201233672 六、發明說明： 〔相關申請案之參考〕 本案專利申請案係隨同依據於2010年11月29曰所 申請之日本申請案特願20 1 0-264886號的優先權之主張， 此曰本申請案之全部揭示內容係藉由引用成爲本案發明之 揭不的一部分。 α 法 造 製 穎 域彳新 領一之 1J於酯 技關基 之係-M 屬明 Θ 所發-明本基 發 的 料 原 之 品 學 化 Id 種 各 爲 作 來 用 可 tlmil 種 甲 術 技 前 先 已知於/5 -酮基酯之α位具有甲基之α -甲基-酮基 醋係可用來作爲醫藥、農藥、香料等各種有用的化學品之 原料材料。例如2-甲基乙醯醋酸乙酯（ΕΜΑ)係於乙醯醋 酸乙酯（ΕΑΑ )之α位具有甲基之yS -酮基酯化合物，但可 利用來作爲香料之合成中間體。又，α -甲基-万-酮基酯係 可利用來作爲農園藝用殺菌劑之合成中間體。 有關α -甲基-沒-酮基酯之製造方法的一般方法係已知 例如藉由使乙醯醋酸乙酯等之/5-酮基酯在鹼存在下與漠 化甲烷或碘化甲烷等之鹵化甲烷的反應來製造之方法、或 使2-溴丙酸乙酯在鋅存在下與醋酸酐反應之方法。於 八§“(；.81〇1.(：11611146(2)411〜4 18，1982 (非專利文獻1) 中係記載者就2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成法而言’於乙醯 201233672 醋酸乙酯使用二甲基硫酸之意旨，但對於合成法之詳細內 容係完全未記載。 於特公昭49-3 466 1號公報（專利文獻1)中係已揭示 一種使乙醯醋酸乙酯與甲醛縮合，所生成之次烷基化合物 在鈀觸媒存在下進行氫化以製造目的之α -甲基·沒-酮基酯 的方法。但，收率爲40%左右，因使用氯化鋅，有產業廢 棄物之問題。 於瑞士專利CH 5 60 1 76號公報（專利文獻2 )中係已 揭示一種乙醯醋酸乙酯在醋酸酐存在下與甲醛縮合，所生 成之2 -乙醯氧基甲基乙醯醋酸乙酯在鈀觸媒存在下進行氫 化分解，以製造2 -甲基乙醯醋酸乙酯之方法。然而’此方 法係在所謂50氣壓之高壓下需要加熱至80°C以上之步驟 ，難謂一般之方法。 於WO 2004/007420號公報（專利文獻3)中係已揭 示一種以/3-酮基酯作爲起始原料’使固體之三聚甲醛溶 解於沒-酮基酯與醋酸酐中’在低級醇之存在下反應後’ 以氫化分解而得到α -甲基-A -酮基酯之方法。但’在此方 法中係於氫化分解時使用鈀’或，並非如瑞士專利CH 5 60 1 76號公報之嚴苛條件’但因在加壓下進行還原’故需 要特殊之裝置。 於WO 2009/020211號公報（專利文獻4)中係已揭 示一種使乙醯醋酸乙酯溶解於非質子性溶劑後’無機驗的 存在下，使用混合有二甲基硫酸與磺化甲烷之甲基化劑’ 以製造2 -甲基乙醯醋酸乙酯之方法。但，在此方法中，係 -6 - 201233672 尙使用昂貴之碘化甲烷。因此’期望可更廉價地製造 法。又，在WO 200 9/020211號公報（專利文獻4) 已記載於無溶劑使用二甲基硫酸之參考例’但只有記 生成比率爲48%，有關單離之2-甲基乙醯醋酸乙酯的 係完全未被記載。 又，在使乙醯醋酸乙酯之α位甲基化之反應中係 原料之乙醯醋酸乙酯殘存。但，在使用一般之蒸餾法 醯醋酸乙酯之除去法中，係2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙 酸乙酯之沸點分別爲1 87°C及1 8 1 °C，兩者之沸點非 近，故很難分離。因此，爲得到高純度之2-甲基乙醯 乙酯，尋求一種在反應終點極力減少乙醯醋酸乙酯之 的方法，或有效率地除去殘存之乙醯醋酸乙酯的方法 從以上，尙尋求一種不僅小規模的合成，亦可承 -量合成，可得到簡便且反應條件緩和之高純度的α - E /S-酮基酯之製造方法。 〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕 〔專利文獻1〕特公昭49-34661號公報 〔專利文獻 2〕瑞士專利CH 560 1 76號公報 〔專利文獻 3〕WO 2004/007420號公報 〔專利文獻 4〕WO 2009/0202 1 1號公報 〔非專利文獻〕 〔非專利文獻 1〕Agric.Biol.Chem 46 ( 2) 411 1982 的方 中係 載其 收率 屢屢 的乙 醯醋 常接 醋酸 殘量 〇 受大 3基_ 201233672 【發明內容】 本發明人等發現一種方法，其係以/3-酮基酯作爲起 始原料，藉由在鹼存在下，與由廉價的二甲基硫酸所構成 之甲基化劑反應，俾簡便且收率佳地製造α -甲基- /3-酮基 酯。又，藉由以鹼性水溶液萃取除去原料之/3-酮基酯， 俾可得到高純度之α-甲基- /3-酮基醋的方法。本發明係依 據此等之見識者。 本發明之目的在於提供一種可簡便且廉胃纟也胃純 度的α_甲基-沒-酮基酯之方法。 若依本發明，可提供一種以下述式（I)所示的化合 物之製造方法， 【化1】
