KR20230164271A - 실리콘 혼합 골 시멘트 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대하여 실리콘 전구체가 0.01 이상 20% 미만으로 포함되는 골 시멘트 조성물과 이로부터 제조된 골 시멘트와 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, 실리콘은 매우 간단한 제조 방법으로 골 시멘트와 혼합할 수 있으며 내열성과 낮은 기계적인 강성을 가지고 있기 때문에 골 시멘트와 혼합 시 발생하는 높은 중합 열 과 기계적인 강성을 감소시킬 수 있다. 이로 인해 실리콘 혼합 골 시멘트는 다양한 척추 성형술 합병증(주변 세포 및 조직의 괴사 및 척추 인접 골절 발생 등)이 발생할 수 있는 위험성을 줄일 수 있다. 또한 생체적합하고 유동성을 가지는 실리콘은 척추 성형술 시 주변 조직 및 세포에 영향을 주지 않을 뿐만 아니라, 주입성을 향상시킬 수 있고 골 시멘트가 경화되는 시간을 지연시킬 수 있기 때문에 실리콘 혼합 골 시멘트는 정형외과 시술의가 천천히, 손쉽게 주입할 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
Description
본 발명은 실리콘 혼합 골 시멘트 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상세하게는 실리콘을 골 시멘트에 첨가하여 골 시멘트의 기계적 강성과 중합 온도를 낮추어 척추 성형술에 적합한 유연성을 가지도록 한 실리콘 혼합 골 시멘트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
척추 성형술은 척추 압박 골절에 대한 치료로써 보편적으로 사용되며, 압박 골절로 인한 요통을 완화하기 위해 골절된 척추골에 골 시멘트를 주입하는 시술이다. 척추성형술을 시술하게 되는 주된 원인은 골다공증이며 압박 골절 치료를 위해 주로 경피적 척추 성형술 (Vertebroplasty) 또는 풍선 척추 성형술 (Kyphoplasty)을 시행한다.
척추 성형술에 사용하는 골 시멘트는 PMMA (Polymethylmethacrylate)계 골 시멘트(이하 골 시멘트)가 현재까지 널리 사용되고 있다. 상기 골 시멘트는 분말 부분과 액상 부분으로 구성되어 있으며, 두 구성물을 혼합해 페이스트를 제조한다. 골 시멘트 페이스트는 경화되는 과정을 통해서 고체 물질로 바뀌는데, 이는 골 시멘트 분말에 포함된 중합 개시제가 액상에 포함된 유기 매트릭스와 혼합되면서 고분자 물질로 바꾸어주기 때문이다. 골 시멘트 페이스트는 섞인 직후부터 수 분간 유동성을 지니며, 그 후 단단하게 경화되어서 주위 조직과 결합하는 것이 가능하게 된다. 이 같은 특징으로 인해 골 시멘트는 골 조직에 접착이 가능해지며 뼈와 임플란트 사이의 빈 공간을 채워주어 둘 사이를 고정하는 역할을 한다. 또한, 주사기를 이용해 환부에 주입하여 골다공증으로 인해 생긴 골 결손부를 수복할 수 있다.
하지만 이러한 골 시멘트에 의해서 시술 후 합병증이 발생하기도 한다. 대표적인 척추 성형술의 합병증은 골 시멘트가 중합되면서 발생하는 열로 인해 주변 골 조직이 괴사되거나, 경화된 골 시멘트가 척추보다 단단한 강성을 지녀 인접 척추 분절에 새로운 골절을 생성하는 것이다. 또한 시술한 골 시멘트가 굳기 전, 다른 장기나 조직으로 누출되어서 폐색증이 일어나는 것도 합병증을 발생시키는 요인이 될 수 있으며 이러한 문제점은 골 시멘트의 재료 차원에서 개선이 필요하다.
현재까지 척추 성형술 관련 합병증 및 합병증 발생의 위험성을 낮출 수 있는 골 시멘트 제조 방법들이 지속적으로 연구되고 있지만, 제조 방법이 어려우며 첨가될 수 있는 재료가 제한적이기 때문에 개발 사례는 매우 적은 실정이다. 또한, 첨가될 수 있는 재료가 제한될 수밖에 없는 이유는 골 시멘트를 환부에 주입 시, 재료가 주입성에 영향을 주지 않아야하며 고체인 경우, 입자의 크기가 제한될 수 있기 때문이다. 그리고 첨가되는 재료는 골 시멘트 중합 반응 시 중합 열을 견뎌야하기 때문에 순간적인 고온에서도 안정해야하며 X-ray 조영에도 문제가 없어야 한다. 또한 유동성이 있는 재료일 경우, 다른 장기로 누출될 위험성이 없어야 하는 등의 여러 가지 조건이 요구되기 때문이다.
