KR20130132854A - α-메틸-β-케토에스테르의 신규 제조 방법 - Google Patents

α-메틸-β-케토에스테르의 신규 제조 방법 Download PDF

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KR20130132854A
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메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
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Abstract

식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 유기 용매 중의 디메틸황산을 포함하는 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법이 제공된다. 상기 방법에 의해 단순하고 및 비용 효과적인 비용인 방식으로 고순도 α-메틸-β-케토에스테르를 제조할 수 있다.

Description

α-메틸-β-케토에스테르의 신규 제조 방법{NOVEL PROCESS FOR PRODUCTION OF A-METHYL-B-KETOESTER}
본 특허 출원은 2010년 11월 29일에 출원한 선행 일본 특허 출원 번호 264886/2010을 근거로 하여 우선권으로 주장하고, 본 명세서에 그 전체가 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 다양한 화학물질용 출발 화합물로서 유용한 α-메틸-β-케토에스테르의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
β-케토에스테르의 α-위치에 메틸을 가지는 α-메틸-β-케토에스테르는 약제학적 제품, 농업용 살충제, 및 향료와 같은 다양한 유용한 화학물질용 출발 화합물로서 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (EMA)는 에틸 아세토아세테이트 (EAA)의 α-위치에서 메틸을 가지는 β-케토에스테르 화합물이고 그리고 향료용 합성 중간체로서 사용된다. α-메틸-β-케토에스테르는 농원예용 살균제용 합성 중간체로서 사용된다.
α-메틸-β-케토에스테르의 제조에 일반적으로 사용되는 방법의 예는 염기의 존재 하에 에틸 아세토아세테이트와 같은 β-케토에스테르와 브롬화메틸 또는 요오드화메틸과 같은 할로겐화 메틸과의 반응이 포함된 방법, 또는 아연의 존재 하에 에틸 2-브로모프로피오네이트와 아세트산 무수물과의 반응이 포함된 방법을 포함한다. Agric. Biol. Chem 46 (2)411 내지 418, 1982 (비-특허 문헌 1)은 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성에서 디메틸황산 및 에틸 아세토아세테이트의 용도를 기재한다. 그러나, 이 문헌은 합성 방법의 상세한 설명을 모두 기재하지는 않는다.
일본 특허 공개 번호 34661/1974 (특허 문헌 1)는 에틸 아세토아세테이트를 포름알데히드로 응축시키고 그리고 팔라듐 촉매의 존재 하에 생성된 알킬리덴 화합물을 수소화하여 표적 α-메틸-β-케토에스테르를 제조하는 것을 포함하는 방법을 기재한다. 그러나, 본 방법은 약 40% 정도로 낮은 수율을 제공하고 그리고 염화아연의 사용으로 인해 산엽 폐기물에 대한 문제로 고통받는다.
스위스 특허 CH560176 (특허 문헌 2)는 아세트산 무수물의 존재 하에 에틸 아세토아세테이트를 포름알데히드로 응축시키고 그리고 팔라듐 촉매의 존재 하에 생성된 2-아세톡시메틸에틸 아세토아세테이트를 가수분해하는 방법을 포함하는 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 생산 방법을 기재한다. 그러나, 본 방법은 50 atm의 고압 하에서 80℃ 이상의 온도로 가열하는 단계를 가지고 그리고 일반적인 방법이라고 항상 고려할 수 없다.
WO 2004/007420 (특허 문헌 3)은 출발 화합물로서 β-케토에스테르를 제공하고, 고체 파라코름알데히드를 β-케토에스테르 및 아세트산 무수물에서 용해시키고, 저급알콜의 존재 하에 반응을 진행시키고, 그리고 그 후 반응 생성물을 가수분해하여 α-메틸-β-케토에스테르를 얻는 것을 포함하는 방법을 기재한다. 본 방법에서, 팔라듐은 가수분해에 사용되고, 그리고 스위스 특허 CH560176에 기재된 엄격한 조건은 사용되지 않는다. 그러나, 특수 장치가 압력 하에 환원을 위해 필수적이다.
WO 2009/020211 (특허 문헌 4)는 비양성자성 용매에서 에틸 아세토아세테이트를 용해시키고 그리고 그 후 무기 염기의 존재 하에 디메틸황산 및 요오드화 메틸로 구성된 혼합물을 포함하는 메틸화제를 이용하는 것을 포함하는 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 제조 방법을 개시한다. 그러나, 본 방법에서 여전히 고가인 요오드화 메틸이 사용된다. 따라서, 저가로 생성물을 제조할 수 있는 방법이 바람직하다. 더욱, WO 2009/020211(특허 문헌 4)는 용매의 부재 하에 디메틸황산을 사용하는 참조예를 기재한다. 그러나, 본 문헌은 제조율이 48%인 것만은 기재하지만, 분리된 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 수율에 관한 기재는 없다.
