JP2010513315A - Pcv2抗原によるブタの処置 - Google Patents
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Abstract
Description
(配列表)本出願は、書類形式およびコンピュータ読み出し可能形式として配列表を含む(その教示および内容は参照により本明細書に含まれる)。本配列リストはまたWO06/072065に取り込まれたものと同一である。
(技術分野)
本発明は、ブタシルコウイルス2型(PCV2)抗原を含む免疫原性組成物を、抗PCV2特異抗体を有する動物で、臨床徴候の予防、重篤度の緩和、感染及び/又は臨床徴候発生の低下、及び種々の症状(疾患)の治療に使用することに関する。好ましくは、これら抗PCV-2特異抗体は移行抗体(maternal antibodies)である。
母親に由来する免疫は、PCV2感染およびPCV2感染に付随する症状に対しある程度の防御を付与することが示された。この防御は力価依存であることが示され、力価が高ければ防御を示すが、低い力価は防御を示さない(McKeown et al. 2005, Clin Diagn Lab Immunol, 12:1347-1351)。離乳動物の平均抗体半減期は19.0日と概算され、集団内のPCV2-受動抗体消滅の幅は比較的広い(Opriessnig et al. 2004, J Swine Health Prod, 12:186-191)。10−12日齢で存在する受動的に獲得された低力価のPCV2抗体は、ほぼ4.9±1.2週齢で消滅することが判明し、中レベルの抗体はほぼ8.1±1.9週齢で消滅することが判明し、高レベルの抗体はほぼ11.1±2.5週齢で消滅することが判明した(Opriessnig et al. 2006, 37th Annual Meeting of the American Association of Swine Veterinarians)。衰退との時宜を得た厳密な相関関係においては、抗体力価は、仔豚がほぼ5週齢から12週齢のときに生じるPCVADの最初の臨床徴候の出現に対抗する(Allan et al. 2000, Vet Diagn Investigation, 12:3-14)。さらにまた、新生豚のリンパ節からPCV2が単離され(Hirai et al. 2001, Vet Record, 148:482-484)、防御能をもつ力価の移行抗体が存在しない場合、より幼若な仔豚でさえもPCVADに罹患しうることが示唆された。抗体力価と防御との間の明瞭な相関関係がスペインの野外試験で証明された。すなわち、7週齢の低い抗体力価を有するブタ(平均抗体力価1:100、範囲は0から1:320)は、より高い抗体力価を有する動物よりもその後の5週間にわたって有意に高い死亡率を示した(Rodriguez-Arrioja et al. Am J Vet Res, 63:354-367)。
さらにまた、既に抗PCV2抗体、好ましくは抗PC2移行抗体を有するブタにおいて、PCV2感染に対する防御免疫を付与するか、またはPCV2感染に付随する任意の臨床徴候を緩和し、その重篤度を軽減し、その発生を軽減し、もしくは完治させるようなワクチンはこれまで記載されていない。
したがって、別の特徴にしたがえば、本発明は、抗PCV2抗体、特に母親由来の抗PCV2抗体を有する動物で、PCV2感染を治療若しくは予防するための方法、又はPCV2感染によって惹起されるか若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に、PCV2抗原又はPCV2抗原を含む免疫原性組成物の有効量を投与する工程を含み、この場合、前記免疫原性組成物は、サブユニット免疫原性組成物、全殺滅又は弱毒及び/又は不活化PCV2を含む組成物である。
本明細書で用いられる“サブユニット免疫原性組成物”は、PCV2の抗原の誘導型またはPCV2の抗原と相同な少なくとも1つの免疫原性ポリペプチド又は抗原であるが全抗原ではないものを含む組成物を指す。そのような組成物は完全なPCV2を実質的に含まない。したがって、“サブユニット免疫原性組成物”は、少なくとも部分的に精製又は分画された(好ましくは実質的に精製された)PCV2又はその組換えアナローグ由来免疫原性ポリペプチドから製造される。サブユニット免疫原性組成物は、対象となる1つのサブユニット抗原又は複数のサブユニット抗原を含み、他の抗原又はPCV2由来ポリペプチドを実質的に含まない。好ましい免疫原性サブユニット組成物は、下記で述べるようにPCV2 ORF-2タンパク質を含む。WO06/072065(前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる)に提供されたPCV2抗原のいずれかを含む免疫原性サブユニット組成物がもっとも好ましい。
