JP2010510269A - カルノソールおよび/またはロスマノールを含有する食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 - Google Patents
カルノソールおよび/またはロスマノールを含有する食品および医薬品組成物ならびにこれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、神経伝達の障害、すなわち低下に関係する障害を治療するための薬剤として使用するためのカルノソールおよびロスマノールに関する。さらに、カルノソールおよび/またはロスマノールを含有する食品および医薬品組成物、ならびにこれらの使用に関する。
神経伝達の障害、例えば低神経伝達物質レベルが、うつ病および全般性不安障害(GAD)などの精神疾患、ストレスに対する感受性の増大、および認知機能障害に関係することはよく知られている。
イミプラミン、アミトリプチリンおよびクロミプラミンなどの三環式抗うつ薬(TCA)は、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する。これらは、利用可能な最も有効な抗うつ薬の1つとして広く認められているが、これらはさらにムスカリン性アセチルコリン受容体、ヒスタミン受容体およびセロトニン受容体と相互に作用するので多数の欠点を有する。このような活性から生じる副作用には、体位性低血圧に加えて口渇、霧視、便秘および尿閉が含まれる。最も重要なのは、TCAは過剰摂取されると安全ではなく、頻繁に急性心毒性を示すことである。
頭痛の主な原因は、緊張、片頭痛、眼精疲労、脱水症、低血糖および副鼻腔炎である。頭痛は、原発性頭痛または二次性頭痛に分類することができる。病的変化に関連しない原発性頭痛障害には、片頭痛、緊張関連の頭痛および群発性頭痛が含まれる。二次性頭痛障害、すなわち病的状態により生じる頭痛には、感染性、腫瘍性、血管性、薬物誘発性、または特発性の起源の頭痛が含まれる。片頭痛および群発性頭痛などの原発性頭痛は、世界の人口の最大20%に影響を及ぼし、生活の質に対する多大な打撃を伴う。これらは、悪心、嘔吐症状および光恐怖を伴う反復性の片頭痛によって特徴付けられる。
上記のように、気分の維持および調節は、主に、セロトニン−、ノルアドレナリン−およびドーパミン−神経伝達物質系を伴うが、ニコチンおよびムスカリン受容体に作用するアセチルコリンは、意識的な自覚、注意および作業記憶を含む認知過程で役割を果たす。コリン作動性アゴニストは記憶を改善することが知られているが、通常アンタゴニストは記憶を損なう。重要なことは、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの精神神経障害におけるアセチルコリン受容体系の関与に加えて、非精神病の健康なヒトにおいてニコチン受容体に仲介される認知向上の証拠が存在するが、ムスカリンおよびニコチンアンタゴニストの同時投与の後に、認知機能障害の増大が生じ得ることである。同様に、アセチルコリンの代謝酵素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害は、健常者の認知能力を改善することに加えて、アルツハイマー病に関連する認知障害の治療において有効であり得る。
本発明に従って、カルノソール、ロスマノールおよびこれらの混合物は、神経伝達の低下に関係する障害を治療するための薬剤として使用可能であることが分かった。
ペットおよび家畜動物は、本発明によって提供することができる神経伝達の向上または改善を必要としている状態にあり得る。動物はストレスの多い状況に逆らう行動的および/または生理的な反応を示すことがあり、大量生産環境で育てられた動物、または好ましくない状態で輸送されている動物は、食肉または乳の品質または量の低下を呈し、ストレスを受けた家禽は、羽根つつき、産卵の低下および共食いという手段をとり得る。多くの動物は、不利な飼育または輸送状態において、攻撃的になるか、あるいは常同行動、不安行動および強迫的行動を表し得る。
ヒトについては、本発明の目的のためのカルノソールまたはロスマノールあるいはこれらの任意の混合物の適切な1日の投与量は、1日あたり、体重1kgにつき0.001mg〜体重1kgにつき約20mgの範囲内であり得る。さらに好ましいのは、体重1kgにつき約0.01〜約10mgの1日の投与量であり、そして特に好ましいのは、体重1kgにつき約0.05〜5.0mgの1日の投与量である。カルノソールまたはロスマノールのいずれかあるいはこれらの両方を含有する植物材料または植物抽出物の量は、それに応じて計算することができる。
以下の実験で使用されるカルノソールおよびロスマノールは、スイス国KaiseraugstのDSM Nutritional Products Ltd.の化学者によって合成された。全ての化合物は、95%よりも高い純度であった。
[カルノソールおよびロスマノールによるセロトニン取り込みの阻害]
