CN103228610A - α-甲基-β-酮酯的新型制备方法 - Google Patents

α-甲基-β-酮酯的新型制备方法 Download PDF

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中西希
栗原宽
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三富正明
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    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
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Abstract

本发明涉及包括使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在有机溶剂中在碱存在下反应这一步骤的制备方法。该制备方法可用于以低成本容易地制备高纯α-甲基-β-酮酯。

Description

α-甲基-β-酮酯的新型制备方法
[相关申请交叉引用]
本专利申请基于并要求2010年11月29日提交的现有日本专利申请No.264886/2010的优先权利益，其全部内容引入本文供参考。
[发明领域]
本发明涉及制备可用作各种化学品的起始化合物的α-甲基-β-酮酯的新方法。
[背景技术]
已知在β-酮酯的α位置上具有甲基的α-甲基-β-酮酯可用作各种有用化学品如药物产品、农药和香水的起始化合物。例如2-甲基乙酰乙酸乙酯(EMA)为在乙酰乙酸乙酯(EAA)的α位置上具有甲基的β-酮酯化合物且用作香水的合成中间体。α-甲基-β-酮酯用作农业和园艺杀菌剂的合成中间体。
常用于制备α-甲基-β-酮酯中的方法的实例包括这样一种方法，所述方法包括使β-酮酯如乙酰乙酸乙酯与甲基卤如甲基溴或甲基碘在碱存在下反应，或者这样一种方法，所述方法包括使2-溴丙酸乙酯与乙酸酐在锌的存在下反应。Agric.Biol.Chem46(2)411-418，1982(非专利文件1)描述了硫酸二甲酯和乙酰乙酸乙酯在合成2-甲基乙酰乙酸乙酯中的用途。然而，该文件根本没有描述合成方法的详情。
日本专利公开No.34661/1974(专利文件1)公开了这样一种方法，所述方法包括使乙酰乙酸乙酯与甲醛缩合，和将所得亚烷基化合物在钯催化剂的存在下氢化以制备目标α-甲基-β-酮酯。然而，该方法提供与约40%一样低的收率并遭受由于氯化锌的使用而导致的工业废物的问题。
瑞士CH560176(专利文件2)公开了制备2-甲基乙酰乙酸乙酯的方法，所述方法包括使乙酰乙酸乙酯与甲醛在乙酸酐的存在下缩合，和使所得乙酰乙酸2-乙酰氧基甲基乙酯在钯催化剂的存在下经受氢解。然而，该方法具有在50大气压的高压下加热至80℃或以上的温度这一步骤，且一直不能被认为是常用方法。
WO2004/007420(专利文件3)公开了这样一种方法，所述方法包括：提供β-酮酯作为起始化合物，将固体低聚甲醛溶于β-酮酯和乙酸酐中，使反应在低级醇的存在下进行，然后使反应产物经受氢解以得到α-甲基-β-酮酯。在该方法中，钯用于氢解中，且不使用如瑞士专利CH560176中公开的苛刻条件。然而，在压力下还原需要专用设备。
WO2009/020211(专利文件4)公开了制备2-甲基乙酰乙酸乙酯的方法，所述方法包括：将乙酰乙酸乙酯溶于质子溶剂中，然后在无机碱的存在下使用包含由硫酸二甲酯和甲基碘组成的混合物的甲基化剂。然而，在该方法中，使用仍昂贵的甲基碘。因此，想要可以以低成本制备产物的方法。另外，WO2009/020211(专利文件4)描述了在不存在溶剂下使用硫酸二甲酯的对比例。然而，该文件仅描述了生产率为48%，但没有描述分离2-甲基乙酰乙酸乙酯的收率。
另外，在将乙酰乙酸乙酯的α-位置甲基化反应之后，起始化合物(乙酰乙酸乙酯)通常保持未反应。在通过蒸馏除去乙酰乙酸乙酯的常规方法中，在将2-甲基乙酰乙酸乙酯与乙酰乙酸乙酯分离中遭遇困难，因为2-甲基乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸乙酯的沸点分别为187℃和181℃，即彼此非常接近。因此，从得到高纯2-甲基乙酰乙酸乙酯的观点看，需要使反应终点的残余乙酰乙酸乙酯量最小化的方法和有效地除去残余乙酰乙酸乙酯的方法。
仍需要不仅可满足小规模合成要求，而且满足大量合成要求，简单且反应条件温和的制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。
[现有技术参考文件]
[专利文件]
[专利文件1]日本专利申请特开号34661/1974
[专利文件2]瑞士专利CH560176
[专利文件3]WO2004/007420
[专利文件4]WO2009/020211
[非专利文件]
[非专利文件1]Agric.Biol.Chem46(2)411-418，1982
[发明概述]
发明人发现α-甲基-β-酮酯可通过使β-酮酯作为起始化合物与由便宜试剂硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下反应而以高收率简单地制备。发明人进一步发现通过用碱性水溶液萃取和除去作为起始化合物的β-酮酯而制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。本发明基于这些发现得到。
本发明的目的是提供以简单且划算的方式制备高纯α-甲基-β-酮酯的方法。
根据本发明，提供制备式(I)所示化合物的方法：
[化学式1]
Figure BDA00003265156000031