이에 대한 종래기술을 살피면, 한국공개특허 2008-0099269에서는 (a) 골 시멘트 및 (b) 상기 골 시멘트 내 함유된 입자를 포함하는 복합재로, 상기 복합재가 적어도 2개의 상이한 비-제로(non-zero) 국소 입자 농도를 갖는 입자를 함유하며, 당해 국소 입자 농도는 목적하는 위치에서 목적하는 수치를 갖도록 조절되는 복합재를 제시하였으며, 상기 특허에서 사용된 골 시멘트는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 폴리알카노에이트, 폴리에테르우레탄, 폴리카보네이트 우레탄, 폴리실록산우레탄 및 폴리플루오로에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분을 포함하는 기술을 제시하였다.
또한, 미국등록특허 US 9,233,188에서는 a)적어도 하나의 유기 중합체; b)래디컬 중합을 위한 하나의 단량체; c)적어도 하나의 중합 개시제; d)적어도 하나의 입자상 무기 첨가제를 포함하는 골다골증 골 조직 강화를 위한 골시멘트 조성물을 제시하였으며, 여기서 상용된 입자상 무기첨가제는 HO-Si 그룹들을 포함하는 실리콘 옥사이드를 제시하였다.
아직까지는 종래 PMMA 골 시멘트를 사용함에 따른 한계점을 극복하여, 골 시멘트 중합 시 발생하는 열이 적고 척추골과 비슷한 물리적 강성을 지니는 척추 성형술 환자의 합병증을 줄일 수 있는 골 시멘트는 요원한 상태이므로 이를 해결할 수 있는 새로운 제품의 개발이 필요하다.
이에 본 발명에서는 생체적합성을 가지는 실리콘 화합물을 골 시멘트에 혼합하는 간단한 방법으로 골 시멘트의 높은 중합 온도를 낮출 수 있고, 종래 PMMA 골 시멘트에 유연성을 부여하여 척추골보다 높은 강성을 개선하여 척추 성형술의 합병증 발생 위험성을 낮출 수 있는 골 시멘트를 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 골 시멘트와 혼합된 실리콘에 의해 중합 온도를 조절할 수 있도록 한 상기 특징을 가지는 골 시멘트의 제조방법을 제공하는 데도 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 골 시멘트는 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대하여 실리콘 전구체가 0.01 이상 20% 미만으로 포함되는 골 시멘트 조성물로부터 제조된 것일 수 있다.
상기 베이스 성분은 분말 상과 액상을 포함하는 PMMA가 바람직하다.
상기 실리콘 전구체는 경화제가 첨가되어 경화되는 것일 수 있다.
상기 실리콘 전구체와 경화제는 1:1 ~ 100:1의 중량비로 구성되는 것일 수 있다.
상기 실리콘 전구체는 디메틸실리콘(Dimethyl Silicone)류; 메틸페닐실리콘 (Methylphenyl silicone)류; 메틸하이드로겐 실리콘 (Hydrogenmethyl silicone)류; 메틸하이드록시 실리콘 (Methylhydroxy silicone)류; 플루오로 실리콘(Flouro silicone)류; 및 알킬기 (Alkyl group), 지방산기(Fatty acid group), 아미노기 (Amino group), 및 에폭시기 (Epoxy group)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 변성된 실리콘류 중에서 선택되는 단독 또는 2종 이상일 수 있다.
상기 실리콘 전구체는 -45 ~ 200°범위의 열안정성을 가지는 것이 바람직하다.
이러한 본 발명에 따른 실리콘 혼합 골 시멘트의 제조방법은 혼합 믹서에 분말 상의 골 시멘트, 실리콘 전구체, 실리콘 경화제 및 액상의 골 시멘트를 순차적으로 첨가하는 단계, 상기 액상의 골 시멘트에 포함된 메틸메타크릴레이트 모노머가 분말 상에 포함된 중합개시제에 의해 중합반응이 이루어져 폴리메틸메타크릴레이트를 형성시키는 단계, 및 상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응이 이루어지는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응은 별도의 가열 조건없이 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응에서 발생된 열에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 중합 반응에 의해 발생된 열에 의해 실리콘의 경화 반응은 가속되어 그 경화 시간을 단축시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응은 실리콘 전구체와 경화제의 경화반응에 의해 중합열이 분산되어 중합 온도를 저하시킬 수 있다.
결과적으로 본 발명에 따른 골 시멘트는 PMMA 수지의 중합반응과 실리콘 전구체의 경화반응으로 형성된 경화물일 수 있다.
또한, 상기 골 시멘트 형성을 위해 사용된 PMMA 베이스의 경도가 첨가된 실리콘 전구체에 의해 저하되어 유연성을 가지는 것일 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 골 시멘트는 일반적으로 사용하는 PMMA 골 시멘트보다 강성이 낮아 척추 성형술에 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 골 시멘트에 첨가된 실리콘 전구체는 골 시멘트 내부에 균일하게 분산되어 있는 특징을 가진다.
이러한 본 발명에 따른 실리콘 포함 골 시멘트는 세포 생존율이 99% 이상으로 세포 독성을 가지지 않는 특징을 가진다.
