的1nM铕标记的抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(PerkinElmer #AD0067))。30分钟之后，在PerkinElmer Viewlux微板成象仪或Wallac Victor荧光计上阅读信号。
将化合物浓度反应的数据相对于化合物的浓度作图(以％抑制表示)，用数据简化式(data reduction formula)计算：100＊(1-[(U1-C2)/(C1-C2)])，其中
U是未知值，
C1是平均对照值(仅仅由DMSO获得)，和
C2是平均对照值(在t＝0时，用EDTA终止反应来获得)。
将数据与以下所描述的曲线拟合：
y＝((Vmax＊x)/(K+x))，其中
Vmax是上渐进线，和
K是IC50。
各个试验化合物的结果记录为pIC50，计算如下：
pIC50＝-Log10(K)。
结果报告于下表1中。在表1中：
“+”表示，没有大于6的抗所试验的激酶的平均pIC50测定值
“++”表示，至少一个抗所试验的激酶的平均pIC50测定值大于6，但没有平均pIC50测定值大于7；和
“+++”表示，至少一个抗所试验的激酶的平均pIC50测定值大于7。
表1-IGF-1R和IR酶活性结果
Figure B2008801016279D03771
Figure B2008801016279D03781
Figure B2008801016279D03791
Figure B2008801016279D03801
B.EGRF和ErbB2酶试验：
在底物磷酸化试验中，使用从杆状病毒表达系统中纯化的酶，测试本发明化合物对EGFR和ErbB-2蛋白酪氨酸激酶的抑制活性。基本上如Brignola，P.S.，等人，(2002)J.Biol.Chem.277(2)：1576-1585中所述进行试剂制备。分离的酶催化γ-磷酸酯从ATP转移到生物素化合成肽的酪氨酸残基上的能力的测定方法，参考Brignola，P.S.，等人，(2002)J.Biol.Chem.277(2)：1576-1585中的“肽C”。使用抗磷酸酪氨酸抗体来测定酪氨酸磷酸化的程度，并通过均相时间分辨荧光(HTRF)来定量。
在黑色384孔聚苯乙烯平底板(终体积10μl)中进行反应。通过加入5μl下列溶液、底物混合物和酶混合物中的每一种来进行试验。底物混合物(板中的终浓度)含有50mM 3-[N-吗啉代]丙磺酸(MOPS)(pH7.5)、2mM MnCl2、20μM ATP、0.01％吐温-20、0.1mg/mL(BSA)、0.8uM肽底物和1mM二硫苏糖醇。酶混合物含有50mM MOPS(pH7.5)；0.01％吐温-20；0.1mg/mLBSA；以及0.5nM EGFR或3nM ErbB2。
为了定量化合物效力，将酶混合物加入到化合物板中，并将板在20℃下孵育1小时。然后通过加入底物混合物来起动反应。允许反应在20℃下进行90分钟。然后通过向各个孔中加入5μl的150mM EDTA来终止反应。将5μl/孔的HTRF检测混合物加入到试验板中。检测试剂的终浓度是：100mmHEPES(pH7.5)、0.1mg/mL BSA、15nM链霉抗生物素蛋白-标记的别藻蓝蛋白(PerkinElmer)、和1nM铕-标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。将试验板保持未密封，并在Viewlux计数仪(PerkinElmer)中计数。
将待分析的化合物溶于Me2SO中至1.0mM，用Me2SO连续稀释1至3次，至11个稀释度。将0.1μl各浓度化合物转移到试验板的相应孔中。这产生0.00017至10μM的终化合物浓度范围。
将剂量反应的数据相对于化合物的浓度作图(以％抑制表示)，用数据简化式计算：100＊(1-[(U1-C2)/(C1-C2)])，其中U是未知值，C1是平均对照值(由1％DMSO获得)，C2是由0.035M EDTA得到的平均对照值。将数据与以下所述的曲线拟合：
y = A + B - A 1 + [ 10 x / 10 c ] D
其中A是最小y，B是最大y浓度[M]，D是斜率因数，x是化合物的log10。各个试验化合物的结果记录为pIC50，计算如下：
pIC50＝Log10(K)
在叙述的试验中，试验了许多举例说明的化合物实施例1-250，结果报告在下表2中。在下列表中：
“+”表示，没有抗ErbB2或EGFR的pIC50测定值大于6；
“++”表示，至少一个抗ErbB2或EGFR的pIC50测定值大于6，但没有pIC50测定值大于7；和
“+++”表示，至少一个抗ErbB2或EGFR的pIC50测定值大于7。
表2-EGFR和ErbB2酶活性结果
  实施例   pIC50