其中：
R1表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，且
R2表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，
所述方法包括如下步骤：使式(II)所示化合物：
[化学式2]
Figure BDA00003265156000032
其中R1和R2如式(I)中所定义，
与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在选自甲苯、乙苯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中在碱存在下反应。
根据本发明的另一方面，提供这样一种方法，所述方法包括如下步骤：用碱性水溶液洗涤由式(I)所示化合物和式(II)所示化合物组成的混合物，或者式(I)所示化合物和式(II)所示化合物溶于选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中的溶液。
本发明制备方法的优点在于质子溶剂和非质子溶剂中的任一种可单独或者以它们中的两种或更多种的组合用作有机溶剂，且α-甲基-β-酮酯可使用由便宜试剂硫酸二甲酯组成的甲基化剂而不使用昂贵的试剂甲基卤而制备。本发明制备方法的优点还在于制备方法不需要使用专用设备且α-甲基-β-酮酯可以以比常规方法更简单且更划算的方式制备。另外，有利的是用碱性水溶液洗涤可实现高纯α-甲基-β-酮酯的制备。
[发明详述]
如本文所用，术语“C1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。C1-6烷基优选为C1-4烷基，更优选C1-2烷基。
如本文所用，表述“任选取代烷基”意指其中烷基上的一个或多个氢原子可被一个或多个取代基(其可以为相同或不同的)取代的烷基，或未取代烷基。本领域技术人员明白取代基的最大数目可取决于烷基上的可取代氢原子的数目决定。
如本文所用，“任选被卤原子取代的烷基”的实例包括氯甲基、氟甲基和三氟甲基。
如本文所用，“由硫酸二甲酯组成的甲基化剂”的特征在于硫酸二甲酯单独用作甲基化剂。不用说，以特殊使用形式，甲基化剂可含有溶剂、盐等。
式(I)所示化合物
作为通过本发明方法制备的目标化合物的α-甲基-β-酮酯为式(I)所示化合物。
在式(I)中，R1表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，最优选甲基。
在式(I)中，R2表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，最优选乙基。
在本发明中，合适的式(I)所示化合物的实例包括其中R1表示甲基且R2表示C1-4烷基的化合物，特别优选2-甲基乙酰乙酸乙酯或2-甲基乙酰乙酸甲酯。
式(I)所示化合物的制备方法
根据本发明，提供制备式(I)所示化合物的方法，所述方法包括使β-酮酯与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在有机溶剂中在碱存在下反应这一步骤。
在本发明制备方法中可用作起始化合物的β-酮酯为式(II)所示化合物。
在式(II)中，R1表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，最优选甲基。
在式(II)中，R2表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基，最优选乙基。
在本发明中，合适式(II)化合物的实例包括其中R1表示甲基且R2表示C1-4烷基的化合物，特别优选乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯。
式(II)所示化合物为市售的或可根据公知的方法合成。
在使用以前可将式(II)所示化合物溶于溶剂中。
可用于溶解式(II)所示化合物的溶剂的实例包括非质子有机溶剂，例如甲苯、乙苯、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺，以及质子有机溶剂如乙醇和甲醇。这些溶剂可单独或者以它们中的两种或更多种的组合使用。优选甲苯或乙醇中的单一溶剂，由乙醇和甲苯组成的混合溶剂，和由甲醇和甲苯组成的混合溶剂，更优选由乙醇和甲苯组成的混合溶剂。
溶剂的量不特别受限，条件是待使用的式(II)所示化合物可溶于该量的溶剂中。例如，可使用基于式(II)所示化合物为2-20(v/v)%的溶剂。
硫酸二甲酯的量基于式(II)所示化合物可以为0.5-2.0当量，优选0.8-1.25当量。
在本说明书中，可提到碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和醇盐作为可与甲基化剂一起用于反应中的“碱”。其实例包括碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙醇钠和甲醇钠。优选氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠，更优选氢氧化钠。
与甲基化剂一起用于反应中的碱的量不特别受限，条件是发挥本发明的效果。例如，碱基于式(II)所示化合物可以以0.8-1.5当量的量使用。
优选将由硫酸二甲酯组成的甲基化剂经几分钟至几小时的期间逐步加入式(II)所示化合物中。甲基化剂可逐份或连续地加入。加入的时间期间可取决于甲基化剂的量和式(II)所示化合物的量适当地决定。甲基化剂可在优选40-75℃，更优选40-65℃的温度下加入。式(II)所示化合物与硫酸二甲酯的反应时间为1-24小时。