ヒトセロトニン再取り込み輸送体(hSERT)を安定して発現するヒト胎児腎臓(HEK−293)細胞は、米国ヴァンダービルト大学のR.ブレイクリー(Blakely)から入手した。10%の透析ウシ胎児血清(Invitrogen)、ペニシリン、ストレプトマイシン、L−グルタミンおよび抗生物質G418を含有するダルベッコ変法イーグル培地(Bioconcept)において細胞を日常的に成長させ、トリプシン処理により継代させた。アッセイの当日に、温かいリン酸緩衝食塩水(PBS)で穏やかに洗浄することによって、80%コンフルエントなフラスコからの細胞を収集した。次に、細胞を遠心分離によって1回洗浄し、160μlの緩衝液中10,000個の細胞濃度で、35μMのパージリン、2.2mMのCaCl2、1mMのアスコルビン酸および5mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES緩衝液)を補充したクレブス・リンゲル重炭酸塩緩衝液(Sigma)中に再懸濁させ、1つのウェルにつき10,000個の細胞で、丸底のポリプロピレンの96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)に分注した。20nMの濃度の放射標識[3H]−セロトニン(GE Healthcare)を添加し、穏やかに振とうさせながら37℃で40分間インキュベーションすることによって、セロトニンの細胞への取り込みを決定した。この時間の最後に、Tomtec Mach III M 細胞ハーベスターを用いて、Unifilter 96GF/Bプレート(Perkin Elmer)によるろ過によって、取り込まれなかった標識を除去した。Microscint−40/Topcount(Perkin Elmer)を用いて、液体シンチレーション計数によって、プレート上に保持された、取り込まれたセロトニンを定量した。
[カルノソールによるドーパミン取り込みの阻害]
ヒトドーパミン輸送体(hDAT)を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞をアッセイの前にプレーティングした。細胞(2×105/ml)を、120mMのNaCl、5.4mMのKCl、1.2mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、5mMのD−グルコースおよび1mMのアスコルビン酸をさらに含有する変性Tris−HEPES緩衝液(5mMのTris−HCl、7.5mMのHEPES、pH7.1)中でカルノソールおよび/または媒体と共に、25℃で20分間インキュベートした後、50nMの[3H]−ドーパミンを10分間添加した。10μMのノミフェンシン(ドーパミン再取り込みの阻害薬)の存在下で特異的なシグナルを決定した。次に、細胞を1%のSDS溶解緩衝液で可溶化した。媒体対照に対して50パーセント以上(≧50%)の[3H]−ドーパミン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示した。カルノソールは10の濃度(0.00316〜100μM)で試験し、ノミフェンシンは5つの濃度(0.001〜0.1μM)で試験した。これらの同じ濃度を別個の細胞群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
[カルノソールによるノルアドレナリン取り込みの阻害]
ヒトノルアドレナリン輸送体(hNAT)を安定して発現するメイディン・ダービー・イヌ腎臓(MDCK)細胞をアッセイの1日前にプレーティングした。細胞(2×105/ml)を、120mMのNaCl、5.4mMのKCl、1.2mMのCaCl2、1.2mMのMgSO4、5mMのD−グルコースおよび1mMのアスコルビン酸をさらに含有する変性Tris−HEPES緩衝液(5mMのTris−HCl、7.5mMのHEPES、pH7.1)中でカルノソールおよび/または媒体と共に25℃で20分間プレインキュベートし、次に、25nMの[3H]−ノルアドレナリンを添加して10分間インキュベーションした。次に、各ウェル内の細胞を2回洗浄し、1%のSDS溶解緩衝液で可溶化し、ライセートを分析して、[3H]−ノルアドレナリン取り込みを決定した。10μMデシプラミン(ノルアドレナリン再取り込みを阻害する三環式抗うつ薬)の存在下で特異的なシグナルを決定した。媒体対照に対して50パーセント以上(≧50%)の[3H]−ノルアドレナリン取り込みの低下は、著しい阻害活性を示した。カルノソールは10の濃度(0.00316〜100μM)で試験し、デシプラミンは5つの濃度(0.5〜50nM)で試験した。これらの同じ濃度を別個の細胞群に同時に適用し、取り込みの著しい阻害が観察された場合にだけ、化合物に誘発される可能性のある細胞毒性について評価した。
[カルノソールおよびロスマノールによるモノアミンオキシダーゼの阻害]
モノアミンオキシダーゼA(MAO−A)およびB(MAO−B)酵素のための基質として、それぞれ有機アミンのp−チラミンまたはベンジルアミンを用いた。この反応により生じるH2O2を、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)により触媒されるバニリン酸との反応によって定量した。