더욱, 에틸 아세토아세테이트의 α-위치의 메틸화 반응 후에, 출발 화합물 (에틸 아세토아세테이트)는 종종 반응하지 않는다. 그러나, 증류에 의해 에틸 아세토아세테이트를 제거하기 위한 종래의 방법에서, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 및 에틸 아세토아세테이트의 끓는점이 각각 187℃ 및 181℃, 즉 서로 매우 근접하기 때문에 에틸 2-메틸아세토아세테이트를 에틸 아세토아세테이트에서 분리하는 문제에 직면한다. 따라서, 반응의 종점에서 에틸 아세토아세테이트의 잔여량을 최소화하는 방법 및 잔여 에틸 아세토아세테이트를 효과적으로 제거하는 방법이 고순도 에틸 2-메틸아세토아세테이트를 얻는 관점에서 요구되어왔다.
반응 조건이 단순하고 및 단조로운, 소규모 합성 요건뿐만 아니라 대량 합성 요건을 충족시키기 위한 고순도 α-메틸-β-케토에스테르의 제조 방법이 여전히 요구되어왔다.
[특허문헌 1] 일본 특허 출원 공개 공보 번호 34661/1974 [특허문헌 2] 스위스 특허 CH560176 [특허문헌 3] WO 2004/007420 [특허문헌 4] WO 2009/020211
[비-특허 문헌 1] Agric. Biol. Chem 46(2) 411 내지 418, 1982.
본 발명자들은 α-메틸-β-케토에스테르가 출발 화합물로서 β-케토에스테르를 염기(들)의 존재 하에 저가 시약인, 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응함에 의해 고수율로 간단히 제조될 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 출발 화합물로서 β-케토에스테르를 염기성 수용액으로 추출 및 제거함에 의한 고순도 α-메틸-β-케토에스테르의 제조 방법을 추가로 발견해왔다. 본 발명은 이들 발견을 근거로 하여 제조되었다.
본 발명의 목적은 단순하고 그리고 비용-효과적 방식으로 고순도 α-메틸-β-케토에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00001
여기서
R1은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고 그리고
R2는 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
상기 방법은 식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)에 의해 존재 하에 톨루엔, 에틸벤젠, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합인 유기 용매에서 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pct00002
여기서 R1 및 R2는 식 (I)에 정의된 것과 같다.
본 발명의 또 다른 면에 따르면, 염기성 수용액으로, 식 (I)로 나타나는 화합물 및 식 (II)로 나타나는 화합물로 이루어진 혼합물, 또는 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합인 유기 용매에 용해된 식 (I)로 나타나는 화합물 및 식 (II)로 나타나는 화합물의 용액을 세척하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조 방법은 양성자성 용매 및 비양성자성 용매 중 어느 용매가 단독으로 또는 그들의 두개 이상의 조합으로 유기 용매로서 사용될 수 있고 그리고 α-메틸-β-케토에스테르는, 고가 시약인 할로겐화 메틸의 사용 없이, 저가 시약인 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제를 사용하여 제조될 수 있다는 점에서 유리하다. 본 발명에 따른 제조 방법은 또한 제조 방법이 특수 장치의 사용을 필요로 하지 않고 그리고 α-메틸-β-케토에스테르는 종래의 방법보다 더 간단하고 그리고 더 비용-효과적 방식으로 제조될 수 있다는 점에서 또한 유리하다. 더욱, 유리하기는, 염기성 수용액으로 세척하는 것은 고순도 α-메틸-β-케토에스테르의 제조를 구현할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 그것의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부필, t-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다. C1-6 알킬은 바람직하기는 C1-4 알킬, 더욱 바람직하기는 C1-2 알킬이다.
본 명세서에 사용되는 표현 "임의로 치환된 알킬"은 알킬기 위의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 치환기 (동일하거나 또는 다를 수 있음)에 의해 치환될 수 있는 알킬, 또는 비치환된 알킬을 의미한다. 본 분의 당업자는 치환기의 최대 수는 알킬 위의 치환가능한 수소 원자의 수에 따라 결정될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 "할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬"의 예는 클로로메틸, 플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "디메틸황산으로 이루어진 메틸화제"는 디메틸황산이 메틸화제로서 단독으로 사용되는 점을 특징으로 한다. 말할 필요도 없이, 특정 사용 형태에서, 메틸화제는 용매, 염 및 등을 함유할 수 있다.
식 (I)로 나타나는 화합물
본 발명에 따른 방법에 의해 제조되어질 표적 화합물인 α-메틸-β-케토에스테르는 식 (I)로 나타나는 화합물이다.
식 (I)에서, R1은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하기는 C1-4 알킬, 더 바람직하기는 C1-2 알킬, 가장 바람직하기는 메틸을 나타낸다.
식 (I)에서, R2은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하기는 C1-4 알킬, 더 바람직하기는 C1-2 알킬, 가장 바람직하기는 에틸을 나타낸다.
본 발명에서, 식 (I)로 나타나는 적절한 화합물의 예는 R1은 메틸이고 그리고 R2는 C1-4 알킬, 특히 바람직하기는 에틸 2-메틸아세토아세테이트 또는 메틸 2-메틸아세토아세테이트를 나타내는 화합물을 포함한다.