  1   +
  2   +
  3   +
  4   +
  5   ++
  6   +++
  7   +++
  8   ++
  9   +++
  10   ++
  11   +++
  12   +++
  13   +++
  14   +++
  15   +++
  16   +++
  17   +++
  实施例   pIC50
  18   +++
  19   +++
  20   +++
  21   ++
  22   +++
  23   +
  24   +++
  25   +
  26   +
  27   +++
  28   +
  29   +++
  30   ++
  31   +
  32   +++
  33   +++
  34   +++
  实施例   pIC50
  35   +++
  36   +++
  37   +++
  38   +++
  39   +++
  40   +++
  41   +++
  42   +++
  43   +++
  44   ++
  45   ++
  46   +++
  47   +++
  48   +++
  49   +++
  50   +++
  51   +++
  实施例   pIC50
  52   +++
  53   +++
  54   +++
  55   +
  56   +
  57   +++
  58   +++
  59   +++
  60   +++
  61   ++
  62   +++
  63   +
  64   +++
  65   +
  66   +
  67   +++
  68   +++
  实施例  pIC50
  69   +
  70   +++
  71   +++
  72   ++
  73   ++
  74   +++
  75   +++
  76   +++
  77   +++
  78   +++
  79   +++
  80   +++
  81   +
  82   +++
  83   +++
  84   +
  85   +++
  86   +++
  87   +++
  88   +
  89   +++
  90   +++
  91   +++
  92   +++
  93   +++
  94   +++
  95   +++
  96   +
  实施例   pIC50
  97   +++
  98   +
  99   +++
  100   +++
  101   +++
  102   +
  103   +
  104   +++
  105   +
  106   +++
  107   +
  108   +++
  109   +
  110   +++
  111   +++
  112   +++
  113   +++
  114   +++
  115   +++
  116   +++
  117   +++
  118   +++
  119   +++
  120   +++
  121   +++
  122   +
  123   +++
  124   +
  实施例  pIC50
  125   +++
  126   +
  127   +
  128   +++
  129   +++
  130   +
  131   +
  132   +++
  133   +
  134   +
  135   +
  136   +++
  137   +
  138   +++
  139   +++
  140   +
  141   +++
  142   +
  143   +
  144   +
  145   +++
  146   +++
  147   +
  148   +++
  149   +
  150   +
  151   +
  152   +
  实施例   pIC50
  153   +++
  154   +
  155   +++
  156   +
  157   ++
  158   +
  159   +++
  160   +
  161   +
  162   +++
  163   +
  164   +
  165   +++
  166   +++
  167   +
  168   +
  169   +++
  170   +++
  171   +++
  172   ++
  173   +++
  174   ++
  175   +++
  176   ++
  177   +
  178   +
  179   +
  180   +++
  实施例   pIC50
