KR20090125141A - 적합한 기계적 특성을 가지는 골 시멘트 - Google Patents

Abstract

단량체, 그리고 단량체와 완전히 혼합 가능한 비반응성 물질을 포함하는 골 시멘트가 나타난다. 결과로 생성된 경화된 골 시멘트는 재료의 강성도 변화와 같은 원하는 특성을 나타낸다. 강성도와 같은 변화된 특성은 뼈 특성에 합치하도록 맞춰질 수 있고 골 시멘트로 회복된 부분에 인접한 골절의 발생을 감소시킬 수 있다. 한 예로 척추성형술 처치에서 인접 척추체 골절이 포함된다.

Description

적합한 기계적 특성을 가지는 골 시멘트 {BONE CEMENT WITH ADAPTED MECHANICAL PROPERTIES}

관련 출원

이 특허 출원은 2007년 3월 2일에 출원되고 발명의 명칭이 "PMMA CEMENT WITH ADAPTED MECHANICAL PROPERTIES "인 미국 가출원 특허 60/904,673 및 2007년 8월 31일에 출원되고 발명의 명칭이 "PMMA CEMENT WITH ADAPTED MECHANICAL PROPERTIES"인 미국 가출원 특허 60/967,052을 우선권으로 주장하며, 상기 출원들은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.

골다공증 환자의 척추압박골절(vertebral compression factures)은 전형적으로 척추성형술(vertebroplasty)로 알려진 외과적 처치에 의하여 치료된다. 이러한 처치에서 골절된 척추체(vertebral body)는 골 시멘트(bone cement)로써 증강된다. 골 시멘트는 척추체에 주입되면 중합하고 경화하며, 골절을 안정시킨다. 환자의 통증 경감은 보통 즉각적이고, 척추성형술 처치는 높은 성공률을 특징으로 한다.

전형적으로, 골 시멘트는 주입 직전에 골-시멘트 분말(예를 들어 폴리-메틸-메타크릴레이트(PMMA)), 액체 단량체(예를 들어 메틸-메타크릴레이트 단량체(MMA)), x-선 조영제(contrast agent)(예를 들어 바륨 설페이트) 및 중합 반응의 활성제(예를 들어 N,N-디메틸-p-톨루이딘)를 혼합하여 유체 혼합물을 형성하여 제조된다. 안정화제(stabilizer), 약물(drug), 부형제(filler), 염료(dye) 및 섬유를 포함하지만 이들로 한정되지는 않은 다른 첨가제들 또한 골 시멘트에 포함될 수 있다. 성분들은 혼합되면 반응하여 즉시 중합을 일으키므로, 사용자가 원하는 골 시멘트를 형성할 준비가 될 때까지 골 시멘트의 성분들은 서로 분리되어 있어야 한다. 혼합되면 골 시멘트가 굳고 빠르게 경화하므로, 사용자는 매우 신속하게 작업해야 한다.

골 시멘트 조성물 및/또는 이들의 용도의 다른 예가 미국 특허 7,138,442; 미국 특허 7,160,932; 미국 특허 7,014,633; 미국 특허 6,752,863; 미국 특허 6,020,396; 미국 특허 5,902,839; 미국 특허 4,910,259; 미국 특허 5,276,070; 미국 특허 5,795,922; 미국 특허 5,650,108; 미국 특허 6,984,063; 미국 특허 4,588,583; 미국 특허 4,902,728; 미국 특허 5,797,873; 미국 특허 6,160,033; 및 EP 0 701 824에 논의되고, 이들의 개시는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.

전형적인 PMMA 골 시멘트의 탄성계수(elastic modulus)는 약 2-4 GPa이고, 골다공증 해면뼈(cancellous bone)의 탄성계수는 0.1-0.5 Gpa 범위에 있다. 이러한 강성도(stiffness)의 불합치는 일반적으로 증강된 척추체에 인접한 척추체의 추후 골절을 쉽게 하는 것으로 알려져 있다.

그러므로 주위 뼈의 강성도에 맞춰진 감소된 강성도를 가지는 골 시멘트를 수득하는 것이 본 발명의 목적이다. 이는 척추체의 증강 후 인접한 척추체 골절의 위험을 낮추기 위하여 효율적인 방법인 것으로 간주된다.

중합 시 수성 성분과 같이 혼합 불가능한 상(phase)을 PMMA에 도입하여 강성도를 감소시키는 것이 공지되고 이전에 기재되었다. 이는 감소된 강성도를 가지는 거대기공성(macroporous) 구조을 야기한다.