식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법
본 발명에 따르면, 식 (I)로 나타나는 화합물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은 β-케토에스테르를 유기 용매에서 염기(들)의 존재 하에, 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조 방법의 출발 화합물로서 사용가능한 β-케토에스테르는 식 (II)로 나타나는 화합물이다.
식 (II)에서, R1은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하기는 C1-4 알킬, 더 바람직하기는 C1-2 알킬, 가장 바람직하기는 메틸을 나타낸다.
식 (II)에서, R2은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬, 바람직하기는 C1-4 알킬, 더 바람직하기는 C1-2 알킬, 가장 바람직하기는 에틸을 나타낸다.
본 발명에서, 식 (II)의 적절한 화합물의 예는 R1이 메틸을 나타내고 그리고 R2는 C1-4 알킬을 나타내고, 특히 바람직하기는 에틸 아세토아세테이트 또는 메틸 아세토아세테이트를 나타내는 화합물을 포함한다.
식 (II)로 나타나는 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 일반적으로 알려진 방법에 따라 합성될 수 있다.
식 (II)로 나타나는 화합물은 사용 전에 용매에 용해될 수 있다.
식 (II)로 나타나는 화합물의 용해에 사용가능한 용매의 예는 톨루엔, 에틸벤젠, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 N,N-디메틸아세트아마이드와 같은 비양성자성 유기 용매 그리고 에탄올 및 메탄올과 같은 양성자성 유기 용매를 포함한다. 이들 용매는 단독으로 또는 두개 이상의 그들의 조합으로 사용될수 있다. 톨루엔 또는 에탄올의 단일 용매, 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매, 및 메탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매가 바람직하고, 그리고 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
용매의 양은 사용되어질 식 (II)로 나타나는 화합물이 이 양으로 용매에 용해될 수 있는 한 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 식(II)로 나타나는 화합물을 기준으로 하여, 용매의 2 내지 20 (v/v)%가 사용될 수 있다.
디메틸황산의 양은 식 (II)로 나타나는 화합물을 기준으로 하여, 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하기는 0.8 내지 1.25 당량일 수 있다.
본 명세서에서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물, 탄산염 및 알콜 염은 반응에서 메틸화제와 함께 사용가능한 "염기(들)"로서 언급될 수 있다. 그것의 예는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 소듐 에톡시드, 및 소듐 메톡시드와 같은 염기를 포함한다. 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 소듐 에톡사이드가 바람직하고, 그리고 수산화 나트륨이 더욱 바람직하다.
본 반응에서 메틸화제와 함께 사용되는 염기(들)의 양은 본 발명의 효과가 발휘되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 염기는 식 (II)로 나타나는 화합물을 기준으로 하여 0.8 내지 1.5 당량의 양으로 사용될 수 있다.
바람직하기는, 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제는 몇 분 내지 몇 시간의 기간동안 식 (II)로 나타나는 화합물에 점진적으로 첨가된다. 메틸화제는 부분적으로 또는 지속적으로 첨가될 수 있다. 첨가의 기간은 메틸화제의 양 및 식 (II)로 나타나는 화합물의 양에 따라 적절히 결정된다. 메틸화제는 바람직하기는 40 내지 75℃의 범위, 더욱 바람직하기는 40 내지 65℃의 범위의 온도에서 첨가될 수 있다. 디메틸황산과 식 (II)로 나타나는 화합물의 반응 시간은 1 내지 24 시간이다.
본 발명에 따른 제조 방법의 바람직한 구현예에서, 제조 방법은 식 (I)로 나타나는 화합물을 제조하기 위해 유기 용매에 용해된 식 (II)의 화합물을 염기(들)의 존재 하에 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 식(II)로 나타나는 화합물이 메틸화제와 반응할 때, 식 (II)로 나타나는 화합물은 메틸화된다.
본 발명에 따른 제조 방법의 더욱 바람직한 구현예에서, 제조 방법은 식 (I)로 나타나는 화합물을 제조하기 위해 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 소듐 에톡시드의 존재 하에, 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와, 톨루엔 또는 에탄올의 단일 용매, 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합된 용매, 그리고 메탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합된 용매 중의 어느 하나에 용해된 식 (II)로 나타나는 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다. 식 (II)로 나타나는 화합물이 메틸화제와 반응할 때, 식 (II)로 나타나는 화합물은 메틸화된다.
바람직하기는, 식 (I)의 화합물은 염기성 수용액으로 세척함에 의해 정제된다. 염기성 수용액으로 세척하는데 사용되는 "염기(들)"은 반응에서 메틸화제와 함께 사용되는 염기와 동일할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법은 추가로, 메틸화제의 반응 단계 후에, 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 포함한다.
세척 단계에 사용되는 염기성 수용액 중의 "염기(들)"의 양은 유기 용매에 존재하는 식 (II)으로 나타나는 화합물의 양의, 0.1 내지 5배의 당량, 바람직하기는 0.5 내지 2배의 당량, 더욱 바람직하기는 0.5 내지 1.5배의 당량일 수 있다.