Ο 0 ch3 (I) [式中， R係表示可以鹵原子取代的Ci-6烷基， R2係表示可以鹵原子取代的Ci_6烷基J , 含有使以下述式（π): 201233672 【化2】
〇 〇 (Π) [式中，R1及R2係與以前述式（Ο所定義的內容同 義] 所示之化合物在組合由甲苯、乙基苯、乙醇、甲醇、 丙酮、醋酸乙酯、二甲苯、四氫呋喃、環己烷、Ν，Ν -二甲 基甲醯胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、及Ν,Ν-二甲基乙醯胺所 構成之群中選出的一者或二者以上的有機溶劑中、鹼存在 下，與由二甲基硫酸所構成的甲基化劑反應的步驟而成。 若依本發明之另一態樣，可提供一種方法，其係含有 如下步驟而成，將前述以式（I)所示的化合物與以式（II )所示的化合物之混合物、或前述以式（I )所示的化合 物及以式（II )所示的化合物溶解於由甲苯、乙基苯、醋 酸乙酯、二甲苯、及環己烷選出的一者或二者以上組合而 成的有機溶劑之溶液，以鹼性水溶液洗淨》 本發明之製造方法，係可爲質子性溶劑 '非質子性溶 劑之任一者的有機溶劑，可單獨或組合此等之溶劑而使用 之點，或甲基化劑係由廉價之二甲基硫酸所構成，完全不 使用昂貴之鹵化甲烷，就可製造〇：-甲基- /3-酮基酯之點很 有利。又，本發明之製造方法係不需要特殊之裝置，與習 知法比較而就可極簡便且廉價地製造α ·甲基酮基酯之 ·· 9 - 201233672 點很有利。進一步，進行使用鹼性水溶液之洗淨’就可得 到高純度之α -甲基-占-酮基酯之點很有利。 〔發明之具體說明〕 在本案說明書中，「C^6烷基」意指直鏈或分枝鏈之 碳數爲1〜6之烷基》可舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基 '第二丁基、第三丁基、正戊基 '正 己基等。h.6烷基係宜爲C,.4烷基，更宜爲Ci.2烷基。 在本案說明書中，「可被取代之烷基」意指烷基上之 1者或其以上之氫原子被1者或其以上之取代基（可相同 或相異）取代之烷基或非取代烷基。取代基之最大數可依 存於烷基上之可取代的氫原子之數目而決定係熟悉此技藝 者明顯可知的。 在本案說明書中，「可被鹵原子取代之烷基」可舉例 如氯甲基、氟甲基、三氟甲基等。 在本案說明書中，「由二甲基硫酸所構成之甲基化劑 」係其特徵在於單獨使用二甲基硫酸作爲甲基化劑，在具 體之使用態樣中，當然於甲基化劑包含溶劑、鹽等亦可使 用。 以式（I )所示之化合物 以本發明之製造方法的目的物之α-甲基-β-酮基酯係 以前述式（I)所示之化合物。 在式（I)中，R1爲可被鹵原子取代之C|_6烷基，宜 -10- 201233672 爲Ci-4院基’更宜爲C!_2院基，最宜爲甲基。 在式（I)中’ R2爲可被鹵原子取代之C,-6烷基，宜 爲CL4烷基，更宜爲C〖·2烷基，最宜爲乙基。 在本發明中，式（I)之化合物的適當例可舉例如R1 爲甲基，112爲Ci-4烷基之化合物，尤佳係可舉例如2 -甲 基乙醯醋酸乙酯或2-甲基乙醯醋酸甲酯。 以式（I )所示之化合物的製造方法 若依本發明，可提供一種製造以式（I )所示之化合 物，其係包含使酮基酯在有機溶劑中、鹼存在下與由 二甲基硫酸所構成之甲基化劑反應之步驟。 在本案發明之製造方法中使用來作爲原料之沒-酮基 酯係以前述式（II )所示之化合物。 在式（II)中，R1爲可被鹵原子取代之C,-6烷基，宜 爲Ci.4烷基，更宜爲C!-2烷基，最宜爲甲基。 在式（II )中，R2爲可被鹵原子取代之（：,_6烷基，宣 爲Ci-4烷基，更宜爲¢:^2烷基，最宜爲乙基。 在本發明中，式（Π )之化合物的適當例可舉例如R1 爲甲基’ R2爲C , -4烷基之化合物，尤佳係可舉例如乙酸 醋酸乙酯或乙醯醋酸甲酯。 以式（II )所示之化合物係亦可取自市售者，亦可依 公知之方法而合成。 以式（II )所示之化合物係可溶解於溶劑而使用。 爲使以式（II )所示之化合物溶解所使用之溶劑係可 -11 - 201233672 舉例如甲苯、乙基苯、丙酮、醋酸乙酯、二甲苯 喃、環己烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N -甲基-2-吡 Ν，Ν_二甲基乙醯胺等之非質子性有機溶劑之外， 如乙醇、甲醇等之質子性有機溶劑。此等之溶劑 使用，亦可組合2種以上而使用。較佳係甲苯或 獨溶劑，或乙醇及甲苯或甲醇及甲苯之混合溶劑 乙醇及甲苯之混合溶劑。 溶劑之量係只要可溶解以式（II )所示之化 ，無特別限定，但例如相對於以式（II )所示之 可以2~20ν/ν%使用。 二甲基硫酸之量係相對於以式（II )所示之 爲0.5~2.0當量，宜爲0.8〜1.25當量。 