CN101495112B - 用于治疗抑郁症的含有三环二萜及其衍生物的膳食或药学组合物 - Google Patents
用于治疗抑郁症的含有三环二萜及其衍生物的膳食或药学组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式I和式II的三环二萜及其衍生物：其中，R1是氢或C1-6-烷基；R2是羟基、C3-5-酰氧基、羟甲基、1，3-二羟丙基或C1-6-烷基；R3和R4各自独立地是氢、羟基、羟甲基、C1-5-酰氧基或C1-6-烷氧基；R5是C1-6-烷基、羟甲基、羧基或甲氧基羰基；R9是氢、羟甲基、甲氧基、氧代基或C1-5-酰氧基；R10是氢，或R5和R9连在一起是-CH2-O-或-O-CH2-，或R5和R10连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH2-O-或-O-CH2-；R6是氢，或R5和R6一起成键；R7和R8各自独立地是C1-6-烷基、羧基、x-羟基-Cx-烷基(其中x是1至6的整数)或C1-6-烷氧基羰基，附加条件是R7和R8中的至少一个是C1-6-烷基；R11和R12都是氢，或R11和R12一起是氧代基；对于式I，进一步的附加条件是：如果R2是羟基，则R1是C1-6-烷基，所述化合物作为药物用于治疗与受损神经传递相关的失调症，本发明还涉及了膳食和药学组合物及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及三环二萜及其衍生物，所述化合物用作药物，尤其用于治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症，并且本发明涉及含有上述三环二萜及其衍生物的膳食和药学组合物，以及其用途。
背景技术
已知受损的神经传递(例如神经递质含量较低)与精神类疾病相关，例如与抑郁症和广泛焦虑症相关，并且提高了对压力的易感性。
提高大脑中神经递质的水平并因而增强其传递的化合物可以具有抗抑郁性质并且对各种其它精神类疾病也具有有益作用(Neurotransmitters，drugs and brain function，R.A.Webster(编辑)，John Wiley & Sons，NewYork，2001，p.187-211、289-452、477-498)。主要的神经递质是：血清素、多巴胺、去甲肾上腺素(noradrenaline或norepinephrine)、乙酰基胆碱、谷氨酸盐、γ-氨基丁酸以及神经肽。与情绪相关失调症特别相关的那些神经递质包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。通过提高突触间隙中的神经递质的浓度来增强或延长神经传递，上述神经递质浓度的提高通过抑制突触前神经末梢的重摄取或者通过抑制诸如单胺氧化酶(MAO)-A和B的酶的降解从而防止神经递质分解代谢来实现。
抗抑郁药和与情绪相关的失调症
三环抗抑郁药化合物(TCA)，诸如丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)和氯米帕明(chomipramine)，会抑制血清素和去甲肾上腺素的重摄取。它们被广泛认为是最有效的抗抑郁药，但它们具有多种缺陷，原因在于，它们会与毒蕈碱乙酰胆碱受体、组胺受体和血清素受体进一步相互作用。由上述作用引起的副作用是：口干、视力模糊、便秘、尿潴留以及体位性低血压。更重要地，TCA当频繁过量摄取时是不安全的，表现为急性心脏中毒(cardiotoxicity)。
另一类抗抑郁药是所谓的SSRI(选择性血清素重摄取抑制剂)，其包括氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(setraline)、西酞普兰(citalopram)和氟伏沙明(fluvoxamine)，它们能阻断通过重摄取血清素来终止血清素能神经传递的血清素转运体(SERT)，一种高亲合性的氯化钠依赖性神经递质转运体。已证实它们在治疗抑郁症和焦虑症方面与TCA一样有效，但是通常耐受性更好。这些药物通常起始剂量较低，并且逐渐增加直到达到治疗水平。常见的副作用是恶心。其它可能的副作用包括食欲不振、口干、发汗、易感、便秘、震颤、打呵欠、嗜睡和性功能紊乱。
另外，通过抑制MAO-A和B从而更广泛地防止神经递质的代谢分解的化合物具有抗抑郁作用。MAO催化含氨基神经递质(诸如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺)氧化。
而且，神经传递调节剂对精神功能和认知功能具有各种影响。
需要一种用于治疗或预防精神类疾病和/或失调症的化合物，这种化合物没有已知抗抑郁药的不利副作用。许多患者对替代治疗法很感兴趣，这些治疗可以将与大剂量服用药物相关的副作用最小化，同时产生其它临床益处。严重的抑郁症是一种长期的、易复发的疾病，通常难以诊断。而且，许多患者患有轻微或中度抑郁症。因此，人们对于开发一种可以用于治疗精神类疾病/失调症，或者用于防止处于风险中的人类的精神类疾病/失调症(诸如抑郁症)进一步发展，用于稳定情绪并且保持情感平衡的化合物以及药学和/或膳食组合物，具有不断增加的兴趣。