本明細書で用いられる“抗原”は、上記に記載した免疫学的応答を誘引するアミノ酸配列を指す。本明細書で用いられる抗原には、任意のPCV2タンパク質の完全長配列、そのアナローグ、又はその免疫原性フラグメントが含まれる。“免疫原性フラグメント”という用語は、1つ以上のエピトープを含み、したがって上記に記載した免疫学的応答を誘引するタンパク質フラグメントを指す。そのようなフラグメントは当分野で周知の多数のエピトープマッピング技術によって特定することができる(例えば以下を参照されたい:Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol 66 (Glenn E Morris, Ed. 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey)。例えば、直鎖状エピトープは、多数のペプチドを固相上で同時に合成し(前記ペプチドはタンパク質分子の部分に一致する)、前記ペプチドがなお固相に結合しているときに抗体と前記ペプチドを反応させることによって決定することができる。そのような技術は当分野で公知であり、例えば以下に記載されている:米国特許4,708,871号;Geysen et al. 1984, Proc Natl Acad Sci USA 81:3998-4002;Geysen et al. 1986, Molec Immunol 23:709-715。同様に、配座エピトープも、アミノ酸の空間配座を例えばx線結晶学及び二次元核磁気共鳴によって決定することにより容易に特定される(例えば上掲書(Epitope Mapping Protocols)を参照されたい)。
さらに別の特徴にしたがえば、本明細書で用いられる免疫原性組成物は、もっとも好ましくはPCV2のORF-2によって発現されるポリペプチド又はそのフラグメントを含む。本組成物の製造のために、及び本明細書で提供されるプロセスにおいて本明細書で用いられるPVC2 ORF-2DNA及びタンパク質はPCV単離体において高度に保存されてあり、それによっていずれのPCV2 ORF-2も、本明細書で用いられるPCV ORF-2DNA及び/又はポリペプチドの供給源として有効であろう。好ましいPCV2 ORF-2タンパク質は本明細書及びWO06/072065号の配列番号:11のタンパク質である。さらに好ましいPCV ORF-2ポリペプチドは、本明細書及びWO06/072065号で配列番号:5として提供されている。しかしながら、この配列は6−10%も配列相同性が変動しうるが、それでもなお免疫原性組成物において前記を有用あらしめる抗原的特徴を保持することは当業者には理解されるところである。免疫原性組成物のこの抗原的特徴は、例えばWO06/072065の実施例4により供給されるチャレンジ試験によって判断することができる。さらにまた、改変抗原が、配列番号:3又は配列番号:4(本明細書及びWO06/072065で提供される)のポリヌクレオチド配列によってコードされるPCV2 ORF-2タンパク質と比較して少なくとも70%、好ましくは80%、さらに好ましくは90%の防御免疫を付与するとき、前記改変抗原の抗原的特徴はなお保持されている。
いくつかの形態では、PCV2 ORF-2タンパク質の免疫原性部分は、PCV2抗原を含む免疫原性組成物の抗原性成分として用いられる。本明細書で用いられる“免疫原性部分”という用語は、切端及び/又は置換された形態、又はPCV ORF2タンパク質及び/又はポリヌクレオチドのそれぞれのフラグメントを指す。好ましくは、そのような切端及び/又は置換された形態、又はフラグメントは、完全長ORF-2ポリペプチドに由来する少なくとも6つの連続するアミノ酸を含むであろう。より好ましくは、前記切端及び/又は置換された形態、又はフラグメントは、完全長PCV ORF-2ポリペプチドに由来する少なくとも10、より好ましくは少なくとも15、さらに好ましくは少なくとも19の連続するアミノ酸を有するであろう。これに関して、2つの好ましい配列が本明細書およびWO06/072065で配列番号:9及び配列番号:10として提供される。そのような配列はより大きなフラグメント又は切端形態の部分であってもよいことはまた理解されよう。
上記で述べたように、さらに好ましいPCV2 ORF-2ポリペプチドは、配列番号:3又は配列番号:4のヌクレオチド配列によってコードされる任意のポリペプチドである。しかしながら、この配列は6−20%もの配列相同性の変動を示すが、免疫原性組成物として前記を有用ならしめる抗原的特徴はなお維持されうることは当業者には理解されよう。いくつかの形態では、このPCV2 ORF-2ポリペプチドの切端若しくは置換形態又はフラグメントは、前記組成物の抗原性成分として用いられる。好ましくは、そのような切端若しくは置換形態又はフラグメントは、例えば配列番号:3又は配列番号:4の完全長PCV2 ORF-2ヌクレオチド配列に由来する少なくとも18の連続するヌクレオチドを含むであろう。より好ましくは、前記切端若しくは置換形態又はフラグメントは、例えば配列番号:3又は配列番号:4の完全長PCV2 ORF-2ヌクレオチド配列の少なくとも30、より好ましくは少なくとも45、さらに好ましくは少なくとも57の連続するヌクレオチドを有するであろう。
“保存的置換”は、類似の特徴又は特性(サイズ、疎水性などを含む)を有する別のアミノ酸残基又はヌクレオチドとアミノ酸残基又はヌクレオチドとの、全体的機能性を顕著には変化させないようなアミノ酸残基又はヌクレオチドの置換を指す。
“単離” されるとは、“人間の手によって”その天然の状態から変化させることを意味する。すなわち、前記が天然に存在する場合は、それは変化させられてあるか、又はその本来の環境から取り出されてあるか、又はその両方である。例えば、生きている生物に天然に存在するポリヌクレオチド又はポリペプチドは“単離”されていないが、その天然の状態で一緒に存在する物質から分離された前記ポリヌクレオチド又はポリペプチドは、本用語が本明細書で用いられているように“単離”されてある。
i)本明細書又はWO06/072065の配列番号:5、配列番号:6、配列番号:9、配列番号:10又は配列番号:11の配列を含むポリペプチド;
