JP2010509925A - うつ病治療のための三環系ジテルペンおよびその誘導体を含有する食品または医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、
R1は水素またはC1〜6−アルキルであり、R2はヒドロキシ、C3〜5−アシルオキシ、ヒドロキシメチル、1,3−ジヒドロキシプロピルまたはC1〜6−アルキルであり、R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜5−アシルオキシまたはC1〜6−アルコキシであり、R5はC1〜6−アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、R9は水素、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソまたはC1〜5−アシルオキシであり、R10は水素であり、またはR5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、R7およびR8は互いに独立してC1〜6−アルキル、カルボキシ、x−ヒドロキシ−Cx−アルキル(xは1〜6の整数である)、またはC1〜6−アルコキシカルボニルであるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはC1〜6−アルキルであり、R11およびR12はどちらも水素であり、またはR11およびR12は一緒になってオキソであるが、さらにただし式(I)ではR2がヒドロキシであれば、R1はC1〜6−アルキルである)の三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体、ならびに食品および医薬組成物およびそれらの使用に言及する。
【選択図】なし
Description
本発明は、特に損なわれたまたは低下した神経伝達と関係がある障害を治療するための薬物として使用するための三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体、ならびにこのような三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体を含有する食品および医薬組成物およびそれらの使用に言及する。
例えば神経伝達物質レベル低下などの損なわれた神経伝達は、うつ病および全般性不安障害(GAD)、およびストレスに対する感受性増大などの精神疾患と関係があることがよく知られている。
イミプラミン、アミトリプチリンおよびクロミプラミンなどの三環系抗うつ薬化合物(TCA)は、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。それらは入手できる最も効果的な抗うつ薬として一般に認識されるが、それらはムスカリン様アセチルコリン−、ヒスタミン−、およびセロトニン−受容体とさらに反応するため、いくつかの不都合を有する。このような活性に起因する副作用としては、起立性低血圧に加えて、口渇、かすみ目、便秘、および尿貯留が挙げられる。最も重要なことには、過量に摂取されるとTCAは安全でなく、急性心臓毒性を示すことが多い。
式IおよびII、
(式中、
R1は水素またはC1〜6−アルキルであり、
R2はヒドロキシ、C3〜5−アシルオキシ、ヒドロキシメチル、1,3−ジヒドロキシプロピルまたはC1〜6−アルキルであり、
R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル(−CH2−OH)、C1〜5−アシルオキシまたはC1〜6−アルコキシであり、
R5はC1〜6−アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシ(CO2H)またはメトキシカルボニル(CO2CH3)であり、
R9は水素、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソまたはC1〜5−アシルオキシであり、
R10は水素であり、または
R5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、
またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、
R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、
R7およびR8は互いに独立してC1〜6−アルキル、カルボキシ、x−ヒドロキシ−Cx−アルキル(xは1〜6の整数である)またはC1〜6−アルコキシカルボニル(−CO2(C1〜6−アルキル))であるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはC1〜6−アルキルであり、
R11およびR12はどちらも水素であり、またはR11およびR12は一緒になってオキソであり、
さらにただし式IではR2がヒドロキシであれば、R1はC1〜6−アルキルである)
の三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体は、損なわれたまたは低下した神経伝達の治療のための薬物に使用できることが発見された。
(式中、
R1は水素またはイソ−プロピルであり、
R2はヒドロキシまたはイソ−プロピルであり、
R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシまたはメトキシであり、
R5はメチルまたはカルボキシであり、
R9は水素、オキソまたはメトキシであり、
R10は水素であり、または
R5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、