另外，患者通常受复合病变的影响而患有抑郁症，或者单独患有一般性焦虑综合征(GAD)。在医疗保健中，发现GAD一种非常流行的焦虑病症和慢性疾病(患者中的～10％)(Wittchen等2005Eur.Neuropsychopharm.15：357-376)。目前，患者将自身具有的多种身体症状告知他们的医疗保健医生。GAD的特征在于：慢性紧张、焦虑性担忧和紧张(＞6个月)，这些症状使功能失效且不可控制，并伴随着特有的警觉过度综合征(包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题)。如果不经治疗，那么GAD会经历一个慢性、波动的过程，往往随着年龄的增长越来越严重。GAD患者中患有亚综合征抑郁症的是所有焦虑和抑郁失调症中全部的直接和间接健康经济负担中最重的。尽管GAD的发生率较高，但是很少患者被诊断出，进行药物治疗或者接受精神病学转诊——这需要用于辅助患者认知和监测的简单诊断工具。不管具体的诊断，医师需要有效的GAD症状治疗。诸如帕罗西汀的SSRI对于GAD治疗有效[Stocchi等2003，J Clin Psych，63(3)：250-258]。而且，系统评价和安慰剂对照的RCT(随机临床试验)表明，一些SSRI(艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀和舍曲林)、SNRI(选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂)文拉法辛(venlafaxine)、一些苯并二氮卓(阿普唑仑(alprazolam)和安定(diazepam))、三环丙米嗪和5-HT1A部分丁螺环酮拮抗剂在急性治疗中有效。一般而言，这种治疗的作用通常是适中的，但是当治疗周期终止时，各种症状会再现。因此，在药物治疗过程中，采用副作用比SSRI更小且可以长时间起效的化合物进行连续的长期治疗或预防可能是有利的。
情绪失调症和职业压力也会导致连续的睡眠失调症、失眠、睡眠质量低下、生理周期紊乱。这些症状往往是慢性的，可能持续很长时间。而且，由长期飞行(时差)以及轮班工作所引起的生理周期紊乱可以引起类似的症状和苦恼。因此，采用膳食补充进行治疗以减轻和预防与睡眠失调症相关的症状(诸如认知功能和记忆力受损、精神和身体疲乏、梦眠)被认为改善了需要上述治疗的人们的总体生活质量并且有益于需要上述治疗的人们的活力(vital energy)。
发明内容
已经发现式I和式II的三环二萜及其衍生物可用在药物中用于治疗受损的或减少的神经传递：
其中，R1是氢或C1-6-烷基；
R2是羟基、C3-5-酰氧基、羟甲基、1，3-二羟丙基或C1-6-烷基；
R3和R4各自独立地是氢、羟基、羟甲基(-CH2-OH)、C1-5-酰氧基或C1-6-烷氧基；
R5是C1-6-烷基、羟甲基、羧基(CO2H)或甲氧基羰基(CO2CH3)；
R9是氢、羟甲基、甲氧基、氧代基或C1-5-酰氧基；
R10是氢；或
R5和R9连在一起是-CH2-O-或-O-CH2-；
或R5和R10连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH2-O-或-O-CH2-；
R6是氢，或R5和R6一起成键；
R7和R8各自独立地是C1-6-烷基、羧基、x-羟基-Cx-烷基(其中x是1至6的整数)或C1-6-烷氧基羰基(-CO2(C1-6-烷基))，附加条件是R7和R8中的至少一个是C1-6-烷基；
R11和R12都是氢，或R11和R12一起是氧代基；
对于式I，进一步的附加条件是：如果R2是羟基，则R1是C1-6-烷基。
优选的是为抑制感染细胞(被人血清素转移蛋白感染)以hSERT依赖方式摄取含氚的血清素提供了阳性结果的那些三环二萜及其衍生物。
尤其优选的是式I和II的三环二萜及其衍生物：
其中，R1是氢或异丙基；
R2是羟基或异丙基；
R3和R4各自独立地是氢、羟基或甲氧基；
R5是甲基或羧基；R9是氢、氧代基或甲氧基；R10是氢；或
R5和R9连在一起是-CH2-O-或-O-CH2-；
或R5和R10连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH2-O-或-O-CH2-；
R6是氢，或R5和R6一起成键；
R7和R8各自独立地是甲基、羧基、羟甲基或甲氧基羰基，附加条件是R7和R8中的至少一个是甲基；
对于式I，进一步的附加条件是：如果R2是羟基，则R1是异丙基。
因此，一方面本发明涉及式I和式II的三环二萜及其衍生物：
其中，R1是氢或C1-6-烷基；
R2是羟基、C1-5-酰氧基、羟甲基、1，3-二羟丙基或C1-6-烷基；
R3和R4各自独立地是氢、羟基、羟甲基(-CH2-OH)、C1-5-酰氧基或C1-6-烷氧基；
R5是C1-6-烷基、羟甲基或羧基；
R9是氢、羟甲基、甲氧基、氧代基或C1-5-酰氧基；
R10是氢；或
R5和R9连在一起是-CH2-O-或-O-CH2-；
或R5和R10连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH2-O-或-O-CH2-；
R6是氢，或R5和R6一起成键；
R7和R8各自独立地是C1-6-烷基、羧基、x-羟基-Cx-烷基(其中x是1至6的整数)或C1-6-烷氧基羰基，附加条件是R7和R8中的至少一个是C1-6-烷基；