ii)i)のポリペプチドと少なくとも80%相同である任意のポリペプチド;
iii)i)及び/又はii)のポリペプチドの任意の免疫原性部分;
iv)iii)の免疫原性部分であって、本明細書又はWO06/072065の配列番号:5、配列番号:6、配列番号:9、配列番号:10又は配列番号:11の配列に含まれる少なくとも10の連続するアミノ酸を含む、前記免疫原性部分;
v)本明細書又はWO06/072065の配列番号:3又は配列番号:4の配列を含むDNAによってコードされるポリペプチド;
vi)v)のポリヌクレオチドと少なくとも80%相同であるポリヌクレオチドによってコードされる任意のポリペプチド;
vii)v)及び/又はvi)のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの任意の免疫原性部分;
viii)vii)の免疫原性部分であって、前記免疫原性部分をコードするポリヌクレオチドが、本明細書又はWO06/072065の配列番号:3又は配列番号:4の配列に含まれる少なくとも30の連続するヌクレオチドを含む、前記免疫原性部分。
好ましくはこれら免疫原性部分のいずれも、本明細書又はWO06/072065の配列番号:3又は配列番号:4の配列によってコードされるPCV2 ORF-2タンパク質の免疫原性特徴を有する。
さらに別の特徴にしたがえば、PCV ORF-2抗原含有量レベルは、最終抗原性組成物の1用量当たり上記に記載のPCV ORF-2タンパク質の少なくとも0.2μg(μg/用量)、より好ましくは約0.2から約400μg/用量、さらに好ましくは約0.3から約200μg/用量、さらに好ましくは約0.35から約100μg/用量、さらに好ましくは約0.4から約50μg/用量、さらに好ましくは約0.45から約30μg/用量、さらに好ましくは約0.5から約18μg/用量、さらに好ましくは約0.6から約15μg/用量、さらに好ましくは約0.75から約8μg/用量、さらに好ましくは約1.0から約6μg/用量、さらに好ましくは約1.3から約3.0μg/用量、さらに好ましくは約1.4から約2.5μg/用量、さらに好ましくは約1.5から約2.0μg/用量、もっとも好ましくは約1.6μg/用量である。驚くべきことに、20μg/用量未満、好ましくは約0.5から18μg/用量のPCV2 ORF−2タンパク質含有レベル(抗原含有量)が、幼若動物及び/又はPCV2抗体陽性動物(特に母親由来の抗PCV2抗体陽性動物)に免疫を付与するために適切であることが見出された。したがって、さらに別の特徴によれば、本発明は、PCV2感染の治療若しくは予防のための方法、又は抗PCV2抗体、特に母親由来抗PCV2抗体を有する動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に20μg/用量未満、好ましくは約0.5から18μg/用量のPCV2抗原又はPCV2抗原を含む免疫原性組成物を投与する工程を含む。前記PCV2抗原はこの特許出願に記載した任意の抗原である。好ましくは、前記PCV2抗原は、任意のPCV2 ORF-2タンパク質、より好ましくは本明細書に記載の任意のPCV2 ORF-2タンパク質である。
本明細書で用いられる免疫原性組成物はまた、i)上記に記載のPCV2 ORF-2タンパク質のいずれか(好ましくは上記に記載の濃度で)、及びii)前記PCV2 ORF-2タンパク質を発現するウイルスベクター、好ましくは組換えバキュロウイルスの少なくとも一部分を含む組成物を指す。さらにまた、免疫原性組成物は、i)上記に記載のPCV2 ORF-2タンパク質のいずれか(好ましくは上記に記載の濃度で)、ii)前記PCV2 ORF-2タンパク質を発現するウイルスベクター、好ましくは組換えバキュロウイルスの少なくとも一部分、及びiii)細胞培養上清の一部分を含むことができる。
したがって、さらに別の特徴にしたがえば、本発明は、PCV2感染の治療若しくは予防のための方法、又は抗PCV2抗体、特に母親由来抗PCV2抗体を有する動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原又はPCV2抗原を含む免疫原性組成物を投与する工程を含み、ここで前記PCV2抗原は、組換えPCV2 ORF-2、好ましくはバキュロウイルス発現PCV2 ORF-2である。好ましくは、それら組換え体またはバキュロウイルス発現PCV2 ORF-2は上記に記載の配列を有する。
本明細書で用いられる免疫原性組成物はまた、i)上記に記載のPCV2 ORF-2タンパク質のいずれか(好ましくは上記に記載の濃度で)、ii)前記PCV2 ORF-2タンパク質を発現するウイルスベクターの少なくとも一部分、iii)細胞培養の一部分、及びiv)組換えウイルスベクターを不活化するための不活化剤、好ましくはBEIを含む組成物を指し、ここで前記成分i)からiii)の約90%は1μmよりも小さいサイズを有する。好ましくは、BEIは、バキュロウイルスを不活化するために有効な濃度で存在し、好ましくは2から約8mMのBEI、好ましくは約5mMの量のBEIが存在する。
本明細書で用いられる免疫原性組成物はまた、i)上記に記載のPCV2 ORF-2タンパク質のいずれか(好ましくは上記に記載の濃度で)、ii)前記PCV2 ORF-2タンパク質を発現するウイルスベクターの少なくとも一部分、iii)細胞培養の一部分、iv)組換えウイルスベクターを不活化するための不活化剤、好ましくはBEI、及びv)不活化剤によって仲介される不活化を停止させるための中和剤を含む組成物を指し、ここで前記成分i)からiii)の約90%は1μmよりも小さいサイズを有する。好ましくは、不活化剤がBEIの場合、前記組成物は、BEIに対して等価量のチオ硫酸ナトリウムを含む。