세척 단계에 사용되는 염기성 수용액의 부피는 유기 용매의 부피의, 0.01 내지 10배의 부피, 바람직하기는 0.1 내지 3배의 부피, 더욱 바람직하기는 0.1 내지 1배의 부피일 수 있다.
염기성 수용액은 염화 나트륨을 1 중량% 내지 포화량으로 더욱 포함할 수 있다.
염기성 수용액으로 세척하는 횟수는 특별히 제한되지는 않고 그리고 수회, 바람직하기는 1 내지 3회일 수 있다.
본 발명의 여전히 또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법은 염기성 수용액으로 세척하는 단계 전 및 메틸화의 반응 단계 후, 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합의 유기 용매로 용매를 대체하는 단계를 포함한다.
산성 수용액으로 세척하는 방법이 염기성 수용액으로 세척하는 단계 전 및 메틸화제의 반응 단계 후에 수행될 때, 부산물인 o-메틸 화합물은 염기성 수용액으로 세척함에 의해 제거될 수 있는 β-케토에스테르로 분해된다.
따라서, 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은, 염기성 수용액으로 세척하는 단계 전 및 메틸화제의 반응 단계 후, 산성 수용액으로 처리하는 단계를 추가로 포함한다.
세척 단계 전 및 메틸화제의 반응 단계 후 산성 수용액으로 세척하는데 사용 가능한 "산(들)"의 예는 염산, 황산, 및 인산을 포함한다. 염산이 바람직하다.
산성 수용액으로 세척함에 있어 "산(들)"의 농도는 0.001 내지 12N, 바람직하기는 0.12 내지 2.4N, 더욱 바람직하기는 0.48 내지 1.92N일 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법의 바람직한 구현예에서, 제조 방법은 염기성 수용액으로 세척하는 단계 전 및 메틸화제의 반응 단계 후, 메틸화제와의 반응 후에 얻은 액체를 0.5 내지 48시간 동안 40 내지 75℃에서, 바람직하기는 0.5 내지 4시간 동안 60 내지 70℃에서 유지하는 단계를 포함한다. 본 단계의 첨가는 식 (I)로 나타나는 화합물의 수율의 향상을 구현화할 수 있다. 본 단계 후, 반응 생성물이 염기(들)의 존재 하에 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 다시 반응할 때, 식 (I)로 나타나는 화합물의 수율은 더욱 개선될 수 있다. "메틸화제와의 반응 후에 얻은 액체를 유지함"에서 액체는 0.5 내지 48시간, 바람직하기는 0.5 내지 4 시간동안 유지될 수 있다. 더욱 바람직하기는, 액체는 교반된다. 반응 생성물이 메틸화제와 다시 반응할 때, 바람직하기는 식 (I)로 나타나는 존재하는 화합물은 0.1 내지 0.4 당량의 염기(들) 및 0.1 내지 0.4 당량의 디메틸황산과 반응한다.
식 (I)로 나타나는 화합물을 제조하는 방법의 추가로 바람직한 구현예에서, 반응 생성물을 메틸화제와 다시 반응시키는 단계 및 반응 생성물을 산성 수용액으로 처리하는 단계 중 어느 하나가 선택된다. 반응 생성물을 메틸화제와 다시 반응시키는 단계 및 반응 생성물을 염기성 수용액으로 처리하는 단계 중 어느 하나의 적용은 부산물의 제조가 억제되도록 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 반응 생성물을 메틸화제와 다시 반응시킨 후, 용매 대체가 수행되고 그리고 그 후 염기성 수용액으로 세척하는 방법이 수행되도록 변형될 수 있다.
그러므로 식 (I)로 나타나는 고순도 화합물은, 예를 들어, 농원예용 살균제 (예를 들어, WO 2001/92231에 기재되는 화합물), 향료 및 등에 대한 합성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공되고, 본 방법은:
식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 톨루엔, 에틸벤젠, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미이드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 N,N-디메틸아세트아마이드를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합의 유기 용매에서 디메틸황산을 포함하는 메틸화제와 반응시키는 단계; 그리고
반응 생성물을 염기성 수용액 (바람직하기는 염기로서 수산화 나트륨)을 세척하는 단계를 포함하고, 여기서 염기성 수용액 중의 염기(들)의 양은 유기 용매에 존재하는 식 (II)의 화합물의 양의 대해, 0.5 내지 1.5배의 당량이다.
본 발명의 더욱 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공되고, 본 방법은:
식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 톨루엔, 에틸벤젠, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 N,N-디메틸아세트아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합의 유기 용매에서 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계; 그리고
반응 생성물을 염기성 수용액 (바람직하기는 염기로서 수산화 나트륨)으로 세척하는 단계를 포함하고, 여기서 염기성 수용액의 부피는 유기 용매의 부피에 대해, 0.1 내지 1배이다.