본 발명에 따르면, PMMA 골 시멘트가 척추골보다 높은 경도로 인한 골 시멘트 시술 후 합병증인 골절 위험을 기계적으로 유연한 특성을 가지는 실리콘 화합물을 첨가함으로써 해결하였고, 골 시멘트가 중합되면서 발생하는 열로 인해 주변 골 조직이 괴사되는 시술 후 합병증 문제를 실리콘 전구체와 첨가된 경화제의 경화 반응을 통하여 열을 흡수하도록 함으로써 골 시멘트의 중합 온도를 낮출 수 있고, 중합 열로 인한 합병증 문제도 해결함으로써 척추 성형술 시 유용하게 사용될 수 있는 효과를 기대할 수 있다.
결과적으로 실리콘 전구체는 골 시멘트에 유연성을 부여하여 골 시멘트의 주입성을 향상시키며, 골 시멘트의 경화 시간을 지연시켜 임상의에게 골 시멘트를 천천히, 손쉽게 주입할 수 있도록 실제적인 도움을 줄 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 골 시멘트의 재료 및 용량을 나타낸 표이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 골 시멘트의 제조과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 실험예 2에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 최고온도 및 경화시간 측정값을 나타낸 표이다.
도 4은 실험예 3에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 압축 강도를 나타낸 그래프이다.
도 5은 실험예 3에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 압축 강성을 나타낸 그래프이다.
도 6는 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 주입성을 평가하기 위해 각각의 골 시멘트가 주사기에서 방출될 때 필요한 힘을 N값으로 나타낸 그래프이다.
도 7는 실리콘이 혼합된 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)가 주사기에서 방출될 때, 실리콘과 골 시멘트의 분리되는 정도를 관찰한 사진이다.
도 8은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 주사전자현미경 사진이다.
도 9은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 XRF 분석 결과이다.
도 10은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 EDS-mapping 결과이다.
도 11은 실험예 7의 방법에 따라 제조된 실시예1, 비교예 1, 대조군 1 및 대조군 2의 세포 생존율을 나타낸 표와 세포 수를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 골 시멘트의 제조과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 실험예 2에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 최고온도 및 경화시간 측정값을 나타낸 표이다.
도 4은 실험예 3에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 압축 강도를 나타낸 그래프이다.
도 5은 실험예 3에 따라 제조한 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 압축 강성을 나타낸 그래프이다.
도 6는 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2의 골 시멘트의 주입성을 평가하기 위해 각각의 골 시멘트가 주사기에서 방출될 때 필요한 힘을 N값으로 나타낸 그래프이다.
도 7는 실리콘이 혼합된 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)가 주사기에서 방출될 때, 실리콘과 골 시멘트의 분리되는 정도를 관찰한 사진이다.
도 8은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 주사전자현미경 사진이다.
도 9은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 XRF 분석 결과이다.
도 10은 실시예 1과 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 EDS-mapping 결과이다.
도 11은 실험예 7의 방법에 따라 제조된 실시예1, 비교예 1, 대조군 1 및 대조군 2의 세포 생존율을 나타낸 표와 세포 수를 나타낸 그래프이다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 경우 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는 (comprising)"은 언급한 형상들, 숫자, 단계, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 그룹들의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다.
본 발명은 실리콘 혼합 골 시멘트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 실리콘 혼합 골 시멘트는 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대하여 실리콘 전구체가 0.01 이상 20% 미만으로 포함되는 골 시멘트 조성물로부터 제조되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 골 시멘트에서 상기 ‘베이스 성분’은 골 시멘트 형성을 위해 기본적으로 포함되는 구성으로, 분말 상과 액상을 포함하는 PMMA를 이용하는 것이 바람직하다.
상기 분말 상에는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 중합개시제, 및 조영제를 포함하여 이루어질 수 있다. 상기 중합개시제는 이하의 액상에 포함되는 MMA 모노머와 중합 반응하여 PMMA를 형성할 수 있도록 하는 역할을 하며, 그 종류가 특별히 한정되지 않고 MMA 모노머의 중합개시제로 공지된 물질을 사용할 수 있다. 상기 중합개시제가 액상에 포함되는 경우 MMA와 중합반응이 이루어질 수 있기 때문에 반드시 분말 상에 포함되도록 해야 한다.
상기 조영제는 골 시멘트 시술 시 확인을 위한 성분으로 통상적으로 사용하는 제품이면 어느 것이나 무방하다.
또한, 액상에는 메틸메타크릴레이트(Methyl methacrylate, MMA) 모노머, 가속화제 및 안정화제를 포함하여 이루어질 수 있다. 상기 가속화제와 안정화제는 중합 반응 시 필요한 성분들로서 공지된 물질을 이용할 수 있다.
본 발명에서는 상기 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분으로서 골 시멘트 제조를 위해 시판 중인 분말 상과 액상으로 구성된 제품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 시멘트는 특별히 이러한 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대하여 실리콘 전구체가 1 내지 20%로 포함시켜 이루어질 수 있다.
본 발명에서 사용된 ‘실리콘 전구체’라 함은 최종 물질을 의미하는 것이 아니라 여기에 추가로 경화제 등이 혼합되어 경화되기 전 단계의 물질을 포함하는 의미이다.
