WO2012073635A1 - α-メチル-β-ケトエステルの新規製造法 - Google Patents

α-メチル-β-ケトエステルの新規製造法 Download PDF

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WO2012073635A1
WO2012073635A1 PCT/JP2011/075090 JP2011075090W WO2012073635A1 WO 2012073635 A1 WO2012073635 A1 WO 2012073635A1 JP 2011075090 W JP2011075090 W JP 2011075090W WO 2012073635 A1 WO2012073635 A1 WO 2012073635A1
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toluene
aqueous solution
ethyl
compound represented
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PCT/JP2011/075090
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希 中西
寛 栗原
宣人 箕輪
正明 三冨
Original Assignee
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester useful as a raw material for various chemical products.
  • ⁇ -Methyl- ⁇ -ketoesters having a methyl group at the ⁇ -position of ⁇ -ketoesters are known to be useful as raw materials for various useful chemicals such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, and fragrances.
  • ethyl 2-methylacetoacetate (EMA) is a ⁇ -ketoester compound having a methyl group at the ⁇ -position of ethyl acetoacetate (EAA), but is used as a synthetic intermediate for perfume.
  • ⁇ -Methyl- ⁇ -ketoethyl ester is used as a synthetic intermediate for agricultural and horticultural fungicides.
  • ⁇ -ketoester such as ethyl acetoacetate is produced by reaction with methyl halide such as methyl bromide or methyl iodide in the presence of a base.
  • methyl halide such as methyl bromide or methyl iodide
  • acetic anhydride in the presence of ethyl 2-bromopropionate and zinc.
  • Non-Patent Document 1 describes that dimethyl sulfate is used for ethyl acetoacetate as a synthesis method of ethyl 2-methylacetoacetate. The details of the law are not described at all.
  • Patent Document 1 ethyl acetoacetate is condensed with formaldehyde, and the resulting alkylidene compound is hydrogenated in the presence of a palladium catalyst to produce the desired ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester.
  • a method is disclosed.
  • the yield is about 40%, and there is a problem of industrial waste because zinc chloride is used.
  • Patent Document 2 discloses a method in which ethyl acetoacetate is condensed with formaldehyde in the presence of acetic anhydride, and the produced 2-acetoxymethylacetoacetate is hydrogenolyzed in the presence of a palladium catalyst.
  • a method for producing ethyl 2-methylacetoacetate is disclosed. However, this method requires a step of heating to 80 ° C. or higher under a high pressure of 50 atm, and is not necessarily a general method.
  • ⁇ -ketoester is used as a starting material, solid paraformaldehyde is dissolved in ⁇ -ketoester and acetic anhydride, and reacted in the presence of a lower alcohol.
  • a method for obtaining ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester by hydrogenolysis is disclosed. However, in this method, palladium is used at the time of hydrogenolysis, and although it is not a harsh condition as disclosed in Swiss Patent CH560176, a special apparatus is used for reduction under pressure. Cost.
  • WO2009 / 020221 (patent document 4), 2-ethyl acetoacetate is dissolved in an aprotic solvent, and then a methylating agent in which dimethyl sulfate and methyl iodide are mixed in the presence of an inorganic base is used.
  • a method for producing ethyl methylacetoacetate is disclosed. However, in this method, expensive methyl iodide is still used. Therefore, a method that can be manufactured at a lower cost is desired.
  • WO2009 / 020211 Patent Document 4 describes a reference example using dimethyl sulfate without a solvent, but only describes that the production ratio was 48%. The yield of isolated ethyl 2-methylacetoacetate is not described at all.
  • the inventors of the present invention provide a method for producing ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester simply and in a high yield by reacting ⁇ -ketoester as a starting material with a methylating agent comprising inexpensive dimethyl sulfate in the presence of a base. I found it. Further, the inventors have found a method for obtaining high-purity ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester by extracting and removing the raw ⁇ -ketoester with a basic aqueous solution. The present invention is based on these findings.
  • the object of the present invention is to provide a method capable of producing highly pure ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester simply and inexpensively.
  • the compound represented by the formula consists of toluene, ethylbenzene, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and N, N-dimethylacetamide.
  • a method comprising a step of reacting with a methylating agent comprising dimethyl sulfate in an organic solvent in which one or more selected from the group is combined in the
  • a mixture of the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II), or the compound represented by the formula (I) and the formula (II) A method comprising a step of washing with a basic aqueous solution a solution in which the compound represented by) is dissolved in one or more organic solvents selected from toluene, ethylbenzene, ethyl acetate, xylene, and cyclohexane. Is done.
  • the production method according to the present invention may be an organic solvent, either a protic solvent or an aprotic solvent, and these solvents can be used alone or in combination. It is advantageous in that ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester can be produced without using expensive methyl halide, which consists of dimethyl sulfate. Further, the production method according to the present invention does not require a special apparatus, and is advantageous in that ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester can be produced very easily and inexpensively as compared with the conventional method. Furthermore, it is advantageous in that a highly pure ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester can be obtained by washing with a basic aqueous solution.
  • the “C 1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group.
  • the “optionally substituted alkyl group” means that one or more hydrogen atoms on the alkyl group are substituted by one or more substituents (which may be the same or different).
  • An alkyl group or an unsubstituted alkyl group It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl.
  • examples of the “alkyl group optionally substituted by a halogen atom” include a chloromethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the “methylating agent comprising dimethyl sulfate” is characterized in that dimethyl sulfate is used alone as the methylating agent.
  • a solvent In a specific use mode, a solvent, It goes without saying that salts and the like may be used.
  • the ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester which is the object of the production method according to the present invention is a compound represented by the formula (I).
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group. And most preferably a methyl group.
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group. And most preferably an ethyl group.
  • preferred examples of the compound of the formula (I) include compounds in which R 1 is a methyl group and R 2 is a C 1-4 alkyl group, particularly preferably 2-methylacetate. Examples include ethyl acetate or methyl 2-methylacetoacetate.
  • the method comprises the step of reacting a ⁇ -ketoester with a methylating agent comprising dimethyl sulfate in an organic solvent in the presence of a base. It is provided to produce a compound represented by I).
  • the ⁇ -ketoester used as a raw material is a compound represented by the formula (II).
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group. And most preferably a methyl group.
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, preferably a C 1-4 alkyl group, more preferably a C 1-2 alkyl group. And most preferably an ethyl group.
  • preferred examples of the compound of the formula (II) include compounds in which R 1 is a methyl group and R 2 is a C 1-4 alkyl group, particularly preferably ethyl acetoacetate. Or methyl acetoacetate is mentioned.
  • the compound represented by the formula (II) can be used by dissolving in a solvent.
  • Solvents used for dissolving the compound represented by the formula (II) include toluene, ethylbenzene, acetone, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, In addition to aprotic organic solvents such as N, N-dimethylacetamide, protic organic solvents such as ethanol and methanol can be used. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Preferred is toluene or a single solvent of ethanol, or a mixed solvent of ethanol and toluene or methanol and toluene, and more preferred is a mixed solvent of ethanol and toluene.
  • the amount of the solvent is not particularly limited as long as the compound represented by the formula (II) can be dissolved.