在本发明制备方法的优选实施方案中，该制备方法包括如下步骤：使溶于有机溶剂中的式(II)化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下反应以制备式(I)所示化合物。当式(II)所示化合物与甲基化剂反应时，将式(II)所示化合物甲基化。
在本发明制备方法的更优选实施方案中，该制备方法包括如下步骤：使溶于甲苯或乙醇中的单一溶剂、由乙醇和甲苯组成的混合溶剂和由甲醇和甲苯组成的混合溶剂中的任一种中的式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠的存在下反应以制备式(I)所示化合物。当式(II)所示化合物与甲基化剂反应时，将式(II)所示化合物甲基化。
优选将式(I)化合物通过用碱性水溶液洗涤而提纯。用碱性水溶液洗涤中所用“碱”可以与和甲基化剂一起用于反应中的甲基化剂相同。
在本发明的另一优选实施方案中，制备式(I)所示化合物的方法进一步包括在使甲基化剂反应步骤之后，用碱性水溶液洗涤的步骤。
洗涤步骤中所用碱性水溶液中“碱”的量相对于有机溶剂中的式(II)所示化合物的量可以为0.1-5倍摩尔当量，优选0.5-2倍摩尔当量，更优选0.5-1.5倍摩尔当量。
洗涤步骤中所用碱性水溶液的体积相对于有机溶剂的体积可以为0.01-10倍体积，优选0.1-3倍体积，更优选0.1-1倍体积。
碱性水溶液还可含有1重量%至饱和量的氯化钠。
用碱性水溶液洗涤的次数不特别受限，并还可以为多次，优选1-3次。
在本发明的又一优选实施方案中，制备式(I)所示化合物的方法包括在用碱性水溶液洗涤的步骤之前且在使甲基化剂反应的步骤之后，用选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂置换溶剂的步骤。
当用酸性水溶液洗涤在用碱性水溶液洗涤的步骤之前且在使甲基化剂反应的步骤之后进行时，作为副产物的邻甲基化合物分解成β-酮酯，其可通过用碱性水溶液洗涤而除去。
因此，在本发明的更优选实施方案中，制备式(I)化合物的方法进一步包括在用碱性水溶液洗涤的步骤之前且在使甲基化剂反应的步骤之后，用酸性水溶液处理的步骤。
可用于在洗涤步骤之前且在使甲基化剂反应的步骤之后用酸性水溶液洗涤中的“酸”的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。优选盐酸。
用酸性水溶液洗涤中的“酸”浓度可以为0.001-12N，优选0.12-2.4N，更优选0.48-1.92N。
在本发明制备方法的优选实施方案中，该制备方法进一步包括在用碱性水溶液洗涤的步骤之前且在使甲基化剂反应的步骤之后，使与甲基化剂反应之后得到的液体在40-75℃下静置0.5-48小时，优选在60-70℃下静置0.5-4小时的步骤。该步骤的加入可实现式(I)所示化合物的收率改进。在该步骤之后，当反应产物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下再次反应时，式(I)所示化合物的收率可进一步改进。在“使与甲基化剂反应之后得到的液体静置”中，液体可静置0.5-48小时，优选0.5-4小时。更优选搅拌液体。当反应产物再次与甲基化剂反应时，优选使现有式(II)所示化合物与0.1-0.4当量碱和0.1-0.4当量硫酸二甲酯反应。
在制备式(I)所示化合物的方法的另一优选实施方案中，选择使反应产物与甲基化剂再次反应的步骤和将反应产物用酸性水溶液处理的步骤中的任一个。使反应产物与甲基化剂再次反应的步骤和将反应产物用酸性水溶液处理的步骤中的任一个的采用可抑制副产物的产生。
在本发明的优选实施方案中，还可采用这样一种方法，其中在反应产物与甲基化剂再次反应之后，进行溶剂置换，然后进行用碱性水溶液洗涤。
因此所得高纯式(I)所示化合物可例如用作农业和园艺杀菌剂(例如WO2001/92231所述化合物)、香水等的合成中间体。
在本发明的更优选方面中，提供制备式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在选自甲苯、乙苯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中在碱存在下反应；和
将反应产物用碱性水溶液(优选氢氧化钠作为碱)洗涤，其中：
碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量。
在本发明的更优选方面中，提供制备式(I)所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在选自甲苯、乙苯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中在碱存在下反应；和
将反应产物用碱性水溶液(优选氢氧化钠作为碱)洗涤，其中：
碱性水溶液的体积为有机溶剂体积的0.1-1倍。
在本发明的仍更优选的方面中，提供制备式(I)所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在选自甲苯、乙苯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中在碱存在下反应；和
将反应产物用碱性水溶液(优选氢氧化钠作为碱)洗涤，其中：
碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量，且碱性水溶液的体积为有机溶剂体积的0.1-1倍。