R11和R12都是氢，或R11和R12一起是氧代基；
对于式I，进一步的附加条件是：如果R2是羟基，则R1是C1-6-烷基；
优选地，本发明涉及式I和式II的三环二萜及其衍生物：
其中，R1是氢或异丙基；
R2是羟基或异丙基；
R3和R4各自独立地是氢、羟基或甲氧基；
R5是甲基或羧基；
R9是氢、氧代基或甲氧基；
R10是氢；或
R5和R9连在一起是-CH2-O-或-O-CH2-；
或R5和R10连在一起是-CO-O-、-O-CO-、-CH2-O-或-O-CH2-；
R6是氢，或R5和R6一起成键；
R7和R8各自独立地是甲基、羧基、羟甲基或甲氧基羰基，附加条件是R7和R8中的至少一个是C1-6-烷基；并且
对于式I，进一步的附加条件是：如果R2是羟基，则R1是C1-6-烷基；
更优选地，本发明涉及式III至VII和X至XV的化合物(参见下图1、2和3)；
最优选地，本发明涉及鼠尾草酸(carnosic acid)(式III化合物)和7-氧代澳柏酸(7-oxocallitrisic acid)(式IV化合物)，所述化合物作为药物用于治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症。
附图说明
图1表示式III至VII和XVI的化合物。
图2表示式X至XIII的化合物。
图3表示式XIV和XV的化合物。
另一方面，本发明涉及如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物在制造用于治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症的组合物中的用途，具体在制造抗抑郁药、情绪/活力促进剂、压力缓解剂、症状改进剂、焦虑减轻剂、强迫动作减轻剂、松弛剂、睡眠促进剂和/或失眠缓和剂中的用途。
另一方面，本发明涉及含有至少一种如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物的膳食组合物以及含有至少一种如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物和常规药学载剂的药学组合物。
而且，本发明涉及用于治疗与动物(包括人类)中的受损的或减少的神经传递相关的失调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的如上所定义的式I和II的三环二萜及其衍生物施与需要的动物，包括人类。
在本发明的上下文中，动物包括人类，并包含哺乳动物、鱼类和鸟类。优选的“动物”是人类、宠物和伴侣动物以及农场动物。宠物和伴侣动物的实例是狗、猫、鸟、水族馆鱼(aquarium fish)、天竺鼠、长腿大野兔(jack rabbit)、野兔和雪貂。农场动物的实例是水产养殖鱼(aquaculture fish)、猪、马、反刍动物(牛、棉羊和山羊)和家禽。
在本发明的优选方案中，式I的三环二萜及其衍生物选自如下化合物组成的组：
鼠尾草酸(式III的化合物，参见图1)；
7-氧代澳柏酸(式IV的化合物，参见图1)；
桃拓酚(totarol)(式V的化合物，参见图1)；
16-羟基桃拓酚(式VI的化合物，参见图1)；
桃拓酚-19-羧酸甲酯(式VII的化合物，参见图1)；
20-脱氧-鼠尾草酚(20-deoxo-carnosol)(式X的化合物，参见图2)；
7-甲基迷迭香酚(7-methylrosmanol)(式XI的化合物，参见图2)；
鼠尾草酮(sageone)(式XII的化合物，参见图2)；
8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇(式XIII的化合物，参见图2)；
木香醌酸(royleanonic acid)(式XIV的化合物，参见图3)；
弥罗松酚(ferruginol)(式XV的化合物，参见图3)；和
鼠尾草酸12-甲基醚(式XVI的化合物，参见图1)。
更优选的式I的三环二萜是：鼠尾草酸、7-氧代澳柏酸和20-脱氧-鼠尾草酚。甚至更优选的是鼠尾草酸和7-氧代澳柏酸，最优选的是(4aR，10aS)-鼠尾草酸。
术语“式I和II的三环二萜及其衍生物”还涵盖了任何如下植物原料或植物提取物，其中，根据式I和II的上述三环二萜及其衍生物的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)。本文中的术语“植物原料”是指植物的任何部分。
“鼠尾草酸”意指纯(4aR，10aS)-鼠尾草酸或纯(4aS，10aR)-鼠尾草酸以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。鼠尾草酸可以从诸如迷迭香和鼠尾草的植物中分离出来，但并不局限于此。“鼠尾草酸”既表示“天然的”(分离出的)鼠尾草酸也表示“合成的”(制造的)鼠尾草酸。Chin Chem Lett 2001，12(3)，203-204(ISSN：1001-8417)中描述了鼠尾草酸的合成。
因此，鼠尾草酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何迷迭香或鼠尾草的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。