  • the amount of the solvent is 2 to 20 v / v% based on the compound represented by the formula (II). it can.
  • the amount of dimethyl sulfate can be 0.5 to 2.0 equivalents, preferably 0.8 to 1.25 equivalents, relative to the compound represented by the formula (II).
  • examples of the “base” used in the reaction together with the methylating agent include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, alcohol salts, and the like.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide , Potassium hydroxide, cesium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium ethoxide, sodium methoxide, and the like preferably sodium hydroxide, Potassium hydroxide or sodium ethoxide is preferable, and sodium hydroxide is more preferable.
  • the amount of the base used in the reaction together with the methylating agent is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited, but it is used in an amount of 0.8 to 1.5 equivalents relative to the compound represented by the formula (II). it can.
  • the addition of the methylating agent comprising dimethyl sulfate to the compound represented by the formula (II) is preferably carried out gradually over several minutes to several hours.
  • the methylating agent may be added in small portions or continuously.
  • the time required for the addition depends on the amount of the methylating agent and the amount of the compound represented by formula (II). Can be determined as appropriate.
  • the methylating agent can be added preferably in the range of 40 to 75 ° C, more preferably in the range of 40 to 65 ° C.
  • the time for which the compound represented by the formula (II) is reacted with dimethyl sulfate is 1 to 24 hours.
  • the compound of formula (II) dissolved in an organic solvent is reacted with a methylating agent consisting of dimethyl sulfate in the presence of a base. It is a manufacturing method of the compound represented. By reacting with the methylating agent, the compound represented by the formula (II) is methylated.
  • a compound represented by the formula (II) which is toluene or a single solvent of ethanol or dissolved in a mixed solvent of ethanol and toluene, methanol and toluene is hydroxylated.
  • a method for producing a compound represented by formula (I) comprising a step of reacting with a methylating agent comprising dimethyl sulfate in the presence of sodium, potassium hydroxide or sodium ethoxide. By reacting with the methylating agent, the compound represented by the formula (II) is methylated.
  • the obtained compound of the formula (I) is preferably purified by washing with a basic aqueous solution.
  • the “base” used for washing with the basic aqueous solution may be the same as the “base” used for the reaction together with the methylating agent.
  • a method for producing a compound represented by the formula (I) further comprising a washing step with a basic aqueous solution after the step of reacting a methylating agent.
  • the amount of the “base” in the basic aqueous solution used in the washing step is 0.1 to 5 times the molar equivalent of the amount of the compound represented by the formula (II) present in the organic solvent. Preferably, it is 0.5 to 2 times the molar equivalent, and more preferably 0.5 to 1.5 times the molar equivalent.
  • the volume of the basic aqueous solution used in the washing step can be 0.01 to 10 times the volume of the amount of the organic solvent, preferably 0.1 to 3 times the volume. Preferably, a capacity of 0.1 to 1 times can be used.
  • the basic aqueous solution may further contain 1% by weight to a saturated amount of sodium chloride.
  • the number of times of washing with the basic aqueous solution is not particularly limited, but may be multiple times, preferably 1 to 3 times.
  • one or two selected from the group consisting of toluene, ethylbenzene, ethyl acetate, xylene, and cyclohexane after the step of washing with the basic aqueous solution and after the step of reacting the methylating agent are performed.
  • a method for producing a compound represented by formula (I) which comprises a step of performing solvent substitution with an organic solvent obtained by combining the above.
  • the O-methyl compound as a by-product is decomposed into a ⁇ -ketoester, and the basic aqueous solution is obtained. It can be removed by washing with.
  • the method for producing the compound of formula (I) further comprises a step of treating with an acidic aqueous solution after a step of reacting with a methylating agent before a washing step with a basic aqueous solution.
  • a step of treating with an acidic aqueous solution is preferably performed after the solvent substitution.
  • acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like can be mentioned, and hydrochloric acid is preferred.
  • the concentration of the “acid” in the washing with the acidic aqueous solution can be 0.001 to 12 N, preferably 0.12 to 2.4 N, and more preferably 0.48 to 1.92 N. It is.
  • the solution reacted with the methylating agent after washing with the basic aqueous solution and after the step of reacting with the methylating agent is added at 0.degree. It is preferable to further include a step for 5 to 48 hours, preferably at 60 to 70 ° C. for 0.5 to 4 hours. By adding this step, the yield of the compound represented by formula (I) can be improved. Moreover, the yield of the compound represented by the formula (I) can be further improved by reacting with a methylating agent comprising dimethyl sulfate again in the presence of a base after this step.
  • Present means that the liquid reacted with the methylating agent for 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 4 hours may be allowed to stand, but is more preferably stirred. Further, when reacting again with the methylating agent, the base is 0.1 to 0.4 equivalent and the dimethyl sulfate is 0.1 to 0.4 equivalent relative to the compound represented by the formula (II). Is preferably reacted.
  • the method for producing a compound represented by the formula (I), which is selected and used between the step of reacting with a methylating agent again and the step of treating with the above acidic aqueous solution. Can be provided. By-product generation can be suppressed by either the step of reacting again with the methylating agent or the step of treating with an acidic aqueous solution.
  • the above-mentioned solvent replacement can be performed, followed by washing with a basic aqueous solution.
  • the obtained high purity compound represented by the formula (I) can be used as a synthetic intermediate for agricultural and horticultural fungicides (for example, compounds described in WO2001 / 92231) and fragrances.
  • a process for producing a compound represented by formula (I) Compounds represented by the formula (II) are converted to toluene, ethylbenzene, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and N, N— Reaction with a methylating agent consisting of dimethyl sulfate in the presence of a base in an organic solvent combining one or more selected from the group consisting of dimethylacetamide, A step of washing with a basic aqueous solution (preferably, sodium hydroxide as a base),
  • the amount of the base in the basic aqueous solution is 0.5 to 1.5 times the molar equivalent of the compound of the formula (II) present in the organic solvent.
  • a process for producing a compound represented by formula (I) Compounds represented by the formula (II) are converted to toluene, ethylbenzene, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and N, N— Reaction with a methylating agent consisting of dimethyl sulfate in the presence of a base in an organic solvent combining one or more selected from the group consisting of dimethylacetamide, A step of washing with a basic aqueous solution (preferably, sodium hydroxide as a base), Here, the volume of the basic aqueous solution is 0.1 to 1 times the amount of the organic solvent.
  • a method for producing the compound represented by formula (I) is provided.
  • a process for producing a compound represented by formula (I) Compounds represented by the formula (II) are converted to toluene, ethylbenzene, ethanol, methanol, acetone, ethyl acetate, xylene, tetrahydrofuran, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and N, N— Reaction with a methylating agent consisting of dimethyl sulfate in the presence of a base in an organic solvent combining one or more selected from the group consisting of dimethylacetamide, A step of washing with a basic aqueous solution (preferably, sodium hydroxide as a base),
  • the amount of the base in the basic aqueous solution is 0.5 to 1.5 times the molar equivalent of the compound of the formula (II) present in the organic solvent, and the volume of the basic aqueous solution is 0.1
  • a methylating agent consisting of dimethyl sulfate is reacted in the presence of a base, Solvent replacement with one or more organic solvents selected from the group consisting of toluene, ethylbenzene, ethyl acetate, xylene, and cyclohexane,
  • a method for producing a compound represented by the formula (I) which comprises a step of washing with a basic aqueous solution (preferably, sodium hydroxide as a base).
