JP2010513265A - 置換されたシアノフェノキシ−ピリミジニルオキシ−フェニルアクリラート誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下のステップ、（ａ）フェノール誘導体を極性有機溶媒中で塩基と反応させ、反応中、反応混合物から水を除去してフェノラート塩を得るステップ、（ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に芳香族基質を加えるステップ、（ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｅｂｌｙ）９０−１００℃の範囲の温度に２から７時間加熱し、フェノキシ置換された芳香族基質を得るステップ、（ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から溶媒を除去し、フェノキシ置換された芳香族基質をさらに単離および精製するステップを含む、フェノラートを形成する条件下で、フェノール誘導体と芳香族基質とを反応させるための方法を提供する。場合によって、ステップ（ａ）中の水の除去は、有機溶媒の部分的な除去と併せて行われる。

Description

本発明は、化学合成の分野、特に、置換されたシアノフェノキシ−ピリミジニルオキシ−フェニルアクリラート誘導体を合成するための改良された方法に関する。

工業化学合成の分野において、化学的方法に関する収率および選択性の改良は、当業界にかなりの影響を与える。特に、前記改良における焦点は、コストの削減、単位操作の簡素化および環境への配慮に関する。これらの３要素は、化学薬品の量が多く、限界利益が比較的少ない農芸化学の分野において、特に重要である。

多段階合成によって合成される多くの農芸化学化合物の中で、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリラート（化学一般名：アゾキシストロビン）は、本発明者らの注意を特に引いた。アゾキシストロビンは、米国特許第５３９５８３７号に開示されており、保護剤、治療薬、根絶剤の特性、トランスラミナーおよび浸透性を有する植物防疫用殺真菌剤である。米国特許第５３９５８３７号の実施例３に記載されているアゾキシストロビンの調製は、ＤＭＦ中、化学量論量の炭酸カリウムおよび触媒量の塩化銅（Ｉ）の存在下、９５℃から１００℃の温度での、（Ｅ）−メチル−２−［２−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メトキシアクリラートとしても知られている（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｄｉｍｉｎ）−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペノアートと２−シアノフェノールとの間の芳香族置換反応を含む。報告されているアゾキシストロビンの収率は６５％であり、生成物は１１０℃−１１１℃の融点を有することが見い出されているが、これは比較的低純度の最終生成物であることを示しており、続いてさらなる精製が必要とされる。フェノラート塩の形成を促進することができる塩基性試薬の存在下で、一般に約９０℃以上の温度の条件下での２−シアノフェノールまたはシアノフェノールの他の異性体またはフェノール類の反応は、重合およびタールの形成を引き起こす恐れがあることが示唆されている。明らかにこれは、極めて望ましくない副次的影響である。

それ故に、フェノール類の存在下で、改良された収率および選択性を有する芳香族置換反応のための方法が長い間求められ続けてきた。

米国特許第５３９５８３７号明細書

したがって、本発明の目的は、塩基性条件下でフェノール類を反応させるための、収率および選択性が改良される方法を提供することである。

本発明の他の目的は、記述が進むにつれて明らかになる。

発明の要旨
本発明は、以下のステップ、
ａ）フェノール誘導体を塩基と極性有機溶媒中で反応させ、反応中、反応混合物から水を除去してフェノラート塩を得るステップ、
ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に芳香族基質を加えるステップ、
ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｅｂｌｙ）９０−１００℃の範囲の温度に２から７時間加熱し、フェノキシ置換された芳香族基質を得るステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から溶媒を除去し、フェノキシ置換された芳香族基質をさらに単離および精製するステップ
を含む、フェノラートを形成する条件下で、フェノール誘導体と芳香族基質とを反応させるための方法を提供する。

場合によって、ステップ（ａ）中の水の除去は、有機溶媒の部分的な除去と併せて行われる。

発明の詳細な説明
以下の記述は、本発明の実施形態を例示するものである。以下の記述は、限定するものとして解釈されるべきではなく、当業者であれば、本発明に対して多くの明白な改変を行うことが可能であることは理解される。本明細書全体にわたって、「フェノール類」および「フェノール誘導体」という用語は、２−シアノフェノールおよび他のシアノフェノール異性体を含めた、フェノールならびに一置換および多置換されたフェノールを含む。

本発明は、フェノラートを形成する条件下で、ポリマー副生成物およびタールの形成が最小限に抑えられるような、フェノール誘導体と芳香族基質とを反応させるための方法を提供する。前記副生成物およびタールの形成を最小限に抑える際に、本方法は、生成物の単離および精製を簡便化することに加えて、改良された収率を提供する。本方法は、９０％以上の収率を提供する。ここで、前記収率は、芳香族基質を基準として算出される。驚いたことに、フェノラート塩を個別に生成し、続いて前記フェノラート塩を芳香族基質と反応させることによって、望ましくない副生成物およびタールが形成されるのを防ぐことが見い出されている。