R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、
R7およびR8は互いに独立してメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルであるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはメチルであり、
さらにただし式IではR2がヒドロキシであれば、R1はイソ−プロピルである)
の三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体である。
(式中、
R1は水素またはC1〜6−アルキルであり、
R2はヒドロキシ、C1〜5−アシルオキシ、ヒドロキシメチル、1,3−ジヒドロキシプロピルまたはC1〜6−アルキルであり、
R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜5−アシルオキシまたはC1〜6−アルキルオキシであり、
R5はC1〜6−アルキル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、
R9は水素、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソまたはC1〜5−アシルオキシであり、
R10は水素であり、または
R5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、
またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、
R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、
R7およびR8は互いに独立してC1〜6−アルキル、カルボキシ、x−ヒドロキシ−Cx−アルキル(xは1〜6の整数である)、またはC1〜6−アルコキシカルボニルであるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはC1〜6−アルキルであり、
R11およびR12はどちらも水素であり、またはR11およびR12は一緒になってオキソであり、
さらにただし式IではR2がヒドロキシであれば、R1はC1〜6−アルキルである)の三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体に関し、
好ましくは式IおよびII、
(式中、
R1は水素またはイソ−プロピルであり、
R2はヒドロキシまたはイソ−プロピルであり、
R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシまたはメトキシであり、
R5はメチルまたはカルボキシであり、
R9は水素、オキソまたはメトキシであり、
R10は水素であり、または
R5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、
またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、
R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、
R7およびR8は互いに独立してメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルであるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはメチルであり、
およびさらにただし式IではR2がヒドロキシであれば、R1はイソ−プロピルである)
の三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体に関し、
より好ましくは式III〜VIIおよびX〜XV(下の図1、2、および3参照)の化合物、
最も好ましくはカルノシン酸(式IIIの化合物)および7−オキソカリトリシン酸(式IVの化合物)に関する。
カルノシン酸(式IIIの化合物、図1参照)、
7−オキソカリトリシン酸(式IVの化合物、図1参照)、
トタロール(式Vの化合物、図1参照)、
16−ヒドロキシトタロール(式VIの化合物、図1参照)、
トタロール−19−カルボン酸メチルエステル(式VIIの化合物、図1参照)、
20−デオキソ−カルノソール(式Xの化合物、図2参照)、
7−メチルロスマノール(式XIの化合物、図2参照)、
セージョン(式XIIの化合物、図2参照)、
8,11,13−アビエタトリエン−11,12,20−トリオール(式XIIIの化合物、図2参照)、
ロイルエアノン酸(式XIVの化合物、図3参照)、
フェルギノール(式XVの化合物、図3参照)、および
カルノシン酸12−メチルエーテル(式XVIの化合物、図1参照)からなる群から選択される。
愛玩動物および家畜は、本発明によって提供できる増強されたまたは改善された神経伝達を必要とする病状であることができる。動物はストレス性の状況に対する有害行動および/または生理学的反応を示すことがあり、量産環境で飼育される、または好ましくない条件で輸送される動物は、肉またはミルクの量または質に減退を示すことがあり、ストレスがたまった家禽は、毛引き、産卵低下、および共食いに訴えることがある。多くの動物は、有害な収容条件または輸送条件下で攻撃的になり、または常同的−、不安−、および強迫性−行動を示すことがある。