本明細書で用いられる組成物は、公知の注射可能な生理学的に許容される無菌的溶液を含むことができることは当業者には理解されるであろう。非経口注射又は輸液用即席溶液を調製するために、等張水溶液、例えば食塩水又は対応する血漿タンパク質溶液を容易に利用することができる。さらにまた、本発明の免疫原性及びワクチン組成物は、希釈剤、等張剤、安定化剤又はアジュバントを含むことができる。希釈剤は、水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどを含むことができる。等張剤は、とりわけ塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール及びラクトースを含むことができる。安定化剤には、とりわけアルブミン及びエチレンジアミン四酢酸のアルカリ塩が含まれる。
例えば以下の文献(”Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach” M. Powell and M. Newman eds, Plenum Press, 1995)の147ページに記載されているSPTエマルジョン、及び同書の183ページに記載されているエマルジョンMF59を使用することができる。
さらに適切なアジュバントには多くのものの中でとりわけ以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):RIBIアジュバント系(Ribi Inc.)、ブロックコポリマー(Cytrx, Atlanta GA)、SAF-M(Chiron, Emeryville CA)、モノホスホリル脂質A、アブリジン脂質-アミンアジュバント、大腸菌由来易熱性エンテロトキシン(組換え体または他の形態)、コレラトキシン、IMS1314、又はムラミルジペプチド。
好ましくは、アジュバントは約100μgから約10mg/用量の量で添加される。より好ましくは、アジュバントは約100μgから約10mg/用量の量で添加される。より好ましくは、アジュバントは約500μgから約5mg/用量の量で添加される。より好ましくは、アジュバントは約750μgから約2.5mg/用量の量で添加される。もっとも好ましくは、アジュバントは約1mg/用量の量で添加される。
本発明はまた以下を含む免疫原性組成物に関する:i)上記に記載のPCV2 ORF-2タンパク質のいずれか(好ましくは上記に記載の濃度で)、ii)前記PCV2 ORF-2タンパク質を発現するウイルスベクターの少なくとも一部分、iii)細胞培養の一部分、iv)組換えウイルスベクターを不活化するための不活化剤(好ましくはBEI)、v)不活化剤によって仲介される不活化を停止させるための中和剤、好ましくはBEIに対して等価の量のチオ硫酸ナトリウム、及びvi)適切なアジュバント、好ましくは上記記載の量のカルボポール971、ここで前記成分i)からiii)の約90%は1μmよりも小さいサイズを有する。さらに別の特徴にしたがえば、この免疫原性組成物はさらに、医薬的に許容できる塩、好ましくはリン酸塩を生理学的に許容できる濃度で含む。好ましくは、前記免疫原性組成物のpHは生理学的pH(約6.5から7.5の間を意味する)に調節される。
免疫原性組成物はさらに、1つ以上の免疫調節剤(例えばインターロイキン、インターフェロン又は他のサイトカイン)を含むことができる。免疫原性組成物はまたゲンタマイシン及びマーチオレートを含むことができる。本発明の状況で有用なアジュバントならびに添加物の量及び濃度は当業者には容易に決定できるが、本発明は、ワクチン組成物の1mL用量当たり約50μgから約2000μgのアジュバント、好ましくは約250μgを含む組成物を意図している。したがって、本明細書で用いられる免疫原性組成物はまた、約1μg/mLから約60μg/mLの抗生物質、より好ましくは約30μg/mL未満の抗生物質を含む組成物を指す。
本明細書で用いられる免疫原性組成物はまた、Ingelvac(商標)CircoFLEXTM(Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc. St Joseph, MO, USA)、CircoVac(商標)(Merial SAS, Lyon, France)、CircoVent(Intervet Inc., Millsboro, DE, USA)、又はSuvaxyn PCV-2 One Dose(商標)(Fort Dodge Animal Health, Kansas City, KA, USA)を指す。
したがって、さらに別の特徴によれば、本発明は、PCV2感染を治療若しくは予防するための方法、又は抗PCV2移行抗体を有する動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供する。前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原を投与する工程を含み、ここで、前記免疫原性組成物は、CircoFLEXTM、CircoVac(商標)、CircoVent、又はSuvaxyn PCV-2 One Dose(商標)である。もっとも好ましくは、前記免疫原性組成物はIngelvac(商標)CircoFLEXTMであり、及び/又はPCV2抗原はPCV2 ORF-2、好ましくはバキュロウイルス発現PCV2 ORF-2、もっとも好ましくはIngelvac(商標)CircoFLEXTMに含まれるものである。