  181   +
  182   +
  183   +++
  184   +
  185   +
  186   +
  187   +
  188   +++
  189   +++
  190   +++
  191   +++
  192   +++
  193   +++
  194   +++
  195   +++
  196   +++
  197   +
  198   +
  199   +
  实施例  pIC50
  200   +
  201   +
  202   +++
  203   +
  204   +
  205   +
  206   +
  207   +
  208   +
  209   +
  210   +
  211   +
  212   +
  213   +
  214   +
  215   +
  216   +
  217   +
  218   +
  实施例   pIC50
  219   +
  220   +
  221   ++
  222   +
  223   +
  224   ++
  225   +
  226   +
  227   +
  228   +
  229   +
  230   +
  231   ++
  232   +
  233   +
  234   ++
  235   +
  236   +
  237   +
  实施例  pIC50
  238   +
  239   +
  240   +
  241   +
  242   +
  243   +++
  244   +++
  245   +++
  246   +++
  247   +
  248   +
  249   +
  250   +
C.细胞增殖的抑制
通过CellTiter-Glo(测定细胞ATP水平，作为总细胞数量的替代)或通过InCell分析器(核的计数数量，作为细胞数量的度量)来测定细胞增殖。对于CellIiter-Glo试验，将在含有10％胎牛血清的适当培养基中、于37℃、在5％CO2孵育箱中培养的、指数生长的不同肿瘤源的细胞系以低密度(小于2000个细胞/孔)涂覆(plated)在96孔板中。涂覆后(post-plating)24小时，将细胞用不同浓度的试验化合物(30μM至1.5nM)处理.保留一些未经处理的孔作为对照。处理后72个小时，使用50-100μl/孔的CellTiter-Glo(Promega #G7573)测定细胞数量。将板在37℃下孵育30分钟，在VictorV或Envison 2100读数仪上阅读化学发光信号。将细胞生长的％抑制表示为：相对于100％增殖(对照)的％增殖。使用XLfit，通过数据的4个参数拟合，测定抑制50％细胞生长的试验化合物的浓度(IC50)(细胞对照物的值没有作为背景从所有样品中扣除).结果报告于表3A中。在表3A中：
+表示大于1000nM的IC50测定值；
++表示250-1000nM的IC50测定值；和
+++表示小于250nM的IC50测定值。
表3A-细胞滴度Glo试验结果
Figure B2008801016279D03841
Figure B2008801016279D03851
Figure B2008801016279D03861
Figure B2008801016279D03871
对于InCell分析试验，在含有10％胎牛血清的适当培养基中，于37℃，在5％CO2孵育箱中，使不同肿瘤源的各种细胞系生长至70-80％汇合度。在第1天，在384孔板中以2倍密度(2densities)播种细胞，并在37℃下孵育过夜。预先制备储备化合物(Stock compound)板，其含有单独二甲亚砜(DMSO)，和9.5-log减少剂量范围的实施例22化合物(在DMSO中)。将化合物板保存在-80℃下，各板仅仅解冻一次，并且使用。在第0天，经由超声递送系统(ECHO)使主要试验板接受化合物或DMSO。在培养板中，剂量范围的化合物的最高终浓度是10μM。将这些板在37℃下培养3天。将没有接受化合物的细胞系板平行组进行处理，并且在第0天读数，得到T＝0(时间零点)。在第3天，将化合物处理的板染色并固定，使用InCell1000分析器测定增殖、细胞凋亡和有丝分裂指数。核染色用于鉴定孔中的细胞。通过计数核的数目，将计算化合物处理组的增殖系数计算为相对于DMSO对照物(将其设置为100％)的百分比。使用ExcelFit中的模型205计算IC50值。结果报告于表3B中。在表3B中：
+表示大于5μM的IC50测定值；
++表示1-5μM的IC50测定值；和
+++示小于1μM的IC50测定值。
表3B-实施例No.22的化合物的InCell分析试验结果