下述の実験で使用したカルノシン酸は、英国SK13 7RYダービーシャー州オールドグロソップ、ウェスリー通り(Wesley Street,Old Glossop,Derbyshire SK13 7RY,UK)のFluorochemから得た。7−オキソカリトリシン酸は、独国14473ポツダム(14473 Potsdam,Germany)Hermannswerder Haus 17のAnalytiCon Discovery GmbHから、トタロールは米国ウィスコンシン州53233ミルウォーキー、ウェスト・セント・ポール通り1001のアルドリッチ・ケミカル・カンパニー・インコーポレーテッド(Aldrich Chemical Company,Inc.(1001 West Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233,USA))から得た。16−ヒドロキシトタロールおよびトタロール−19−カルボン酸メチルエステルは、米国コネチカット州ゲイローズビル、ジョージ・ワシントン・プラザ21(21 George Washington Plaza,Gaylordsville,CT 06755 USA)のMicroSource Discovery Systems Inc.から得た。
[式Iの三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体によるセロトニン取り込み阻害]
ヒトセロトニン再取り込み輸送体(hSERT)を安定して発現するHEK−293細胞を米国のバンダービルト大学(Vanderbilt University)のR.ブレイクリー(Blakely)から得た。細胞を10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、L−グルタミン、および抗生物質G418を含有するダルベッコの修正イーグル培地(Bioconcept)中で慣例的に生育させ、トリプシン処理によって継代培養した。アッセイの当日、80%集密のフラスコからの細胞を暖かいリン酸緩衝食塩水(PBS)での穏やかな洗浄によって収集した。次に遠心分離によって細胞を1回洗浄し、160μlの緩衝液中に細胞10,000個の濃度で、シグマ(Sigma)からの35μMパージリン、2.2mM CaCl2、1mMアスコルビン酸、および5mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸を添加したクレブスリンゲル炭酸水素塩緩衝液(「Hepes」と称される緩衝液)に再懸濁し、コーニング(Corning)からの丸底ポリプロピレン96ウェルマイクロタイタープレート内でウェルあたり10,000個の細胞に等分した。放射性標識[3H]セロトニン(GE Healthcare)を20nMの濃度で添加し、穏やかに振盪しながら37℃で40分間インキュベーションして、細胞内へのセロトニン取り込みを判定した。この期間の終わりに、Tomtec Mach III M細胞収穫器を使用して、パーキン・エルマー(Perkin Elmer)からのUnifilter 96 GF/Bプレートを通した濾過によって、組み込まれなかった標識を除去した。プレート上に保持された組み込みセロトニンをパーキン・エルマーからのMicroscint−40/Topcountを使用して液体シンチレーション計数によって定量化した。
[カルノシン酸によるドーパミン取り込み阻害]
ヒトドーパミン輸送体(hDAT)を発現するCHO−Ki/hDAT細胞をアッセイ前に播種した。50nM[3H]ドーパミンの添加20分前に、細胞(2×l05/ml)を修正トリス−HEPES緩衝液、pH7.1中でカルノシン酸および/またはビヒクルと共に25℃で10分間インキュベートした。10μMのノミフェンシン(ドーパミン再取り込み阻害剤)存在下で、特異的シグナルを判定した。次に細胞を1%SDS溶解緩衝液で可溶化した。ビヒクル対照と比較して50%以上(≧50%)の[3H]ドーパミン取り込みの低下は、顕著な阻害活性を示唆した。化合物(ノミフェンシンおよびカルノシン酸)を0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6および100μMの10種の100μMまでの濃度でスクリーニングした。これらの同一濃度を別々の細胞群に同時に適用し、顕著な取り込み阻害が観察された場合にのみ、可能な化合物誘発性細胞毒性について評価した。
[式Iの三環系ジテルペンおよびそれらの誘導体によるモノアミンオキシダーゼ阻害]
モノアミンオキシダーゼA(MAO−A)およびB(MAO−B)酵素の基質として、有機アミンであるp−チラミンまたはベンジルアミンをそれぞれ使用した。西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)により触媒されるバニリン酸との反応により、この反応によって生成されるH2O2を定量化した。
[Porsolt水泳試験]
強制水泳試験(FST)は、ラットにおける抗うつ薬様化合物のスクリーニングのために1977年に最初に報告され(Porsoltら、1977年、Nature 266:730〜732頁)、後にマウスを試験するために修正された(Porsoltら、Arch.Int.Pharmacodynamie、229:327〜336頁)。ラットまたはマウスは、逃げられない水の入ったシリンダー内で泳ぐことを強制されると最初は活発な逃避に向けた活動を示すが、次第に頭を水の上に保つのに必要な最少の動きだけするようになるという「絶望行動」が実証された。試験は、うつ病に対して既知の治療的活性がある一連の薬剤に感応性であることが示され、そのいくつかは、それまで既存の行動モデルにおいて有効性が示されていなかった。