“鼠尾草酸12-甲基醚”意指纯(4aR，10aS)-鼠尾草酸12-甲基醚或纯(4aS，10aR)-鼠尾草酸12-甲基醚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。鼠尾草酸12-甲基醚可以从诸如鼠尾草、迷迭香、Hyptismartiusii的植物中分离出来，但并不局限于此。“鼠尾草酸12-甲基醚”既表示“天然的”(分离出的)鼠尾草酸12-甲基醚也表示“合成的”(制造的)鼠尾草酸12-甲基醚。
因此，鼠尾草酸12-甲基醚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。
“7-氧代澳柏酸”意指纯(1S，4aS，10aR)-7-氧代澳柏酸或纯(1R，4aR，10aS)-7-氧代澳柏酸以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。7-氧代澳柏酸可以从诸如Cynara cardunculus ssp.Cardunculus和Juniperus chinensis的植物中分离出来，但并不局限于此。因此，7-氧代澳柏酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“7-氧代澳柏酸”既表示“天然的”(分离出的)7-氧代澳柏酸也表示“合成的”(制造的)7-氧代澳柏酸。
“桃拓酚”意指纯(4aS，8aS)-桃拓酚((+)-桃拓酚、反式-桃拓酚)或纯(4aR，8aR)-桃拓酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。桃拓酚可以从诸如鼠尾草、Juniper和Podocarpus sp.的植物中分离出来，但并不局限于此。因此，桃拓酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“桃拓酚”既表示“天然的”(分离出的)桃拓酚也表示“合成的”(制造的)桃拓酚。数篇文章中描述了桃拓酚的合成，例如在Tetrah.Lett.2003，44(49)：8831-8835中。
“16-羟基桃拓酚”意指纯(1S，4aS，10aR)-16-羟基桃拓酚或纯(1R，4aR，10aS)-16-羟基桃拓酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。16-羟基桃拓酚可以从Podocarpus species树木和其它植物中分离出来。因此，16-羟基桃拓酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“16-羟基桃拓酚”既表示“天然的”(分离出的)16-羟基桃拓酚也表示“合成的”(制造的)16-羟基桃拓酚。数篇文章中描述了16-羟基桃拓酚的合成，例如在J.Chem Soc，1963(摘要)，1553-1560中和在Chem & Ind 1963 44：1760-1761中。
“桃拓酚-19-羧酸甲酯”意指纯(4aS，10aR)-桃拓酚-19-羧酸甲酯或纯(4aR，10aS)-桃拓酚-19-羧酸甲酯以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。桃拓酚-19-羧酸甲酯可以从Podocarpus species树木和其它植物中分离出来。因此，桃拓酚-19-羧酸甲酯的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“桃拓酚-19-羧酸甲酯”既表示“天然的”(分离出的)桃拓酚-19-羧酸甲酯也表示“合成的”(制造的)桃拓酚-19-羧酸甲酯。桃拓酚-19-羧酸甲酯可根据在Chem & Ind 1963 44：1760-1761中描述的方法制备。
“20-脱氧-鼠尾草酚”意指纯(4aR，9S，10aS)-20-脱氧-鼠尾草酚或纯(4aS，9R，10aR)-20-脱氧-鼠尾草酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。20-脱氧-鼠尾草酚可以从诸如Lepechinia urbaniana和野生鼠尾草的植物中分离出来，但并不局限于此。因此，20-脱氧-鼠尾草酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“20-脱氧-鼠尾草酚”既表示“天然的”(分离出的)20-脱氧-鼠尾草酚也表示“合成的”(制造的)20-脱氧-鼠尾草酚。
“7-甲基迷迭香酚”意指纯(4aR，9S，10S，10aS)-7-甲基迷迭香酚或纯(4aS，9R，10R，10aR)-7-甲基迷迭香酚以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。7-甲基迷迭香酚可以从诸如迷迭香、Hyptis dilatata、Salivia sp.和Lepechinia sp.的植物中分离出来，但并不局限于此。因此，7-甲基迷迭香酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“7-甲基迷迭香酚”既表示“天然的”(分离出的)7-甲基迷迭香酚也表示“合成的”(制造的)7-甲基迷迭香酚。J.Nat.Prod.2002，65(7)：986-989中描述了7-甲基迷迭香酚的合成。