在本說明書中，與甲基化劑一起反應所使用 係可舉例如鹼金屬或鹼土族金屬之氫氧化物、碳 鹽等，可舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀 絶、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫 氫鉀、乙氧基鈉、甲氧基鈉等之鹼，較佳係氫氧 氧化鉀或乙氧基鈉，更佳係氫氧化鈉。 與甲基化劑一起反應所使用之鹼之量係只要 發明之效果即可，無特別限定，但相對於以式（ 之化合物可以〇·8~1.5當量使用。 由二甲基硫酸所構成之甲基化劑於以式（II 化合物的添加係宜花數分鐘〜數小時而徐緩地進 甲基化劑之添加係可分割成一點一點地添加，亦 、四氫呋 略院嗣、 亦可舉例 係可單獨 乙醇之單 ，更佳係 合物即可 化合物， 化合物可 之「鹼」 酸鹽、醇 、氫氧化 鈉、碳酸 化鈉、氫 可發揮本 II )所示 )所示之 行。前述 可連續地 -12- 201233672 加入，添加之時間係可依甲基化劑之量或以式（II)所示 之化合物的量而適當決定。前述甲基化劑之添加係宜在 40〜75 °C之範圍，更佳係在40〜65 °C之範圍進行。於以式 (II)所示之化合物使二甲基硫酸反應之時間爲1小時 ~ 2 4小時。 本發明之製造方法的較佳態樣係一種以上述式（I ) 所示之化合物的製造方法，其係包含溶解於有機溶劑之式 (II)的化合物在鹼存在下與由二甲基硫酸所構成的甲基 化劑反應的步驟而成。藉由與前述甲基化劑反應，俾以式 (11 )所示之化合物被甲基化。 本發明之製造方法更佳的態樣係一種以式（I )所示 之化合物的製造方法，其係包含如下步驟而成：溶解於甲 苯或乙醇之單獨溶劑、或乙醇及甲苯、甲醇及甲苯之混合 溶劑的以式（Π )所示之化合物中，在氫氧化鈉、氫氧化 鉀、或乙氧基鈉存在下與由二甲基硫酸所構成之甲基化劑 反應。藉由與前述甲基化劑反應，俾以式（II )所示之化 合物被甲基化。 所得到之式（I )的化合物係宜藉由使用鹼性水溶液 而洗淨，被精製。在鹼性水溶液的洗淨所使用的「鹼」係 可與上述甲基化劑一起反應所使用「鹼J相同。 本發明之另一較佳態樣係可提供一種以式（I )所示 之化合物的製造方法，其係在使甲基化劑反應之步驟後， 進一步含有以鹼性水溶液進行的洗淨步驟。 於上述洗淨步驟所使用之鹼性水溶液中的「鹼」之量 13- 201233672 係相對於存在於有機溶劑中之以式（II)所示之化合物的 量可使用0.1〜5倍莫耳當量，較佳係0.5〜2倍量莫耳當量 ，更佳係0 · 5〜1 · 5倍量莫耳當量。 於上述洗淨步驟所使用之鹼性水溶液之容量係相對於 有機溶劑之量’可使用0.01〜10倍容量，較佳係可使用 〇.1~3倍容量’更佳係可使用〇.1〜1倍容量。 又，鹼性水溶液係可進一步含有1重量％〜飽和量之氯 化鈉。 以鹼性水溶液的洗淨次數並無特別限定，但可爲複數 次，宜爲1〜3次。 .又’本發明之另一較佳態樣係可提供一種以式（I ) 所示之化合物的製造方法，其係以鹼性水溶液的洗淨步驟 前，使甲基化劑反應之步驟後，含有藉由在由甲苯、乙基 苯、醋酸乙酯、二甲苯、及環己烷所構成之群中選出的一 者或二者以上組合而成的有機溶劑進行溶劑取代之步驟。 又，以鹼性水溶液的洗淨步驟前，使甲基化劑反應之 步驟後，藉由以酸性水溶液洗淨，副生成物之0-甲基體 被分解而成爲/3-酮基酯，可藉由以鹼性水溶液的洗淨來 除去。 因此，本發明之更佳態樣係可提供一種以式（I )所 示之化合物的製造方法，其係以鹼性水溶液的洗淨步驟前 ，使甲基化劑反應之步驟後，進一步包含以酸性水溶液處 理之步驟。又以酸性水溶液處理之步驟係宜在上述溶劑取 代之後進行。 -14- 201233672 洗淨步驟之前，在使甲基化劑反應之步驟後，以酸性 水溶液洗淨時所使用之「酸」係可舉例如鹽酸、硫酸、磷 酸等之酸，宜爲鹽酸。 在酸性水溶液的洗淨中之「酸」的濃度係可使用 0.001〜12當量，宜爲0.12〜2.4當量，更宜爲0.48〜1.92當 量。 若依本發明之製造方法的更佳態樣，鹼性水溶液之洗 淨前，使甲基化劑反應之步驟後，進一步宜含有使甲基化 劑反應的液體在40〜75 °C中存在0.5〜48小時的步驟，較佳 係在60〜70°C中存在0_5〜4小時之步驟。藉由追加此步驟 ，可提昇以式（I)所示之化合物的收率。又，此步驟之 後，鹼存在下，再度與由二甲基硫酸所構成之甲基化劑反 應，俾可進一步提昇以式（I )所示之化合物的收率。所 謂「使之存在」係可以甲基化劑反應之液體靜置0.5〜4 8 小時較佳係0.5〜4小時，但使之攪拌更佳。又，再度與甲 基化劑反應時，相對於存在之以式（II )所示的化合物， 宜使鹼爲0.1〜0.4當量、與二甲基硫酸爲0.1〜0.4當量反 應。 又，著依更較佳之態樣，可提供一種以式（I )所示 之化合物的製造方法，其係可選擇藉由再度之甲基化劑反 應的步驟、與以上述之酸性水溶液處理之步驟的任一者而 使用。