マウスを個別に、13.5cmの深さの水(22±0.5℃)を含有するシリンダー(24.5cm高さ、19.5cm内径)に6分間入れ、最初の2分間は活発な活動を含むので、試験の最後の4分間において対象とする行動パラメーターを分析した。6本のシリンダーをパースペックス(Perspex)箱に入れることで、6匹のマウスを同時に試験できるようにした。
[ガラス玉覆い隠し試験]
「防御的覆い隠し」行為は、不快な味の液体で充填された給水口(Wilkieら、1979年、J.Exp.Anal Behav、31:299〜306頁)または電気ショック棒(Pinelら、1978年、J.Comp.Phys.Physchol.92:708〜712頁)などの侵害性の対象物を埋めるラットによって示される。ガラス玉覆い隠し試験は、このような試験の修正法として考案された。Polingら、1981年、J.Exp.Anal.of Behav.35:31〜44頁では、10または21日間連続して、ラットを毎日それぞれ25個のガラス玉を入れた個々のケージに曝露した。10日間にわたり毎日、または21日間の曝露の24時間後に埋められたガラス玉の数を数えた。著者らは、ガラス玉の覆い隠しが、目新しさによって、またはあらゆる侵害性の刺激に起因して決まるのではないことを報告した。
[マウスの明暗箱試験における、亜慢性経口胃管栄養法後のカルノシン酸の効果]
抗不安活性を検出する本方法は、Crawley、1981年、Pharmacol.Biochem.Behav.、15:695〜699頁に記載された方法に従う。抗不安薬は明区画で過ごされる時間を増大させる。
[軟ゼラチンカプセルの調製]
次の成分を含んでなる軟ゼラチンカプセル(500mg)を調製する。
[軟ゼラチンカプセルの調製]
次の成分を含んでなる軟ゼラチンカプセル(600mg)を調製する。
[錠剤の調製]
次の成分を含んでなる400mgの錠剤を調製する。
[即席着香清涼飲料の調製]
[強化ノンベークドシリアルバーの調製]
Claims (12)
- 式IおよびII、
(式中、
R1は水素またはC1〜6−アルキルであり、R2はヒドロキシ、C3〜5−アシルオキシ、ヒドロキシメチル、1,3−ジヒドロキシプロピルまたはC1〜6−アルキルであり、R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜5−アシルオキシまたはC1〜6−アルコキシであり、R5はC1〜6−アルキル、ヒドロキシメチル、カルボキシまたはメトキシカルボニルであり、R9は水素、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソまたはC1〜5−アシルオキシであり、R10は水素であり、またはR5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、R7およびR8は互いに独立してC1〜6−アルキル、カルボキシ、x−ヒドロキシ−Cx−アルキル(xは1〜6の整数である)、またはC1〜6−アルコキシカルボニルであるが、ただしR7およびR8の少なくとも1つはC1〜6−アルキルであり、R11およびR12はどちらも水素であり、またはR11およびR12は一緒になってオキソであり、さらにただし式IではR2がヒドロキシであれば、R1はC1〜6−アルキルである)の少なくとも1種の三環系ジテルペンまたはその誘導体を含有する、食品または医薬組成物。 - 式IおよびII、(式中、R1は水素またはイソ−プロピルであり、R2はヒドロキシまたはイソ−プロピルであり、R3およびR4は互いに独立して水素、ヒドロキシまたはメトキシであり、R5はメチルまたはカルボキシであり、R9は水素、オキソまたはメトキシであり、R10は水素であり、またはR5およびR9は一緒になって−CH2−O−または−O−CH2−であり、またはR5およびR10は一緒になって−CO−O−、−O−CO−、−CH2−O−または−O−CH2−であり、R6は水素であり、またはR5およびR6は一緒になって結合を形成し、R7およびR8は互いに独立してメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルであるが、ただしR7およびRの少なくとも1つはメチルであり、さらにただし式IではR2がヒドロキシであればR1はイソ−プロピルである)の少なくとも1種の三環系ジテルペンまたはその誘導体を含有する、請求項1に記載の食品または医薬組成物。
- 式IおよびIIの三環系ジテルペンおよびその誘導体が、カルノシン酸、カルノシン酸12−メチルエーテル、7−オキソカリトリシン酸、トタロール、16−ヒドロキシトタロール、トタロール−19−カルボン酸メチルエステル、20−デオキソ−カルノソール、7−メチルロスマノール、セージョン、8,11,13−アビエタトリエン−11,12,20−トリオール、ロイルエアノン酸、およびフェルギノールからなる群から選択され、好ましくは三環系ジテルペンがカルノシン酸または7−オキソカリトリシン酸であり、より好ましくはそれがカルノシン酸である、請求項1に記載の食品または医薬組成物。
- 乳製品(ヨーグルト)などの食物の形態の、シリアルバー、およびケーキおよびクッキーなどのベーカリー製品などの強化食物の形態の、錠剤、丸薬、顆粒、糖衣丸、カプセル、および発泡性製剤などの栄養補助食品の形態の、清涼飲料、スポーツ飲料、果汁、レモネード、ニアウォーター飲料、茶およびミルクベース飲料などの非アルコール飲料の形態の、スープおよび乳製品(ミューズリー飲料)などの液体食物の形態の、請求項1〜3のいずれか一項に記載の食品組成物。
- 抗うつ薬、気分/活力改良剤、ストレス緩和剤、病状改良剤、不安低下剤、強迫性行動低下剤、弛緩薬、睡眠改良剤および/または不眠症軽減薬としての、請求項1〜4のいずれか一項に記載の食品組成物、または請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 薬物として使用するための請求項1〜3のいずれか一項に記載の式IおよびIIの三環系ジテルペンまたはその誘導体。