在本发明的另一优选方面中，提供制备式(I)所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在单一溶剂乙醇或甲苯、由乙醇和甲苯组成的混合溶剂和由甲醇和甲苯组成的混合溶剂中的任一种中在碱存在下反应；
使通过与甲基化剂反应而得到的液体在40-75℃下静置0.5-48小时；
使反应产物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下进一步反应；
使反应产物经受用选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的溶剂置换；和
将反应产物用碱性水溶液(优选氢氧化钠作为碱)洗涤。
在本发明的又一优选方面中，提供制备式(I)所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
使式(II)所示化合物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在单一溶剂乙醇或甲苯、由乙醇和甲苯组成的混合溶剂和由甲醇和甲苯组成的混合溶剂中的任一种中在碱存在下反应；
使通过与甲基化剂反应而得到的液体在60-70℃下静置0.5-4小时；
使反应产物与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在碱存在下进一步反应；
使反应产物经受用选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的溶剂置换；和
将反应产物用碱性水溶液(优选氢氧化钠作为碱)洗涤，其中：
碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量，且碱性水溶液的体积为有机溶剂体积的0.1-1倍。
提纯式(I)所示化合物的方法
在本发明的一个方面中，提供这样一种方法，优选提纯式(I)所示化合物的方法，所述方法包括用碱性水溶液洗涤由式(I)所示化合物和式(II)所示化合物组成的混合物或者式(I)所示化合物和式(II)所示化合物溶于选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或者更多种溶剂组合的有机溶剂中的溶液中的任一种。例如，在制备式(I)所示化合物的方法中，当保留式(II)所示化合物时，该方法的使用可容许除去残余式(II)所示化合物以提纯式(I)所示化合物。
在本发明方法(优选提纯式(I)所示化合物的方法)中，式(I)所示化合物为α-甲基-β-酮酯，式(II)所示化合物为β-酮酯，其中式(I)和(II)中的R1和R2如上文所定义，且这适用于优选实施方案。
可用于用碱性水溶液洗涤中的“碱”的实例包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐等，和氨。其具体实例包括碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾和含水氨。优选氢氧化钠。
用碱性水溶液洗涤中“碱”的量相对于有机溶剂中的(即保留在反应溶液中)的式(II)所示化合物的量可以为0.1-5倍摩尔当量，优选0.5-2倍摩尔当量，更优选0.5-1.5倍摩尔当量。
用碱性水溶液洗涤中水溶液的体积可以为有机溶剂体积的0.01-10倍体积，优选0.1-3倍体积，更优选0.1-1倍体积。
碱性水溶液还可含有相对于饱和量为1重量%的氯化钠。
在本发明的更优选方面中，提供提纯式(I)所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：以将式(I)所示化合物和式(II)所示化合物溶于甲苯中的状态，将甲苯层用含有相对于式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量的氢氧化钠且具有相对于甲苯层的体积为0.1-1倍体积的碱性水溶液洗涤。该提纯方法的使用可容许将式(II)所示化合物选择性地萃取并移除至水层中。
用碱性水溶液洗涤的次数不特别受限，并也可以为两次或更多次，优选为1-3次。
[实施例]
本发明通过如下实施例进一步阐述，所述实施例不意欲为对本发明的限制。在以下实施例1-7中，2-甲基乙酰乙酸乙酯的收率表示排除了副产物的收率。
实施例中所述GC面积%表示如在以下气相色谱(GC)(由ShimadzuSeisakusho Ltd.生产)条件下测量的目标物质的百分比面积。
(GC条件)
检测器：FID
柱：DB-5(0.25mm×30m，层厚度：0.25μm)
载气：He
注射口温度：150℃检测器温度：200℃
柱温度：40℃1分钟→(温升速率：8℃/分钟)→100℃3分钟→(温升速率：10℃/分钟)→120℃1分钟
实施例1：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
在70℃加热下将氢氧化钠(40g)溶于由乙醇(400mL)和甲苯(400mL)组成的混合溶剂中。将溶液冷却至44℃，并将乙酰乙酸乙酯(130g)加入溶液中。反应温度保持在44-60℃，经15分钟时间逐步加入硫酸二甲酯(126g)，并将溶液在44℃下搅拌2.5小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、2,2-二甲基乙酰乙酸乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为73.1%、17.3%、2.7%和4.6%(GC面积%)。反应溶液中的溶剂通过在降低的压力(40℃/90mmHg)下蒸发而除去，并将甲苯(400mL)加入残渣中。将含有15重量%氯化钠的1.2N-盐酸(400mL)加入其中，并将混合物在室温下搅拌6小时。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.1倍摩尔量的氢氧化钠(9.9g)和5重量%氯化钠的水溶液(400mL)以洗涤甲苯层。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.25倍摩尔量的氢氧化钠(1.86g)和5重量%氯化钠的水溶液(400mL)以洗涤甲苯层。将因此所得甲苯层在降低的压力(40℃，70mmHg)下浓缩以得到535mL含有16.6重量%标题化合物(收率61.7%)的甲苯溶液。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical IndustryCo.，Ltd.生产)的光谱。甲苯溶液含有0.35重量%EAA。
