JP2010519959A5

JP2010519959A5 -

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Publication number: JP2010519959A5
Application number: JP2009551757A
Authority: JP
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2013-06-20
Anticipated expiration: 2028-02-29

Description

適合した力学的性質を有する骨セメント

（関連出願）
この特許出願は、２００７年３月２日に出願された、「ＰＭＭＡＣＥＭＥＮＴＷＩＴＨＡＤＡＰＴＥＤＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ」という表題の米国仮特許出願第６０／９０４，６７３号の優先権の利益、および、２００７年８月３１日に出願された、「ＰＭＭＡＣＥＭＥＮＴＷＩＴＨＡＤＡＰＴＥＤＭＥＣＨＡＮＩＣＡＬＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ」という表題の米国仮特許出願第６０／９６７，０５２号に対する優先権の利益を主張する。上記出願は、本明細書中で参考として援用される。

骨粗鬆症患者における脊椎圧迫骨折は、代表的には、椎体形成術（ｖｅｒｔｅｂｒｏｐｌａｓｔｙ）として知られる外科手法により処置される。この手法において、骨折した椎体は骨セメントを用いて増強される。骨セメントは、椎体中へ注入された際、重合し、固まり、折れた箇所を安定化する。患者への疼痛緩和は、通常速やかであり、椎体形成術の手法は、高い成功率により特徴付けられる。

代表的には、骨セメントは、注入前に、骨セメント粉末（例えば、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））、液体モノマー（例えば、メチルメタクリレートモノマー（ＭＭＡ））、Ｘ線造影剤（例えば、硫酸バリウム）、および重合反応活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）を混合することによりすぐに調製され、流体混合物を形成する。他の添加剤（限定はされないが、安定剤、薬物、充填剤、染料、および繊維が挙げられる）もまた、骨セメント中に含まれ得る。上記成分は、混合されて反応し、直ちに重合を引き起こすので、骨セメントの成分は、使用者が所望される骨セメントを形成する用意ができるまで、互いに別々にされなければならない。一度混合されると、骨セメントは準備ができた状態であり、急速に固まるので、使用者は非常に迅速に作業しなければならない。

骨セメント組成物および／またはそれらの使用の他の例は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６において考察される。これらの文献の開示は、本明細書中で参考として援用される。

代表的なＰＭＭＡ骨セメントの弾性率は、約２ＧＰａ〜約４ＧＰａである一方、骨粗鬆症の海綿質骨の弾性率は、０．１ＧＰａ〜０．５ＧＰａの範囲である。剛性におけるこのミスマッチは、一般的に、増強された椎体に隣接する椎体の、その後の骨折を促進すると理解される。

米国特許第７，１３８，４４２号明細書米国特許第７，１６０，９３２号明細書米国特許第７，０１４，６３３号明細書米国特許第６，７５２，８６３号明細書米国特許第６，０２０，３９６号明細書米国特許第５，９０２，８３９号明細書米国特許第４，９１０，２５９号明細書米国特許第５，２７６，０７０号明細書米国特許第５，７９５，９２２号明細書米国特許第５，６５０，１０８号明細書米国特許第６，９８４，０６３号明細書米国特許第４，５８８，５８３号明細書米国特許第４，９０２，７２８号明細書米国特許第５，７９７，８７３号明細書米国特許第６，１６０，０３３号明細書欧州特許出願公開第０７０１８２４号明細書

したがって、本発明の目的は、周囲の骨の剛性に適応する、剛性を減少させた骨セメントを得ることである。これは、椎体の増強後の、隣接する椎体の骨折のリスクを減らすための効率的な方法であると考えられる。

重合の際、ＰＭＭＡ中へ非混和性の相（例えば、水性成分）を導入することによる剛性の減少は周知であり、今までに記載されてきている。剛性の減少は、減少した剛性を有するマクロ孔質（ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ）構造を引き起こす。

（発明の概要）
本発明は、モノマー、および、実質的にモノマーと混和性であり、実質的に重合反応に対して寄与しない物質を含む骨セメントに関する。本発明の１つの実施形態において、上記物質はＮ−メチル−ピロリドンである。別の実施形態において、上記物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。別の実施形態において、上記物質はポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）である。別の実施形態において、上記物質はセルロースおよびセルロース誘導体である。別の実施形態において、上記物質は、上述の物質または他の類似物質の、混合物または混和物である。別の実施形態において、上記物質は、骨セメントの架橋密度を減少させる。別の実施形態において、上記物質は、骨セメント中にマクロ孔質構造を作り出す。別の実施形態において、骨セメントはモノマーの重合体をさらに含む。別の実施形態において、重合の際、モノマーの一部が上記物質で置換される。別の実施形態において、上記物質によるモノマーの置換は、骨セメントの剛性を減少させる。