  • a methylating agent consisting of dimethyl sulfate is reacted in the presence of a base, Solvent replacement with one or more organic solvents selected from the group consisting of toluene, ethylbenzene, ethyl acetate, xylene, and cyclohexane,
  • Solvent replacement with one or more organic solvents selected from the group consisting of toluene, ethylbenzene, ethyl acetate, xylene, and cyclohexane A step of washing with a basic aqueous solution (preferably, sodium hydroxide as a base),
  • the amount of the base in the basic aqueous solution is 0.5 to 1.5 times the molar equivalent of the compound of the formula (II) present in the organic solvent
  • the volume of the basic aqueous solution is 0.1 to 1 times the amount of
  • a method for producing the compound represented by formula (I) is provided.
  • a method comprising a step of washing with a neutral aqueous solution is provided, and preferably a method for purifying the compound represented by formula (I) is provided.
  • the compound represented by the formula (I) is an ⁇ -methyl- ⁇ -ketoester represented by the formula (II).
  • the compound is a ⁇ -ketoester, and R 1 and R 2 in the formulas (I) and (II) have the same meaning as defined above, and the same applies to the preferred embodiments thereof.
  • Examples of the “base” used for washing with a basic aqueous solution include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, and ammonia, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • Cesium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and ammonia water base preferably sodium hydroxide.
  • the amount of the “base” in the washing with the basic aqueous solution is 0.1 to 5 times the molar equivalent of the compound represented by the formula (II) present in the organic solvent (remaining in the reaction solution).
  • the molar equivalent is preferably 0.5 to 2 times, and more preferably 0.5 to 1.5 times the molar equivalent.
  • the volume of the aqueous solution in the washing with the basic aqueous solution can be 0.01 to 10 times, preferably 0.1 to 3 times, more preferably the amount of the organic solvent. Can be used in a volume of 0.1 to 1 times.
  • the basic aqueous solution may further contain 1% by weight to a saturated amount of sodium chloride.
  • the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) are dissolved in toluene with respect to the compound of the formula (II). It is represented by the formula (I) including a step of washing the toluene layer with a basic aqueous solution containing 0.5 to 1.5 times molar equivalent sodium hydroxide and 0.1 to 1 times the volume of the toluene layer.
  • a method for purifying the compound can be mentioned.
  • the compound represented by the formula (II) can be selectively extracted and removed from the aqueous layer.
  • the number of times of washing with the basic aqueous solution is not particularly limited, but may be multiple times, preferably 1 to 3 times.
  • the GC area% described in the examples indicates the area percentage of the target substance when measured under the conditions of gas chromatography (GC) (manufactured by Shimadzu Corporation) shown below.
  • GC conditions gas chromatography
  • Detector FID Column: DB-5 (0.25 mm ⁇ 30 m, film thickness: 0.25 ⁇ m)
  • Carrier gas He Inlet temperature: 150 ° C
  • Detector temperature 200 ° C
  • Example 1 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Sodium hydroxide (40 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (400 mL) and toluene (400 mL) by heating to 70 ° C. After cooling to 44 ° C., ethyl acetoacetate (130 g) was added to the solution. The reaction temperature was kept at 44 ° C. to 60 ° C., and dimethyl sulfate (126 g) was gradually added over 15 minutes, followed by stirring at 44 ° C. for 2.5 hours.
  • an aqueous solution (400 mL) containing 1.1 moles of sodium hydroxide (9.9 g) and 5% by weight of sodium chloride was added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer was washed. did.
  • an aqueous solution (400 mL) containing 1.25 times moles of sodium hydroxide (1.86 g) and 5% by weight of sodium chloride was added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer was added. Washed.
  • the obtained toluene layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C., 70 mmHg) to obtain 535 mL (yield 61.7%) of a toluene solution containing 16.6% by weight of the title compound.
  • the 1 H-NMR spectrum of the obtained compound coincided with that of a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the toluene solution contained 0.35% by weight of EAA.
  • Example 2 Synthesis of methyl 2-methylacetoacetate Sodium hydroxide (4 g) was dissolved in a mixed solvent of methanol (25 mL) and toluene (45 mL) by heating to 70 ° C. After cooling to 40 ° C., methyl acetoacetate (11.6 g) was added to the solution. Further, 20 mL of methanol was added, the reaction temperature was kept at 40 ° C. to 50 ° C., and dimethyl sulfate (12.6 g) was gradually added over 15 minutes, followed by stirring at 40 ° C. for 2 hours.
  • methyl 2-methylacetoacetate, methyl acetoacetate, methyl 2,2-dimethylacetoacetate, and methyl-3-methylbut-2-enoate were 71.3%, 14.4%, and 2.1, respectively. %, 9.4% (GC area%).
  • the solvent in the obtained reaction solution was distilled off under reduced pressure (35 ° C./110 mmHg), and 15 mL of toluene was added to the residue. To this was added 50 mL of 1.2N hydrochloric acid containing 15% by weight of sodium chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • an aqueous solution (40 mL) containing 1.2 times moles of sodium hydroxide (0.776 g) and 10% by weight of sodium chloride with respect to the raw material methyl acetoacetate remaining in the toluene layer was added to wash the toluene layer. did. Subsequently, 25 mL of an aqueous solution containing 1 mol of sodium hydroxide (0.08 g) with respect to the raw material methyl acetoacetate remaining in the toluene layer and containing 10% by weight of sodium chloride was added to wash the toluene layer.
  • the toluene layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C., 50 mmHg) to obtain 12.8 mL of toluene solution containing 45.2% by weight of the title compound (yield 44.5%).
  • the 1 H-NMR spectrum of the obtained compound coincided with that of a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the toluene solution contained 0.2% by weight of methyl acetoacetate.
  • Example 3 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Sodium ethoxide (6.8 g) was dissolved in ethanol (30 mL), and toluene (50 mL) was added thereto . After the ethanol was distilled off under reduced pressure, toluene was added to make a constant volume of 100 mL. Ethyl acetoacetate (13 g) was added at room temperature, dimethyl sulfate (7.56 g) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • ethyl 2-methylacetoacetate, ethyl acetoacetate, ethyl 2,2-dimethylacetoacetate, and ethyl-3-methoxybut-2-enoate were 75.4%, 15.1%, 0.8, respectively. %, 6.1% (GC area%).
  • the insoluble matter produced was filtered, and the filtrate was washed with toluene and combined with the filtrate. After concentration under reduced pressure to 76 mL, saturated brine (45 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hr.
  • Example 4 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Sodium hydroxide (4 g) was dissolved in ethanol (80 mL) by heating at 65 ° C. After cooling to 45 ° C., ethyl acetoacetate (13 g) was added to the solution. The reaction temperature was maintained at 45 ° C. to 60 ° C., and dimethyl sulfate (12.6 g) was gradually added over 10 minutes, followed by stirring at 45 ° C. for 2.5 hours.