[カルノソールおよびロスマノールによるグリシン輸送体1の阻害]
ヒトグリシン輸送体1bcDNA(GlyT1)を安定して発現するCHO細胞を、10%の透析ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、プロリンおよび抗生物質G418を含有するダルベッコ変法イーグル培地(米国カールズバッドのInvitrogen)において日常的に成長させた。アッセイの1日前に細胞をトリプシン処理により収集し、上記の培地に播種した。アッセイの直前に、150mMのNaCl、1mMのCaCl2、2.5mMのKCl、2.5mMのMgCl2、10mMのグルコースおよび10mMのN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES緩衝液)を含有する取り込み緩衝液で培地を置換した。
[海馬切片培養物におけるLTPに対するカルノソールおよびロスマノールの効果]
ギロチンを用いて7日齢のウィスターラットを斬首した。1分経たないうちに頭蓋骨を開き、大脳半球を分離および移動させ、そして両方の海馬を解剖し、137mMのNaCl、5mMのKCl、0.85mMのNa2HPO4、1.5mMのCaCl2、0.66mMのKH2PO4、0.28mMのMgSO4、1mMのMgCl2、2.7mMのNaHCO3、1mMのキヌレン酸および0.6%のD−グルコースを含有する氷冷した緩衝液中に移した。
[カルノソールによるCGRP受容体の阻害]
CGRPは脳血管の強力な血管拡張剤であり、片頭痛の発症に関与している。CGRP受容体は、特に、三叉神経節の感覚ニューロンに関連する頭蓋内血管網である三叉神経の脈管構造に豊富である。三叉神経の感覚ニューロンの活性化およびCGRP放出は、片頭痛の病態生理に強く関与している。CGRPの受容体の遮断は、片頭痛、頭痛および閉経期潮紅の予防および治療において有効である。
[カルノソールによるアセチルコリンエステラーゼの阻害]
アセチルコリンエステラーゼの主な役割は、アセチルコリンの急速な加水分解によるコリン作動性シナプスにおける神経伝達の終結である。この重要な酵素の阻害は、認知機能障害および記憶障害の治療のために有用な戦略であると考えられる。
[ポルソルト(Porsolt)の水泳試験]
強制水泳試験(FST)は、最初に、ラットにおける抗うつ薬様化合物のスクリーニングのために1977年に報告され(ポルソルトら1977年、Nature、266:730−732頁)、その後、マウスを試験するために変更された(ポルソルトら1977年、Arch.Int.Pharmacodynamie、229:327−336頁)。「行動的絶望」を実証し、それにより、逃げ道のない水のシリンダー内で強制的に水泳させたときに、ラットまたはマウスは、最初は活発な逃避志向の活動を示すが、最終的には、その頭を水の上に維持するために必要な最小限の動きしか行わないであろう。試験は、うつ病に対して既知の治療活性を有する様々な薬物(そのうちのいくつかは現存の行動モデルにおいてこれまでは効力を示していない)に感受性があることが示された。
[ビー玉埋設試験(marble burying test)]
不快な味の液体が充填された飲料用注ぎ口(ウィルキー(Wilkie)ら、1979年、J.Exp.Anal.Behav.31:299−306頁)または電気ショック棒(ピネル(Pinel)ら、J.Comp.Phys.Psych.92:708−712頁)などの侵害性の物体を埋めるラットによって「防御的な埋設」行動を実証した。ビー玉埋設試験は、このような試験の改変として考案した(ポーリング(Poling)ら、1981年、J.Expl.Anal.Behav.35:31−44頁)。連続する10または21日の間、それぞれが25個のビー玉を含有する個々のケージに毎日ラットを暴露した。10日間の各日、または21日間の暴露の24時間後に埋められたビー玉の数をカウントした。著者らにより、ビー玉の埋設は目新しさにより決定されず、侵害性刺激によるものであることが報告された。
[4プレート試験におけるカルノソールの効果]
抗不安活性を検出する方法は、アロン(Aron)ら(1971年、Neuropharmacology、10:459−469頁)によって記載される方法に従う。抗不安薬(ベンゾジアゼピン)は、処罰横断(punished crossing)の数を増大させる。電気ショック発生器に接続された4枚の金属プレートからなる床を含有する白色プラスチックエンクロージャ(Apelex:タイプ011346)内に、動物を個々に入れた。各マウスを15秒間自由に探索させた。次に、1枚のプレートから別のプレートに移るたびに、弱い電気ショック(2.5mA、1.5秒)を与えた。1分間の試験中処罰横断の数をカウントした。1つの群につき15匹のマウスを調べた。試験は盲目的に実施した。
[ソフトゼラチンカプセルの調製]
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセルが調製される。