이러한 본 발명의 실리콘 전구체는 구하기 쉽고 다양한 의료분야에서 널리 사용되고 있는 생체적합한 소재이고, 적절한 유동성을 가진다. 또한, 상기 PMMA 골 시멘트의 중합 반응은 골 시멘트 분말 성분에 포함된 개시제가 80℃의 온도에서 활성화되어 반응이 시작되기 때문에 여기에 견딜 수 있는 내열성을 가진 첨가제가 요구되는데 실리콘 화합물은 내열성이 우수하여 상온에서뿐만 아니라 고온에서도 경화가 가능하기 때문에 골 시멘트와 혼합하여 사용이 가능한 특성을 가진다.
이러한 특성으로 인해 PMMA 골 시멘트의 중합 반응 시 발생되는 높은 중합 열을 상기 실리콘 전구체가 흡수·분산시켜 경화반응이 일어나기 때문에 골 시멘트 중합의 중합 온도를 낮추는 효과를 가진다. 따라서, 본 발명에서는 실리콘 전구체와 경화제가 반응할 때 별도의 가온 과정을 거치지 않고도 PMMA의 중합 열로 경화 반응이 이루어질 수 있는 특징을 가진다.
오히려 실리콘은 경화 온도가 높을수록 경화 시간이 단축되기 때문에, 골 시멘트의 중합열에 의해 빠르게 경화되어 인체 내 골 시멘트 주입 시 실리콘이 누출되는 위험성을 줄일 수 있는 효과를 가진다.
이러한 실리콘은 가소제로도 사용될 만큼 재료 성질이 유연하고 경화된 후에도 유연성을 그대로 가지고 있기 때문에 골 시멘트와 혼합 시, 페이스트에 유연성을 부여하여 종래 PMMA 골 시멘트가 척추 뼈보다 오히려 높은 기계적 강성(경도)을 실리콘을 혼합시킴으로써 낮출 수 있다.
상기와 같은 특성을 가지는 본 발명에 따른 실리콘 전구체는 실리콘 베이스와 경화제로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 실리콘 베이스와 경화제는 1:1 ~ 100:1의 중량비로 포함되는 것이 적절한 경화 반응이 이루어질 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 실리콘 전구체는 디메틸실리콘(Dimethyl Silicone)류; 메틸페닐실리콘 (Methylphenyl silicone)류; 메틸하이드로겐 실리콘 (Hydrogenmethyl silicone)류; 메틸하이드록시 실리콘 (Methylhydroxy silicone)류; 플루오로 실리콘(Flouro silicone)류; 및 알킬기 (Alkyl group), 지방산기(Fatty acid group), 아미노기 (Amino group), 및 에폭시기 (Epoxy group)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 변성된 실리콘류 중에서 선택되는 단독 또는 2종 이상이 바람직하다.
상기 실리콘 전구체는 -45 ~ 200°범위의 열안정성을 가지는 특징을 가진다.
상기 실리콘 전구체는 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상의 중량 대비 0.01 이상 20% 미만으로 포함되며, 실리콘 전구체의 함량이 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상의 중량 대비 1% 미만인 경우에는 그 양이 너무 적어 효과가 미흡하고, 20% 이상 초과하는 경우에는 주입 시 실리콘이 분리되는 문제가 있어 바람직하지 못하다. 실리콘이 분리되어서 방출되면 체내 주입 시 누출될 가능성이 있으므로 과도한 실리콘의 첨가는 본 발명에서 목적하는 골 시멘트를 획득할 수 없어 바람직하지 못하다.
이러한 본 발명에 따른 골 시멘트의 제조방법을 이하에서 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 골 시멘트는 진공 펌프를 연결할 수 있는 혼합 믹서(골 시멘트 건에 연결할 수 있는 주사기 믹서 또는 골 시멘트 전용 진공 믹서 중 하나)에 분말 상의 골 시멘트, 실리콘 전구체, 실리콘 경화제 및 액상의 골 시멘트를 순차적으로 첨가하는 단계, 상기 액상의 골 시멘트에 포함된 메틸메타크릴레이트 모노머가 분말 상에 포함된 중합개시제에 의해 중합반응이 이루어져 폴리메틸메타크릴레이트를 형성시키는 단계, 및 상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응이 이루어지는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.
본 발명에서는 PMMA 골 시멘트의 중합 반응의 반응열을 실리콘 전구체의 경화반응시 이용하는 것이기 때문에 PMMA 베이스 성분과 실리콘 전구체, 경화제의 주입 순서가 매우 중요하다. 또한 PMMA 골 시멘트의 중합 반응이 실리콘의 경화반응보다 더 빠르게 일어나기 때문에 MMA 모노머가 포함된 골 시멘트 액상을 모든 재료 중 가장 마지막 순서에 넣어야 한다.
만일 상기 재료 투입 순서가 변경되는 경우에는 본 발명에서 의도하는 PMMA 중합 반응열에 의한 실리콘 전구체의 경화반응이 제대로 이루어질 수 없고, PMMA 중합반응이 빠르게 진행되어 버리기 때문에 유의해야 한다.