  • an aqueous solution (containing 5% sodium chloride) (40 mL) containing 1.1 moles of sodium hydroxide (0.857 g) with respect to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer was added, and the toluene layer was washed. did.
  • an aqueous solution (containing 5% sodium chloride) (40 mL) containing 1.25 times moles of sodium hydroxide (0.192 g) relative to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer was added, and the toluene layer was washed. did.
  • the obtained toluene layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C., 70 mmHg) to obtain a toluene solution (42 mL) (yield 51%) containing 17.5 wt% of the title compound.
  • the 1 H-NMR spectrum of the obtained compound coincided with that of a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the toluene solution contained 0.34% by weight of EAA.
  • Example 5 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Potassium hydroxide (6.6 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (25 mL) and toluene (25 mL) by heating at 65 ° C. After cooling to 44 ° C., ethyl acetoacetate (13 g) was added to the solution. The reaction temperature was kept at 45 ° C. to 65 ° C., and dimethyl sulfate (12.6 g) was gradually added over 15 minutes, followed by stirring at 45 ° C. for 2.5 hours.
  • an aqueous solution (25 mL) containing 1.1 moles of sodium hydroxide (1.1 g) and 5% by weight of sodium chloride is added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer is washed. did.
  • an aqueous solution (25 mL) containing 1.25 times moles of sodium hydroxide (0.23 g) and 5% by weight of sodium chloride is added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer is washed. did.
  • the obtained toluene layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C., 70 mmHg) to obtain a toluene solution (33 mL) (yield 51%) containing 22.3% by weight of the title compound.
  • the 1 H-NMR spectrum of the obtained compound coincided with that of a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the toluene solution contained 0.27% by weight of EAA.
  • Example 6 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Sodium hydroxide (4 g) was suspended in toluene (80 mL). After adding ethyl acetoacetate (13 g) to the solution at 44 ° C., toluene (40 mL) was further added. Dimethyl sulfuric acid (12.6 g) was gradually added over 5 minutes and then stirred at 45 ° C. for 2.5 hours. During the reaction, toluene (40 mL) was further added.
  • an aqueous solution (40 mL) containing 1.1 moles of sodium hydroxide (2.62 g) and 5% by weight of sodium chloride was added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer was washed. did.
  • an aqueous solution (40 mL) containing 1.25 times moles of sodium hydroxide (0.32 g) and 5% by weight of sodium chloride is added to the raw material ethyl acetoacetate remaining in the toluene layer, and the toluene layer is washed.
  • Example 7 Synthesis of ethyl 2-methylacetoacetate Sodium hydroxide (2 g) was dissolved in ethanol (20 mL) by heating to 60 ° C. Toluene (20 mL) was added thereto, and after cooling to 45 ° C., ethyl acetoacetate (6.5 g) was added to the solution. The reaction temperature was kept at 45 ° C. to 55 ° C., and dimethyl sulfate (6.3 g) was gradually added over 5 minutes, followed by stirring at 45 ° C. for 1 hour. Water (0.8 mL) was added to the reaction solution, stirred at 68 ° C. for 2.25 hours, and then cooled to 45 ° C.
  • Example 8 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (400 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (50 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by gas chromatography (GC).
  • GC gas chromatography
  • Example 9 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (50 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 10 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Into toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g), sodium hydroxide (1.2 g) was added. An aqueous solution (50 mL) containing 5% by weight of sodium chloride was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 11 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Into toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g), sodium hydroxide (1.6 g) was added. An aqueous solution (50 mL) containing 5% by weight of sodium chloride was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 12 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (5 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 13 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (10 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 14 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (25 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 15 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (100 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The ethyl 2-methylacetoacetate and the content of ethyl acetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.
  • Example 16 Purification of ethyl 2-methylacetoacetate Toluene (50 mL) containing ethyl 2-methylacetoacetate (7.2 g) and ethyl acetoacetate (2.6 g) contains sodium hydroxide (800 mg) and is chlorinated. An aqueous solution (150 mL) containing 5% by weight of sodium was added and partitioned. The contents of ethyl 2-methylacetoacetate and ethylacetoacetate in the toluene layer were quantified by GC.