本発明はまた、メチルメタクリレートおよびＮ−メチルピロリドンを含む骨セメントに関する。本発明の１つの実施形態において、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ、または他の類似物質で置換される、メチルメタクリレートの容量パーセントは、２０％〜６０％の範囲である。１つの具体的な例としては、２５％容量パーセントの置換が挙げられる。ＭＭＡのその容量分が、上述の純粋な物質の内の１つか、または、これらの物質の混合物のいずれかにより、置換され得る。本発明の別の実施形態において、骨セメントの剛性は、約１００ＭＰａから約２０００ＭＰａの間である。本発明の別の実施形態において、骨セメントの剛性は、約１００ＭＰａから約１５００ＭＰａの間である。本発明の別の実施形態において、骨セメントの剛性は、約５００ＭＰａから約１２００ＭＰａの間である。本発明の別の実施形態において、骨セメントの降伏強度は、約３０ＭＰａ〜約１００ＭＰａである。本発明の別の実施形態において、骨セメントの降伏強度は、約３０ＭＰａ〜約８０ＭＰａである。
０ＭＰａ〜約１００ＭＰａである。本発明の別の実施形態において、骨セメントの降伏強度は、約３０ＭＰａ〜約８０ＭＰａである。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
モノマー；および、物質
を含み、ここで、該物質は実質的に該モノマーと混和性であり、該物質は実質的に重合反応に寄与しない、骨セメント。
（項目２）
上記物質がＮ−メチルピロリドンである、項目１に記載の骨セメント。
（項目３）
上記物質がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、項目１に記載の骨セメント。
（項目４）
上記物質がポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）である、項目１に記載の骨セメント。
（項目５）
上記物質がセルロースまたはセルロース誘導体である、項目１に記載の骨セメント。
（項目６）
上記物質がＮ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）、セルロース、および、セルロース誘導体からなる群から選択される物質の混合物または混和物を含む物質である、項目１に記載の骨セメント。
（項目７）
上記物質が上記骨セメントの架橋密度を減少させる、項目１に記載の骨セメント。
（項目８）
上記物質が上記骨セメント中にマクロ孔質構造を作り出す、項目１に記載の骨セメント。（項目９）
上記物質による上記モノマーの置換が、上記骨セメントの剛性の減少をもたらす、項目１に記載の骨セメント。
（項目１０）
メチルメタクリレートモノマーとメチルメタクリレート重合化剤との重合反応を改変するために、
ある量の該メチルメタクリレートモノマー；
該メチルメタクリレート重合化剤；および
Ｎ−メチルピロリドン
を含み、ここで、ある量のＮ−メチルピロリドンが、骨の弾性率に適合するように骨セメントの弾性率を改変するために選択される、骨セメント。
（項目１１）
上記Ｎ−メチルピロリドンが、全液体成分量の２０％より多い量で含まれる、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１２）
上記Ｎ−メチルピロリドンが、全液体成分量の２０％と６０％の間の量で含まれる、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１３）
上記Ｎ−メチルピロリドンが、全液体成分量の２０％と４５％の間の量で含まれる、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１４）
上記Ｎ−メチルピロリドンが、全液体成分量の２０％と３０％の間の量で含まれる、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１５）
上記Ｎ−メチルピロリドンの量が、全液体成分量の約２５％の量で含まれる、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１６）
上記骨セメントの弾性率が５０ＭＰａと２０００ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１７）
上記骨セメントの弾性率が３００ＭＰａと１５００ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１８）
上記骨セメントの弾性率が５００ＭＰａと１２００ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目１９）
上記骨セメントの弾性率が１００ＭＰａと１０００ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目２０）
上記骨セメントの降伏強度が３０ＭＰａと１００ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目２１）
上記骨セメントの降伏強度が４０ＭＰａと８０ＭＰａの間である、項目１０に記載の骨セメント。
（項目２２）
骨粗鬆症の骨、近位大腿骨、近位上腕骨、他の長骨、または、椎体における使用に対して適応した力学的性質を有する、上記の項目のいずれかに記載の骨セメント。
（項目２３）
骨セメントを形成する方法であって、以下：
モノマーと重合化剤を混合することを含む、流体相を形成する工程；
該流体相へ粉末相を加える工程；
骨の力学的性質を確認する工程；および
該流体相へ混和性物質を加えて、該骨の力学的性質に実質的に適合するように硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程、を包含する方法。
（項目２４）
上記流体相へ放射線不透過剤を加える工程をさらに包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
上記流体相へ上記粉末相を加える工程が、該流体相へポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）粉末を加える工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
上記流体相へ上記粉末相を加える工程が、該流体相へヒドロキシアパタイト粉末を加える工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２７）
上記流体相へ上記混和性物質を加えて、上記硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程が、該流体相へ混和性物質を加えて、骨の弾性率に実質的に適合するように硬化骨セメントの弾性率を改変する工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
上記流体相へ上記混和性物質を加えて、上記硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程が、該流体相へ混和性物質を加え、骨の圧縮降伏応力に実質的に適合するか、または骨の圧縮降伏応力を超えるように、硬化骨セメントの圧縮降伏応力を改変する工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
上記流体相へ上記混和性物質を加えて、力学的性質を改変する工程が、架橋反応を阻害し、硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
硬化後に上記混和性物質を水で置換し、上記硬化骨セメント中にミクロ細孔を形成し、硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３１）
上記モノマーを混合する工程が、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）モノマーを混合する工程を包含し、上記混和性物質を加える工程がＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を加える工程を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目３２）
上記モノマーを混合する工程が、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）モノマーを混合する工程を包含し、上記混和性物質を加える工程がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加える工程を包含する、項目２３に記載の方法。