통상 실리콘 화합물은 상온에서도 경화 반응이 일어나지만 24시간 이상의 시간이 걸리는 단점이 있다. 따라서 업계에서는 인위적으로 온도를 높여서 실리콘의 경화반응을 수행한다.
그러나, PMMA 골 시멘트의 중합 반응은 100℃ 근처로 올라가기 때문에 이때 발생된 열을 받아서 실리콘의 경화 반응(흡열반응) 시 자동적으로 실리콘이 경화가 이루어지도록 한 것이다. 결과적으로 상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응은 별도의 가열 조건없이 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응에서 발생된 열에 의해 수행될 수 있는 특징을 가진다.
또한, 상기 PMMA 중합 반응에 의해 발생된 열에 의해 실리콘의 경화 반응은 가속되어 그 경화 시간을 단축시킬 수 있는 효과를 가진다.
상기 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응은 실리콘 전구체와 경화제의 경화반응에 의해 중합열이 분산되어 중합 온도를 낮출 수 있는 특징을 가진다.
최종 본 발명에 따른 골 시멘트는 PMMA 수지의 중합반응과 실리콘 화합물의 경화반응으로 형성된 경화물 형태를 가진다.
이러한 본 발명에 따른 골 시멘트는 골 시멘트 형성을 위해 사용된 PMMA의 높은 경도가 첨가된 실리콘에 의해 저하되어 유연성을 가짐으로써 시술 후 추가적인 척추 골절 등의 문제를 미연에 방지할 수 있고, 뼈를 보호할 수 있다.
상기 골 시멘트는 비교적 유연성이 요구되는 척추 성형술에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 이하의 실시예에서는 특정 화합물을 이용하여 예시하였으나, 이들의 균등물을 사용한 경우에 있어서도 동등 유사한 정도의 효과를 발휘할 수 있음은 당업자에게 자명하다.
실시예 1: 실리콘 10중량% 혼합 골 시멘트 제조
척추성형술에 사용하기 위해서 주사용으로 개발된 방사선 비투과성 PMMA 골 시멘트를 사용하였다. 골 시멘트의 분말에는 PMMA 분말과 개시제, 조영제가 포함되어 있고 경우에 따라서 항생제가 들어있을 수 있다. 액상은 MMA (Methyl methacrylate) 액상과 가속화제 그리고 안정화제로 구성된 CMW3 골시멘트 (Depuy 사)을 사용하였다.
골 시멘트에 혼합되는 실리콘은 전구체와 경화제로 구성되며 무색투명하고 -45 ~ 200°범위의 내열성을 가지는 Sylgard 184 (Dow corning사)을 사용했다.
진공 펌프를 연결할 수 있는 혼합 믹서(골 시멘트 건에 연결할 수 있는 주사기 믹서)에 골 시멘트 분말, 실리콘 전구체, 실리콘 경화제 그리고 골 시멘트 액상 순으로 첨가하였다. 골 시멘트 분말과 액상 비율은 2:1 중량비가 되게 하고, 실리콘 전구체와 경화제는 10:1의 중량비로 넣었다. 상기 실리콘 베이스는 골 시멘트 분말의 중량에 대하여 10%로 넣었다. (도 1 참조)
혼합 믹서에 재료를 넣은 다음, 믹서 뚜껑을 닫고 진공 펌프를 이용하여 믹서 내부를 진공 상태로 만들었다. 진공 상태가 되었을 때부터 약 1분 동안 믹서에 연결된 손잡이를 돌려 첨가물들을 교반하면 실리콘이 분포되어 겉면에 실리콘 고유의 광택이 도는 실리콘 혼합 골 시멘트 페이스트를 제조할 수 있다(도 2 참조).
비교예 1 : 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(PMMA 골 시멘트)의 제조
실시예 1에서 골 시멘트 혼합 믹서에 골 시멘트 분말과 액상만을 첨가하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
비교예 2 : 실리콘 20중량% 혼합 골 시멘트의 제조
상기 실시예 1에서 실리콘 베이스의 첨가량을 골 시멘트 분말 대비 20중량%를 첨가하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 진행하였다.
실험예 1 : 골 시멘트의 중합 최고 온도 및 경화 시간 측정
상기 실시예 1 비교예 １~2에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 ISO 5833 기준 규격에 따라 중합 최고 온도와 경화 시간을 측정하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.
먼저 테프론 (PTFE) 소재의 골 시멘트 시험 틀의 중앙 홈에 직경이 0.5 mm인 열전대를 연결하여, 시험 틀 위에 열전대가 나오도록 설치하였다. 그 후 상기 실시예 1~2 비교예 1에 따라 제조한 골 시멘트 페이스트 25 g을 시험 틀에 10 cc 주사기를 이용하여 채운 다음 중합 온도가 떨어질 때까지 측정하였다.
결과 분석은 2개 또는 4개의 중합 최고 온도 값의 평균을 계산하여 1°단위로 기록하고 이 결과를 최고 온도로 한다. 경화시간은 시험 당시에 측정한 실내 온도에 중합 최고 온도를 더해서 절반으로 나눈 값을 경화 온도로 하고, 경화 온도까지 올라가는 데 소요되는 시간을 경화 시간으로 한다. 경화 시간은 5초 단위로 기록하며 2개 또는 4개의 골 시멘트에 대한 평균값을 계산하여 가장 근사한 15초 단위로 계산한 값을 기록하였다.