Figure B2008801016279D03891
Figure B2008801016279D03901
Figure B2008801016279D03911
Figure B2008801016279D03931
Figure B2008801016279D03941
Figure B2008801016279D03951
D.IGF-1R和IR细胞自身磷酸化(DELFIA)
在含有10％胎牛血清的培养基中，将超表达人IGF-1R或IR的NIH-3T3细胞涂覆在96孔平皿(10,000个细胞/孔)中，并于37℃、在5％CO2孵育箱中孵育。涂覆后24小时，将细胞用不同浓度的试验化合物(30μM至1.5nM)处理。加入化合物之后两个小时，将细胞用人IGF-1(30ng/mL)或胰岛素(3μg/mL)刺激15分钟。使用解离增强镧系荧光免疫试验(DELFIA)来分析细胞裂解物的磷酸化受体，同时，抗IGF-1R(MAB391，R & D Systems，Minneapolis，MN)或抗IRb(sc-711，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)捕获抗体和铕标记的抗pTyr抗体(Eu-N1PT66，Perkin Elmer，Waltham，MA)用于检测。用化合物处理的细胞的荧光信号表示为：相对于100％刺激(IGF-1或胰岛素刺激信号)的百分比。使用XLfit，通过数据的4个参数拟合，测定抑制50％配体-引起的受体磷酸化的试验化合物的浓度(IC50)(细胞对照物的值没有作为背景从所有样品中扣除)。结果报告于表4中。在表4中：
+表示大于500nM的IC50测定值；
++表示100-500nM的IC50测定值；
+++表示小于100的IC50测定值。
表4-IGF-1R和IR细胞自身磷酸化试验结果
Figure B2008801016279D03952
Figure B2008801016279D03961
Figure B2008801016279D03971
Figure B2008801016279D03981
E.体内功效-小鼠模型
在体内功效实验中一起评价实施例57和58化合物的功效，该实验在携带LISN细胞(用人IGF-1R转导的小鼠3T3成纤维细胞)肿瘤的小鼠上实施。对携带皮下LISN细胞肿瘤的56只雌性裸鼠测定肿瘤大小和体重，并随机分为七个组，每组八只小鼠，具有大约200mm3的相等的平均肿瘤体积。使小鼠服用赋形剂(20％SBE，pH 3.5)、实施例57或实施例58。各化合物的给药计划基于先前的化合物和剂量选择实验，以得到最高的肿瘤生长抑制和剂量反应。在30、100和300mg/kg QD剂量给予实施例58(持续21天)，而在30mg/kg QD剂量给予实施例57(持续21天)，在15mg/kg BID剂量给予实施例57(持续21天)和在30mg/kg QDx3天/周剂量给予实施例57(持续3周)。
用赋形剂处理的小鼠上的肿瘤，在整个21天研究中以预期的指数生长而生长。服用100和300mg/kg的较高浓度的实施例58的小鼠分别显示了46％和45％的肿瘤生长抑制。较低剂量(30mg/kg)的实施例58获得了28％的肿瘤生长抑制。在整个研究中，观察到实施例58对小鼠的体重损失没有影响；通常，小鼠看上去健康且活跃。给予实施例57(30mg/kg QD，持续21天；15mg/kg BID，持续21天和30mg/kg QDx3天/周，持续3周)的小鼠分别显示了34％、50％和69％的肿瘤生长抑制。在30mg/kg QD和15mg/kg BID处理组中没有体重损失，并且似乎对这些剂量下的化合物具有良好的耐受性。30mg/kg QDx3天/周(持续3周)剂量经连续给药三天导致显著的体重损失，但在给药之间的四天恢复时间内，动物能够恢复体重损失。
除了LISN异种移植物功效研究之外，还在两个其它小鼠癌症模型(包括：携带结肠-205肿瘤的小鼠(结肠癌细胞系)和携带BT474肿瘤的小鼠(乳腺癌细胞系))中对实施例57进行体内评价。将携带结肠-205肿瘤(平均肿瘤大小200mm3)的四十只雌性裸鼠随机分为5个组，每组八只小鼠，并服用赋形剂(20％SBE，pH 3.5)或实施例57(剂量为100、30、10mg/kg QD或30mg/kgBID，持续21天)。服用较高剂量的实施例57(100mg/kg QD和30mg/kg BID)的小鼠组，在给药10天之内损失超过20％的体重，因此将它们从研究中去除，并允许恢复。服用30和10mg/kg QDx21的实施例57的小鼠分别显示了40和17％的肿瘤生长抑制，没有体重损失。100mg/kg QDx10和30mg/kgBIDx10的较高剂量分别获得了72和49％的肿瘤生长抑制.