본 발명의 여전히 더욱 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공되고, 본 방법은:
식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 톨루엔, 에틸벤젠, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리딘, 및 N,N-디메틸아세트아미드으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합의 유기 용매에서 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계; 그리고
반응 생성물을 염기성 수용액 (바람직하기는 염기로서 수산화 나트륨)으로 세척하는 단계를 포함하고, 여기서 염기성 수용액 중의 염기(들)의 양은 유기 용매에 존재하는 식 (II)의 화합물의 양에 대해, 0.5 내지 1.5배의 당량이고 그리고 염기성 수용액의 부피는 유기 용매의 부피에 대해, 0.1 내지 1배이다.
본 발명의 추가로 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공되고, 본 방법은:
식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 에탄올 또는 톨루엔의 단일 용매, 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매, 및 메탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매 중 어느 하나에서 디메틸황산을 포함하는 메틸화제와 반응시키는 단계;
메틸화제와의 반응에 의해 얻은 액체를 0.5 내지 48시간 동안 40 내지 75℃에서 유지하는 단계;
반응 생성물을 염기(들)의 존재 하에 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 추가로 반응시키는 단계;
반응 생성물을 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합으로 용매 대체하는 단계; 및
반응 생성물을 염기성 수용액 (바람직하기는 염기로서 수산화 나트륨)으로 세척하는 단계를 포함한다.
본 발명의 여전히 추가의 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법이 제공되고, 본 방법은:
식 (II)로 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 단일 용매 에탄올 또는 톨루엔, 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매, 및 메탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매 중 어느 하나의 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계;
메틸화제와의 반응에 의해 얻은 액체를 0.5 내지 4 시간 동안 60 내지 70℃로 유지하는 단계;
반응 생성물을 염기(들)의 존재 하에 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 추가로 반응시키는 단계;
반응 생성물을 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합으로 용매 대체하는 단계; 및
반응 생성물을 염기성 수용액 (바람직하기는 염기로서 수산화 나트륨)으로 세척하는 단계를 포함하고, 여기서 염기성 수용액에 존재하는 염기(들)의 양은 유기 용매에 존재하는 식 (II)의 화합물의 양에 대해, 0.5 내지 1.5배의 당량이고, 그리고 염기성 수용액의 부피는 유기 용매의 부피에 대해, 0.1 내지 1배이다.
식 (I)로 나타나는 화합물의 정제 방법
본 발명의 한 면에서, 바람직하기는 식 (I)로 나타나는 화합물을 정제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식 (I)로 나타나는 화합물 및 식 (II)로 나타내는 화합물로 이루어진 혼합물, 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합의 유기 용매에 용해된 식 (I)로 나타나는 화합물 및 식 (II)로 나타나는 화합물의 용액으로 구성된 혼합물 중 하나를 염기성 수용액으로 세척하는 것을 포함한다. 예를 들어, 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법에서, 식 (II)로 나타나는 화합물이 유지될 때, 본 방법의 사용은 식 (I)로 나타나는 화합물을 정제하기 위해 식 (II)로 나타나는 잔여 화합물이 제거되도록 할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (바람직하기는 식 (I)로 나타나는 화합물을 정제하는 방법)에서, 식 (I)로 나타나는 화합물은 α-메틸 β-케토에스테르이고, 식 (II)로 나타나는 화합물은 β-케토에스테르이고, 식 (I) 및 (II)에서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, 그리고 이것은 바람직한 구현예에로 적용된다.
염기성 수용액으로 세척함에 있어 사용가능한 "염기(들)"의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 및 암모니아 중의 수산화물, 탄산염 및 등을 포함한다. 그것의 구체적 예는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 탄산염 리튬, 탄산염 나트륨, 탄산염 칼륨, 탄산염 세슘, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 및 수용성 암모니아와 같은 염기를 포함한다. 수산화 나트륨이 바람직하다.
염기성 수용액으로 세척에 있어서 "염기(들)"의 양은 유기 용매에 존재하는 (즉, 반응 용액에 존재함) 식 (II)로 나타나는 화합물의 양에 대해, 0.1 내지 5배의 당량, 바람직하기는 0.5 내지 2배의 당량, 더욱 바람직하기는 0.5 내지 1.5배의 당량일 수 있다.
염기성 수용액으로 세척에 있어서 수용액의 부피는 유기 용매의 부피에 대해, 0.01 내지 10배의 부피, 바람직하기는 0.1 내지 3배의 부피, 더욱 바람직하기는 0.1 내지 1배의 부피일 수 있다.
염기성 수용액은 염화 나트륨을 중량 1% 내지 포화량으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 면에서, 식 (I)로 나타나는 화합물을 정제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 식 (I)로 나타나는 화합물 및 식 (II)로 나타나는 화합물이 톨루엔에 용해된 상태에서, 톨루엔 층을 식 (II)의 화합물의 양에 대해, 0.5 내지 1.5 배의 당량으로 수산화 나트륨을 함유하고 그리고 톨루엔 층의 부피에 대해, 0.1 내지 1배의 부피를 갖는 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 포함한다.이 정제 방법의 사용은 식 (II)로 나타나는 화합물이 수용성 층으로 선택적으로 추출되고 그리고 제거될 수 있게 한다.