したがって、さらに別の特徴によれば、本発明は、PCV2感染の治療若しくは予防のための方法、又は抗PCV2抗体、特に移行抗体を有する動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原、好ましくは20μg/用量未満のPCV2抗原を投与する工程を含み、ここで前記動物は、1:100まで、好ましくは1:100を超える、より好ましくは1:250を超える、さらに好ましくは1:500を超える、さらに好ましくは1:640を越える、さらに好ましくは1:750を超える、もっとも好ましくは1:1000を超える検出可能な抗PCV2抗体力価を有する。好ましくは、そのような抗PCV2抗体力価は、特異的な抗PCV2免疫アッセイ、好ましくは実施例2に記載のアッセイで検出可能及び定量可能である。より好ましくは、それら抗PCV2抗体は母親由来抗体である。もっとも好ましくは、PCV2抗原は1回のみ、好ましくは20μg/用量未満の用量で投与されるだけである。
本明細書で用いられる“幼若動物”という用語は1から22日齢の動物を指す。好ましくは、幼若動物という用語は1から20日齢の動物を意味する。より好ましくは、幼若動物は、1から15日齢、さらに好ましくは1日齢から14日齢、さらに好ましくは1から12日齢、さらに好ましくは1から10日齢、さらに好ましくは1から8日齢、さらに好ましくは1から7日齢、さらに好ましくは1から6日齢、さらに好ましくは1から5日齢、さらに好ましくは1から4日齢、さらに好ましくは1から3日齢、さらに好ましくは1又は2日齢の動物、もっとも好ましくは1日齢の動物を指す。したがってさらに別の特徴によれば、本発明は、PCV2感染の治療若しくは予防のための方法、又は幼若動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するための方法を提供し、前記方法は、そのような処置を必要とする1から22日齢の動物、好ましくは1から20日齢、より好ましくは1から15日齢、さらに好ましくは1日齢から14日齢、さらに好ましくは1から12日齢、さらに好ましくは1から10日齢、さらに好ましくは1から8日齢、さらに好ましくは1から7日齢、さらに好ましくは1から6日齢、さらに好ましくは1から5日齢、さらに好ましくは1から4日齢、さらに好ましくは1から3日齢、さらに好ましくは1又は2日齢の動物、もっとも好ましくは1日齢の動物に有効量のPCV2抗原を投与する工程を含む。例えば、19から22日齢でのワクチン接種/治療が、高いワクチン接種の有効性を示すことの証拠が提供される。さらにまた、12から18日齢、好ましくは12から14日齢でのワクチン接種/治療もまた、PCV2感染に付随する臨床徴候の緩和、総ウイルス保持量の減少、ウイルス血症期間の短縮、ウイルス血症開始の延期、及び体重増加に非常に有効であることが示された。さらにまた、1週齢でのワクチン接種もまた、PCV2感染に付随する臨床徴候の緩和、総ウイルス保持量の減少、ウイルス血症期間の短縮、ウイルス血症開始の延期、体重増加に非常に有効であることが示された。好ましくは20μg/用量未満のPCV2抗原がそのような幼若動物に免疫を付与するために必要である。より好ましい実施態様にしたがえば、PCV2抗原(好ましくは20μg未満)は、そのような処置を必要とする当該幼若動物に1回のみ投与される。
有効な量は、ワクチンの成分及び投与スケジュールに左右される。典型的には、不活化ウイルス又は改変生ウイルス調製物がコンビネーションワクチンとして用いられるときは、約102.0から約109.0 TCID50/用量、好ましくは約103.0から約108.0 TCID50/用量、より好ましくは約104.0から約108.0 TCID50/用量を含むワクチン量が用いられる。特に改変生PCV2が用いられるときは、感受性動物に投与される推奨用量は、好ましくは約103.0TCID50(組織培養感染用量50%終末点、tissue culture infective dose 50% end point)/用量から約106.0 TCID50/用量、より好ましくは約104.0 TCID50/用量から約105.0 TCID50/用量である。精製抗原が用いられるときは、一般的には、抗原の数量は0.2から5000マイクログラムで、102.0から約109.0 TCID50、好ましくは約103.0から約106.0 TCID50、より好ましくは約104.0から約105.0 TCID50である。
サブユニットワクチンは、通常は、少なくとも0.2μg抗原/用量、好ましくは約0.2から約400μg/用量、より好ましくは約0.3から約200μg/用量、さらに好ましくは約0.35から約100μg/用量、さらに好ましくは約4.0から約50μg/用量、さらに好ましくは約0.45から約30μg/用量、さらに好ましくは約0.5から約18μg/用量、さらに好ましくは約0.6から約16μg/用量、さらに好ましくは約0.75から約8μg/用量、さらに好ましくは約1.0から約6μg/用量、さらに好ましくは約1.3から約3.0μg/用量の抗原含有レベルで投与される。