由于在结肠-205异种移植物功效研究中观察到较高剂量造成体重损失，因此在随后的BT474研究中改变给药方案。将携带皮下BT474细胞肿瘤(平均肿瘤大小200mm3)的四十只雌性裸鼠随机分为5个组，每组八只小鼠，并服用赋形剂(20％SBE，pH 3.5)或实施例57(剂量为60、30或15mg/kg QD或15mg/kgBID，持续21天)。注意，最大QD剂量从100mg/kg减少至60mg/kg，BID剂量从30mg/kg减少至15mg/kg。除了这些改变之外，使该研究中的小鼠得到周末假期，不用给药。服用60、30、15mg.kg QDx21的实施例57的小鼠分别显示了37、37和16％的肿瘤生长抑制，而15mg/kg BIDx21组显示了54％的肿瘤生长抑制。对于所有组，小鼠没有显示体重损失，并且在整个研究中看上去健康且活跃。
在体内功效实验中一起评价实施例237和219化合物的功效，该实验在携带LISN细胞(用人IGF-1R转导的小鼠3T3成纤维细胞)肿瘤的小鼠上实施。将携带皮下LISN细胞肿瘤的64只雌性裸鼠测定肿瘤大小和体重，并随机分为八个组，每组八只小鼠，具有大约362mm3的相等的平均肿瘤体积。使小鼠服用赋形剂(20％SBE，pH 3.5)、实施例237或实施例219。各化合物的给药计划基于先前的化合物和剂量选择实验，以得到最高的肿瘤生长抑制和剂量反应。以30和60mg/kg QD(持续21天)、30mg/kg BID(持续21天)的剂量给予实施例237，而以50和100mg/kg QD(持续21天)、25和50mg/kg BID(持续21天)的剂量给予实施例219。
用赋形剂处理的小鼠上的肿瘤，在整个21天研究中以预期的指数生长而生长。服用30mg/kg BID和60mg/kg QD的较高浓度的实施例237的小鼠在第21天分别显示了84％和41％的肿瘤生长抑制。30mg/kg QD的较低剂量实施例237在第21天获得了15％的肿瘤生长抑制(注意：将2只动物安乐死，而后进行最后测定)。对于30mg/kg BID的实施例237，观察到6％的初始体重损失。到给药结束之时，恢复至3％，给药终止之后，完全恢复。在服用实施例237的其它组中，对体重损失没有影响，并且通常，小鼠看上去健康且活跃。给予50mg/kg BID和100mg/kg QD(持续21天)的较高浓度的实施例219，在第21天分别显示了76％和44％的肿瘤生长抑制。50mg/kg QD和25mg/kg BID(持续21天)的较低浓度在第21天分别显示了29％和16％的肿瘤生长抑制。给予100mg/kg和50mg/kg QD的实施例219的小鼠没有体重损失，并且似乎对在两个剂量下的化合物具有良好的耐受性。给予25mg/kgBID和50mg/kg BID实施例219(持续21天)的小鼠分别显示了4％和6％的体重损失。给药完毕后的4天之内，体重完全恢复。
F.拉帕替尼(lapatinib)和实施例No.57化合物的体外联合
在细胞生长抑制试验中，研究了拉帕替尼
Figure B2008801016279D04001
和实施例57的联合。拉帕替尼是可商购的，并且可以使用本领域已知的方法制备，例如在PCT公开No.WO99/35146(1999年7月15日出版)中所描述的那些方法。测试三种人乳腺肿瘤细胞系(MDA-MB-453、MDA-MB-468和MCF-7)和人肺肿瘤细胞系(A549)对拉帕替尼和实施例57的联合的反应。用化合物或赋形剂(DMSO)处理三天之后，通过用亚甲基蓝将细胞染色来测定细胞生长的抑制。使用Chou和Talalay的方法的修改方法，产生联合指数(Combination index)(CI)值。数据提供在下文中。
方法：
于37℃，在95％空气、5％CO2中，在含有10％胎牛血清(FBS)的培养基中，将人乳腺肿瘤细胞系(MDA-MB-468、MCF-7和MDA-MB-453)和肺肿瘤细胞系(A549)在湿润孵育箱中培养。在96孔组织培养板(Falcon 3075)中试验细胞，涂覆密度为10,000个细胞/孔。涂覆细胞与化合物接触之后大约24小时，用十倍、三倍连续稀释的实施例57或拉帕替尼或该两种药剂的联合处理细胞，所用浓度产生各化合物的完全剂量响应曲线。在化合物的存在下孵育细胞3天。然后通过抽吸除去培养基。在室温下，用100μL亚甲基蓝(SigmaM9140，0.5％，在1∶1乙醇∶水中)/孔将细胞染色至少30min，由此估计细胞生物质。除去染色剂，将板浸泡在去离子水中冲洗板，并进行空气干燥。为了从细胞中释放染色剂，加入100μl增溶溶液(1％N-月桂酰肌氨酸，钠盐，Sigma L5125，在PBS中)，温和地晃动板大约30min。在微板读数仪上测定620nM处的光密度。相对于赋形剂处理的对照孔，计算细胞生长。使用非线性回归和方程式y＝Vmax＊(1-(x/(K+x)))+Y2，内推出(interpolated)抑制50％对照细胞生长的化合物浓度(IC50)。通过将内推出的IC50值插入Chou和Talalay所得出的非互斥方程式(non-exclusive equation)(Adv.Enzyme Regul.22：27-55，1984)，产生联合指数值。简要地说，如果该两种化合物拟合Chou的非互斥模型(mutually non-exclusive model)，则使用下式计算联合指数(CI)：
CI＝Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da＊Db)/(IC50(a)＊IC50(b))
其中，IC50(a)是拉帕替尼的IC50值，IC50(b)是实施例57化合物的IC50值，Da是抑制50％细胞生长的联合实施例57的拉帕替尼的浓度，Db是抑制50％细胞生长的联合拉帕替尼的实施例57化合物的浓度。
将在0.9和1.10之间的CI值解释为加叠加的(additive)；将小于0.9的CI值解释为显示协同。将联合指数值＞1.10解释为显示拮抗。
结果：
表5-将拉帕替尼和实施例57组合的多重实验的CI值
  细胞系   组织类型   CI  拉帕替尼+实施例57
  MDA-MB-453   乳腺   0.31±0.07(n＝3)＊
  MDA-MB-468   乳腺   0.78，1.25(n＝2)
  MCF-7   乳腺   1.00±0.2(n＝3)＊
  A549   肺   ＜1(n＝2)
＊平均值±SD
药物制剂实施例
A.含有本发明化合物(游离碱、水合物或溶剂合物类型)的胶囊的制备：
■各胶囊中的内容物：
＝60mg活性药物成分(API)+60mg艾维素(Avicel)+13mg SSG。
■133mg全部粉末，在0号硬明胶胶囊中。艾维素/SSG重量可以合理地接近。最关键的重量是API。