염기성 수용액으로 세척하는 횟수는 특별히 제한되지는 않고 2회 이상일 수 있고 그리고 바람직하기는 1 내지 3회이다.
[실시예]
본 발명을 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 다음의 실시예들에 의해 구체적으로 설명한다. 다음의 실시예 1 내지 7에서, 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 수율은 부산물을 제외한 수율을 나타낸다.
실시예에 기재된 GC area%는 기체 크로마토그래피 (GC) (Shimadzu Seisakusho Ltd.에 의해 제조됨)에서 다음의 조건 하에 측정된 표적 물질의 area 퍼센트를 나타낸다.
(GC의 조건)
검출기: FID
컬럼 (Column): DB-5 (0.25 mm x 30 m, 층 두께: 0.25 μm)
운반 기체: He
주입 포트 (port) 온도: 150℃ 검출기 온도: 200℃
컬럼 온도: 40℃ 1분 → (온도 상승 속도: 8℃/분) → 100℃ 3분 → (온도 상승 속도: 10℃/분) → 120℃ 1분
실시예 1: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 나트륨 (40 g)을 70℃로 가열하면서 에탄올 (400 mL) 및 톨루엔 (400 mL)으로 구성된 혼합 용매에서 용해시켰다. 용액을 44℃로 냉각하고, 그리고 에틸 아세토아세테이트 (130 g)을 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 44℃ 내지 60℃로 유지하고, 디메틸황산 (126 g)을 15분 동안 점진적으로 첨가하고, 그리고 용액을 2.5 시간 동안 44℃에서 교반하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 에틸 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 73.1%, 17.3%, 2.7%, 및 4,6% (GC area%)였다. 반응 용액 중의 용매를 감압 (40℃/90 mmHg) 하에 증발에 의해 제거하고, 그리고 톨루엔 (400 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 15 중량%의 염화 나트륨을 함유하는 1.2N-염산 (400 mL)을 그것에 첨가하고, 그리고 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.1 배의 몰량의 수산화 나트륨 (9.9 g)을 함유하는 수용액 (400 mL), 및 5 중량%의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 그 후에, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.25 배 몰의 양으로 수산화 나트륨 (1.86 g)을 함유하는 수용액 (400 mL), 및 5 중량%의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 톨루엔 층을 감압 (40℃, 70 mmHg) 하에 농축하여 16.6 중량%의 표제 화합물 (수율 61.7%)을 함유하는 535 mL 의 톨루엔 용액을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 톨루엔 용액은 0.35 중량%의 EAA를 함유하였다.
실시예 2: 메틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 나트륨 (4 g)을 70℃로 가열하면서 에탄올 (25 mL) 및 톨루엔 (45 mL)으로 구성된 혼합 용매에서 용해시켰다. 용액을 40℃로 냉각하고, 그리고 메틸 아세토아세테이트 (11.6 g)를 용액에 첨가하였다. 더욱, 20 mL의 메탄올을 그곳에 첨가하였다. 반응 온도를 40℃ 내지 50℃로 유지하고, 디메틸황산 (12.6 g)을 15 분 동안 점진적으로 추가하고, 그리고 용액을 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액 중의 메틸 2-메틸아세토아세테이트, 메틸 아세토아세테이트, 메틸 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 메틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 71.3%, 14.4%, 2.1%, 및 9.4% (GC area%)였다. 반응 용액 중의 용매를 감압 (35℃/110 mmHg) 하에 증발에 의해 제거하고, 그리고 톨루엔 (15 mL)를 잔여물에 첨가하였다. 15 중량%의 염화 나트륨을 함유하는 1.2N-염산 (50 mL)을 그곳에 첨가하고, 그리고 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 메틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.2 배 몰의 양으로 수산화 나트륨 (0.776 g)을 함유하는 수용액 (40 mL),및 10 중량%의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 그 후에, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1 배 몰의 양으로 수산화 나트륨 (0.08 g)을 함유하는 수용액 (25 mL), 및 10% 중량의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 톨루엔 층을 감압 (40℃, 50 mmHg) 하에 농축하여 45.2 중량%의 표제 화합물 (수율 44.5%)을 함유하는 12.8 mL의 톨루엔 용액을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 톨루엔 용액은 0.2 % 중량의 메틸 아세토아세테이트를 함유하였다.