Abstract

　下記式（ＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させる工程を含んでなる製造方法を用いることにより、高純度なα－メチル－β－ケトエステルを簡便かつ安価に製造することができる。

Description

α-メチル-β-ケトエステルの新規製造法 関連出願の参照
　本願特許出願は、２０１０年１１月２９日に出願された日本出願特願２０１０－２６４８８６号に基づく優先権の主張を伴うものであり、この日本出願の全開示内容は、引用することにより本願発明の開示の一部とされる。
　本発明は、種々の化学品の原料として有用なα-メチル-β-ケトエステルの新規製造法に関する。
　β－ケトエステルのα位にメチル基を有するα－メチル－β－ケトエステルは、医薬、農薬、香料等、種々の有用な化学品の原材料として有用であることが知られている。例えば、２－メチルアセト酢酸エチル（ＥＭＡ）は、アセト酢酸エチル（ＥＡＡ）のα位にメチル基を有するβ－ケトエステル化合物であるが、香料の合成中間体として利用されている。また、α－メチル－β－ケトエチルエステルは、農園芸用殺菌剤の合成中間体として利用されている。
　α－メチル－β－ケトエステルに関する製造法の一般的な方法としては、例えば、アセト酢酸エチルなどのβ－ケトエステルを、塩基存在下、臭化メチルまたはヨウ化メチル等のメチルハライドとの反応により製造する方法、あるいは２－ブロモプロピオン酸エチルと亜鉛存在下、無水酢酸と反応させる方法が知られている。Agric. Biol. Chem 46(2)411～418, 1982（非特許文献１）には、２－メチルアセト酢酸エチルの合成法として、アセト酢酸エチルにジメチル硫酸を用いる旨が記載されているが、合成法の詳細については全く記載がない。
　特公昭４９－３４６６１号公報（特許文献１）には、アセト酢酸エチルをホルムアルデヒドと縮合させ、生成されるアルキリデン化合物をパラジウム触媒存在下、水素添加して目的のα－メチル－β－ケトエステルを製造する方法が開示されている。しかし、収率は４０％程度であり、塩化亜鉛を使用するため産業廃棄物の問題がある。
　スイス特許ＣＨ５６０１７６号公報（特許文献２）には、アセト酢酸エチルを無水酢酸存在下でホルムアルデヒドと縮合させ、生成される２－アセトキシメチルアセト酢酸エチルをパラジウム触媒存在下、加水素分解することにより、２－メチルアセト酢酸エチルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は５０気圧という高圧下で、８０℃以上に加熱する工程を要し、必ずしも一般的な方法とはいえない。
　ＷＯ２００４／００７４２０号公報（特許文献３）には、β-ケトエステルを出発原料とし、固体のパラホルムアルデヒドを、β-ケトエステルと、無水酢酸とに溶解させ、低級アルコールの存在下で反応させた後、加水素分解にてα-メチル-β-ケトエステルを得る方法が開示されている。しかしながら、この方法においては加水素分解時にパラジウムを使用していることや、またスイス特許ＣＨ５６０１７６号公報で開示されているような厳しい条件ではないものの、加圧下のもと還元を行うため特殊な装置を要する。
　ＷＯ２００９／０２０２１１号公報（特許文献４）には、アセト酢酸エチルを非プロトン性溶媒に溶解した後、無機塩基の存在下、ジメチル硫酸とヨウ化メチルを混合したメチル化剤を用いることで２－メチルアセト酢酸エチルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法においては、未だ高価なヨウ化メチルを用いられている。従って、さらに安価に製造できる方法が望まれている。また、ＷＯ２００９／０２０２１１号公報（特許文献４）には無溶媒でジメチル硫酸を用いた参考例が記載されているが、その生成割合は４８％であった、との記載があるのみで、単離した２－メチルアセト酢酸エチルの収率については全く記載されていない。
　また、アセト酢酸エチルのα位をメチル化する反応においてはしばしば原料のアセト酢酸エチルが残存する。しかしながら、通常の蒸留法を用いたアセト酢酸エチルの除去法では、２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの沸点がそれぞれ１８７℃および１８１℃であり、両者の沸点が非常に近いことから、分離が困難である。そのため、高純度の２－メチルアセト酢酸エチルを得るために、反応終点においてアセト酢酸エチルの残量を極力減らす方法や、残存するアセト酢酸エチルを効率よく除去する方法が求められていた。
　以上から、小規模な合成のみならず、大量合成にも耐え得る、簡便で、反応条件が緩和な、高純度のα-メチル-β-ケトエステルを得る製造法が未だ求められている。
特公昭４９－３４６６１号公報 スイス特許ＣＨ５６０１７６号公報 ＷＯ２００４／００７４２０号公報 ＷＯ２００９／０２０２１１号公報
Agric. Biol. Chem 46(2)411～418, 1982
　本発明者らは、β-ケトエステルを出発原料として、塩基存在下、安価なジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させることによりα-メチル－β－ケトエステルを簡便かつ、収率良く製造する方法を見出した。また、塩基性水溶液で原料のβ-ケトエステルを抽出除去することにより、高純度なα-メチル-β-ケトエステルを得る方法を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　本発明は、高純度なα-メチル-β-ケトエステルを簡便かつ、安価に製造することができる方法の提供を目的としている。
　本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表す］、
下記式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（Ｉ）で定義された内容と同義である］
で表される化合物を、トルエン、エチルベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させる工程を含んでなる方法が提供される。
　本発明の別の態様によれば、前記式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物との混合物、または前記式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物がトルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンから選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒に溶解した溶液を塩基性水溶液で洗浄する工程を含んでなる方法が提供される。
　本発明による製造方法は、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒のいずれの有機溶媒であってもよく、これらの溶媒を単独、または組み合わせて用いることができる点や、メチル化剤としては、安価なジメチル硫酸からなり、高価なハロゲン化メチルを全く使用せず、α－メチル－β－ケトエステルを製造できる点で有利である。また、本発明による製造方法は特殊な装置を必要とせず、従来法と比較して極めて簡便かつ、安価にα－メチル－β－ケトエステルを製造できる点で有利である。更には、塩基性水溶液を用いた洗浄を行うことで、高純度のα－メチル－β－ケトエステルを得られる点で有利である。
発明の具体的説明
　本願明細書において、「Ｃ１－６アルキル基」は、直鎖または分岐鎖の炭素数が１～６のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ１－６アルキル基は、好ましくはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－２アルキル基である。
　本願明細書において、「置換されていてもよいアルキル基」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が、１またはそれ以上の置換基(同一または異なっていてもよい)により置換されたアルキル基または非置換アルキル基を意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。
　本願明細書において、「ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　本明細書において、「ジメチル硫酸からなるメチル化剤」とは、メチル化剤として、ジメチル硫酸を単独で用いることを特徴とするものであり、具体的な使用態様において、メチル化剤に溶媒、塩等を含んで用いてもよいことはいうまでもない。
式（Ｉ）で表される化合物
　本発明による製造法の目的物であるα-メチル-β-ケトエステルは、前記式（Ｉ）で表される化合物である。
　式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはＣ１－２アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　式（Ｉ）において、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－２アルキル基であり、最も好ましくは、エチル基である。
　本発明において、式（Ｉ）の化合物の好適な例としては、Ｒ１が、メチル基であって、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基である化合物が挙げられ、特に好ましくは２－メチルアセト酢酸エチルまたは２－メチルアセト酢酸メチルが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
　本発明によれば、β－ケトエステルを、有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させる工程を含んでなる、式（Ｉ）で表される化合物を製造することが提供される。
　本願発明の製造方法において、原料として使用されるβ－ケトエステルは、前記式（ＩＩ）で表される化合物である。
　式（ＩＩ）において、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－２アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基である。
　式（ＩＩ）において、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－２アルキル基であり、最も好ましくは、エチル基である。
　本発明において、式（ＩＩ）の化合物の好適な例としては、Ｒ１が、メチル基であって、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基である化合物が挙げられ、特に好ましくはアセト酢酸エチルまたはアセト酢酸メチルが挙げられる。
　式（ＩＩ）で表される化合物は、市販のものを入手することもできるし、公知の方法に従って合成することもできる。
　式（ＩＩ）で表される化合物は、溶媒に溶解して使用することができる。
　式（ＩＩ）で表される化合物を溶解させるのに用いられる溶媒としては、トルエン、エチルベンゼン、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性有機溶媒の他、エタノール、メタノール等のプロトン性有機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。好ましくはトルエンまたは、エタノールの単独溶媒であるかまたは、エタノールおよびトルエンもしくはメタノールおよびトルエンの混合溶媒であり、より好ましくはエタノールおよびトルエンの混合溶媒である。