図１は、本発明の実施形態に従う、骨セメントの剛性および降伏強度を示すグラフである。図２は、本発明の実施形態に従う、骨セメントの硬化の挙動を示すグラフである。

（詳細な説明）
本発明は、骨または骨粗鬆症の骨に適応する改善された力学的性質を有する、重合体骨セメントまたはその誘導体に関する。本発明の１つの実施形態において、重合体骨セメントは、ＰＭＭＡである。改善された力学的性質は、ＰＭＭＡと反応せず、完全に混和する溶媒を、反応性ＭＭＡモノマーへ加えることによって達成される。そうすることにより、材料の架橋密度および剛性が減少し得る。

本発明は、モノマーと完全に混和し、それゆえに、重合後、ＰＭＭＡ中に分子的に溶解する物質を用いることに基づく。しかし、その非反応性に起因して、この物質が、最終架橋密度の減少を引き起こし、そして／または、マクロ孔質構造を有する材料をもたらし、それゆえに材料の剛性が減少する。上記材料の注入および完全な重合後、架橋度の低い物質は、体液により徐々に置き換えられ得る。

この概念は、重合反応に寄与しないＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）で、異なる量の反応性モノマーを置換することによって、試された。その後の、この方法において産生されたＰＭＭＡサンプルの力学的試験は、いくつかの実施形態において、約５０％を超える剛性の減少を示した。

上記の材料の剛性を下げる効果は、ＰＭＭＡのモノマーと混和するが、重合反応に寄与しない任意の溶媒を用いて、得られ得る。そのような溶媒の別の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。他の実施形態において、様々な他の溶媒もまた、想像され得る。別の実施形態において、ＰＥＧ、セルロース、セルロース誘導体、またはこれらの混合物のような物質が加えられ得る。

さらには、本概念はＰＭＭＡセメントに限定されず、広範に種々のＰＭＭＡ誘導体（例えば、スチレン基が重合体主鎖に組み入れられている改変）に適用され得る。また、同じ概念は、アクリレート化学に基づいていないセメントにも適用される。

上記のような材料、例えば、骨粗鬆症の骨に適応する力学的性質を有する材料は、骨（例えば、近位大腿骨、近位上腕骨、長骨、椎体など）が増強されることが必要とされる場合に、任意の適応症に使用され得る。