도 3을 참조하면, 실리콘의 혼합 유무에 따라, 실리콘의 혼합 비율에 따라 중합 최고 온도가 차이가 나는 것을 확인할 수 있다. 자세하게는 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)보다 실리콘이 골 시멘트 분말의 중량 대비 10~20% 혼합된 골 시멘트의 중합 온도가 각각 약 23%, 39%가 감소하였다. 따라서 실리콘의 첨가 유무가 중합 온도에 영향을 미치며, 실리콘 첨가 비율이 증가할수록 중합 온도가 낮아지는 것을 확인하였다.
또한 경화 시간은 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)보다 실리콘을 혼합한 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)의 경화 시간이 약 6~11% 가량 지연된 것을 알 수 있다.
이러한 결과로부터 본 발명에 따라 제조된 실리콘 혼합 골 시멘트는 PMMA 반응에서 발생되는 중합열을 실리콘 경화반응에 사용함으로써 중합 온도를 효과적으로 낮출 수 있으며, 이로 인해 중합반응 시 발생되는 중합 열로 인한 척추 성형술 시 주변 골조직의 괴사 위험성을 낮출 수 있을 뿐만 아니라 시술의에게 안정적인 골 시멘트 주입 시간을 제공할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2 : 골 시멘트의 압축 강도 및 압축 강성 측정
실리콘 혼합에 따른 PMMA 골 시멘트의 압축강도 변화를 측정하기 위하여 상기 실시예 1, 비교예 1~2에 에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 ISO 5833 기준 규격에 따라 압축 강도 및 압축 강성을 측정하였으며, 그 결과를 각각 도 4와 도 5에 나타내었다. 압축 강도는 압축 수직 하중에 의해 시료가 파괴될 때의 하중을 단면적으로 나눈 값으로서, 제조된 골 시멘트가 어느 정도까지의 힘(하중)을 버틸 수 있는 지 알아보기 위해 측정하였고, 압축 강성은 힘과 변형률 곡선 (stress vs strain)에서 초기 기울기에 해당하는 값을 말하며 골 시멘트의 딱딱한 정도를 측정한 것이다.
실험 방법은 ISO 5833 기준 규격을 준수하는 테프론 (PTFE) 소재 골 시멘트 주형틀에 상기 실시예 1, 비교예 1~2에 따라 제조한 골 시멘트를 10 cc 주사기를 이용해 주형틀의 구멍을 채운다. 경화가 끝나면 주형틀과 분리하여 20 mm/min의 크로스헤드 속도로 측정하였고 하중 변형 곡선을 나타내거나, 시편이 깨지면 기기의 작동을 중지하였다.
다음 도 4를 참조하면, 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1), 실리콘이 각각 10%, 20% 혼합된 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)의 압축강도가 106, 83, 65 Mpa로 실리콘의 혼합 유무에 따라, 또한 첨가 비율이 증가할수록 압축강도가 감소하는 양상을 확인할 수 있다. 즉, 높은 경도를 가지는 PMMA 골 시멘트가 실리콘의 혼합으로 그 강성이 낮아져 유연성을 가지는 것으로 나타났다.
또한 압축 강성을 측정한 다음 도 5를 참조하면, 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)와 실리콘을 10중량%로 혼합한 골 시멘트(실시예 1)는 압축 강성이 약 50%가 감소하였다. 그러나, 실리콘 혼합 함량에 따라서는 실시예 1, 비교예 2에서 골 시멘트 간의 유의한 차이는 나타나지 않았다.
이러한 결과로부터 실리콘을 혼합한 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)는 실리콘을 혼합하지 않은 골 시멘트(비교예 1)과 비교했을 때 기계적인 강성이 낮으며 임상에서 척추 성형술을 시술할 때 인접한 척추골의 골절 위험성을 낮추는 효과를 기대할 수 있다.
실험예 3 : 골 시멘트의 주입성 측정
상기 실시예 1, 비교예 1~2에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 주사기에 주입한 후, 만능재료시험기 (UTM)를 통해 골 시멘트를 방출하여 주입성을 측정하였으며 결과를 도 6에 나타내었다. 실험 방법은 실시예 1, 비교예 1~2에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 10 cc 주사기에 채운 후, 10 cc 주사기 전용 고정 틀을 이용해 고정한다. 그리고 만능재료시험기의 10 kN 로드셀 바로 아래에 위치시키고 주사기 뒤쪽에 플런저 대신 단단한 알루미늄 막대를 고정한다. 크로스헤드 속도는 20 mm/min으로 하고 골 시멘트가 주사기로부터 모두 방출이 되면 기기 작동을 중지시켰다.