실시예 3: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
나트륨 에톡시드 (6.8 g)를 에탄올 (30 mL)에 용해하고, 그리고 톨루엔 (50 mL)을 용액에 첨가하였다. 에탄올을 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 그리고 톨루엔을 첨가하여 용액을 일정한 부피의 100 mL로 제공하였다. 에틸 아세토아세테이트 (13 g)를 상온에서 첨가하고, 디메틸황산 (7.56 g)을 추가로 첨가하고, 그리고 혼합물을 한시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 75.4%, 15.1%, 0.8%, 및 6.1% (GC area%)였다. 생성된 불용물을 여과하고, 필터 위에 남은 고체를 톨루엔으로 세척하고, 그리고 세척액을 여과액과 결합하였다. 결합 액체를 감압 하에 76 ml로 농축하였다. 그 후 포화 브린 (45 mL)을 농축액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 21 시간동안 상온에서 교반하였다. 그 후에, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1 배 몰의 양으로 수산화 나트륨 (0.6 g)을 함유하는 수용액 (50 mL)을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 톨루엔 층을 감압 (40℃, 25 mmHg) 하에 농축하여 5.35 g의 표제 화합물 (순도 90%, 수율 33.4%)을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 생성물은 2.4 중량%의 EAA를 함유하였다.
실시예 4: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 나트륨 (4 g)을 65℃로 가열하면서 에탄올 (80 mL)에 용해시켰다. 45℃로 냉각한 후, 에틸 아세토아세테이트 (13 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 45℃ 내지 60℃로 유지하고, 디메틸황산 (12.6 g)을 10분 동안 그곳에 점진적으로 첨가하고, 그리고 혼합물을 2.5 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 70.4%, 16.1%, 5.6%, 및 6.0% (GC area%)였다. 반응 용액 중의 용매를 감압 (40℃/85 mmHg) 하에 증발에 의해 제거하고, 그리고 40 mL의 톨루엔을 잔여물에 첨가하였다. 1.2N-염산 (15%의 염화 나트륨을 함유) (40 mL)을 그곳에 첨가하고, 그리고 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.1 배 몰의 양의 5% 염화 나트륨 및 수산화 나트륨 (0.857 g)을 첨가하여
톨루엔 층을 세척하였다. 이와 같이 획득한 톨루엔을 감압 (40℃, 70 mmHg) 하에 농축하여 17.5% 중량의 표제 화합물 (수율 51%)을 함유하는 톨루엔 용액 (42 mL)을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 톨루엔 용액은 0.34 중량% 의 EAA를 함유하였다.
실시예 5: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 칼륨 (6.6 g)을 65℃로 가열하면서 에탄올 (25 mL) 및 톨루엔 (25 mL)로 구성된 혼합 용매에 용해시켰다. 44℃로 냉각한 후, 에틸 아세토아세테이트 (13 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 45℃ 내지 65℃로 유지하고, 디메틸황산 (12.6 g)을 15분 동안 그곳에 점진적으로 첨가하고, 그리고 혼합물을 2.5 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 64.6%, 14.9%, 6.6%, 및 9.6% (GC area%)였다. 반응 용액 중의 용매를 감압 (40℃/85 mmHg) 하에 증발에 의해 제거하고, 그리고 톨루엔 (40 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 1.2N-염산 (15%의 염화 나트륨을 함유) (40 mL)을 그곳에 첨가하고, 그리고 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.1 배 몰의 양의 염화 나트륨 (1.1 g)을 함유하는 수용액 (25 mL), 및 5% 중량의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 그 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 몰의 1.25 배 몰의 양으로 염화 나트륨 (0.23 g)을 함유하는 수용액 (25 mL), 및 5% 중량의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 이와 같이 획득한 톨루엔을 감압 (40℃, 70 mmHg) 하에 농축하여 22.3 중량%의 표제 화합물 (수율 51%)을 함유하는 톨루엔 용액 (33 mL)을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 톨루엔 용액은 0.27 중량%의 EAA를 함유하였다.
실시예 6: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 나트륨 (4 g)을 톨루엔 (80 mL)에 현탁하였다. 에틸 아세토아세테이트 (13 g)를 44℃에서 용액에 첨가하고, 그리고 톨루엔 (40 mL)을 추가로 첨가하였다. 디메틸황산 (12.6 g)을 5분 동안 그곳에 점진적으로 첨가하고, 그리고 혼합물을 2.5 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 동안, 톨루엔 (40 mL)을 추가로 첨가하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 67.3%, 26.1%, 1.0%, 및 3.2% (GC area%)였다. 15 중량%의 염화 나트륨 (80 mL)을 함유한 1.2N-염산을 그곳에 첨가하고, 그리고 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.1 배 몰의 양으로 염화 나트륨 (2.62 g)을 함유하는 수용액 (40 mL), 및 5 중량%의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 그 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.25 배 몰의 양으로 염화 나트륨 (0.32 g)을 함유하는 수용액 (40 mL), 및 5 중량% 의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하여 2.6% 중량의 표제 화합물 (수율 29%)을 함유한 톨루엔 용액 (160 mL)을 얻었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다. 톨루엔 용액은 0.18 중량%의 EAA를 함유하였다.