藉由再度之甲基化劑反應的步驟及以酸性水溶液處 理之步驟的任一者，可抑制副生成物之產生。 又，若依本發明之較佳的態樣，以再度之甲基化劑進 -15- 201233672 行反應後’進行上述溶劑取代，進一步其後可以鹼性水溶 液進行洗淨。 所得到之高純度的以式（I)所示之化合物係可使用 來作爲農園藝用殺菌劑（例如WO 2001/9223 1號公報記載 之化合物）或香料等的合成中間體。 若依本發明之更佳的態樣，可提供一種以式（Ϊ )所 示之化合物的製造方法，其係包含：使以式（Π )所示之化 合物，於由甲苯、乙基苯、乙醇、甲醇、丙酮、醋酸乙酯 、二甲苯、四氫呋喃、環己烷、Ν,Ν — 二甲基甲醯胺、N-甲 基·2-吡咯烷酮、及N，N-二甲基乙醯胺所構成之群中選出 的一者或二者以上組合而成的有機溶劑中、鹼存在下，與 由二甲基硫酸所構成的甲基化劑反應， 藉鹼性水溶液（較佳係鹼爲氫氧化鈉）進行洗淨之步 驟， 此處，鹼性水溶液中之鹼的量相對於存在於有機溶劑 中之式（II)的化合物爲0.5〜1.5倍莫耳當量。 若依本發明之更佳的態樣，可提供一種以式（I )所 示之化合物的製造方法，其係包含：使以式（II)所示之化 合物，於由甲苯、乙基苯、乙醇、甲醇、丙酮、醋酸乙酯 、二甲苯、四氫呋喃、環己烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、及N，N-二甲基乙醯胺所構成之群中選出 的一者或二者以上組合而成的有機溶劑中、鹼存在下，與 由二甲基硫酸所構成的甲基化劑反應， 藉鹼性水溶液（較佳係鹼爲氫氧化鈉）進行洗淨之步 -16- 201233672 驟， 此處，鹼性水溶液之容量相對於有機溶劑之量爲 〇 · 1〜1倍量。 若依本發明之更佳的態樣，可提供一種以式（I )所 示之化合物的製造方法，其係包含：使以式（II)所示之化 合物，於由甲苯、乙基苯、乙醇、甲醇、丙酮、醋酸乙酯 、二甲苯、四氫呋喃、環己烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲 基-2-吡咯烷酮、及N，N-二甲基乙醯胺所構成之群中選出 的一者或二者以上組合而成的有機溶劑中、鹼存在下，與 由二甲基硫酸所構成的甲基化劑反應， 藉鹼性水溶液（較佳係鹼爲氫氧化鈉）進行洗淨之步 驟， 此處，鹼性水溶液中之鹼的量相對於存在於有機溶劑 中之式（II )的化合物爲〇.5~ 1.5倍莫耳當量，鹼性水溶 液之容量相對於有機溶劑之量爲0.1〜1倍量。 若依本發明之更佳的態樣，可提供一種以式（1 )所 示之化合物的製造方法，其係包含：使以式（II )所示之化 合物，在乙醇或甲苯之單獨溶劑、或乙醇及甲苯或甲醇及 甲苯之混合溶劑中，鹼存在下，與由二甲基硫酸所構成之 甲基化劑反應， 使以甲基化劑反應之液體在40〜75 °C中存在0.5〜4 8小 時，進一步，在鹼存在下使由二甲基硫酸所構成之甲基化 劑反應， 於由甲苯、乙基苯、醋酸乙酯、二甲苯、及環己烷所 -17- 201233672 構成之群中選出的一者或二者以上組合而成的有機溶劑中 進行溶劑取代， 藉鹼·性水溶液（較佳係鹼爲氫氧化鈉）進行洗淨之步 驟。 若依本發明之再更佳的態樣，可提供一種以式（I) 所示之化合物的製造方法，其係包含：使以式（II)所示之 化合物，在乙醇或甲苯之單獨溶劑、或乙醇及甲苯或甲醇 及甲苯之混合溶劑中，鹼存在下，與由二甲基硫酸所構成 之甲基化劑反應， 使以甲基化劑反應之液體在60〜70°c中存在0.5〜4小 時， 進一步在鹼存在下使由二甲基硫酸所構成之甲基化劑 反應，. 於由甲苯、乙基苯、醋酸乙酯、二甲苯、及環己烷所 構成之群中選出的一者或二者以上組合而成的有機溶劑中 進行溶劑取代， 藉鹼性水溶液（較佳係鹼爲氫氧化鈉）進行洗淨之步 驟。 此處’鹼性水溶液中之鹼的量相對於存在於有機溶劑 中之式（II)的化合物爲〇.5~1·5倍莫耳當量，鹼性水溶 液之容量相對於有機溶劑之量爲0.1〜1倍量。 以式（I)所示之化合物的精製方法 若依本發明之一個態樣，可提供一種方法，其係包含 -18- 201233672 以式（I )所示之化合物、以式（11 )所示之化合物的 混合物、或以式（I)所示之化合物及以式（11 )所示之化 合物，溶解於由甲苯、乙基苯、醋酸乙酯、二甲苯、及環 己烷所構成之群中選出的一者或二者以上組合而成的有機 溶劑所成的溶液以鹼性水溶液進行洗淨之步驟；較佳係可 提供一種以式（I)所示之化合物的精製方法。例如，在 上述以式（I)所示之化合物的製造方法中，以式（II)所 示之化合物殘存時，藉由使用本發明’除去所殘存之以式 (II)所示之化合物，可精製以式（I)所示之化合物。 