程序：
1.将硬明胶胶囊分开成两半，并在适当/需要时，对每一半进行记号/识别。2.将下一半胶囊(bottom capsule half)放置在胶囊填充机(其顶部带有进料漏斗)中。
3.将各组分(艾维素、羟乙酸淀粉钠(SSG)、API)称量到单张称量纸上(在每次称量之间在分析天平上称皮重)。
4.记录各组分的重量。
5.在称量纸上用小刮勺小心且彻底地混合该干粉。
6.通过漏斗小心地将混合粉末转移到胶囊中。
7.将上一半(top half)放置到胶囊上，封闭直至紧固(应该有搭锁扣紧(snap)的感觉)，晃动胶囊以使内含物混合/分布。
8.如果粉末开始接近胶囊的顶部，温和地轻叩胶囊，粉末应沉降。
9.将胶囊放置到适当标记的小瓶中(但大到足以容易地将胶囊取出)。
B.含有本发明化合物的片剂的制备：
程序：
1.将乳糖、二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮和一半聚乙烯吡咯烷酮过筛。
2.加入API。
3.与造粒溶液在高剪切造粒机中造粒，所述造粒溶液含有溶解的聚山梨酯80和另一半聚乙烯吡咯烷酮(在纯化水中)。
4.碾磨
5.使用流化床干燥机进行干燥
6.碾磨
7.加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁。
8.混合5分钟
9.压制片剂
10.将片剂进行水性薄膜包衣

Claims (64)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X1是H或卤素；
R1是H、卤素或卤代烷基；
R2是H或O-烷基；
各R3相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基和O-烷基；
R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是选自下列的部分：
-O-(CHR7)a-R8        (i)
Figure FPA00001013554900012
其中：
(i)各R7相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
a是0、1、2或3；
R8选自NH2、N(H)烷基、N(烷基)2和式(IV)的基团：
Figure FPA00001013554900013
其中：
环D是5-6元N-杂环，任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子，和
R14选自H、卤素、烷基、OH、O-烷基、氧代、SO2烷基、亚烷基-O-烷基和亚烷基-SO2烷基；
(ii)b是0、1、2或3；
各R9相同或不同，并且独立地选自H、烷基和OH；
环A选自包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
n是0、1或2；
各R10相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；
(iii)c是0、1或2；
各R12相同或不同，并且独立地是H或烷基；
环B选自亚环己基；包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；和包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
q是0或1；
R11是卤素、烷基或卤代烷基；
环C是包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；
p是0、1或2；
各R13相同或不同，并且独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、N(亚烷基-O-烷基)2、C(O)烷基、SO2烷基、亚烷基-O-烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2、亚烷基-C(O)烷基和亚烷基-SO2烷基；和
各R6相同或不同，并且独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基和O-卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是卤素，R1是H。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中R2是H或O-C1-3烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中至少一个R3是H，另一个选自H、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和O-C1-3烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是下列部分：
-O-(CHR7)a-R8        (i)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R4是H，R5是下列部分：
-O-(CHR7)a-R8        (i)
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中a是2或3，各R7相同或不同，并且独立地是H或OH。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R8选自N(烷基)2和式(iv)的基团：
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是下列部分：
Figure FPA00001013554900032
10.根据权利要求1-4和9中任一项所述的化合物，其中R5是H，R4是下列部分：
Figure FPA00001013554900033
11.根据权利要求1-4和9-10中任一项所述的化合物，其中b是0、1或2，各R9是H。
12.根据权利要求1-4和9-11中任一项所述的化合物，其中环A选自包含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基。
13.根据权利要求1-4和9-12中任一项所述的化合物，其中n是0或1，R10选自卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、SO2烷基、亚烷基-N(烷基)2和亚烷基-SO2烷基。