발명의 요약

본 발명은 단량체 및 실질적으로 단량체와 혼합 가능하고 실질적으로 중합 반응에 기여하지 않는 물질을 포함하는 골 시멘트에 관한 것이고, 본 발명의 한 구체예에서, 상기 물질은 N-메틸-피롤리돈이다. 다른 구체예에서, 상기 물질은 디메틸-설폭사이드(DMSO)이다. 다른 구체예에서, 상기 물질은 폴리에틸렌 글리콜라이드(PEG)이다. 다른 구체예에서 상기 물질은 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체이다. 다른 구체예에서, 상기 물질은 언급한 물질들 또는 다른 유사한 물질들의 혼합물(mixture) 또는 블렌드(blend)이다. 다른 구체예에서 상기 물질은 골 시멘트의 가교밀도(crosslink density)를 감소시킨다. 다른 구체예에서 상기 물질은 골 시멘트에서 미세기공성(microporous) 구조를 생성한다. 다른 구체예에서 골 시멘트는 단량체의 중합을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 중합 동안 상기 물질에 의해서 단량체의 일부가 치환된다. 다른 구체예에서, 상기 물질에 의한 단량체의 치환이 골 시멘트의 강성도 감소를 일으킨다.

본 발명은 또한 메틸-메타크릴레이트 및 N-메틸-피롤리돈을 포함하는 골 시멘트에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서 NMP, DMSO, PEG 또는 다른 유사한 물질로 치환되는 메틸-메타크릴레이트의 부피 백분율은 20%-60% 범위에 있다. 한 특정한 구체예는 25%의 부피 백분율 치환을 포함한다. MMA의 부피는 위에서 언급한 순수한 물질 중 하나 또는 이 물질들의 혼합물로 치환될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 골 시멘트의 강성도는 약 100 MPa 내지 약 2000 MPa이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 골 시멘트의 강성도는 약 100 MPa 내지 약 1500 MPa이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 골 시멘트의 강성도는 약 500 MPa 내지 약 1200 MPa이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 골 시멘트의 항복강도(yield strength)는 약 30 MPa 내지 약 100 MPa이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 골 시멘트의 항복강도는 약 30 MPa 내지 약 80 MPa이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 뼈 또는 골다공증 뼈에 맞춰진 향상된 기계적 특성을 가지는 고분자 골 시멘트 또는 이의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에서, 고분자 골 시멘트는 PMMA이다. 향상된 기계적 특성은 PMMA와 반응하지 않는 완전히 혼합 가능한 용매를 반응성 MMA 단량체에 첨가하여 획득할 수 있다. 이렇게 해서 재료의 가교밀도 및 강성도가 감소될 수 있다.

본 발명은 단량체와 완전히 혼합가능하고, 따라서 중합 후에 PMMA에 분자적으로 용해되는 물질을 사용하는 것에 기초한다. 그러나 상기 물질의 비반응성으로 인하여, 최종 가교밀도 감소 및/또는 미세기공성 구조를 가지는 재료를 야기하고, 따라서 재료의 강성도가 감소된다. 재료의 주입(implantation) 및 완전한 중합 후에, 가교 저하 물질이 점차 체액(body fluid)에 의하여 치환될 수 있다.

이러한 발상은 다양한 양의 반응성 단량체를 중합 반응에 기여하지 않는 N-메틸-피롤리돈(NMP)으로 치환하여 테스트되었다. 이러한 방식으로 제조된 PMMA 샘플의 추후의 기계적 테스트는 일부 구체예에서 약 50%보다 큰 강성도 감소를 보여주었다.

재료의 강성도를 저하시기는 기술된 효과는 PMMA 단량체와 혼합 가능하지만 중합 반응에 기여하지 않는 임의의 용매를 사용하여 얻을 수 있다. 이러한 용매의 다른 예는 디메틸-설폭사이드(DMSO)이다. 다른 구체예에서, 여러 가지 다른 용매를 또한 고려할 수 있다. 다른 구체예에서, PEG, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체와 같은 물질 또는 이들의 혼합물이 첨가될 수 있다.

더욱이, 본 발명의 발상은 PMMA 시멘트에 한정되지 않고, 광범한 PMMA의 유도체, 예를 들어 스타이렌기가 고분자 뼈대에 들어간 변형에 적용될 수 있다. 동일한 발상이 또한 아크릴레이트 화학에 기초하지 않는 시멘트에 적용된다.

예를 들어 골다공증 뼈의 기계적 특성에 맞춰진 기계적 특성을 가지는 위에서 기술한 재료는, 뼈, 예를 들어 근위 대퇴골(proximal femur), 근위 상박골(proximal humerus), 장골(long bone), 척추체 등이 증강될 필요가 있는 임의의 적응증에서 사용될 수 있다.