在本發明之方法（較佳係以式（I)所示之化合物的 精製方法）中，以式（I )所示之化合物爲α -甲基-/3 -酮 基酯，以式（II )所示之化合物係）S -酮基酯，式（I )及 式（II)中之R1及R2係與上述定義之內容同意義，各別 之較佳態樣亦同樣。 以鹼性水溶液之洗淨所使用之「鹼」係可舉例如鹼金 屬或鹼土族金屬之氫氧化物、碳酸鹽等、及氨，可舉例如 氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、碳酸鋰、碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水等之 驗，較佳係氫氧化鈉。 以鹼性水溶液之洗淨中的「鹼」之量係相對於存在於 有機溶劑中（殘存於反應液）之以式（II )所示之化合物 的量可使用0.1 ~5倍莫耳當量，較佳係〇·5〜2倍量莫耳當 量，更佳係〇 · 5〜1 . 5倍量莫耳當量。 -19- 201233672 以鹼性水溶液之洗淨中的水溶液之容量係相對於有機 溶劑之量，可使用0.01〜10倍容量’較佳係可使用0.1〜3 倍容量，更佳係可使用0.1 ~ 1倍容量。 又，鹼性水溶液係可進一步含有1重量％〜飽和量之氯 化鈉。 以本發明之精製方法的更佳態樣係可舉例如以式（I )所示之化合物的精製方法，其係包含：以式（I)所示之 化合物、與以式（II)所示之化合物溶解於甲苯之狀態， 相對於式（II)之化合物含有0.5〜1.5倍莫耳當量之氫氧 化鈉，且對於甲苯層，以0.1〜1倍容量之鹼性水溶液洗淨 甲苯層之步驟。藉由此精製方法’可選擇性地使以式（II )所示之化合物萃取除去至水層。 以鹼性水溶液的洗淨次數並無特別限定，但可爲複數 次，宜爲1〜3次。 【實施方式】 〔實施例〕 以下，藉實施例更具體地說明本發明，但本發明係不 限定於此。又，所謂在下述實施例1〜7中之2-甲基乙醯醋 酸乙酯的收率係表示不含有副生成物之收率。 實施例記載之GC面積％係表示以下所示之氣體色層 分析（G C )(股份公司島津製作所製）的條件測定時目的 之物質的面積100分率》 -20- 201233672 (GC的條件）
檢測器：FID 管柱：DB-5(0.25mmx30m、膜厚：0.25/zm) 載體氣體：He
注入口溫度：1 5 0 °C 檢測器溫度：2 0 0 °C 管柱溫度：40°C 1分—（8°C /分昇溫）—l〇〇°C 3 分—（l〇°C/分昇溫）—120°C 1分 實施例 1:2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成 使氫氧化鈉（40g)於乙醇（ 400ml)與甲苯（ 400ml )之混合溶劑中加溫至70°C而溶解。冷卻至44°C後，於 該溶液中加入乙醯醋酸乙酯（130g)。使反應溫度保持於 44°C〜6 0°C，花15分鐘而徐緩地加入二甲基硫酸（I26g) 後，以4 4 °C攪拌2.5小時。在此反應液中，係含有2 ·甲基 乙醯醋酸乙酯、乙醯醋酸乙酯·’ 2,2-二甲基乙醯醋酸乙酯 、乙基-3-甲氧基丁 -2-烯酸酯分別爲73.1%、17.3%、2.7% 、4.6% ( GC、面積％ )。減壓餾去所得到之反應液中的溶 劑（40 °C /90mmHg )，於殘渣中加入甲苯（400m 1 )。再 加入含有15重量％之氯化鈉的1.2N-鹽酸（ 400ml)，在 室溫下攪拌6小時。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料& 醯醋酸乙酯，加入含有1.1倍莫耳之氫氧化鈉（9_9g )且 含有5重量％之氯化鈉之水溶液（400ml )，洗淨甲苯層。 繼而，相對於殘留在甲苯層之原料的乙醯醋酸乙酯，加λ 含有1.25倍莫耳之氫氧化鈉（1.86g)且含有5重量％之 -21 - 201233672 氯化鈉之水溶液（400ml )，洗淨甲苯層。減壓濃縮所得 到之甲苯層（40°C 、70mmHg )，得到含有標題化合物 1 6.6重量％之甲苯溶液5 3 5 ml (收率61 .7% )。所得到之 化合物的1 H-NMR光譜係與市售品（東京化成股份公司製 )者一致。又，於此甲苯溶液中係含有EAA 0.35重量％。 實施例2: 2·甲基乙醯醋酸甲酯之合成 使氫氧化鈉（4g)於乙醇（25ml)與甲苯（45ml)之 混合溶劑中加溫至70 °C而溶解。冷卻至40 °C後，於該溶 液中加入乙醯醋酸甲酯（11.6g)。進一步加入甲醇20 ml ’使反應溫度保持於40 °C〜50 °C，花15分鐘而徐緩地加入 二甲基硫酸（12.6g)後，以40°C攪拌2小時。在此反應 液中，係含有2-甲基乙醯醋酸甲酯、乙醯醋酸甲酯、2，2-二甲基乙醯醋酸甲酯、甲基-3·甲氧基丁 -2-烯酸酯分別爲 7 1 · 3 %、1 4 · 4 %、2 . 1 %、9 · 4 % ( G C、面積 ％ )。減壓餾去所 得到之反應液中的溶劑（3 5 °C /1 1 〇 m m H g )，於殘渣中加 入甲苯15ml)。