　溶媒の量は、式（ＩＩ）で表される化合物を溶解することができれば特に限定されないが、例えば、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、２～２０ｖ／ｖ％で用いることができる。
　ジメチル硫酸の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、０．５～２．０当量、好ましくは、０．８～１．２５当量とすることができる。
　本明細書において、メチル化剤と共に反応に用いられる「塩基」としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アルコール塩等が挙げられ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムエトキシドであり、より好ましくは、水酸化ナトリウムである。
　メチル化剤と共に反応に用いられる塩基の量は、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、０．８～１．５当量で用いることができる。
　ジメチル硫酸からなるメチル化剤の式(ＩＩ)で表される化合物への添加は、数分～数時間かけて徐々に行うことが好ましい。前記メチル化剤の添加は、少量ずつに分割して加えても、連続的に加えてもよく、添加にかける時間はメチル化剤の量や式（ＩＩ）で表される化合物の量に応じて、適宜決定することができる。前記メチル化剤の添加は、好ましくは、４０～７５℃の範囲、より好ましくは、４０～６５℃の範囲で行うことができる。式（ＩＩ）で表される化合物に、ジメチル硫酸を反応させる時間は１時間～２４時間である。
　本発明による製造方法の好ましい態様としては、有機溶媒に溶解した式（ＩＩ）の化合物を、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させる工程を含んでなる上記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。前記メチル化剤と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物はメチル化される。
　本発明による製造方法のより好ましい態様としては、トルエンまたは、エタノールの単独溶媒であるかまたは、エタノールおよびトルエン、メタノールおよびトルエンの混合溶媒に溶解した式（ＩＩ）で表される化合物に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはナトリウムエトキシド存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤とを反応させる工程を含んでなる式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。前記メチル化剤と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される化合物はメチル化される。
　得られた式（Ｉ）の化合物は、塩基性水溶液を用いて洗浄することによって、精製されることが好ましい。塩基性水溶液での洗浄に用いられる「塩基」としては、上記メチル化剤と共に反応に用いられる「塩基」と同じであってよい。
　本発明の別の好ましい様態としては、メチル化剤を反応させる工程の後に、塩基性水溶液による洗浄工程をさらに含む式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　上記洗浄工程に用いられる塩基性水溶液中の「塩基」の量は、有機溶媒中に存在する式（ＩＩ）で表される化合物の量に対して０．１～５倍モル当量を用いることができ、好ましくは、０．５～２倍量モル当量であり、より好ましくは０．５～１．５倍モル当量である。
　上記洗浄工程に用いられる塩基性水溶液の容量は、有機溶媒の量に対して、０．０１～１０倍容量を用いることができ、好ましくは０．１～３倍容量を用いることができ、より好ましくは０．１～１倍容量を用いることができる。
　また、塩基性水溶液はさらに１重量％～飽和量の塩化ナトリウムを含有していてもよい。
　塩基性水溶液による洗浄回数は、特に限定されないが、複数回でもよく、好ましくは１～３回である。
　本発明の別の好ましい態様としては、塩基性水溶液による洗浄工程の前、メチル化剤を反応させる工程の後に、トルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒により溶媒置換を行う工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　また、塩基性水溶液による洗浄工程の前、メチル化剤を反応させる工程の後に、酸性水溶液で洗浄することにより、副生成物であるＯ－メチル体が分解されてβ－ケトエステルとなり、塩基性水溶液で洗浄することにより除去することができる。
　従って、本発明のより好ましい様態としては、塩基性水溶液での洗浄工程の前、メチル化剤を反応させる工程の後に、酸性水溶液で処理する工程をさらに含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することができる。また、酸性水溶液で処理する工程は上記溶媒置換を行った後に行うことが好ましい。
　洗浄工程の前、メチル化剤を反応させる工程の後に、酸性水溶液で洗浄する場合に用いられる「酸」としては、塩酸、硫酸、リン酸等の酸が挙げられ、好ましくは、塩酸である。
　酸性水溶液での洗浄における「酸」の濃度は、０．００１～１２規定を用いることができ、好ましくは、０．１２～２．４規定であり、より好ましくは０．４８～１．９２規定である。
　また、本発明の製造方法の好ましい態様によれば、塩基性水溶液による洗浄前、メチル化剤を反応させる工程の後に、メチル化剤で反応させた液を、４０～７５℃中で、０．５～４８時間存在させる工程、好ましくは６０～７０℃中で、０．５～４時間存在させる工程をさらに含むことが好ましい。この工程を追加することにより、式（Ｉ）で表される化合物の収率を向上させることができる。また、この工程の後、塩基存在下、再度ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させることによって、式（Ｉ）で表される化合物の収率をさらに向上させることができる。「存在させる」とは、０．５～４８時間、好ましくは０．５～４時間、メチル化剤で反応させた液を、静置してもよいが、攪拌させることがより好ましい。また、再度メチル化剤と反応させる際に、存在する式（ＩＩ）で表される化合物に対して、塩基が０．１～０．４当量と、ジメチル硫酸が０．１～０．４当量とを反応させることが好ましい。
　また、さらに好ましい態様によれば、再度のメチル化剤により反応させる工程と、上記の酸性水溶液で処理する工程とのいずれかを選択して用いる、式(I)で表される化合物の製造方法を提供することができる。再度のメチル化剤により反応させる工程および酸性水溶液で処理する工程のいずれかにより、副生物の発生を抑制することができる。
　また、本発明の好ましい態様によれば、再度のメチル化剤による反応を行った後に、上記溶媒置換を行い、さらにその後に塩基性水溶液による洗浄を行うことができる。
　得られた高純度の式（Ｉ）で表される化合物は、農園芸用殺菌剤（例えば、ＷＯ２００１／９２２３１号公報に記載された化合物）や香料等の合成中間体として使用することができる。
　本発明のより好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
　式（ＩＩ）で表される化合物を、トルエン、エチルベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させ、
　塩基性水溶液（好ましくは、塩基としては水酸化ナトリウム）により洗浄する工程を含み、
ここで、塩基性水溶液中の塩基の量が、有機溶媒中に存在する式（ＩＩ）の化合物に対して０．５～１．５倍モル当量である、
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　本発明のより好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
　式（ＩＩ）で表される化合物を、トルエン、エチルベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させ、
　塩基性水溶液（好ましくは、塩基としては水酸化ナトリウム）により洗浄する工程を含み、
ここで、塩基性水溶液の容量が、有機溶媒の量に対して０．１～１倍量である、
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　本発明のより好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
　式（ＩＩ）で表される化合物を、トルエン、エチルベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させ、
　塩基性水溶液（好ましくは、塩基としては水酸化ナトリウム）により洗浄する工程を含み、
ここで、塩基性水溶液中の塩基の量が、有機溶媒中に存在する式（ＩＩ）の化合物に対して０．５～１．５倍モル当量であり、塩基性水溶液の容量が、有機溶媒の量に対して０．１～１倍量である、
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　本発明のさらに好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
　式（ＩＩ）で表される化合物を、エタノールまたはトルエンの単独溶媒、またはエタノールおよびトルエンもしくはメタノールおよびトルエンの混合溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させ、
　メチル化剤で反応させた液を４０～７５℃中で０．５～４８時間存在させ、
　さらに塩基存在下でジメチル硫酸からなるメチル化剤を反応させ、
　トルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒で溶媒置換を行い、
　塩基性水溶液（好ましくは、塩基としては水酸化ナトリウム）により洗浄する工程を含む
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
　本発明のより一層好ましい態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
　式（ＩＩ）で表される化合物を、エタノールまたはトルエンの単独溶媒、またはエタノールおよびトルエンもしくはメタノールおよびトルエンの混合溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させ、
　メチル化剤で反応させた液を６０～７０℃中で０．５～４時間存在させ、
　さらに塩基存在下でジメチル硫酸からなるメチル化剤を反応させ、
　トルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒で溶媒置換を行い、
　塩基性水溶液（好ましくは、塩基としては水酸化ナトリウム）により洗浄する工程を含み、
　ここで、塩基性水溶液中の塩基の量が、有機溶媒中に存在する式（ＩＩ）の化合物に対して０．５～１．５倍モル当量であり、塩基性水溶液の容量が、有機溶媒の量に対して０．１～１倍量である、
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法が提供される。
式（Ｉ）で表される化合物の精製方法
　本発明の一つの態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物との混合物、または式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物がトルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒に溶解した溶液を塩基性水溶液で洗浄する工程を含んでなる方法が提供され、好ましくは式（Ｉ）で表される化合物の精製方法が提供される。例えば、上記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法において、式（ＩＩ）で表される化合物が残存していた場合に、本方法を用いることにより、残存した式（ＩＩ）で表される化合物を除去し、式（Ｉ）で表される化合物を精製することができる。