- 損なわれた神経伝達と関係がある障害を治療するための薬物として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式IおよびIIの三環系ジテルペンまたはその誘導体。
- 抗うつ薬、気分/活力改良剤、ストレス緩和剤、病状改良剤、不安低下剤、強迫性行動低下剤、弛緩薬、睡眠改良剤および/または不眠症軽減薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式IおよびIIの三環系ジテルペンまたはその誘導体。
- 損なわれたまたは低下した神経伝達と関係がある障害を治療するための組成物の製造のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式IおよびIIの三環系ジテルペンまたはその誘導体の使用。
- 組成物が抗うつ薬、気分/活力改良剤、ストレス緩和剤、病状改良剤、不安低下剤、強迫性行動低下剤、弛緩薬、睡眠改良剤および/または不眠症軽減薬である、請求項9に記載の使用。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の式IおよびIIで表される効果的な用量の三環系ジテルペンおよび/またはその誘導体を、それを必要とするヒトを含む動物に投与するステップを含んでなる、ヒトを含む動物において損なわれた神経伝達と関係がある障害を治療する方法。
- 動物がヒト、愛玩動物または家畜である請求項11に記載の方法。
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CN104529740B (zh) * | 2014-12-18 | 2016-06-01 | 华东师范大学 | 三环二萜衍生物及其制备方法、及其在制备神经保护药物中的应用 |
CN106138024A (zh) * | 2015-03-17 | 2016-11-23 | 中国药科大学 | 鼠尾草酸预防或治疗糖尿病肾病的用途 |
CN106138025B (zh) * | 2015-03-17 | 2020-12-15 | 中国药科大学 | 鼠尾草酸治疗i型糖尿病的用途 |
PL236429B1 (pl) * | 2017-07-06 | 2021-01-11 | Emergopharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Spolka Komandytowa | Zastosowanie totarolu do wytwarzania preparatu do leczenia bakteryjnego zakażenia pochwy i kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu stanów zapalnych pochwy o podłożu bakteryjnym |
CN108191812B (zh) * | 2017-12-13 | 2021-03-23 | 昆明医科大学 | 鼠尾草酸衍生物以及制备方法和应用 |
CN108721267A (zh) * | 2018-05-30 | 2018-11-02 | 扬州大学 | 弥罗松酚在制备治疗帕金森病药物中的应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001122777A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Nagase & Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
JP2001158745A (ja) * | 1999-12-02 | 2001-06-12 | Nagase & Co Ltd | 神経成長因子合成促進剤 |
KR20010062277A (ko) * | 1999-12-08 | 2001-07-07 | 서경배 | 항스트레스 효과를 갖는 기능성 다류 조성물 |
CN1478506A (zh) * | 2002-09-01 | 2004-03-03 | 黄跃东 | 一种治疗抑郁症的药物 |
CN1682938A (zh) * | 2005-02-06 | 2005-10-19 | 李声民 | 一种治疗心脑疾病的药物 |
CN1723997A (zh) * | 2005-07-08 | 2006-01-25 | 陈陆敢 | 治疗精神病的中药制剂 |
JP2010510270A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 三環式ジテルペンおよびその誘導体の混合物を含有するセージ抽出物を含む食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 |
JP2010510269A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | カルノソールおよび/またはロスマノールを含有する食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11318387A (ja) | 1989-10-31 | 1999-11-24 | Kanebo Ltd | 抗炎症用食品 |
EP0480077B1 (fr) * | 1990-10-06 | 1994-09-14 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Procédé d'obtention d'acide carnosique |