鼠尾草酮可以从诸如鼠尾草和其它Salivia sp.的植物中分离出来。因此，鼠尾草酮的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“鼠尾草酮”既表示“天然的”(分离出的)鼠尾草酮也表示“合成的”(制造的)鼠尾草酮。J OrgChem 1997 62(20)：6928-6951中描述了鼠尾草酮的合成。
“8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇”意指纯(4bR，8aS)-8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇或纯(4bS，8aR)-8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇可以从包括Salivia sp.的植物中分离出来。因此，8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇”既表示“天然的”(分离出的)8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇也表示“合成的”(制造的)8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇。
“木香醌酸”意指纯(4aR，10aS)-木香醌酸或纯(4aS，10aR)-木香醌酸以及外消旋混合物或它们的任意混合物或非对映异构体。木香醌酸可以从诸如鼠尾草(Salvia sp.)的植物中分离出来，但并不局限于此。
因此，木香醌酸的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“木香醌酸”既表示“天然的”(分离出的)木香醌酸也表示“合成的”(制造的)木香醌酸。
“弥罗松酚”意指纯(4bS，8aS)-弥罗松酚或纯(4bR，8aR)-弥罗松酚或其任意立体异构体或混合物。弥罗松酚可以从诸如Cryptomeria sp.、Juniperus sp.和Salvia sp.的植物中分离出来，但并不局限于此。
因此，弥罗松酚的含量，以植物原料或提取物的总重为基础，至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的任何上述植物的原料或提取物，或者任何其它植物原料或提取物也包含在上述表达之中。“弥罗松酚”既表示“天然的”(分离出的)弥罗松酚也表示“合成的”(制造的)弥罗松酚。Org Let.2001，3(11)：1737-1740中描述了弥罗松酚的合成。
除了(纯)化合物鼠尾草酸、鼠尾草酸12-甲基醚、7-氧代澳柏酸、桃拓酚、16-羟基桃拓酚、桃拓酚-19羧酸甲酯、20-脱氧-鼠尾草酚、7-甲基迷迭香酚、鼠尾草酮、8，11，13-阿松香三烯-11，12，20-三醇、木香醌酸和弥罗松酚以外，尤其优选的是这些化合物的含量(以植物原料/提取物的总重为基础)至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的植物原料和植物提取物。
根据本发明，不仅具有式I和II的三环二萜及其衍生物本身(R1至R12的定义和优选范围如上所述)，而且这些化合物的含量(以植物原料或提取物的总重为基础)至少为30重量％(即，30至100重量％)，优选至少为50重量％(即，50至100重量％)，更优选至少为70重量％(即，70至100重量％)，最优选至少为90重量％(即，90至100重量％)的植物原料和植物提取物，以及含有上述化合物和植物原料或提取物的膳食和药学组合物也可被用作药物，尤其用于治疗与受损的或减少的神经传递相关的失调症。
在本发明的上下文中，“治疗”还包括辅助治疗以及预防。“预防”可以是预防初次发生(初级预防)或预防再次发生(次级预防)。
因此，本发明还涉及一种用于预防与动物(包括人类)受损的神经传递相关的失调症的方法，所述方法包括，将有效剂量的式I和II的三环二萜或其衍生物施与需要的动物，包括人类。在这方面，尤其可以使用有效剂量用于保持精神健康、保持认知功能平衡、有助于减少情绪发生波动的风险、有助于保持积极情绪和维持认知健康以及有助于保持良好的睡眠质量。
在本发明的上下文中，术语“失调症”也包括疾病。
用于治疗与受损的神经传递相关的失调症的药物/组合物包括，抗抑郁药、情绪/活力促进剂、压力缓解剂、症状改进剂、焦虑减轻剂、强迫动作减轻剂、松弛剂、睡眠促进剂和/或失眠缓和剂。它们都改善、增强和维持了生理学神经传递，尤其是改善、增强和维持了中枢神经系统中的生理学神经传递，并因此缓解了精神功能紊乱。
抗抑郁药是用于治疗与精神、行为和情绪/情感、神经、神经退化、饮食和压力相关的失调症的药物/组合物，上述失调症例如为，单向抑郁症、双相抑郁症、急性抑郁症、慢性抑郁症、亚慢性抑郁症(subchronicdepression)、抑郁症(dysthymia)、产后抑郁症、经前期烦躁/综合征(PMS)、更年期抑郁综合征、攻击、注意力缺乏失调症(ADS)、社交焦虑症、季节性情绪失调症、焦虑(失调症)(诸如一般性焦虑失调症(GAD))、纤维肌痛综合征、创伤后压力失调症、惊恐失调症、强迫症、不宁腿综合征(restless leg syndrome)、神经过敏、偏头痛/原发性头痛和普通痛、呕吐、贪食症、神经性食欲缺乏、暴食症、胃肠失调、筋疲力尽综合征和易怒。