다음 도 6을 참조하면, 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)는 처음 플런저를 밀 때 약 21 N의 힘이 필요하지만 실리콘 혼합 골 시멘트(실시예 1, 비교예 2)는 약 10~15 N 사이의 비교적 적은 힘을 필요로 하는 것을 알 수 있다. 따라서 실리콘 첨가 유무에 따라, 실리콘의 혼합 비율이 높아질수록 골 시멘트 주입성이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 실리콘 혼합 골 시멘트 (실시예 1, 비교예 2)가 주사기에서 방출되어 나오는 양상을 관찰한 다음 도 7을 참조하면, 실리콘이 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)에서는 상 분리되는 문제가 없으나, 실리콘이 20% 혼합 골 시멘트(비교예 2)에서는 실리콘과 골 시멘트가 분리되어 나오는 것을 확인하였다. 이처럼 실리콘이 분리되어서 방출되면 체내 주입 시 누출될 가능성이 있으므로 과도한 실리콘의 첨가는 바람직하지 못함을 확인할 수 있으며, 최종 골 시멘트에 포함되는 실리콘의 함량은 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대해 20% 미만으로 포함되어야 함을 확인하였다.
실험예 4 : 골 시멘트의 구조 확인
상기 실시예 1, 비교예 1에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 실험예 2에 따라 골 시멘트 주형틀에서 경화시켜 시편을 제조하였고, 시편의 세로 단면을 절단하여 그 단면을 주사전자현미경 (SEM)을 통해 관찰하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
다음 도 8을 참조하면, 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)는 중합열이 방출되면서 다공성 구조가 형성되었고 그 안에는 불규칙한 모양과 크기를 가진 기공들이 생성된 것을 확인하였다. 이에 비해 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)는 실리콘이 첨가되면서 내부의 기공들이 막혀 있고, 육안으로 보이는 기공들이 비교예 1에 비해 그 수가 현저히 적었다. 즉, 실리콘 혼합 골 시멘트에 비해 실리콘을 포함하지 않은 골 시멘트(PMMA 골 시멘트)는 기공이 뚜렷하게 많이 관찰되고 크기가 더 큰 기공들이 발견됨을 알 수 있다. 결과적으로 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)는 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)와 구조를 비교했을 때 실리콘 첨가에 의한 기공 수에 차이가 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 5 : X선 형광 분석 (XRF 정량분석)을 통한 골 시멘트에서 규소(Si) 성분의 정량 분석
상기 실시예 1, 비교예 1에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 실험예 4에 따라 시편을 제조하였고, 시편의 세로 단면을 X선 형광분석 (XRF 정량분석)을 통해 정량 분석하여 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9를 참조하면, 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)는 실리콘의 주성분인 규소 (Si)가 시료 전체 중량% 대비 약 1.9%가 함유되어 있음을 알 수 있다. 이는 골 시멘트 자체에 포함된 성분은 아니고 실시예 1에 따라 진공 펌프와 골 시멘트 혼합 믹서를 사용하는 과정에서 혼입된 규소로 예상된다.
그러나, 실리콘을 10% 혼합한 골 시멘트(실시예 1)는 규소가 시료 전체 중량% 대비 약 11.5%가 함유되어 있음을 확인하였다. 실리콘이 혼합되지 않은 골 시멘트(비교예 1)에 규소가 약 1.9% 함유되어 있는 점을 감안하면, 동일한 방법으로 제조된 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)에 실리콘에서 유래된 규소가 약 10% 포함되어 있음을 알 수 있으며, 이는 최초 첨가된 실리콘 전구체를 모두 포함하고 있음을 확인할 수 있다.
실험예 6 : 에너지분산형 분광분석법 (EDS mapping)을 이용한 골 시멘트에서 실리콘 분포 양상 확인
상기 실시예 1, 비교예 1에 따라 각각 제조된 골 시멘트를 실험예 4에 따라 시편을 제조하였고, 시편의 세로 단면을 사포로 연마하여 EDS mapping을 통해 실리콘 분포 양상을 관찰하였으며 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10을 참조하면, 청록색으로 분포되어 있는 부분이 규소의 분포 양상을 나타낸 것인데, 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)는 규소가 어느 한쪽에 모여 있지 않고 전체적으로 고르게 분포되어 있는 것을 관찰하였다. 이를 통해 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1)에 첨가된 실리콘은 골 시멘트 내부에서 균일하게 존재하는 것을 확인하였다.
실험예 7 : 골 시멘트의 세포 생존율 분석
상기 실시예 1, 비교예 1에 따라 제조된 골 시멘트의 용출물을 세포에 처리하여 세포생존율 분석을 통한 세포독성을 확인하였으며 그 결과를 도 11에 나타내었다. 용출물은 ISO 10993-12 기준 규격에 준수하여 제조하였고, 용출물 처리를 하지 않고 세포 배양 배지를 처리한 군(세포배양배지)을 대조군 1과 실리콘의 독성 확인을 위하여 경화된 실리콘 용출물을 처리한 군을 대조군 2로 하여 비교하였다.