표 1의 데이터에 나타나는 것과 같이, 본 발명의 구체예에 따른 NMP를 포함하는 골 시멘트는 NMP를 포함하지 않는 골 시멘트와 비교하여 강성도 감소를 나타낸다. 강성도 감소는 MMA 단량체의 일부가 NMP로 치환된 결과로서 발생한다. 일부 구체예에 따르면, 중합 동안 반응성 액체 MMA 단량체의 일부를 비반응성 유기 용매 NMP로 치환하여, 최종 재료의 가교밀도가 낮아졌고 따라서 재료의 강성도가 감소했다. 다른 구체예에서, NMP는 미세기공성 구조를 가지는 골 시멘트를 야기하는 기공 형성 상(phase)으로서 작용할 수 있다. 위에서 논의한 것과 같이, 강성도 감소는 척추성형술 처치에서 인접한 척추체 골절의 위험을 감소시키는 효율적인 방법이다.

일부 구체예에서, NMP를 포함하는 골 시멘트는 경화 시간 증가를 나타낸다. 즉, 골 시멘트가 굳고 경화하는데 필요한 시간이 NMP 성분을 가지는 시멘트에 대하여 더 길다. 일부 구체예에서, 취급 시간 증가는 사용자에게 더 긴 작업 시간을 허용하고, 이는 외과적 처치의 안전성을 증가시킬 수 있다.

감소된 강성도 이외에도, 언급한 변화에 의하여 영향받는 다른 특성은 PMMA 발열 중합의 최대 중합 온도이다. 전형적으로, PMMA 중합은 충분한 열을 발생시켜, 조직 괴사를 초래할 수 있는 정도까지 골 시멘트의 온도를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 골 시멘트는 중합 반응 동안 열을 발생시키는 성분인 단량체(MMA)를 더 낮은 함량으로 포함하기 때문에, 최대 중합 온도가 낮아질 수 있다. 이는 본 발명의 골 시멘트가 사용될 경우 조직 괴사를 감소시키거나 피할 수 있기 때문에 특히 유리하여, 특히 열에 민감한 신체 부위에서 골 시멘트의 사용을 허용한다. 예를 들어 뼈 괴사 또는 다른 조직 괴사가, 골 시멘트가 경질막(dura mater)과 접촉할 수 있는 두개골 재건(cranial reconstruction) 동안, 조직 및 뼈 구조의 섬세함으로 인하여 상당한 문제일 수 있다. 그러므로 감소한 열 발생을 가지는 골 시멘트의 사용이 이러한 분야에서 특히 바람직하다.

본 발명의 골 시멘트의 다른 장점은 조성물 독성의 잠재적 감소이다. 메틸 메타크릴레이트를 포함하는 골 시멘트 단량체는 눈 및 호흡기를 자극할 수 있는 독성 증기를 방출한다. 게다가 아크릴레이트 단량체는 피부를 자극할 수 있고, 미소 농도(minute concentrations) 접촉이 민감화(sensitization)를 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 골 시멘트는 더 적은 양의 단량체를 사용하므로, 본 발명의 골 시멘트를 사용하는 동안 발생하는 상기 문제점의 가능성이 감소할 수 있다.

본 발명의 일부 구체예에서, 골 시멘트가 척추성형술에 유용할 수 있다. 특히 취급 시간을 증가시키고 (외과의사에게 더 많은 시간, 따라서 더 큰 안정성), 강성도를 감소시키며 (시멘트에 대한 뼈의 기계적 특성 불합치를 피함), 중합 온도를 감소시키는 (조직 괴사 감소) 언급한 경화 거동 특성, 기계적, 열적 특성이 척추성형술에서 사용되는 시멘트에서 중요한 특성이다. 이러한 요구 사항은 모두 일부의 MMA 단량체를 NMP로 치환하여 달성될 수 있다.

도 1은 본 발명의 구체예에 따른 골 시멘트의 강성도 및 항복강도를 나타내는 그래프이고;

도 2는 본 발명의 구체예에 따른 골 시멘트의 경화 거동(hardening behavior)을 나타내는 그래프이다.