抗抑郁药还可用于进行初级和次级预防和/或用于治疗认知神经受损，以及用于制造用于上述用途的组合物。而且，它们还可以有效地治疗抑郁综合征或其它与扰乱的神经传递相关的其它综合征，上述扰乱的神经传递以复合病变形式在例如心血管病、中风、癌症、Alzheimer病症、Parkinson病症和其它的慢性病症中出现。
因此，式I和II的三环二萜及其衍生物(其中R1至R12的定义和优选范围如上所述)通常可被用作动物(包括人类)的抗抑郁药，优选用作人类、宠物和农场动物的抗抑郁药。
在本发明的另一实施方式中，发现三环二萜或其衍生物通常用作情绪促进剂以及用于制造具有上述用途的组合物。“情绪促进剂”或“情感健康调节剂”或“活力促进剂”意指，采用上述药剂进行治疗的人的情绪被提高了，自尊心增强了，并且/或者消极想法和/或负面的紧张感减少了。它还意味着，平衡了情绪，并且/或者改善或维持了全身健康(generalwell-being)(尤其是精神健康)和活力，以及(有助于)减少了情绪波动的风险并且(有助于)保持积极情绪。
而且，式I和II的三环二萜或其衍生物(其中R1至R12的定义和优选范围如上所述)通常可被用作动物(包括人类)的“焦虑减轻剂”和/或“强迫行为减轻剂”，优选用作人类、宠物和农场动物的“焦虑减轻剂”和/或“强迫行为减轻剂”。
“焦虑减轻剂”意指缓和或缓解慢性紧张、焦虑性担忧和紧张。减轻或缓解警觉过度综合征，包括坐立不安、肌肉紧张和睡眠问题。减轻或解决社交恐惧症和其它恐惧症。一般而言，经历社交氛围会减少恐惧。人们情绪放松、感受安慰且享受陪伴，并与其它人接触。
“松弛剂”、“睡眠促进剂”或“失眠缓和剂”意指，改善入睡开始(sleep onset)并有助于人们轻松入睡，保持无扰睡眠整夜。还意味着，纠正由于时差或轮班工作而出现的与生理周期相关的睡眠障碍，以及废止或缓解与失眠相关的症状，即认知功能和记忆力受损、精神和身体疲乏、梦眠，并且改善了总体生活质量和活力。
而且，式I和II的三环二萜或其衍生物可用于治疗、预防和缓和与压力相关的症状，用于治疗、预防和缓和与超负荷工作、疲劳和/或筋疲力尽相关的症状，用于增强抗压性或耐压性，并且/或者有利于且便于正常健康个体的松弛，即，这种组合物具有“压力缓解剂”的疗效。
本发明的另一实施方式涉及式I和II的三环二萜或其衍生物作为“症状改进剂”的用途，即，减轻易怒和疲劳，减轻、预防或缓和身体和精神疲乏，以更一般的术语表示就是增强能量，尤其增加患病或正常健康个体的脑能量产生的手段。而且，上述式I和II的三环二萜或其衍生物一般而言可用于改善认知，尤其用于保持或改善注意力和集中力、记忆力和记忆能力、学习能力、语言表达能力、解决问题能力和智力机能；用于改善短期记忆力；用于增强思维活跃性；用于提高精神警惕性；用于减少精神疲劳；用于维持认知健康；用于维持认知机能平衡；用于调节饥饱以及用于调节活动性。
兽医用途
宠物和农场动物可能处于需要增强或改善神经传递的状况，这可以通过本发明来提供。动物对于紧迫情形(stressful situation)显现出敌对的行为和/或生理反应；以大规模方式饲养动物或在不利条件下运送动物，会降低产肉或产奶的数量或质量；受到压力的家禽会患有啄羽症、减少产蛋量并且会自相残杀。一些动物在不利圈养或运送条件下可能会变得好斗或者显示刻板行为(stereotypic behaviours)、焦虑行为和强迫行为。
因此，本发明的另一方面是式I和II的三环二萜或其衍生物作为膳食/药学组合物的兽用用途。
在本发明的优选实施方式中，为了预防农场动物和大规模饲养的家畜在远送至屠宰厂过程中的压力并且/或者为了预防上述农场动物在上述条件下产肉量下降，喂养式I和II的三环二萜或其衍生物。所述农场动物优选是家禽、牛、绵羊、山羊和猪。
在本发明的另一优选实施方式中，将式I和II的三环二萜或其衍生物施与家禽，从而防止由于啄羽症和自相残杀所造成的例如产肉量和产蛋量下降。
本发明的另一方面是一种用于预防和/或缓和水产业中压力的方法，所述方法包括，式I和II的三环二萜或其衍生物施与需要的动物，其中，所述动物是鱼或虾。
在本发明的另一优选实施方式中，将式I和II的三环二萜或其衍生物施与宠物或伴侣动物，从而减轻在假日分离(holiday separation)和在所谓的“动物旅舍”中进行饲养和在动物避难所中进行饲养期间在压力状况(例如分离、主人的改变或丢失)下所显现的压力、紧张、好斗和强迫行为。
本发明的另一方面是一种用于预防/减轻在毛皮工业中使用的动物中与紧迫状况相关的症状，所述动物优选是貂、狐狸和野兔。
术语“膳食组合物”包括任何类型的(强化)食品/饲料和饮料，它还包括临床营养品以及膳食补充剂。根据本发明的膳食组合物可以进一步包含保护性水胶质、粘合剂、成膜剂、封装剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载剂、填料、辅助化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动试剂、掩味剂、增重剂、凝胶试剂、凝胶形成试剂、抗氧化剂和抗菌剂。