再加入含有15重量％之氯化鈉的1.2N -鹽 酸50ml) ’在室溫下攪拌6小時。繼而，相對於殘留在 甲苯層之原料乙醯醋酸甲酯，加入含有1_2倍莫耳之氫氧 化鈉（〇.776g )且含有1〇重量％之氯化鈉之水溶液（4〇ml )’洗淨甲苯層。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料的乙 醯醋酸甲酯，加入含有1倍莫耳之氫氧化鈉（〇.〇8g)且 含有1〇重量％之氯化鈉之水溶液25ml，洗淨甲苯層。減 壓濃縮所得到之甲苯層（40。(：、50mmHg )，得到含有標 -22- 201233672 題化合物45.2重量％之甲苯溶液12_8ml (收率44.5%) » 所得到之化合物的1H-NMR光譜係與市售品（東京化成股 份公司製）者一致。又，於此甲苯溶液中係含有乙醯醋酸 甲_ 0.2重量％。 實施例 3: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之合成 使乙氧基鈉（6.8g)溶解於甲醇（3 0ml)，再加入甲 苯（50ml)。減壓餾去乙醇後，加入甲苯，爲10 0ml定容 。在室溫下加入乙醯醋酸乙酯（13g)後，進一步加入二 甲基硫酸（7.56g )，於室溫攪拌1小時。在此反應液中 ，係含有2-甲基乙醯醋酸乙酯、乙醯醋酸乙酯、2,2-二甲 基乙醯醋酸乙酯、乙基-3-甲氧基丁 -2-烯酸酯分別爲 7 5 · 4 %、1 5 .1 %、0 · 8 %、6.1 % ( G C、面積 ％ )。過濾所產生 之不溶物，以甲苯洗淨濾物，與濾液合倂。減壓濃縮至 76ml後，加入飽和食鹽水（45ml)而在室溫下攪拌21小 時。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料的乙醢醋酸乙酯， 加入含有1倍莫耳之氫氧化鈉（0.6g)的水溶液（50ml) ，洗淨甲苯層。減壓濃縮甲苯層（40°C、25mmHg )，得 到標題化合物5.35g (純度90%、收率33.4%)。所得到 之化合物的1H-NMR光譜係與市售品（東京化成股份公司 製）者一致。又，於此生成物中含有EAA 2.4%。 實施例4: 2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成 使氫氧化鈉（4g )於乙醇（80ml )以65°C加溫而溶 -23- 201233672 解。冷卻至45 °C後，於該溶液中加入乙醯醋酸乙酯（13g )。使反應溫度保持於4 5 °C〜6 0 °C，花1 〇分鐘而徐緩地加 入二甲基硫酸（12.6g )後，以45°C攪拌2.5小時。在此 反應液中，係含有2-甲基乙醯醋酸乙酯、乙醯醋酸乙酯、 2,2-二甲基乙醯醋酸乙酯、乙基-3-甲氧基丁- 2-烯酸酯分別 爲 70.4%、16.1%、5.6%、6.0% ( GC 面積 ％ )。減壓餾去 所得到之反應液中的溶劑（40°C /85mmHg )，於殘渣中加 入甲苯（40ml)。再加入1.2N-鹽酸（含有15 %之氯化鈉 )(40ml )，在室溫下攪拌6小時》繼而，相對於殘留在 甲苯層之原料乙醯醋酸乙醋’加入含有ι·ι倍莫耳之氫氧 化鈉（0.8 5 7g )之水溶液（含有5%之氯化鈉）（40ml ) ，洗淨甲苯層。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料乙醯醋 酸乙酯，加入含有ϊ·25倍莫耳之氫氧化鈉（0.192g)之水 溶液（含有5 %之氣化鈉）（40ml) ’洗淨甲苯層。減壓 濃縮所得到之甲苯層（4 0 °C、7 0 m m H g )，得到含有標題 化合物1 7.5重量°/。之甲苯溶液（4 2 m 1 )(收率5 1 % )。所 得到之化合物的1 Η - N M R光譜係與市售品（東京化成股份 公司製）者一致。又’於此甲苯溶液中係含有ΕΑΑ 0·34 重量％ ^ 實施例5: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之合成
使氫氧化鉀（6.6g )於乙醇（25ml )與甲苯（25ml ) 之混合溶劑以6 5 t加溫而溶解。冷卻至4 4 °C後’於該溶 液中加入乙醯醋酸乙酯（13g) °使反應溫度保持於45 °C -24- 201233672 〜65°C，花15分鐘而徐緩地加入二甲基硫酸（12.6g )後 ，以451攪拌2.5小時。在此反應液中，係含有2 -甲基乙 醯醋酸乙酯、乙醯醋酸乙酯、2，2-二甲基乙酿醋酸乙醋、 乙基-3-甲氧基丁 -2-烯酸酯分別爲64.4%、14.9°/。、6.6%、 9 · 6 % ( G C面積％ )。減壓飽去所得到之反應液中的溶劑 (40°C /86mmHg )，於殘渣中加入甲苯（40m 1 )。