다음의 실시예는 상용의 PMMA 시멘트 Vertecem를 사용하여 수행되었다. Vertecem은 경피척추성형술(percutaneous vertebroplasty)에서 사용하기 위한, 빠르게 굳는 방사선비투과(radiopaque) 아크릴 골 시멘트이다. 유체상(fluid phase) 은 97.6% 메틸-메타크릴레이트 (MMA), 활성제로서 2.4% N,N-디메틸-p-톨루이딘, 그리고 안정화제로서 매우 소량의 (20 ppm) 하이드로퀴논으로 구성된다. 고분자 분말은 64.4% PMMA, 중합을 개시하는 0.6% 벤조일 퍼옥사이드, 방사선비투과 제제(radiopaque agent)로서 25% 바륨 설페이트, 그리고 10% 하이드록시아파타이트로 구성된다.

유체 MMA 단량체 상은 여러 상이한 양의 NMP 유기 용매로 부분적으로 치환되었다. NMP는 MMA 단량체 유체와 완전히 혼합 가능하다. 여러 상이한 조성물에서 사용된 MMA, NMP, PMMA의 양이 표 1에 나열되어 있다.

샘플 명칭	MMA/ml	NMP/ml	PMMA 분말/g	강성도/MPa 평균	항복강도/MPa 평균
0%	10	0	21	2384	78
20%	8	2	21	1838	86
30%	7	3	21	752	52
50%	5	5	21	456	37
60%	6	4	21	320	24

MMA 단량체 및 NMP가 사전혼합되어 유체 혼합물을 형성했다. 이어서 유체 혼합물이 PMMA 분말과 혼합되어 페이스트(paste)를 형성했다. 기계적 테스트용 샘플을 제조하기 위하여, 페이스트가 실린더형 Teflon®주형(mold)(높이 20 mm, 지름 6 mm)에 충전되었다. 그 다음 경화된 실린더를 주형으로부터 제거하고, 톱으로 켜서 12 mm의 길이까지 가는데, 이 치수는 ISO 5833 표준의 요건에 상응한다. 샘플을 실온에서 6일 동안 물에 보관한 후 ISO 5833 표준에 따르는 기계적 압축 테스트를 했다. 탄성계수 및 항복강도는 언급한 표준에 따라 결정되었고 도 1에 나타난다. 결과는 도 1에 나타나는데, 도 1은 경향(trend) 대 NMP로 치환된 MMA의 백분율을 도해한다.

시멘트 조성물의 경화 거동 조사를 위하여, 3 ml의 혼합된 골 시멘트를 주문 설계된 이중 갭(gap) 측정 시스템의 회전 레오미터(rotational rheometer)에 두었고 유변학적 데이터가 시멘트의 24 부분에 대하여 컴퓨터에 직접 기록되었다. 복소점도(complex viscosity)의 실수(유체-유사) 부분 대 시간 데이터가 도 2에 나타난다.

단량체, 그리고 단량체와 완전히 혼합 가능한 비반응성 물질을 포함하는 골 시멘트가 나타난다. 결과로 생성된 경화된 골 시멘트는 재료의 강성도 변화와 같은 원하는 특성을 나타낸다. 강성도와 같은 변화된 특성은 뼈 특성에 합치하도록 맞춰질 수 있고 골 시멘트로 회복된 부분에 인접한 골절의 발생을 감소시킬 수 있다. 한 예로 척추성형술 처치에서 인접 척추체 골절이 포함된다.

Claims (32)

1. 단량체 및 물질을 포함하는 골 시멘트에 있어서, 상기 물질이 실질적으로 단량체와 혼합 가능하고 실질적으로 중합 반응에 기여하지 않는 골 시멘트.
2. 제1항에 있어서, 상기 물질이 N-메틸-피롤리돈인 골 시멘트.
3. 제1항에 있어서, 상기 물질이 디메틸-설폭사이드(DMSO)인 골 시멘트.
4. 제1항에 있어서, 상기 물질이 폴리에틸렌 글리콜라이드(PEG)인 골 시멘트.
5. 제1항에 있어서, 상기 물질이 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체인 골 시멘트.
6. 제1항에 있어서, 상기 물질이 N-메틸-피롤리돈, 디메틸-설폭사이드(DMSO), 폴리에틸렌 글리콜라이드(PEG), 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹에서 선택된 물질의 혼합물(mixture) 또는 블렌드(blend)를 포함하는 골 시멘트.
7. 제1항에 있어서, 상기 물질이 골 시멘트의 가교밀도(crosslinking density)를 감소시키는 골 시멘트.
8. 제1항에 있어서, 상기 물질이 골 시멘트에서 미세기공성(microporosity) 구조를 생성하는 골 시멘트.
9. 제1항에 있어서, 상기 물질에 의한 단량체의 치환이 골 시멘트의 강성도(stiffness) 감소를 일으키는 골 시멘트.
10. 다음을 포함하는 골 시멘트:

    상당한 양의 메틸-메타크릴레이트 단량체;