除了药学上可接受载剂和至少一种式I和II的三环二萜或其衍生物以外，本发明的药学组合物可以进一步包含常规的制药添加剂和佐剂、赋性剂或稀释剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。所述载剂材料可以是适于口服给药/胃肠外给药/注射给药的有机或无机惰性载剂材料。
根据本发明的膳食组合物和药学组合物可以是任何适于给药到包括人体的动物体的盖仑形式(galenic form)，尤其是任何通常用于口服给药的形式，例如，如下固体形式，诸如食品或饲料的(添加剂/补充剂)、食品或饲料预混合料、强化食品或饲料、药片、药丸、颗粒、糖衣丸(dragées)、胶囊、和诸如粉末和药片的泡腾制剂；如下液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液，如饮料、糊状物或油状悬浮液。糊状物可以填充到硬壳或软壳胶囊中。其它应用形式的实例是用于皮肤给药、胃肠外给药或可注射给药的形式。膳食和药学组合物可以是控释(缓释)制剂形式。
强化食品的实例是压缩干粮(cereal bars)、烘制食品，例如，蛋糕和饼干。
饮料包括非酒精类和酒精类饮品以及被添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。非酒精类饮品是，例如软饮品(soft drink)、运动饮品、果汁、柠檬水、类水饮品(即卡路里含量较低以水为基础的饮品)、茶和加奶饮料。液体食品例如是汤和乳制品，例如，牛奶什锦早餐饮料(mueslidrink)。
对于人类，合适的日剂量可以在0.001mg/kg体重到约20mg/kg体重每天的范围内。更优选的日剂量是约0.01至约10mg/kg体重，尤其优选的日剂量是约0.05至5.0mg/kg体重。由此可以计算出含有上述式I和II的三环二萜或其衍生物的植物原料或植物萃取物的用量。
在人用固体剂量单位制剂中，式I和II的三环二萜或其衍生物的适当含量在每个剂量单位约0.1mg至约1000mg的范围内，优选在每个剂量单位约1mg至约500mg的范围内。
在膳食组合物，尤其在人用食品和饮料中，式I和II的三环二萜或其衍生物的合适用量，基于所述食品或饮料的总重，在约0.0001重量％(1mg/kg)至约5重量％(50g/kg)的范围内，优选在约0.001重量％(10mg/kg)至约1重量％(10g/kg)的范围内，更优选在约0.01重量％(100mg/kg)至约0.5重量％(5g/kg)的范围内。
在本发明的优选实施方式的食品和饮品中，式I和II的三环二萜或其衍生物的含量在每份10到30mg的范围内，例如，每kg食品和饮品120mg。
对于除人类以外的动物，根据本发明的三环二萜或其衍生物的适当日剂量可以在0.001mg/kg体重至约1000mg/kg体重每天的范围内。更优选的日剂量在约0.1mg至约500mg/kg体重的范围内，尤其优选的日剂量在约1mg至100mg/kg体重的范围内。
通过以下实施例进一步阐述本发明。
实施例
以下实验中使用的鼠尾草酸得自Fluorochem，Wesley Street，OldGlossop，Derbyshire SK13 7RY，UK。7-氧代澳柏酸得自AnalytiConDiscovery GmbH，Hermannswerder Haus 17，14473 Potsdam，Germany；桃拓酚得自Aldrich Chemical Company，Inc.，1001 West Saint PaulAvenue，Milwaukee，WI 53233，USA。16-羟基桃拓酚和桃拓酚-19-羧酸甲酯得自MicroSource Discovery Systems Inc，21 George WashingtonPlaza，Gaylordsville，CT 06755USA。
单胺神经递质(血清素和巴多胺)的作用是通过由质膜转运蛋白从突触结合中快速摄取和清除这类物质来调整的。中枢单胺能神经元中的单胺转运体负责回收高达90％的释放神经递质，并且是对于多种精神活性试剂(诸如可卡因、安非他明和抗抑郁药)具有高亲和性的靶点。这些试剂通过阻断转运从而防止神经元摄取来提高中枢神经系统和周边神经系统二者中的细胞外神经递质的浓度水平，从而实现它们的行为影响和自主影响。因而，通过以下两个实施例来阐述所感兴趣化合物中的一种或多种对血清素和多巴胺摄取的抑制作用。
实施例1：
式I的三环二萜及其衍生物对血清素摄取的抑制作用
稳定表达人血清素重摄取转运体(hSERT)的HEK-293细胞得自R.Blakely，Vanderbilt University，USA。该细胞在含有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、L-谷酰胺和抗生素G418的Dulbeco’s Modified EaglesMedium(Bioconcept)中常规生长，并且通过胰蛋白酶(trypsinisation)传代。试验当天，通过采用温热的磷酸盐缓冲的盐水(PBS)轻轻洗涤，来从80％收获细胞。然后，通过离心洗涤细胞一次，将其再次悬浮于采用35μM巴吉林、2.2mM CaCl2、1mM抗坏血酸和5mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(被称为“Hepes”的缓冲液)补充的Krebs Ringers碳酸氢盐缓冲液(Sigma)中，其中细胞的浓度为每160μl缓冲液10000个细胞，并以每孔10000个细胞的量计量加入圆底聚丙烯96孔微量滴定板(Corning)中。以20nM的浓度添加经辐射标记的[3H]血清素(GEHealthcare)并在轻轻摇动的同时在37℃下培养40分钟来测定被细胞摄取的血清素。上述时间结束时，利用Tomtec Mach III细胞收获器通过在Unifilter 96 GF/B板(Perkin Elmer)上过滤除去未结合的标记物。利用Microscint-40/Topcount(Perkin Elmer)通过液体闪烁计数法对保留在板上的结合的血清素进行量化。