14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R4和R5中的一个选自H、卤素、烷基和O-烷基，另一个是下列部分：
Figure FPA00001013554900041
15.根据权利要求1-4和14中任一项所述的化合物，其中R5是H、F、Cl或甲基，R4是部分(iii-a)：
Figure FPA00001013554900042
16.根据权利要求1-4和14-15中任一项所述的化合物，其中R5是H，R4是部分(iii-b)：
Figure FPA00001013554900043
17.根据权利要求1-4和14-16中任一项所述的化合物，其中环B选自5-6元N-杂环或N-杂芳基，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子。
18.根据权利要求1-4和14-17中任一项所述的化合物，其中环C选自5-6元和9-10元N-杂环，其任选包含1或2个选自N、O和S的另外杂原子。
19.根据权利要求1-4和14-18中任一项所述的化合物，其中p是0或1。
20.根据权利要求1-4和14-19中任一项所述的化合物，其中各R13相同或不同，并且独立地选自烷基、卤代烷基、OH、O-烷基、氧代、NH2、N(H)烷基、N(烷基)2、SO2烷基、亚烷基-NH2、亚烷基-N(H)烷基、亚烷基-N(烷基)2和亚烷基-SO2烷基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中至少一个R6是H。
22.化合物，其选自：
3-[3-(2-{[4-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-N-(2，6-二氟苯基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-3-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-2-(乙氧基)-5-(3-{2-[(5-甲基-2-(甲氧基)-4-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺；和
N-(2，6-二氟苯基)-5-(7-氟-3-{2-[(2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
和它们的可药用盐。
23.N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺或其可药用盐：
Figure FPA00001013554900051
24.N-(2，6-二氟苯基)-3-[3-(2-{[4-{4-[4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}-2-(甲氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure FPA00001013554900052
25.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐：
Figure FPA00001013554900061
26.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure FPA00001013554900062
27.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐：
Figure FPA00001013554900063
28.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure FPA00001013554900064
29.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐。
30.药物组合物，其包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其进一步包含化疗剂。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
33.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐。
34.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺。
35.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐。
36.在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤的方法，所述方法包括对所述哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述敏感肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)和皮肤癌(包括黑素瘤)。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物选自：
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
和它们的可药用盐。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐。
41.根据权利要求36-40中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
42.在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗选自下列癌症的方法：乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌和卵巢癌，所述方法包括对所述哺乳动物(例如人)给予治疗有效量的根据权利要求1-29中任一项所述的化合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物选自：
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；
和它们的可药用盐。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物是N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