    메틸-메타크릴레이트 중합제; 및

    메틸-메타크릴레이트 단량체와 중합제(polymerizing agent) 사이의 중합 반응을 변화시키기 위한 N-메틸-피롤리돈;

    여기서 상당한 양의 N-메틸-피롤리돈은 골 시멘트의 탄성계수가 뼈의 탄성계수에 합치하도록 변화시키기 위하여 선택됨.
11. 제10항에 있어서, N-메틸-피롤리돈이 총 액체 성분 부피의 20%보다 큰 양으로 포함되는 골 시멘트.
12. 제10항에 있어서, N-메틸-피롤리돈이 총 액체 성분 부피의 20% 내지 60%의 양으로 포함되는 골 시멘트.
13. 제10항에 있어서, N-메틸-피롤리돈이 총 액체 성분 부피의 20% 내지 45%의 양으로 포함되는 골 시멘트.
14. 제10항에 있어서, N-메틸-피롤리돈이 총 액체 성분 부피의 20% 내지 30%의 양으로 포함되는 골 시멘트.
15. 제10항에 있어서, 상당한 양의 N-메틸-피롤리돈이 총 액체 성분 부피의 약 25%의 양으로 포함되는 골 시멘트.
16. 제10항에 있어서, 탄성계수가 50 MPa 내지 2000 Mpa인 골 시멘트.
17. 제10항에 있어서, 탄성계수가 300 MPa 내지 1500 MPa인 골 시멘트.
18. 제10항에 있어서, 탄성계수가 500 MPa 내지 1200 MPa인 골 시멘트.
19. 제10항에 있어서, 탄성계수가 100 MPa 내지 1000 MPa인 골 시멘트.
20. 제10항에 있어서, 항복강도가 30 MPa 내지 100 MPa인 골 시멘트.
21. 제10항에 있어서, 항복강도가 40 MPa 내지 80 MPa인 골 시멘트.
22. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 골다공증 뼈, 대퇴골(proximal femur), 근위 상박골(proximal humerus), 다른 장골(long bone), 또는 척추체에 사용사기에 적합한 기계적 특성을 가지는 골 시멘트.
23. 다음을 포함하는 골 시멘트 형성 방법:

    단량체와 중합체 혼합을 포함하는 유체상(fluid phase) 형성 단계;

    분말상(powder phase)을 유체상에 첨가하는 단계;

    뼈의 기계적 특성을 확인하는 단계; 및

    경화된 골 시멘트의 기계적 특성이 실질적으로 뼈의 기계적 특성에 합치하도록 변화시키기 위하여, 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계.
24. 제23항에 있어서, 유체상에 방사선비투과 제제(radiopaque agent)를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
25. 제23항에 있어서, 분말상을 유체상에 첨가하는 단계가 폴리 메틸 메타크릴레이트(PMMA) 분말을 유체상에 첨가하는 단계를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
26. 제23항에 있어서, 분말상을 유체상에 첨가하는 단계가 하이드록시아파타이트 분말을 유체상에 첨가하는 단계를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
27. 제23항에 있어서, 경화된 골 시멘트의 기계적 특성을 변화시키기 위하여 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계가, 경화된 골 시멘트 탄성계수가 실질적으로 뼈의 탄성계수에 합치하도록 변화시키기 위하여 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
28. 제23항에 있어서, 경화된 골 시멘트의 기계적 특성을 변화시키기 위하여 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계가, 경화된 골 시멘트의 압축 항복응력(compressive yield stress)이 실질적으로 뼈의 압축 항복응력에 합치하거나 이를 초과하도록 변화시키기 위하여 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
29. 제23항에 있어서, 기계적 특성을 변화시키기 위하여 혼합 가능한 물질을 유체상에 첨가하는 단계가, 경화된 골 시멘트의 기계적 특성을 변화시키기 위한 가교 반응을 저해를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
30. 제23항에 있어서, 경화된 골 시멘트의 기계적 특성을 변화시키기 위하여 경화된 골 시멘트에 경화 후에 미세기공(micropore)을 형성하도록, 혼합 가능한 물질을 물로 교체하는 것을 추가로 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
31. 제23항에 있어서, 단량체 혼합이 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체 혼합을 포함하고, 혼합 가능한 물질 첨가가 n-메틸-피롤리돈(NMP) 첨가를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.
32. 제23항에 있어서, 단량체 혼합이 메틸 메타크릴레이트(MMA) 단량체 혼합을 포함하고, 혼합 가능한 물질 첨가가 디메틸-설폭사이드(DMSO) 첨가를 포함하는 골 시멘트 형성 방법.

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