表１のデータに示されるように、ＮＭＰを含む本発明の実施形態による骨セメントは、ＮＭＰ無しの骨セメントと比較するとき、剛性の減少を示す。この剛性の減少は、ＭＭＡモノマーの一部をＮＭＰにより置換する結果として起きる。いくつかの実施形態によると、重合の間、反応性液体ＭＭＡモノマーの一部を非反応性有機溶媒ＮＭＰで置換することによって、最終材料の架橋密度が低下し、それゆえに、材料の剛性が減少した。他の実施形態において、このＮＭＰは、孔形成相（ｐｏｒｅｆｏｒｍｉｎｇｐｈａｓｅ）として作用し得、マクロ孔質構造を有する骨セメントをもたらし得る。これまでに考察された通り、剛性の減少は、椎体形成術の手法において、隣接する椎体の骨折のリスクを減少させるための効率的な方法である。

いくつかの実施形態において、ＮＭＰを含む骨セメントは、硬化時間の増加を示す。すなわち、骨セメントが用意され、固まるまでの時間が、ＮＭＰ成分を有するセメントはより長い。いくつかの実施形態において、手作業時間の増加は、使用者がより長い時間作業することを可能にし、このことは外科手法の安全性を増加させ得る。

減少した剛性に加えて、上述の改変により影響を受ける別の性質は、ＰＭＭＡの発熱性重合の重合温度の最大値である。代表的には、ＰＭＭＡの重合は、十分な熱が発生し得、組織の壊死を引き起こす程に骨セメントの温度が上昇し得る。本発明の骨セメントは、重合反応中に熱を発生する成分であるモノマー（ＭＭＡ）をより少ない量で含有するので、重合温度の最大値は低下し得る。本発明の骨セメントが使用される場合、組織の壊死が減少し得うるか、避けられ得るので、このことは、特に有利であり、特に熱に過敏な体の領域における骨セメントの使用を可能にする。例えば、骨の壊死、または他の組織の壊死は、骨セメントが硬膜と接触し得る、頭蓋骨再建術（ｃｒａｎｉａｌｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）の間の、重大な問題であり得る。これは、その組織および骨の構造の壊れやすさに起因する。したがって、熱の発生を減少させた骨セメントの使用は、特にこの領域では所望される。

本発明の骨セメントの別の利点は、組成物の毒性の潜在的な減少である。骨セメントモノマーは、メチルメタクリレートを含み、目や呼吸器系を刺激し得る有害蒸気を出す。さらには、アクリレートモノマーは、皮膚を刺激し得、わずかな濃度のものとの接触が感作を引き起こし得る。したがって、本発明の骨セメントは、より少量のモノマーを使用するので、上記問題が本発明の骨セメントを使用する間に発生する可能性は、減少し得る。

本発明のいくつかの実施形態において、骨セメントは、椎体形成術に有用であり得る。硬化の挙動の上記性質、力学的および熱的性質、特に手作業時間の増加（外科医にとってより多く時間があり、それゆえ、より安全になる）、剛性の低下（セメントに対する、骨の力学的性質のミスマッチを避ける）、および重合温度の低下（組織の壊死を減少させる）が、椎体形成術において使用されるセメントにとって重要な性質である。これらの要件全てが、ＭＭＡモノマーの一部をＮＭＰで置換することにより達成され得ることが可能である。

以下の実施例は、市販のＰＭＭＡセメントＶｅｒｔｅｃｅｍを用いて実施した。Ｖｅｒｔｅｃｅｍは、経皮的脊椎形成術に使用するための、短時間で準備できる放射線不透過性アクリル骨セメントである。流体相は、９７．６％のメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、活性化剤として２．４％のＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、および、安定剤として非常に少量（２０ｐｐｍ）のヒドロキノンから構成される。重合体粉末は、６４．４％のＰＭＭＡ、重合を開始させる０．６％の過酸化ベンゾイル、放射線不透過剤として２５％の硫酸バリウム、および、１０％ヒドロキシアパタイトから構成される。

流体ＭＭＡモノマー相を、異なる量のＮＭＰ有機溶媒で部分的に置換した。ＮＭＰは、ＭＭＡモノマー流体と完全に混和する。異なる組成物中で使用されるＭＭＡ、ＮＭＰ、およびＰＭＭＡの量を、表１に列挙する。