好ましくは、上記に記載の免疫原性組成物の1用量が、その必要がある対象動物の筋肉内に投与される。さらに別の特徴にしたがえば、PCV2抗原又は本明細書に記載のPCV2抗原のいずれかを含む免疫原性組成物をビンに入れ、1mL/用量で投与する。したがって、さらに別の特徴によれば、本発明はまた、PCV2感染の治療若しくは予防のために、又は幼若動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するために、本明細書に記載のPCV2抗原を含む1mLの免疫原性組成物を提供する(前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原を投与する工程を含む)。さらに別の特徴にしたがえば、本発明はまた、PCV2感染の治療若しくは予防のために、又は抗PCV2抗体を有する動物でPCV2感染によって引き起こされるか、若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候を緩和するために、本明細書に記載のPCV2抗原を含む1mLの免疫原性組成物を提供する(前記方法は、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原を投与する工程を含む)。
本明細書で用いられる“動物”とはブタ類、ブタ又は仔豚を意味する。
以下の実施例は、本発明の好ましい材料及び方法を説明する。本明細書に記載する材料及び方法に類似又は等価であるいずれのものも本発明の実施又は試験で用いることができるが、好ましい方法、装置及び材料をこれから述べる。しかしながら、これらの実施例は単に例示のために提供され、その中のいずれも本発明の全体的範囲を限定するものと解されるべきでないことは理解されよう。
PCV2 ORF-2抗原の調製
液体窒素保存の最初のSF+細胞培養は、Excell420培養液(JRH Biosciences, Inc., Lenexa, KS)中で、定常的に攪拌される無菌的スピナーフラスコで浮遊させながら増殖させた。培養は、25から150mLの血清無添加Excell420培養液を含む100mLから250mLのスピナーフラスコで増殖させた。細胞が、1.0−8.0x106細胞/mLの細胞密度に増殖したとき、前記細胞を0.5−1.5x106細胞/mLの播種密度で新しい容器に分割した。その後の拡張培養は、サイズが36リットルまでのスピナーフラスコ、又は300リットルまでのステンレススチールのバイオリアクターで、25−29℃で2−7日間増殖させた。
播種後、フラスコを27℃で4時間インキュベートした。続いて、各フラスコにPCV2 ORF-2遺伝子(配列番号:4)を含む組換えバキュロウイルスを接種した。PCV2 ORF-2遺伝子(配列番号:4)を含む組換えバキュロウイルスは、WO06/072065に記載されたように作製した。バキュロウイルスを接種後、続いてフラスコを27±2℃で7日間インキュベートし、この期間中再び100rpmで攪拌した。フラスコには通気キャップを用い空気の流通を可能にした。
インキュベーション後、生じた上清を採集し、細胞屑を除去するためにろ過し、さらに不活化した。上清は、その温度を37±2℃にし、二元エチレンイミン(BEI)を最終濃度5mMで上清に添加することによって不活化した。続いて、サンプルを72時間から96時間持続的に攪拌した。1.0Mのチオ硫酸ナトリウム溶液を最終濃度5mMになるように添加して、一切の残留BEIを中和した。不活化後、PCV2 ORF-2をリン酸緩衝液で緩衝させ、カルボポールを約0.5から2.5mg/用量になるように添加した。最終用量は約16μgのPCV2 ORF-2抗原を含む。
抗PCV-2免疫アッセイ
PK15(例えばATCC CCL-33)又はWO02/07721に記載のVIDO R1細胞を96ウェルプレートに播種した(約20,000から60,000細胞/ウェル)。単層細胞がほぼ65から85%コンフルエントになったとき、細胞にPCV2単離株を感染させる。感染細胞を48時間インキュベートする。培養液を取り出し、ウェルを2回PBSで洗浄する。洗浄緩衝液を捨て、細胞を冷50/50メタノールアセトン固定液(〜100μL/ウェル)で約15分、約-20℃で処理する。前記固定液を捨て、プレートを風乾する。ブタ血清サンプルの連続希釈をPBSで調製して前記プレートに添加し、血清サンプル中の抗体(存在するとして)を結合させるために約1時間36.5±1℃でインキュベートする。さらにまた、抗PCV2陽性及び陰性コントロールサンプル(陽性コントロールサンプル及び陰性コントロールサンプル)の連続希釈を平行して検査する。続いて前記プレートを3回PBSで洗浄する。このPBSを捨てる。続いてプレートを市販のヤギ抗ブタFITCコンジュゲート(PBSで1:100に希釈)で染色し、約1時間36.5±1℃でインキュベートする(前記操作は感染細胞に結合した抗体の検出を可能にする)。インキュベーションが完了した後、マイクロプレートをインキュベーターから取り出し、前記コンジュゲートを捨て、プレートをPBSで2回洗浄する。UV顕微鏡を用いて前記プレートを読み取り、個々のウェルは陽性又は陰性を示す。陽性コントロール及び陰性コントロールサンプルを用いて検査系を管理する。コントロールが予想範囲内にあれば、検査結果は検査方法パラメーターに関して認容することができる。特異的IFA反応性を示す最高希釈及び各希釈の陽性ウェル数を用いて血清抗体力価を算出するか、又は50%終末点を適切なリード-ミュンヒ(Reed-Muench)の式を用いて算出する。
低い又は高い抗PCV2抗体を有する幼弱動物でのPCV2 ORF-2(Ingelvac(商標)CircoFLEX TM )の有効性