本方法は、以下のステップを含む。

ａ）フェノール誘導体を極性有機溶媒中で塩基と反応させ、反応中、反応混合物から水を除去してフェノラート塩を得るステップ。

ステップ（ａ）は、前記フェノール誘導体と塩基とのモル比が、好ましくは１：１から１：１．５の間、好ましくは１：１．１２５から１：１．１５の間で行われる。ステップ（ａ）において、フェノラート塩へ変換されるのに必要な時間は、６０℃から８０℃の間の温度で３０から１２０分であり、この間に、減圧蒸留によって反応混合物から水と共に溶媒を部分的に除去する。

本発明の好ましい実施形態によると、前記フェノール誘導体は、フェノール、一置換されたフェノールまたは多置換されたフェノール、より好ましくは、２−シアノフェノールおよび４−シアノフェノールを含むシアノフェノール誘導体であってよい。

前記塩基は、水酸化物および炭酸塩の塩基の中から選択されてよく、かかる塩基には、金属水酸化物、アルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれるがこれらに限定されない。

好ましい極性有機溶媒の非限定例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、試薬／溶媒比の範囲は、０．１モル／１５０ｍｌ−０．１モル／３５０ｍｌであることが好ましい。

本発明の特定の実施形態によると、フェノラート塩は、減圧条件下で水と共に溶媒を部分的に除去することによって形成される。

ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に芳香族基質を加えるステップ。

本発明の詳細な実施形態によると、前記芳香族基質は、前述の溶媒群から選択される極性有機溶媒と一緒に加えられてよい。芳香族基質は、フェノール誘導体と芳香族基質とのモル比が１：０．８から１：１の間であるような量で加えられる。

本発明のその上さらに好ましい実施形態において、芳香族基質は、一置換および多置換された、ピリジン基、ピリミジン基およびフェニル基の中から選択される。少なくともモノハロ置換されたものが好ましく、より好ましくはクロロ−ピリミジン誘導体である。

ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃に２から７時間、好ましくは約５時間加熱し、フェノキシ置換された芳香族基質を得るステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から溶媒を除去し、フェノキシ置換された芳香族基質をさらに単離および精製するステップ。

ステップ（ｄ）の操作は、当業者に知られている方法に従って行うことができる。前記方法は、蒸留による溶媒除去、洗浄、抽出および結晶化による単離および精製を含み、前記蒸留は減圧条件下で行われてよい。

本発明の特定の好ましい実施形態によると、以下のステップ、
ａ）２−シアノフェノールを、ＤＭＦ、ＤＭＡＡおよびＤＭＳＯの中から選択されることが好ましい極性有機溶媒、より好ましくはＤＭＡＡ中で、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩、好ましくは水酸化ナトリウムと、６０℃から８０℃の間、好ましくは６０℃から７０℃の間の温度で約１時間反応させ、この間に、反応中に形成される水を、減圧下、好ましくは約２０−３０ｍｂａｒで溶媒と共に蒸留によって除去するステップ。２−シアノフェノールとアルカリ金属水酸化物とのモル比は、１：１から１：１．５の間である。

ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎ）−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペノアート（式（Ｉ）の化合物）である芳香族基質を加えるステップ。場合によって、化合物（Ｉ）はＤＭＡＡ中溶液として反応混合物に加えられる。

ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃、好ましくは９０℃から１００℃の範囲の温度に２から７時間、好ましくは４から６時間加熱し、アゾキシストロビンを得るステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から減圧蒸留によって溶媒を除去し；さらに、非極性有機溶媒、非限定例としてトルエン、キシレン、少なくともＣ_４酢酸エステル、好ましくは酢酸ブチルで反応混合物を洗浄および抽出し、水を加えて有機相および水相を得、その後水相を廃棄し、有機溶媒を冷却することによって有機相からアゾキシストロビンを結晶化し、沈殿した固体をろ過し、その後アルコール、好ましくはメタノールですすぎ、９８％−９９％の純度を有するアゾキシストロビンを得るステップ
を含むメチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリラート（アゾキシストロビン）の調製方法を提供する。

本発明のその上さらに特定の実施形態において、アゾキシストロビンは以下の方法に従って調製される。

ａ）２−シアノフェノールを、ＤＭＡＡおよびＤＭＳＯ、より好ましくはＤＭＡＡ中で、水酸化ナトリウムと、６０℃から８０℃の間の温度で約１時間反応させ、この間に、反応中に形成される水を、約２０−３０ｍｂａｒの減圧下で溶媒と共に蒸留によって除去し、２−シアノフェノールと水酸化ナトリウムとのモル比は、１：１から１：１．５の間であるステップ、
ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に、（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｄｉｍｉｎ）−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペノアート（式（Ｉ）の化合物である芳香族基質を加え、化合物（Ｉ）はＤＭＡＡ中溶液として反応混合物に加えられるステップ、

ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、９０℃から１００℃の範囲の温度に４から６時間加熱し、アゾキシストロビンを得るステップ、
ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から減圧蒸留によって溶媒を除去し；さらに、酢酸ブチルで反応混合物を洗浄および抽出し、水を加えて有機相および水相を得、その後水相を廃棄し、有機溶媒を冷却することによって有機相からアゾキシストロビンを結晶化し、沈殿した固体をろ過し、その後メタノールですすぎ、９８％−９９％の純度を有するアゾキシストロビンを得るステップ。

アゾキシストロビンを得るための、本発明による方法は、９８％−９９％の純度を有するアゾキシストロビンを生成し、９０％を超える収率をもたらした。これは、６４％の収率を有する方法を記載している先行技術の方法と比較して、著しい改良である。さらに、最終生成物の純度に影響を及ぼすタールを生成する先行技術の方法とは異なり、本発明の反応混合物中にタールは検出されなかった。よって、本発明の方法は、改良された収率の結果として、より経済的であり、生じる副生成物および不純物がより少なく、さらに生成する廃棄物がかなり少ない。それ故に、本方法による後処理ひいては本方法は、環境の保護および労働安全の点から見ても改善をもたらす。

実施例Ｉ：アゾキシストロビンの調製
撹拌機、冷却器および温度計を備えた１Ｌ三つ口フラスコに、室温で、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ、４００ｍｌ）、２−シアノフェノール（０．２Ｍ、２８ｇ）およびＮａＯＨ（０．２２５Ｍ、９ｇ）を入れた。微量の水を含むＤＭＡＡの半量を、真空２０ｍｂａｒ／６０−６５℃で蒸留し、混合物を真空２０ｍｂａｒ／室温で１時間保った。フラスコに、最初のＤＭＡＡの同量を加え、化合物（Ｉ）（０．２Ｍ、６４ｇ）を供給した。

反応混合物を１００℃に加熱し、これらの条件で５時間保った。（化合物（Ｉ）がアゾキシストロビンへ９８−９９％変換されるのを、ＨＰＬＣによってモニターした。）
ＤＭＡＡを、真空２０ｍｂａｒ／６５−７０℃で蒸留した。蒸留終了時には、温度が９０−１００℃まで上昇し得る。

反応混合物に、５０−６０℃で酢酸ブチル（ＢｕＡｃ）４００ｇおよび水２００ｇを加え、温度を８０℃に上昇させ、１０−１５分撹拌した。水相を８０℃で分離し、微量のＤＭＡＡおよび無機塩を除去した。

結晶化のために、ＢｕＡｃ相を８０℃から−５℃までゆっくりと冷却した。ろ過は、ろ紙＃２を使用して行った。ケーキを冷酢酸ブチルまたは冷メタノール６０ｍｌで洗浄し、さらに、オーブン中８０℃で１５時間乾燥した。９８−９９％の純度および９０−９２％の収率を有するアゾキシストロビンが得られた。

本発明の実施形態は例示として記載されているが、本発明は、本発明の精神から逸脱することなく、または特許請求の範囲を超えることなく、多くの変更、改変および改作が行われ得るということは明らかである。

Claims (18)