　本発明の方法（好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物の精製方法）において、式（Ｉ）で表される化合物はα-メチル-β-ケトエステルであり、式（ＩＩ）で表される化合物はβ－ケトエステルであり、式（Ｉ）および式（ＩＩ）中のＲ１およびＲ２は、上記で定義された内容と同義であり、それぞれの好ましい態様についても同様である。
　塩基性水溶液での洗浄に用いられる「塩基」としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等、およびアンモニアが挙げられ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水の塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウムである。
　塩基性水溶液での洗浄における「塩基」の量は、有機溶媒中に存在する（反応液に残存する）式（ＩＩ）で表される化合物の量に対して０．１～５倍モル当量を用いることができ、好ましくは、０．５～２倍量モル当量であり、より好ましくは０．５～１．５倍モル当量である。
　塩基性水溶液での洗浄における水溶液の容量は、有機溶媒の量に対して、０．０１～１０倍容量を用いることができ、好ましくは０．１～３倍容量を用いることができ、より好ましくは０．１～１倍容量を用いることができる。
　また、塩基性水溶液はさらに１重量％～飽和量の塩化ナトリウムを含有していてもよい。
　本発明による精製方法のより好ましい様態としては、式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物とがトルエンに溶解した状態で、式（ＩＩ）の化合物に対して０．５～１．５倍モル当量の水酸化ナトリウムを含み、かつトルエン層に対し０．１～１倍容量の塩基性水溶液でトルエン層を洗浄する工程を含む式（Ｉ）で表される化合物の精製方法が挙げられる。この精製方法を用いることにより、式（ＩＩ）で表される化合物を選択的に水層に抽出除去することができる。
　塩基性水溶液による洗浄回数は、特に限定されないが、複数回でもよく、好ましくは１～３回である。
　以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、下記実施例１～７における２－メチルアセト酢酸エチルの収率とは副生物を含まない収率を表す。
　実施例に記載のＧＣ　ａｒｅａ％とは以下に示すガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（株式会社島津製作所製）の条件で測定した時の目的とする物質の面積１００分率を示す。
（ＧＣの条件）
検出器：ＦＩＤ
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ、膜厚：０．２５μｍ）
キャリアガス：Ｈｅ
注入口温度：１５０℃　検出器温度：２００℃
カラム温度：４０℃　１分→（８℃／分昇温）→１００℃　３分→（１０℃／分昇温）→１２０℃　１分
実施例１：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　水酸化ナトリウム（４０ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）とトルエン（４００ｍＬ）の混合溶媒に７０℃に加温して溶解した。４４℃まで冷却後、当該溶液にアセト酢酸エチル（１３０ｇ）を加えた。反応温度を４４℃～６０℃に保ち、ジメチル硫酸（１２６ｇ）を１５分間かけて徐々に加えた後、４４℃で２．５時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ７３．１％、１７．３％、２．７％、４．６％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。得られた反応液中の溶媒を減圧留去（４０℃／９０ｍｍＨｇ）し、残渣にトルエン（４００ｍＬ）を加えた。これに１５重量％の塩化ナトリウムを含む１．２Ｎ－塩酸（４００ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．１倍モルの水酸化ナトリウム（９．９ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（４００ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。続いて、トルエン層に残留する原料のアセト酢酸エチルに対し１．２５倍モルの水酸化ナトリウム（１．８６ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（４００ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。得られたトルエン層を減圧濃縮（４０℃、７０ｍｍＨｇ）し、標題化合物を１６．６重量％含むトルエン溶液５３５ｍＬ（収率６１．７％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社製）のものと一致した。なお、このトルエン溶液中にはＥＡＡを０．３５重量％含有していた。
実施例２：２－メチルアセト酢酸メチルの合成
　水酸化ナトリウム（４ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）とトルエン（４５ｍＬ）の混合溶媒に７０℃に加温して溶解した。４０℃まで冷却後、当該溶液にアセト酢酸メチル（１１．６ｇ）を加えた。更にメタノール２０ｍＬを加え、反応温度を４０℃～５０℃に保ち、ジメチル硫酸（１２．６ｇ）を１５分間かけて徐々に加えた後、４０℃で２時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸メチル、アセト酢酸メチル、２，２－ジメチルアセト酢酸メチル、ｍｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ７１．３％、１４．４％、２．１％、９．４％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。得られた反応液中の溶媒を減圧留去（３５℃／１１０ｍｍＨｇ）し、残渣にトルエン１５ｍＬを加えた。これに１５重量％の塩化ナトリウムを含む１．２Ｎ－塩酸５０ｍＬを加え、室温で６時間撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸メチルに対し１．２倍モルの水酸化ナトリウム（０．７７６ｇ）を含みかつ１０重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（４０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸メチルに対し１倍モルの水酸化ナトリウム（０．０８ｇ）を含みかつ１０重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液２５ｍＬを加え、トルエン層を洗浄した。トルエン層を減圧濃縮（４０℃、５０ｍｍＨｇ）し、標題化合物を４５．２重量％含むトルエン溶液１２．８ｍＬ（収率４４．５％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。なお、このトルエン溶液中にはアセト酢酸メチルを０．２重量％含有していた。
実施例３：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　ナトリウムエトキシド（６．８ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これにトルエン（５０ｍＬ）を加えた。エタノールを減圧留去した後、トルエンを加え、１００ｍＬ定容とした。室温でアセト酢酸エチル（１３ｇ）を加えた後、ジメチル硫酸（７．５６ｇ）を更に加え、室温で１時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ７５．４％、１５．１％、０．８％、６．１％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。生じた不溶物をろ過し、ろ物をトルエンで洗浄し、ろ液と合わせた。７６ｍＬまで減圧濃縮した後、飽和食塩水（４５ｍＬ）を加えて２１時間室温で撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１倍モルの水酸化ナトリウム（０．６ｇ）を含む水溶液（５０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。トルエン層を減圧濃縮（４０℃、２５ｍｍＨｇ）し、標題化合物５．３５ｇ（純度９０％、収率３３．４％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。なお、この生成物中にはＥＡＡを２．４％含有していた。
実施例４：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　水酸化ナトリウム（４ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）に６５℃で加温して、溶解した。４５℃まで冷却後、当該溶液にアセト酢酸エチル（１３ｇ）を加えた。反応温度を４５℃～６０℃に保ち、ジメチル硫酸（１２．６ｇ）を１０分間かけて徐々に加えた後、４５℃で２．５時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ７０．４％、１６．１％、５．６％、６．０％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。得られた反応液中の溶媒を減圧留去（４０℃／８５ｍｍＨｇ）し、残渣にトルエン４０ｍＬを加えた。これに１．２Ｎ－塩酸（１５％の塩化ナトリウムを含む）（４０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．１倍モルの水酸化ナトリウム（０．８５７ｇ）を含む水溶液（５％の塩化ナトリウムを含む）（４０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．２５倍モルの水酸化ナトリウム（０．１９２ｇ）を含む水溶液（５％の塩化ナトリウムを含む）（４０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。得られたトルエン層を減圧濃縮（４０℃、７０ｍｍＨｇ）し、標題化合物を１７．５重量％含むトルエン溶液（４２ｍＬ）（収率５１％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。なお、このトルエン溶液中にはＥＡＡを０．３４重量％含有していた。