ワクチンと移行抗体との起こりうる干渉を解明するために試験を実施した。この試験では、ワクチン接種時に全試験動物の抗体力価を決定し、続いてそれら動物を低、中等度及び高抗体クラスに分類した。すなわち、相乗平均力価が<1:100は低抗体力価と考えられ、1:100から1:1000は中等度抗体力価と考えられ、>1:1000の力価は高抗体と考えられた。
試験手順
ほぼ500頭の動物を試験に含めた。試験動物を秤量し、開始時体重及び同腹仔アサインメントに関して両処置群間で均等に分けた。20日齢で全試験動物にPCV2ワクチン(Investigational Veterinary Product, IVP)の1用量(1mL)、又はアジュバント添加細胞培養上清を含むプラセボ(コントロールプロダクト, CP)の1用量(1mL)を頸部の右側に筋肉内注射により投与した。試験動物は肥育終了まで観察を続けた。全試験動物の血液サンプルを採集し、引き続いてワクチン接種時の抗体力価の決定のためにIFATによって分析した。これに続いて、開始時抗体力価と体重増加との相関性を調べた。さらにまた、開始時抗体力価にしたがい、動物を3つのクラスに分類し(低、中等度、高開始時抗体力価)、両処置群の‘高力価’動物を続いて体重増加及びウイルス血症に関して起こりうる相違について比較した。
結果
開始時抗体力価
ワクチン接種時に、大半の動物は、中等度抗体力価(1:100から1:1000と定義)又は高抗体力価(>1:1000と定義)を有していた。ほぼ13%の動物のみが低抗体力価(<1:100と定義)を有していた。試験開始時にPCV2感染は存在しないので、試験0日目の抗体力価はおそらく母親に由来したものと考えることができる。2つの処置群間で試験0日目の抗体力価に有意な相違は観察されなかった。各力価クラス当たりの動物のパーセンテージに関する概略は図1に提供される。
ワクチン接種時の抗体力価と血中ウイルス血症との相関性
ワクチン接種時の高抗体力価(>1:1000)がウイルス血症に対して影響を有するか否かを決定するために、開始時高抗体力価を有するワクチン接種及びプラセボ処置動物を、ウイルス血症の開始、終結、期間、陽性サンプリング日数及びウイルス保持量に関して比較した。表1は、両処置群から得られた‘高力価動物’のウイルス血症パラメーターの比較の要旨である。
gE:1mL当たりのゲノム等価物の合計
P:群間比較のためのウィルコクソンマン-ホイットニー検定;
ns:有意ではない、p>0.05;**有意である、p≦0.01;***有意である、p≦0.001
次に、開始時抗体力価が試験の全過程で体重増加に何らかの影響を有するか否かを調べた。表2は、スペァマン順位係数及びp値の計算によって決定した、種々の時間間隔における開始時抗体力価と体重増加の相関性を示す。
高い移行抗体力価は飼育期の体重増加進行に負の影響を与えることを示す、統計的に有意な負の相関性が、抗体力価と体重増加との間で試験0週から7週で両処置群について見出された。種々の時間間隔における開始時抗体力価と体重増加との間のその他の統計的に有意な相関性は見出されなかった。したがって、移行抗体力価レベルは、ワクチン接種動物においてもプラセボ処置動物においても体重増加に対して10週齢(試験7週)以降影響を及ぼさないと結論することができる。
r:スペァマン順位相関係数
P:r=0に対する検定のp値;ns:有意ではない、p>0.05;**有意である、p≦0.01
n:動物数
さらに、ワクチン接種時に高い抗体力価(>1:1000)を有するワクチン接種動物はまた、高い開始時抗体力価を有するプラセボ処置動物と比較して、ウイルス血症開始後に有意に高い体重を示した。図3で認められるように、試験17週及び試験22週の体重(LSMean)は実際、プラセボ処置‘高力価動物’よりもワクチン接種‘高力価動物’で有意に高かった(試験17週:1.55kg、p=0.0328;試験22週:3.06kg、p=0.0007)。これらの発見を総合すれば、IVPとワクチン接種時の抗体力価との干渉は存在しないことが示されている。
結論
起こりうる移行抗体干渉の分析のために、開始時抗体力価と2つの有効性パラメーター、血中ウイルス血症及び生体体重との相関性を調べた。プラセボ処置‘高力価動物’と比較して、以下の統計的に有意な発見がワクチン接種‘高力価動物’について認められた。
−体重増加の低下の緩和
−ウイルス血症期間の短縮及びウイルス血症の早期終結
−ウイルス保持量の低下
抗PCV2抗体を有する幼弱動物における類リンパ枯渇、類リンパの炎症及び類リンパの免疫組織化学(IHC)に関するPCV2 ORF-2(Ingelvac(商標)CircoFLEX TM )の有効性
このワクチン接種−チャレンジ盲検の目的は、母親由来ブタシルコウイルス2型(PCV2)抗体の存在下で、ブタシルコウイルスワクチン(2型、死滅バキュロウイルスベクター)を接種されたブタはどの日齢で免疫を確立させるかを判定することであった。チャレンジ後に3つの主要パラメーターについて分析した。これら3パラメーターには類リンパ枯渇、類リンパの炎症、及び類リンパの免疫組織化学(IHC)が含まれていた。母親由来のPCV2抗体の存在下で免疫を明示するためには、通常的に飼育し、3週齢又は8週齢でPCV2ワクチンを接種したブタが、3週齢でコントロールプロダクトにより処置されたチャレンジコントロールブタと比較して類リンパ枯渇、類リンパの炎症、及び類リンパIHCについて統計的に有意な相違(p<0.05)を示さなければならない。