再加入 含有15重量％之氯化鈉的1.2N -鹽酸（40ml)，在室溫下 攪拌6小時。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料乙醯醋酸 乙酯，加入含有1.1倍莫耳之氬氧化鈉（l.lg)且含有5 重量％之氯化鈉之水溶液（25m】），洗淨甲苯層。繼而， 相對於殘留在甲苯層之原料乙醯醋酸乙酯，加入含有1.25 倍莫耳之氫氧化鈉（〇.23g)且含有5重量％之氯化鈉之水 溶液（25ml )，洗淨甲苯層。減壓濃縮所得到之甲苯層（ 40°C、70mmHg)，得到含有標題化合物22.3重量％之甲 苯溶液（33ml )(收率51% )。所得到之化合物的1H-NMR光譜係與市售品（東京化成股份公司製）者一致。又 ’於此甲苯溶液中係含有EA A 0.27重量％。 實施例6 : 2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成 使氫氧化鈉（4g )懸濁於甲苯（80ml )中。以44°C 於該溶液中加入乙醯醋酸乙酯（13g)後，進一步加入甲 苯（40ml )。花5分鐘而徐緩地加入二甲基硫酸（12.6g )後，以451攪拌2.5小時。反應之中途，進一步加入甲 苯（40ml )。於此反應液中，係含有2-甲基乙醯醋酸乙酯 -25- 201233672 、乙醯醋酸乙酯、2，2 -二甲基乙醯醋酸乙酯、乙基-3-甲氧 基丁 - 2 -烯酸酯分別爲 6 7.3 %、2 6.1 %、1.0 %、3 · 2 °/。（ G C 面 積％)。再加入含有15重量％之氯化鈉的1.2N-鹽酸（ 80ml)，在室溫下攪拌6小時。繼而，相對於殘留在甲苯 層之原料乙醯醋酸乙酯，加入含有i.1倍莫耳之氫氧化鈉 (2.62g )且含有5重量％之氯化鈉之水溶液（40ml ) ’洗 淨甲苯層。繼而，相對於殘留在甲苯層之原料乙醯醋酸乙 酯，加入含有1.25倍莫耳之氫氧化鈉（〇.32g)且含有5 重量％之氯化鈉之水溶液（40ml )，洗淨甲苯層，得到含 有標題化合物2.6重量％之甲苯溶液（160 ml)(收率29% )。所得到之化合物的1H-NMR光譜係與市售品（東京化 成股份公司製）者一致。又，於此甲苯溶液中係含有EA A 〇. 1 8重量％。 實施例7: 2-甲基乙醯醋酸乙酯之合成 使氫氧化鈉（2g )於乙醇（20ml )中加溫至60°C而 溶解。再加入甲苯（20ml )，冷卻至45 °C後，於該溶液 中加入乙醯醋酸乙酯（6.5g)。使反應溫度保持於45 °C ~55°C，花5分鐘而徐緩地加入二甲基硫酸（6.3g)後， 以4 5 °C攪拌1小時。在此反應液中加入水〇 . 8 m 1，以6 8 °C 攪拌2.25小時後，冷卻至45°C後。於此溶液中加入使氫 氧化鈉（〇.4g )以60°C溶解之乙醇（4ml )，進一步加入 二甲基硫酸（1 .26g )，以45°C攪拌2.75小時。於此反應 液中’係含有2-甲基乙醯醋酸乙酯、乙醯醋酸乙酯、2,2- -26- 201233672 二甲基乙醯醋酸乙酯、乙基-3-甲氧基丁 -2-烯酸酯分別爲 80.5%、7_7%、5.4%、1.4% ( GC 面積 ％ )。繼而，加入 10 重量％之食鹽水（4 0ml)。進一步減壓餾去（l〇〇mHg，40 °C)於此溶液中含有之溶劑後，加入甲苯（40ml )而攪拌 。分液甲苯層後，繼而，相對於殘留在甲苯層之原料乙醯 醋酸乙酯，加入含有1.25倍莫耳之氫氧化鈉（〇.32g)且 含有5重量％之食鹽水溶液（45ml )，洗淨甲苯層。如此 所得到之甲苯層（45ml )，係含有標題化合物10.3重量％ (收率6 4.3 % ) ，E A A之殘留係0 · 2 1重量％。所得到之化 合物的1H-NMR光譜係與市售品（東京化成股份公司製） 者一致。 實施例 8: 2-甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g )之甲苯（50ml )中加入含有氫氧化鈉（400mg ) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（50ml )，進行分配。以 氣體色層分析（GC)定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯 與乙醯醋酸乙酯之含量。 實施例9 ·· 2-甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g )之甲苯（50ml )中力口入含有氫氧化鈉（800mg ) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（50ml)，進行分配。以 GC定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 -27- 201233672 含量。 