実施例５：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　水酸化カリウム（６．６ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）とトルエン（２５ｍＬ）の混合溶媒に６５℃で加温して溶解した。４４℃まで冷却後、当該溶液にアセト酢酸エチル（１３ｇ）を加えた。反応温度を４５℃～６５℃に保ち、ジメチル硫酸（１２．６ｇ）を１５分間かけて徐々に加えた後、４５℃で２．５時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ６４．４％、１４．９％、６．６％、９．６％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。得られた反応液中の溶媒を減圧留去（４０℃／８６ｍｍＨｇ）し、残渣にトルエン（４０ｍＬ）を加えた。これに１５重量％の塩化ナトリウムを含む１．２Ｎ－塩酸（４０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．１倍モルの水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（２５ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．２５倍モルの水酸化ナトリウム（０．２３ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（２５ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。得られたトルエン層を減圧濃縮（４０℃、７０ｍｍＨｇ）し、標題化合物を２２．３重量％含むトルエン溶液（３３ｍＬ）（収率５１％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。なお、このトルエン溶液中にはＥＡＡを０．２７重量％含有していた。
実施例６：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　水酸化ナトリウム（４ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に懸濁した。４４℃で、当該溶液にアセト酢酸エチル（１３ｇ）を加えた後、更にトルエン（４０ｍＬ）を加えた。ジメチル硫酸（１２．６ｇ）を５分間かけて徐々に加えた後、４５℃で２．５時間撹拌した。反応の途中、トルエン（４０ｍＬ）を更に加えた。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ６７．３％、２６．１％、１．０％、３．２％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。これに１５重量％の塩化ナトリウムを含む１．２Ｎ－塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．１倍モルの水酸化ナトリウム（２．６２ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（４０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対し１．２５倍モルの水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を含みかつ５重量％の塩化ナトリウムを含む水溶液（４０ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄し、標題化合物を２．６重量％含むトルエン溶液（１６０ｍＬ）（収率２９％）を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。なお、このトルエン溶液中にはＥＡＡを０．１８重量％含有していた。
実施例７：２－メチルアセト酢酸エチルの合成
　水酸化ナトリウム（２ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に６０℃に加温して溶解した。これにトルエン（２０ｍＬ）を加え、４５℃まで冷却後、当該溶液にアセト酢酸エチル（６．５ｇ）を加えた。反応温度を４５℃～５５℃に保ち、ジメチル硫酸（６．３ｇ）を５分間かけて徐々に加えた後、４５℃で１時間撹拌した。この反応液に水０．８ｍＬを加え、６８℃で２．２５時間撹拌した後、４５℃まで冷却した。この溶液に水酸化ナトリウム（０．４ｇ）を６０℃で溶解したエタノール（４ｍＬ）を加え、更にジメチル硫酸（１．２６ｇ）を加えて、４５℃で２．７５時間撹拌した。この反応液中には、２－メチルアセト酢酸エチル、アセト酢酸エチル、２，２－ジメチルアセト酢酸エチル、ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｂｕｔ－２－ｅｎｏａｔｅがそれぞれ８０．５％、７．７％、５．４％、１．４％含まれていた（ＧＣ　ａｒｅａ％）。続いて、１０重量％の食塩水（４０ｍＬ）を加えた。更に、この溶液中に含まれる溶媒を減圧留去（１００ｍＨｇ、４０℃）した後、トルエン（４０ｍＬ）を加えて撹拌した。トルエン層を分液した後、続いて、トルエン層に残留する原料アセト酢酸エチルに対して１．２５倍モルの水酸化ナトリウム（０．３２ｇ）を含みかつ、５重量％の食塩を含む水溶液（４５ｍＬ）を加え、トルエン層を洗浄した。こうして得られたトルエン層（４５ｍＬ）は、標題化合物を１０．３重量％含有しており（収率６４．３％）、ＥＡＡの残留は０．２１重量％であった。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは市販品（東京化成株式会社社製）のものと一致した。
実施例８：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（４００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（５０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で定量した。
実施例９：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（５０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１０：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１．２ｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（５０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１１：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１．６ｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（５０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１２：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（５ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１３：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（１０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１４：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（２５ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
実施例１５：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（１００ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルの含量とをＧＣで定量した。
実施例１６：２－メチルアセト酢酸エチルの精製
　２－メチルアセト酢酸エチル（７．２ｇ）と、アセト酢酸エチル（２．６ｇ）とを含むトルエン（５０ｍＬ）に水酸化ナトリウム（８００ｍｇ）を含み、かつ塩化ナトリウム５重量％を含む水溶液（１５０ｍＬ）を加え、分配した。トルエン層の２－メチルアセト酢酸エチルと、アセト酢酸エチルとの含量をＧＣで定量した。
　実施例８～１６におけるＧＣでの定量結果を下記表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (12)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表し、
    Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を表す］、
    下記式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義された内容と同義である］
    で表される化合物を、トルエン、エチルベンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒中、塩基存在下で、ジメチル硫酸からなるメチル化剤と反応させる工程を含んでなる、方法。
  2. 　有機溶媒がエタノールまたはトルエンの単独溶媒であるか、またはエタノールおよびトルエンもしくはメタノールおよびトルエンの混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
  3. 　請求項１に記載のメチル化剤を反応させる工程の後に、塩基性水溶液による洗浄工程をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　請求項３に記載の洗浄工程の前、請求項１に記載のメチル化剤を反応させる工程の後に、トルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒で溶媒置換を行う工程を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 　請求項３に記載の洗浄工程の前、請求項１に記載のメチル化剤を反応させる工程の後に、酸性水溶液で処理する工程をさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
  6. 　請求項３に記載の洗浄工程の前、請求項１に記載のメチル化剤を反応させる工程の後に、メチル化剤で反応させた液を４０～７５℃中で０．５～４８時間存在させる工程をさらに含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　塩基性水溶液中の塩基の量が、有機溶媒中に存在する式（ＩＩ）の化合物に対して、０．５～１．５倍モル当量である、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　塩基性水溶液の容量が、有機溶媒の量に対して０．１～１倍量である、請求項３～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　Ｒ１が、メチル基であって、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基である、請求項１に記載の方法。
  10. 　Ｒ２がメチル基またはエチル基である、請求項１または９に記載の方法。
  11. 　請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物と、式（ＩＩ）で表される化合物との混合物、または
    　請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物がトルエン、エチルベンゼン、酢酸エチル、キシレン、およびシクロヘキサンからなる群から選択される一または二以上を組み合わせた有機溶媒に溶解した溶液
    を塩基性水溶液で洗浄する工程を含んでなる、方法。
  12. 　塩基性水溶液中の塩基の量が、有機溶媒に存在する式（ＩＩ）の化合物に対して０．５～１．５倍モル当量である、請求項１１に記載の方法。
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CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 32, 1938 *

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