实施例2：2-甲基乙酰乙酸甲酯的合成
在70℃加热下将氢氧化钠(4g)溶于由甲醇(25mL)和甲苯(45mL)组成的混合溶剂中。将溶液冷却至40℃，并将乙酰乙酸甲酯(11.6g)加入溶液中。另外将20mL甲醇加入其中。反应温度保持在40-50℃，经15分钟时间逐步加入硫酸二甲酯(12.6g)，并将溶液在40℃下搅拌两小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸甲酯、2,2-二甲基乙酰乙酸甲酯和3-甲氧基丁-2-烯酸甲酯的含量分别为71.3%、14.4%、2.1%和9.4%(GC面积%)。反应溶液中的溶剂通过在降低的压力(35℃/110mmHg)下蒸发而除去，并将甲苯(15mL)加入残渣中。将含有15重量%氯化钠的1.2N-盐酸(50mL)加入其中，并将混合物在室温下搅拌6小时。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸甲酯的量为1.2倍摩尔量的氢氧化钠(0.776g)和10重量%氯化钠的水溶液(40mL)以洗涤甲苯层。随后加入相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸甲酯的量为1倍摩尔量的氢氧化钠(0.08g)和10重量%氯化钠的水溶液(25mL)以洗涤甲苯层。将甲苯层在降低的压力(40℃，50mmHg)下浓缩以得到12.8mL含有45.2重量%标题化合物(收率44.5%)的甲苯溶液。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由TokyoChemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。甲苯溶液含有0.2重量%乙酰乙酸甲酯。
实施例3：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
将乙醇钠(6.8g)溶于乙醇(30mL)中，并将甲苯(50mL)加入溶液中。乙醇通过在降低的压力下蒸发而除去，并加入甲苯以使溶液达到100mL的恒定体积。在室温下加入乙酰乙酸乙酯(13g)，进一步加入硫酸二甲酯(7.56g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸2,2-二甲基乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为75.4%、15.1%、0.8%和6.1%(GC面积%)。将所得不溶物过滤，将保留在过滤器上的固体用甲苯洗涤，并将洗液与滤液结合。将结合液体在降低的压力下浓缩至76ml。然后将饱和盐水(45mL)加入浓缩物中，并将混合物在室温下搅拌21小时。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1倍摩尔量的氢氧化钠(0.6g)的水溶液(50mL)以洗涤甲苯层。将甲苯层在降低的压力(40℃，25mmHg)下浓缩以得到5.35g标题化合物(纯度90%，收率33.4%)。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。产物含有2.4重量%EAA。
实施例4：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
在65℃加热下将氢氧化钠(4g)溶于乙醇(80mL)中。在冷却至45℃之后，将乙酰乙酸乙酯(13g)加入溶液中。反应温度保持在45-60℃，将硫酸二甲酯(12.6g)经10分钟时间逐步加入其中，并将混合物在45℃下搅拌2.5小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸2,2-二甲基乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为70.4%、16.1%、5.6%和6.0%(GC面积%)。反应溶液中的溶剂通过在降低的压力(40℃/85mmHg)下蒸发而除去，并将40mL甲苯加入残渣中。将1.2N-盐酸(含有15%氯化钠)(40mL)加入其中，并将混合物在室温下搅拌6小时。随后加入含有5%氯化钠和相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.1倍摩尔量的氢氧化钠(0.857g)的水溶液(40mL)以洗涤甲苯层。随后加入含有5%氯化钠和相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.25倍摩尔量的氢氧化钠(0.192g)的水溶液(40mL)以洗涤甲苯层。将因此所得甲苯层在降低的压力(40℃，70mmHg)下浓缩以得到含有17.5重量%标题化合物(收率51%)的甲苯溶液(42mL)。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。甲苯溶液含有0.34重量%EAA。