실시예 7: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 합성
수산화 나트륨 (2 g)을 60℃로 가열하면서 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 톨루엔 (20 mL)을 그곳에 첨가하고, 그리고 용액을 45℃로 냉각하였다. 그 후 에틸 아세토아세테이트 (6.5 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 온도를 45℃ 내지 55℃로 유지하면서, 디메틸황산 (6.3 g)을 5분 동안 그곳에 점진적으로 첨가하고, 그리고 혼합물을 1 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 물 (0.8 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 2.25 시간 동안 68℃에서 교반하고 그리고 그 후 45℃로 냉각하였다. 60℃에서 에탄올 (4 mL)에 용해된 염화 나트륨 (0.4 g) 용액을 상기 용액에 첨가하고, 디메틸황산 (1.26 g)을 그곳에 추가로 첨가하고, 그리고 혼합물을 2.75 시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 용액 중의 에틸 2-메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 2,2-디메틸아세토아세테이트, 및 에틸-3-메톡시부-2-테노에이트의 함량은 각각 80.5%, 7.7%, 5.4%, 및 1.4% (GC area%)였다. 그 후, 10 중량%의 브린 (40 mL)을 그곳에 첨가하였다. 더욱, 용액에 함유된 용매를 감압 (100 mmHg, 40) 하에 증발에 의해 제거하고, 톨루엔 (40 mL)을 농축액에 첨가하고, 그리고 혼합물을 교반하였다. 톨루엔 층을 분리한 후, 톨루엔 층에 있는 출발 재료 에틸 아세토아세테이트의 양에 대해, 1.25 배 몰의 양으로 염화 나트륨 (0.32 g)을 함유하는 수용액 (45 mL), 및 5 중량%의 염화 나트륨을 첨가하여 톨루엔 층을 세척하였다. 이와 같이 획득한 톨루엔 층 (45 mL)은 10.3 중량%의 표제 화합물 (수율 64.3%)을 함유하고 그리고 잔여물 EAA의 함량은 0.21 중량%이었다. 이와 같이 획득한 화합물의 1H-NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 제품 (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.에 의해 제조됨)의 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다.
실시예 8: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (400 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (50 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 9: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (50 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 10: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (1.2 g) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (50 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 11: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (1.6 g) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (50 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 12: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (5 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 13: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (5 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 14: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (25 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 15: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (100 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.
실시예 16: 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 정제
수산화 나트륨 (800 mg) 및 5 중량%의 염화 나트륨을 함유한 수용액 (150 mL)을, 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (7.2 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.6 g)을 함유한 톨루엔 (50 mL)에 첨가하고 이어서 분배하였다. 톨루엔 층의 에틸 2-메틸아세토아세테이트의 함량 및 에틸 아세토아세테이트의 함량을 GC에 의해 정량적으로 측정하였다.

Claims (12)

  1. 식 (I)로 나타나는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00003

    여기서
    R1은 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고 그리고
    R2는 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고,
    상기 방법은 식 (II)에 의해 나타나는 화합물을 염기(들)의 존재 하에 톨루엔, 에틸벤젠, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합인 유기 용매 중의 디메틸황산으로 이루어진 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하고:
    [화학식 2]
    Figure pct00004

    여기서 R1 및 R2는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  2. 제 1항에 있어서, 유기 용매는 에탄올 또는 톨루엔인 단일 용매, 에탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매, 및 메탄올 및 톨루엔으로 구성된 혼합 용매 중 어느 것인 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1항에 따른 메틸화제의 반응 단계 후, 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 제 3항에 따른 세척 단계 전 및 제 1항에 따른 메틸화제의 반응 단계 후, 톨루엔, 에틸벤젠, 에틸 아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합인 유기 용매로 용매 대체를 수행하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 제 3항에 따른 세척 단계 전 및 제 1항에 따른 메틸화제 반응 단계 후, 산성 수용액으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  6. 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 제 3항에 따른 세척 단계 전 및 제 1항에 따른 메틸화제의 반응 단계 후, 메틸화와 반응 후 얻은 액체를 0.5 내지 48시간 동안 40 내지 75℃에 있게 하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  7. 제 3항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 수용액 중의 염기(들)의 양이, 유기 용매에 존재하는 식 (II)의 화합물의 양에 대해, 0.5 내지 1.5배 당량인 제조 방법.
  8. 제 3항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 수용액의 부피는, 유기 용매의 용량에 대해, 0.1 내지 1배의 용량인 제조 방법.
  9. 제 1항에 있어서, R1은 메틸을 나타내고; 그리고 R2는 C1-4 알킬을 나타내는 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸을 나타내는 제조 방법.
  11. 제 1항에 따른 식 (I)로 나타나는 화합물 및 제 1항에 따른 식 (II)로 나타나는 화합물로 구성된 혼합물 또는
    톨루엔, 에틸벤젠, 에틸아세테이트, 크실렌, 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단일 용매 또는 두개 이상의 용매의 조합인 유기 용매에 용해된, 제 1항에 따른 식 (I)에 의해 나타나는 화합물 및 제 1항에 따른 식 (II)로 나타나는 화합물의 용액을, 염기성 수용액으로 세척하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 염기성 수용액 중의 염기(들)의 양은 유기 용매에 존재하는 식 (II)의 화합물의 양에 대해, 0.5 내지 1.5배 당량인 제조 방법.









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