제조된 용출물을 세포에 처리한 후의 섬유아세포의 생존율 및 증식률을 Cell Counting Kit-8 (CCK-8) assay를 실시하여 정량화 하였다. 세포 생존율은 각 용출물을 처리한 군의 평균 증식 세포 수에 용출물 처리를 하지 않고 세포 배양 배지를 처리한 군(세포배양배지, 대조군 1)의 평균 증식 세포 수를 나눈 계산 값의 백분율로 나타내었다.
다음 도 11을 참조하면, 용출물 처리를 하지 않고 세포 배양 배지를 처리한 군(세포배양배지)을 대조군 1과 비교했을 때 PMMA 골 시멘트(비교예 1), 실리콘 10% 혼합 골 시멘트(실시예 1) 그리고 실리콘(대조군 2) 모두 유사한 세포 생존율을 가짐을 확인할 수 있다. 따라서, 이러한 결과로부터 본 발명에 따라 골 시멘트에 혼합된 실리콘이 척추성형술 시 주변 조직 및 세포에 이식되는 경우에도 특이한 영향을 끼칠 정도의 세포 독성을 가지지 않고 사용 가능함을 확인하였다.
Claims (17)
- 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분 중 분말 상 중량에 대하여 실리콘 전구체가 0.01 이상 20% 미만으로 포함되는 골 시멘트 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 골 시멘트 형성을 위한 베이스 성분은 분말 상과 액상을 포함하는 PMMA인 것인 골 시멘트 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 실리콘 전구체는 경화제가 첨가되어 경화되는 것인 골 시멘트 조성물. - 제 3 항에 있어서,
상기 실리콘 전구체와 경화제는 1:1 ~ 100:1의 중량비로 구성되는 것인 골 시멘트 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 실리콘 전구체는 디메틸실리콘(Dimethyl Silicone)류; 메틸페닐실리콘 (Methylphenyl silicone)류; 메틸하이드로겐 실리콘 (Hydrogenmethyl silicone)류; 메틸하이드록시 실리콘 (Methylhydroxy silicone)류; 플루오로 실리콘(Flouro silicone)류; 및 알킬기 (Alkyl group), 지방산기(Fatty acid group), 아미노기 (Amino group), 및 에폭시기 (Epoxy group)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 그룹으로 변성된 실리콘류 중에서 선택되는 단독 또는 2종 이상인 골 시멘트 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 실리콘 전구체는 -45 ~ 200℃ 범위의 열안정성을 가지는 것인 골 시멘트 조성물. - 혼합 믹서에 분말 상의 골 시멘트, 실리콘 전구체, 실리콘 경화제 및 액상의 골 시멘트를 순차적으로 첨가하는 단계,
상기 액상의 골 시멘트에 포함된 메틸메타크릴레이트 모노머가 분말 상에 포함된 중합개시제에 의해 중합반응이 이루어져 폴리메틸메타크릴레이트를 형성시키는 단계, 및
상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응이 이루어지는 단계를 포함하는 골 시멘트의 제조방법. - 제 7 항에 있어서,
상기 실리콘 전구체와 실리콘 경화제의 경화 반응은 별도의 가열 조건없이 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응에서 발생된 열에 의해 수행될 수 있는 것인 골 시멘트의 제조방법. - 제 8 항에 있어서,
상기 중합 반응에 의해 발생된 열에 의해 실리콘의 경화 반응은 가속되어 그 경화 시간을 단축시킬 수 있는 것인 골 시멘트의 제조방법. - 제 7 항에 있어서,
상기 메틸메타크릴레이트 모노머와 중합개시제에 의한 중합 반응은 실리콘 전구체와 경화제의 경화반응에 의해 중합열이 분산되어 중합 온도를 낮출 수 있는 것인 골 시멘트의 제조방법. - 제 7 항의 제조방법에 따라 제조된 골 시멘트.
- 제 11 항에 있어서,
상기 골 시멘트는 PMMA 수지의 중합반응과 실리콘 전구체의 경화반응으로 형성된 경화물인 것인 골 시멘트. - 제 11 항에 있어서,
상기 골 시멘트 형성을 위해 사용된 PMMA 베이스의 경도는 첨가된 실리콘에 의해 저하되어 유연성을 가지는 것인 골 시멘트. - 제 11 항에 있어서,
상기 골 시멘트는 척추 성형술에 사용되는 것인 골 시멘트. - 제 12 항에 있어서,
상기 골 시멘트는 첨가된 실리콘 전구체에 의해 실리콘 전구체 첨가 전에 비해 골 시멘트 내부의 기공들이 막힌 구조를 가지는 것인 골 시멘트. - 제 12 항에 있어서,
상기 골 시멘트에 첨가된 실리콘 전구체는 골 시멘트 내부에 균일하게 분산되어 있는 것인 골 시멘트. - 제 11 항에 있어서,
상기 골 시멘트는 세포 생존율이 99% 이상으로 세포 독성을 가지지 않는 것인 골 시멘트.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US20080099269A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-01 | Shigenori Sakikawa | Wheel Motor Device |
| US9233188B2 (en) | 2012-11-13 | 2016-01-12 | Heraeus Medical Gmbh | Polymethylmethacrylate bone cement |
-
2022
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Patent Citations (2)
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