[ソフトゼラチンカプセルの調製]
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセルが調製される。
[錠剤の調製]
以下の成分を含む錠剤が調製される。
[インスタントフレーバーソフトドリンクの調製]
[焼いていない強化シリアルバーの調製]
Claims (15)
- 有効量のカルノソールおよび/またはロスマノールを含む、神経伝達の低下に関連する状態の予防または治療に有用な食品または医薬品組成物。
- 食品、飼料、乳製品、ヨーグルト、強化食品、シリアルバー、ベーカリー品、ケーキ、クッキー、栄養補助食品、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、発泡製剤、ノンアルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料、お茶、牛乳ベースの飲料、流動食、スープ、および液体乳製品(ムースリ飲料)からなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 抗うつ薬、気分/活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および/または不眠軽減剤、向知性薬、認知の健全性およびバランスの保持剤、学習向上剤、言語処理向上剤、問題解決向上剤、知的機能向上剤、心理社会的負担に対処する能力の向上剤、注意および集中の向上剤、記憶の向上剤、精神的警戒の向上剤、精神的覚醒の向上剤、精神的疲労の向上剤および精神状態の安定剤である請求項1または2に記載の組成物。
- 頭痛または片頭痛を予防または緩和する請求項1に記載の組成物。
- 前記カルノソールおよび/またはロスマノールが植物抽出物中に存在する請求項1に記載の組成物。
- 有効量のカルノソールおよび/またはロスマノールを、それを必要としているヒトを含む動物に投与することを含む、神経伝達の低下に関係する障害の治療または予防方法。
- 前記動物がヒト、ペット動物または家畜動物である請求項6に記載の方法。
- 前記カルノソールおよび/またはロスマノールが、食品、飼料、乳製品、ヨーグルト、強化食品、シリアルバー、ベーカリー品、ケーキ、クッキー、栄養補助食品、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、発泡製剤、ノンアルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料、お茶、牛乳ベースの飲料、流動食、スープ、および液体乳製品(ムースリ飲料)からなる群から選択される形態で存在する請求項6に記載の方法。
- 前記カルノソールおよび/またはロスマノールが、植物抽出物中に存在する請求項6に記載の方法。
- 前記カルノソールおよび/またはロスマノールが、抗うつ薬、気分/活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および/または不眠軽減剤、向知性薬、認知の健全性およびバランスの保持剤、学習向上剤、言語処理向上剤、問題解決向上剤、知的機能向上剤、心理社会的負担に対処する能力の向上剤、注意および集中の向上剤、記憶の向上剤、精神的警戒の向上剤、精神的覚醒の向上剤、精神的疲労の向上剤および精神状態の安定剤からなる群から選択される気分または認知の改善剤としての機能を果たす請求項6に記載の方法。
- 前記神経伝達の低下が、頭痛または片頭痛をもたらす請求項6に記載の方法。
- 神経伝達の低下に関連する状態の予防または治療に有用な薬剤を調製するための、有効量のカルノソールおよび/またはロスマノールを含む組成物の使用。
- 前記組成物が、食品、飼料、乳製品、ヨーグルト、強化食品、シリアルバー、ベーカリー品、ケーキ、クッキー、栄養補助食品、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル、発泡製剤、ノンアルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、果実ジュース、レモネード、ニアウォーター飲料、お茶、牛乳ベースの飲料、流動食、スープ、および液体乳製品(ムースリ飲料)の形態である請求項12に記載の使用。
- 前記予防または治療が、抗うつ薬、気分/活力改善剤、ストレス緩和剤、状態改善剤、不安の低減剤、強迫的行動の低減剤、弛緩薬、睡眠改善剤および/または不眠軽減剤、向知性薬、認知の健全性およびバランスの保持剤、学習向上剤、言語処理向上剤、問題解決向上剤、知的機能向上剤、心理社会的負担に対処する能力の向上剤、注意および集中の向上剤、記憶の向上剤、精神的警戒の向上剤、精神的覚醒の向上剤、精神的疲労の向上剤および精神状態の安定剤からなる群から選択される請求項12または13に記載の使用。
- 前記使用が、頭痛または片頭痛の予防または治療である請求項12または13に記載の使用。
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