實施例10: 2-甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（5 0ml)中加入含有氫氧化鈉（i.2g)且 含有氯化鈉5重量％之水溶液（50ml )，進行分配。以GC 定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之含量 實施例11: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g).與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（50ml)中力□入含有氫氧化鈉（i.6g)且 含有氯化鈉5重量％之水溶液（50ml )，進行分配。以GC 定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之含量 實施例12: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g )之甲苯（50ml )中加入含有氫氧化鈉（8 00mg ) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（5 m 1 )’進行分配。以 GC定量甲苯層之2 -甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 含量。 實施例13: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之精製 -28- 201233672 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2S)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（50ml)中加入含有氫氧化鈉（800mg) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（10ml) ’進行分配。以 GC定量甲苯層之2-甲基乙酿醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 含量。 實施例14: 2 -甲基乙醯醋酸乙醋之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙醋（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（5〇ml)中加入含有氫氧化鈉（8〇〇mg) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（25ml ) ’進行分配。以 GC定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 含量。 實施例15: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙_ (7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（50ml)中加入含有氫氧化鈉（80〇mg) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（1 00ml ) ’進行分配。以 GC定量甲苯層之2 -甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 含量。 實施例16: 2 -甲基乙醯醋酸乙酯之精製 於含有2-甲基乙醯醋酸乙酯（7.2g)與乙醯醋酸乙酯 (2.6g)之甲苯（50ml)中加入含有氫氧化鈉（ 800mg) 且含有氯化鈉5重量％之水溶液（1 5 0ml )’進行分配。以 -29- 201233672 GC定量甲苯層之2-甲基乙醯醋酸乙酯與乙醯醋酸乙酯之 含量。 在實施例8〜16中之GC的定量結果表示於下述表1 中〇 【表1】 表1:以萃取條件之差異所產生的2_甲基乙醯醋酸乙 酯及乙醯醋酸乙酯之殘存率。 實 施 例 氫氧化鈉對殘存 之乙醯醋酸乙酯 之莫耳當量比 對於甲苯層之 水層容量比 2-甲基乙醯 醋酸乙酯之 殘存率 乙醯醋酸乙酯 之殘存率 8 0.5 1.0 95.9 46.4 9 1.0 1.0 96.9 17.5 10 1.5 1.0 86.9 7.2 11 2.0 1.0 78.1 4.6 12 1.0 0.1 98.8 19.3 13 1.0 0.2 95.9 17.4 14 1.0 0.5 95.5 18.9 15 1.0 2.0 92.5 15.3 16 1.0 3.0 88.0 14.9 -30-