CN1076608C (zh) * | 1995-09-22 | 2001-12-26 | 刘增垣 | 治疗焦虑症的中药 |
JP2002371001A (ja) | 2001-06-18 | 2002-12-26 | Nagase & Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
US6579543B1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-06-17 | Jackie H. McClung | Composition for topical application to skin |
AR039170A1 (es) | 2002-03-28 | 2005-02-09 | Bio Dar Ltd | Co-granulos de dha y romero y metodos de uso |
IL157785A0 (en) | 2003-09-07 | 2004-03-28 | Israel State | Compositions containing as the active ingredient clary sage seed oil or crushed clary sage seed, and use thereof |
RO120950B1 (ro) | 2005-02-18 | 2006-10-30 | Biotehnos S.A. | Complex bioactiv de acizi triterpenici, procedeu de obţinere şi produse medicamentoase cu utilizări terapeutice |
CN1307980C (zh) * | 2005-03-04 | 2007-04-04 | 北京正大绿洲医药科技有限公司 | 一种治疗心血管疾病的乐脉滴丸及其制备方法 |
-
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001122777A (ja) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Nagase & Co Ltd | 抗潰瘍剤 |
JP2001158745A (ja) * | 1999-12-02 | 2001-06-12 | Nagase & Co Ltd | 神経成長因子合成促進剤 |
KR20010062277A (ko) * | 1999-12-08 | 2001-07-07 | 서경배 | 항스트레스 효과를 갖는 기능성 다류 조성물 |
CN1478506A (zh) * | 2002-09-01 | 2004-03-03 | 黄跃东 | 一种治疗抑郁症的药物 |
CN1682938A (zh) * | 2005-02-06 | 2005-10-19 | 李声民 | 一种治疗心脑疾病的药物 |
CN1723997A (zh) * | 2005-07-08 | 2006-01-25 | 陈陆敢 | 治疗精神病的中药制剂 |
JP2010510270A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 三環式ジテルペンおよびその誘導体の混合物を含有するセージ抽出物を含む食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 |
JP2010510269A (ja) * | 2006-11-24 | 2010-04-02 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | カルノソールおよび/またはロスマノールを含有する食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN5009016460; HERRERA-RUIZ: JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY V107 N1, 20060811, P53-58, ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLISHERS LTD * |
JPN5009016461; MORA: JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY V106 N1, 20060615, P76-81, ELSEVIER SCIENTIFIC PUBLISHERS LTD * |
JPN5009016462; FRISHMAN W H: SEMINARS IN INTEGRATIVE MEDICINE V2 N1, 200403, P23-35, ELSEVIER * |
JPN5009019465; KENNEDY DAVID O: NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY V31 N4, 200604, P845-852, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHING * |
JPN6013026805; Biol. Pharm. Bull. vol.26, no.11, 2003, p.1620-1622 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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