試験手順
120頭の通常的に飼育したブタ(0日目(D0)に21日齢)を完全に無作為に5処置群の1つに振り分けた。D0に、血液サンプルを全てのブタから採集した。
−群1aは3週齢で研究用獣医プロダクト(IVP;PCV2参照ワクチン)で処置された。
−群1bは8週齢で研究用獣医プロダクト(IVP;PCV2参照ワクチン)で処置された。
−群2は3週齢でコントロールプロダクト(CP)で処置された。
ワクチン接種後D-1からD59までブタを臨床アセスメントについて観察した。さらに追加のチャレンジ前血液サンプルをD14、D28、D42、D56及びD63に採集した。チャレンジ前の群のPCV2血清学的相乗平均力価(GMT)の要旨は下記の表3に示されている。
結果
D63にPCV2チャレンジ暴露及びその後の剖検の後、群1aは、群2と比較したときいずれも、類リンパ枯渇について陽性のブタの統計的に有意に低い割合(p=0.0084)、類リンパの炎症について陽性のブタの低い割合(p=0.0079)、及びIHC陽性類リンパ組織を有するブタの低い割合(p=0.0031)を示した。PCV2チャレンジに続いて、群1bは、群2と比較したときいずれも、類リンパ枯渇について陽性のブタの統計的に有意に低い割合(p=0.0148)、類リンパの炎症について陽性のブタの低い割合(p=0.0036)、及びIHC陽性類リンパ組織を有するブタの低い割合(p=0.0013)を示した。群1a、1b及び2の主要な有効性パラメーターの結果の要旨は下記の表5に示されている。
結論すると、群1a(3週齢でワクチン接種、さらにワクチン接種時に556.6のGMTを有する)は、群2と比較して、類リンパ枯渇、類リンパの炎症、およびIHC検査によるPCV2抗原陽性類リンパ組織検査から有意に防御された。群1b(8週齢でワクチン接種、さらにワクチン接種1週間前に151.6のGMTを有する)は、群2と比較して、類リンパ枯渇、類リンパの炎症、およびIHC検査によるPCV2抗原陽性類リンパ組織検査から有意に防御された。母親由来のPCV2抗体を有するブタは、3週齢でワクチン接種したとき、ブタシルコウイルス関連疾患(PCVAD)から防御された。
Claims (16)
- 抗PCV2抗体を有し、及び/又は1から22日齢である動物における、
a)PCV2感染の治療若しくは予防のための方法、又は
b)PCV2感染によって惹起されるか若しくはPCV2感染に付随する臨床徴候の緩和のための方法であって、前記方法が、そのような処置を必要とする当該動物に有効量のPCV2抗原を投与する工程を含む、前記治療若しくは予防又は緩和のための方法。 - 前記抗PCV2抗体が移行抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記動物が、PCV特異的免疫アッセイで1:100を超える抗PCV2抗体力価を有する、請求項1又は2のいずれかに記載の方法。
- 前記動物が、PCV特異的免疫アッセイで1:1000を超える抗PCV2抗体力価を有する、請求項1から3のいずれかの項に記載の方法。
- 前記治療される動物が、PCV2抗原が投与される時点で当該抗PCV2抗体力価を有する、請求項1から4のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原が7日齢以降に投与される、請求項1から5のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原が14日齢以降に投与される、請求項1から6のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原が7週齢を過ぎないで投与される、請求項1から7のいずれかの項に記載の方法。
- 前記治療又は予防が、同じ種の未処置コントロール群の動物と比較したとき、5日以上のウイルス血症期の短縮をもたらす、請求項1から8のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原が、PCV2のORF-2と少なくとも80%相同性を有するポリペプチドである、請求項1から9のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原が、組換えバキュロウイルスによって発現されるPCV2のORF-2である、請求項1から9のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原がIngelvac(商標)CircoFLEXTMである、請求項1から11のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV2抗原の0.5から18μg/用量が、そのような処置を必要とする当該動物に投与される、請求項1から12のいずれかの項に記載の方法。
- PCV2抗原の1用量のみが、そのような処置を必要とする当該動物に投与される、請求項1から13のいずれかの項に記載の方法。
- 前記PCV感染の治療又は予防が、同じ種の未処置コントロール群の動物と比較して、体重増加の低下の軽減、ウイルス血症期間の短縮、ウイルス血症のより早期の終了、ウイルス保持量の低下、又はその組合せから成る群から選択されるワクチン有効性パラメーターにおける改善をもたらす、請求項1から14のいずれかの項に記載の方法。
- 前記動物がブタである、請求項1から15のいずれかの項に記載の方法。
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