ＭＭＡモノマーおよびＮＭＰを前もって混合し、流体混合物を形成した。続いて、流体混合物を、ＰＭＭＡ粉末と混合し、ペーストを形成した。力学的な試験のためのサンプルを調製するために、円柱のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）の型（高さ２０ｍｍ、直径６ｍｍ）の中をペーストで満たした。次いで、固まった円柱を型から取り外し、長さ１２ｍｍに切断し、研いだ。これらの寸法は、規格ＩＳＯ５８３３の要件に一致する。室温にて６日間水中でサンプルを保管後、規格ＩＳＯ５８３３に従って、それらに力学的圧縮テストを実施した。弾性率および降伏強度を、上述の規格に従って測定し、図１に示した。結果は図１に示され、ＮＭＰにより置換されるＭＭＡの百分率に対する傾向を示している。

セメント組成物の硬化の性質を調べるために、注文設計された二重ギャップ測定系（ｄｏｕｂｌｅｇａｐｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｙｓｔｅｍ）を有する回転レオメーターの中へ、３ｍＬの混合骨セメントを置き、２４個のセメントに対するレオロジーのデータをコンピュータへ直接記録した。複素粘性率の実数（流体様）の部分対時間のデータを図２に示す。

Claims

流体相と粉末相との混合物から形成される骨セメントであって、該混合物は、
（ｉ）ポリメチル（メタ）アクリレートまたはその誘導体と、開始剤化合物と、放射線不透過剤と、必要に応じてヒドロキシアパタイトとを有する粉末相；および
（ｉｉ）メチルメタクリレートモノマーと、活性化剤と、安定剤と、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）、セルロース、セルロース誘導体またはそれらの混合物である物質とを有する流体相
からなり、
ここで、該物質は実質的に該モノマーと混和性であり、該物質は該流体相の５０％〜６０％の量を構成する、
骨セメント。
前記物質がＮ−メチルピロリドンである、請求項１に記載の骨セメント。
前記物質がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項１に記載の骨セメント。
前記物質がポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の骨セメント。
前記物質がセルロースまたはセルロース誘導体である、請求項１に記載の骨セメント。
前記物質がＮ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコリド（ＰＥＧ）、セルロース、および、セルロース誘導体からなる群から選択される物質の混合物または混和物を、前記骨セメント中にミクロ細孔構造を形成するのに効果的な濃度で含む、請求項１に記載の骨セメント。
流体相を有する骨セメントであって、該骨セメントは、
ある量のメチルメタクリレートモノマー；
メチルメタクリレート重合化剤；および
該メチルメタクリレートモノマーと該メチルメタクリレート重合化剤との間の重合反応を改変するための、そして骨の弾性率に適合するように該骨セメントの弾性率を低下させるための、該流体相の５０％〜６０％を構成する量のＮ−メチルピロリドン
を含む、骨セメント。
前記骨セメントの弾性率が５０ＭＰａと２０００ＭＰａの間である、請求項７に記載の骨セメント。
骨粗鬆症の骨と実質的に適合する弾性率を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の骨セメント。
骨セメントを形成する方法であって、以下：
モノマーと重合化剤を混合することを含む、流体相を形成する工程；
該流体相へ粉末相を加える工程；
骨の力学的性質を確認する工程；および
該流体相へ混和性物質を加えて、該骨の力学的性質に実質的に適合するように硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程
を包含する方法。
前記流体相へ放射線不透過剤を加える工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
前記流体相へ前記粉末相を加える工程が、該流体相へポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）粉末を加える工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
前記流体相へ前記粉末相を加える工程が、該流体相へヒドロキシアパタイト粉末を加える工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
前記流体相へ前記混和性物質を加えて、前記硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程が、該流体相へ混和性物質を加えて、骨の弾性率に実質的に適合するように硬化骨セメントの弾性率を低下させる工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
前記流体相へ前記混和性物質を加えて、前記硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程が、該流体相へ混和性物質を加え、骨の圧縮降伏応力に実質的に適合するか、または骨の圧縮降伏応力を超えるように、硬化骨セメントの圧縮降伏応力を低下させる工程を包含する、請求項１０に記載の方法。
硬化後に前記混和性物質を水で置換し、前記硬化骨セメント中にミクロ細孔を形成し、硬化骨セメントの力学的性質を改変する工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
前記骨が骨粗鬆症の骨である、請求項１０に記載の方法。
前記流体相へ粉末相を加える工程が、５０ＭＰａと２０００ＭＰａとの間の弾性率を有する硬化骨セメントを形成する、請求項１０に記載の方法。