1. 以下のステップ、
   ａ）フェノール誘導体を塩基と極性有機溶媒中で反応させ、反応中、反応混合物から水を除去してフェノラート塩を得るステップ、
   ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に芳香族基質を加えるステップ、
   ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｅｂｌｙ）９０−１００℃の範囲の温度に２から７時間加熱し、フェノキシ置換された芳香族基質を得るステップ、
   ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から溶媒を除去し、フェノキシ置換された芳香族基質をさらに単離および精製するステップ
   を含む、フェノラートを形成する条件下で、フェノール誘導体と芳香族基質とを反応させるための方法。
2. ステップ（ａ）中の水の除去が、有機溶媒の部分的な除去と併せて行われる、請求項１に記載の方法。
3. 前記フェノール誘導体と塩基とのモル比が、１：１から１：１．５、好ましくは１：１．１２５から１：１．１５である、請求項１に記載の方法。
4. ステップ（ａ）において、フェノラート塩へ変換されるのに必要な時間が、６０℃から８０℃の温度で３０から１２０分であり、この間に、減圧蒸留によって反応混合物から水と共に溶媒を部分的に除去する、請求項１から３に記載の方法。
5. フェノール誘導体が、フェノール、一置換されたフェノールまたは多置換されたフェノール、より好ましくは、２−シアノフェノールおよび４−シアノフェノールを含むシアノフェノール誘導体であってよい、請求項１から４に記載の方法。
6. 前記塩基が、水酸化物および炭酸塩の塩基の中から選択され、かかる塩基には、金属水酸化物、アルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸塩、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが含まれる、請求項１から５に記載の方法。
7. 好ましい極性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であり、試薬／溶媒比の範囲は、０．１モル／１５０ｍｌ−０．１モル／３５０ｍｌであることが好ましい、請求項１に記載の方法。
8. 前記芳香族基質が、ステップ（ｂ）において、極性有機溶媒と一緒に加えられてよい、請求項１に記載の方法。
9. 芳香族基質が、フェノール誘導体と芳香族基質とのモル比が１：０．８から１：１の間、好ましくは１：１であるような量で加えられる、請求項１に記載の方法。
10. 芳香族基質が、一置換および多置換された、ピリジン基、ピリミジン基およびフェニル基の中から選択され、少なくともモノハロ置換されたものが好ましく、より好ましくはクロロ−ピリミジン誘導体である、請求項１に記載の方法。
11. ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃の範囲の温度、好ましくは約１００℃に２から７時間、好ましくは約５時間加熱し、フェノキシ置換された芳香族基質を得る、請求項１に記載の方法。
12. 以下のステップ、
    ａ）２−シアノフェノールを、極性有機溶媒中で、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩と、６０℃から８０℃の間、好ましくは６０℃から７０℃の間の温度で約１時間反応させ、この間に、反応中に形成される水を、減圧下で溶媒と共に蒸留によって除去するステップ、
    ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に、式（Ｉ）の化合物（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｄｉｍｉｎ）−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペノアートである芳香族基質を加え、場合によって、化合物（Ｉ）はＤＭＡＡ中溶液として反応混合物に加えられるステップ、
    

    

    ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、８０℃から１３０℃、好ましくは９０℃から１００℃の範囲の温度に２から７時間、好ましくは４から６時間加熱し、アゾキシストロビンを得るステップ、
    ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から減圧蒸留によって溶媒を除去し；さらに、非極性有機溶媒で反応混合物を洗浄および抽出し、水を加えて有機相および水相を得、その後水相を廃棄し、有機溶媒を冷却することによって有機相からアゾキシストロビンを結晶化し、沈殿した固体をろ過し、その後アルコール、好ましくはメタノールですすぎ、９８％−９９％の純度を有するアゾキシストロビンを得るステップ
    を含む、メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（２−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イルオキシ］フェニル｝−３−メトキシアクリラート（アゾキシストロビン）を調製するための、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸（ｃｃａｒｂｏｎａｔｅ）カリウムである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記極性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＡＡおよびＤＭＳＯを含む群から選択され、より好ましくはＤＭＡＡである、請求項１２または１３に記載の方法。
15. ステップ（ａ）の反応中に形成される水を除去するステップが、減圧下、好ましくは約２０−３０ｍｂａｒで溶媒と共に蒸留によるものであり、２−シアノフェノールと塩基とのモル比は、１：１から１：１．５の間である、請求項１２から１４に記載の方法。
16. ステップ（ｄ）の前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、少なくともＣ_４酢酸エステルを含む群から選択され、好ましくは酢酸ブチルである、請求項１２から１５に記載の方法。
17. ａ）２−シアノフェノールを、ＤＭＡＡおよびＤＭＳＯ、より好ましくはＤＭＡＡ中で、水酸化ナトリウムと、６０℃から８０℃の間の温度で約１時間反応させ、この間に、反応中に形成される水を、約２０−３０ｍｂａｒの減圧下で溶媒と共に蒸留によって除去し、２−シアノフェノールと水酸化ナトリウムとのモル比は、１：１から１：１．５の間であるステップ、
    ｂ）ステップ（ａ）において得られた反応混合物に、式（Ｉ）の化合物（Ｅ）−メチル２−［２−（６−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｄｉｍｉｎ）−４−イルオキシ）フェニル］−３−メトキシプロペノアートである芳香族基質を加え、化合物（Ｉ）はＤＭＡＡ中溶液として反応混合物に加えられるステップ、
    

    

    ｃ）ステップ（ｂ）の反応混合物を、９０℃から１００℃の範囲の温度に４から６時間加熱し、アゾキシストロビンを得るステップ、
    ｄ）ステップ（ｃ）の混合物から減圧蒸留によって溶媒を除去し；さらに、酢酸ブチルで反応混合物を洗浄および抽出し、水を加えて有機相および水相を得、その後水相を廃棄し、有機溶媒を冷却することによって有機相からアゾキシストロビンを結晶化し、沈殿した固体をろ過し、その後メタノールですすぎ、９８％−９９％の純度を有するアゾキシストロビンを得るステップ
    を含む、請求項１２に記載の方法。
18. 本明細書に例示および記載されている方法。