实施例5：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
在65℃加热下将氢氧化钾(6.6g)溶于由乙醇(25mL)和甲苯(25mL)组成的混合溶剂中。在冷却至44℃之后，将乙酰乙酸乙酯(13g)加入溶液中。反应温度保持在45-65℃，将硫酸二甲酯(12.6g)经15分钟时间逐步加入其中并将混合物在45℃下搅拌2.5小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸2,2-二甲基乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为64.4%、14.9%、6.6%和9.6%(GC面积%)。反应溶液中的溶剂通过在降低的压力(40℃/85mmHg)下蒸发而除去，并将甲苯(40mL)加入残渣中。将1.2N-盐酸(含有15重量%氯化钠)(40mL)加入其中，并将混合物在室温下搅拌6小时。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.1倍摩尔量的氢氧化钠(1.1g)和5重量%氯化钠的水溶液(25mL)以洗涤甲苯层。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.25倍摩尔量的氢氧化钠(0.23g)和5重量%氯化钠的水溶液(25mL)以洗涤甲苯层。将因此所得甲苯层在降低的压力(40℃，70mmHg)下浓缩以得到含有22.3重量%标题化合物(收率51%)的甲苯溶液(33mL)。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。甲苯溶液含有0.27重量%EAA。
实施例6：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
将氢氧化钠(4g)悬浮于甲苯(80mL)中。将乙酰乙酸乙酯(13g)在44℃下加入溶液中，并另外加入甲苯(40mL)。经5分钟时间逐步加入硫酸二甲酯(12.6g)，并将混合物在45℃下搅拌2.5小时。在反应过程中，另外加入甲苯(40mL)。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸2,2-二甲基乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为67.3%、26.1%、1.0%和3.2%(GC面积%)。将含有15重量%氯化钠的1.2N-盐酸(80mL)加入其中，并将混合物在室温下搅拌6小时。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.1倍摩尔量的氢氧化钠(2.62g)和5重量%氯化钠的水溶液(40mL)以洗涤甲苯层。随后加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.25倍摩尔量的氢氧化钠(0.32g)和5重量%氯化钠的水溶液(40mL)以洗涤甲苯层以得到含有2.6重量%标题化合物(收率29%)的甲苯溶液(160mL)。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。甲苯溶液含有0.18重量%EAA。
实施例7：2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成
在60℃加热下将氢氧化钠(2g)溶于乙醇(20mL)中。将甲苯(20mL)加入其中，并将溶液冷却至45℃。然后将乙酰乙酸乙酯(6.5g)加入溶液中。在将反应温度保持在45-55℃时，将硫酸二甲酯(6.3g)经5分钟时间逐步加入其中，并将混合物在45℃下搅拌1小时。将水(0.8mL)加入反应溶液中，并将混合物在68℃下搅拌2.25小时，然后冷却至45℃。在60℃下将氢氧化钠(0.4g)溶于乙醇(4mL)中的溶液加入溶液中，另外将硫酸二甲酯(1.26g)加入其中，并将混合物在45℃下搅拌2.75小时。反应溶液中2-甲基乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸2,2-二甲基乙酯和3-甲氧基丁-2-烯酸乙酯的含量分别为80.5%、7.7%、5.4%和1.4%(GC面积%)。随后将10重量%盐水(40mL)加入其中。另外，将溶液中所含溶剂通过在降低的压力(100mmHg，40℃)下蒸发而除去，将甲苯(40mL)加入浓缩物中，并搅拌混合物。在分离甲苯层之后，加入含有相对于保留在甲苯层中的原料乙酰乙酸乙酯的量为1.25倍摩尔量的氢氧化钠(0.32g)和5重量%氯化钠的水溶液(45mL)以洗涤甲苯层。因此所得甲苯层(45mL)含有10.3重量%标题化合物(收率64.3%)，且残余EAA的含量为0.21重量%。因此所得化合物的1H-NMR光谱符合市售产品(由Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的光谱。
实施例8：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(400mg)和5重量%氯化钠的水溶液(50mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过气相色谱法(GC)定量地测定。