47.制备根据权利要求1-29中任一项所述的化合物的方法，其包括使式(V)的化合物
与式(VI)的苯胺反应，以制备式(I)化合物
Figure FPA00001013554900092
其中所有变量如权利要求1中所定义。
48.制备根据权利要求1-29中任一项所述的化合物的方法，其包括使式(XV)化合物：
Figure FPA00001013554900093
其中Ra是烷基或环烷基，
与式(IX)的苯胺反应，以制备式(I)化合物
Figure FPA00001013554900094
其中所有变量如权利要求1中所定义。
49.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其用于治疗。
50.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
51.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，
其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
52.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐，
其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
53.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
54.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，
其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
55.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐，
其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
56.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
57.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；
在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
58.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐，
在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌，肉瘤，肺癌(包括非小细胞肺癌)，前列腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，血癌(包括多发性骨髓瘤)，神经母细胞瘤，原发性CNS肿瘤，继发性CNS肿瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肝癌，卵巢癌，外阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，睾丸癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，颊癌，口腔癌，GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
59.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
60.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；
在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
61.N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐，
在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗乳腺癌、肉瘤、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、血癌、多发性骨髓瘤、头和颈癌或卵巢癌。
62.包含根据权利要求1-29中任一项所述的化合物的药物组合物，其用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
63.药物组合物，其包含N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(2-(乙氧基)-5-甲基-4-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或其可药用盐；
所述组合物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌、肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)、前列腺癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌(包括多发性骨髓瘤)、神经母细胞瘤、原发性CNS肿瘤、继发性CNS肿瘤、头和颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
64.药物组合物，其包含N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺或N-(2，6-二氟苯基)-5-(3-{2-[(5-乙基-2-(甲氧基)-4-{4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯甲酰胺单柠檬酸盐，
所述组合物用于在有需要的哺乳动物(例如人)中治疗敏感肿瘤，例如乳腺癌，肉瘤，肺癌(包括非小细胞肺癌)，前列腺癌，结肠直肠癌，肾癌，胰腺癌，血癌(包括多发性骨髓瘤)，神经母细胞瘤，原发性CNS肿瘤，继发性CNS肿瘤，头和颈癌，甲状腺癌，肝癌，卵巢癌，外阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，睾丸癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，颊癌，口腔癌，GIST(胃肠间质瘤)或皮肤癌(包括黑素瘤)。
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