实施例9：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(50mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例10：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(1.2g)和5重量%氯化钠的水溶液(50mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例11：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(1.6g)和5重量%氯化钠的水溶液(50mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例12：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(5mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例13：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(10mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例14：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(25mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例15：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(100mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例16：2-甲基乙酰乙酸乙酯的提纯
将含有氢氧化钠(800mg)和5重量%氯化钠的水溶液(150mL)加入含有2-甲基乙酰乙酸乙酯(7.2g)和乙酰乙酸乙酯(2.6g)的甲苯(50mL)中，其后分离。甲苯层中的2-甲基乙酰乙酸乙酯含量和乙酰乙酸乙酯含量通过GC定量地测定。
实施例8-16中通过GC定量测定的结果显示于下表1中。
[表1]
Figure BDA00003265156000161
Figure BDA00003265156000171

Claims (12)

1.制备式(I)所示化合物的方法：
[化学式1]
Figure FDA00003265155900011
其中：
R1表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，且
R2表示任选被卤原子取代的C1-6烷基，
所述方法包括如下步骤：使式(II)所示化合物：
[化学式2]
其中R1和R2如式(I)中所定义，
与由硫酸二甲酯组成的甲基化剂在选自甲苯、乙苯、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯、四氢呋喃、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中在碱存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为乙醇或甲苯中的单一溶剂、由乙醇和甲苯组成的混合溶剂、以及由甲醇和甲苯组成的混合溶剂中的任一种。
3.根据权利要求1或2的方法，其进一步包括在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，用碱性水溶液洗涤的步骤。
4.根据权利要求3的方法，其包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，用选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂置换溶剂的步骤。
5.根据权利要求3或4的方法，其进一步包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，用酸性水溶液处理的步骤。
6.根据权利要求3-5中任一项的方法，其进一步包括在根据权利要求3的洗涤步骤之前且在根据权利要求1的使甲基化剂反应步骤之后，使与甲基化剂反应之后所得液体在40-75℃下静置0.5-48小时的步骤。
7.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中碱性水溶液的体积相对于有机溶剂的量为0.1-1倍摩尔当量。
9.根据权利要求1的方法，其中R1表示甲基；且R2表示C1-4烷基。
10.根据权利要求1或9的方法，其中R2表示甲基或乙基。
11.一种方法，其包括如下步骤：用碱性水溶液洗涤由根据权利要求1的式(I)所示化合物和根据权利要求1的式(II)所示化合物组成的混合物，
或者
根据权利要求1的式(I)所示化合物和根据权利要求1的式(II)所示化合物溶于选自甲苯、乙苯、乙酸乙酯、二甲苯和环己烷的一种溶剂或者两种或更多种溶剂组合的有机溶剂中的溶液。
12.根据权利要求11的方法，其中碱性水溶液中碱的量相对于有机溶剂中的式(II)化合物的量为0.5-1.5倍摩尔当量。
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吴军等: "2-甲基乙酰乙酸乙酯的合成研究", 《浙江化工》, vol. 27, no. 2, 31 December 1996 (1996-12-31), pages 34 - 36 *

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