式I的三环二萜及其衍生物和参照化合物氟西汀对血清素摄取的影响通过如下方法测定：在添加[3H]血清素以前和添加过程中以一定的浓度(三环二萜：0.030至100μM；氟西汀：0.03nM至1μM)将这些化合物包含在试验中10分钟。式I的三环二萜及其衍生物以剂量依赖方式抑制经由转运体的血清素摄取。对于式I的三环二萜及其衍生物和氟西汀对血清素摄取的抑制作用，计算出的IC50列于表1中。
表1：式I的三环二萜及其衍生物和参照化合物氟西汀对转染的HEK-293细胞摄取血清素的抑制作用。结果以平均值±s.e.m.的形式给出，其中测量重复进行。
| 物质 | 对于含氚血清素摄取的IC50[μM] |
| 鼠尾草酸 | 36.4±6.8(n＝5) |
| 7-氧代澳柏酸 | 32.9±8.6(n＝3) |
| 16-羟基桃拓酚 | 7.4 |
| 桃拓酚-19-羧酸甲酯 | 7.2 |
| 桃拓酚 | 7.5±2.6(n＝2) |
| 20-脱氧-鼠尾草酚 | 4.2±0.2(n＝2) |
| 鼠尾草酸-12-甲基醚 | 22.0±4.9(n＝2) |
| 氟西汀 | 5nM |
实施例2
鼠尾草酸对多巴胺摄取的抑制作用
在试验前，将表达人多巴胺转运体(hDAT)的CHO-Ki/hDAT细胞用板固定。将细胞(2×105/ml)在25℃、pH 7.1下采用鼠尾草酸和/或载体在改性的Tris-HEPES缓冲液中培养20分钟，然后添加50nM[3H]多巴胺10分钟。在10μM诺米辛芬(nomifensine，多巴胺重摄取抑制剂)的存在下测定特异信号。然后，采用1％的SDS溶解缓冲液溶解细胞。相对于载体对照组，[3H]多巴胺摄取减少了50％或更多(≥50％)，这表明抑制活性显著。在10个如下浓度(高至100μM)下筛选化合物(诺米辛芬和鼠尾草酸)：0.00316、0.01、0.0316、0.1、0.316、1、3.16、10、31.6和100μM。将这些同样的浓度同时应用于不同的细胞组，如果观察到对摄取具有明显的抑制作用，那么对于可能由化合物引起的细胞毒性来进行评估。
表2：针对鼠尾草酸和参照化合物诺米辛芬对转染的CHO-Ki细胞重摄取多巴胺的抑制作用，测定的IC50值。
| 化合物 | IC50 |
| 鼠尾草 | 15μM |
| 诺米辛芬 | 11nM |
实施例3
式I的三环二萜及其衍生物对单胺氧化酶的抑制作用
有机胺类的对-酪胺或苄基胺分别作为单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)的底物。通过在辣根过氧化酶(horse radishperoxidase，HRP)催化下与香草酸发生反应来测定这个反应产生的H2O2的量。
该反应在聚苯乙烯微量滴定板中实施。将MAO酶(最终浓度为2U/ml)与适当的对-酪胺(Sigma，最终浓度为50mM)或苄基胺(Sigma，最终浓度0.5mM)以及发色溶液(含有香草酸(Fluka)、4-氨基安替比林(Fluka)和辣根过氧化酶(Sigma)，最终浓度分别为0.25mM、0.125mM和1U/ml)在pH 7.6的0.2M磷酸钾缓冲液中进行混合。在微量滴定板吸光率读数器(例如Spectramax M5(Molecular DevicesCorporation))上跟踪该反应。在495nm下每15秒读取吸光率读数，读取40分钟，并且利用SOFTmaxPro(Molecular Devices Corporation)通过线性回归计算初始反应速率。
式I的三环二萜及其衍生物对单胺氧化酶的影响通过如下方法测定：在与底物一起培养以前和培养过程中以0.03至100μM范围内的浓度将这些化合物包含在试验中10分钟。为了测定这些化合物对经HRP催化的反应部分的影响，用H2O2(Molecular Probes，最终浓度为0.2mM)替代MAO酶。含有MAO-A和MAO-B的两个反应都被式I的三环二萜及其衍生物以剂量依赖方式抑制，而对照反应未受影响。对于鼠尾草酸、鼠尾草酸-12-甲基醚和20-脱氧-鼠尾草酚对单胺氧化酶活性的抑制作用，测定出的IC50列于表3中。
表3：式I的三环二萜及其衍生物对MAO-A和MAO-B的抑制作用。结果以平均值±s.e.m.表示。
| 物质 | 对于抑制MAO-A的IC50[μM] | 对于抑制MAO-B的IC50[μM] |
| 鼠尾草酸 | 4.4±0.3(n＝3) | 8.6±0.6(n＝3) |
| 20-脱氧-鼠尾草酚 | 4.3±1.1(n＝2) | 27.0±7.3(n＝2) |
| 鼠尾草酸-12-甲基醚 | 40.6±0.25(n＝2) | 83.1±6.8(n＝2) |
实施例4
Prosolt游泳测试
为了在大鼠中筛选抗抑郁药类化合物，在1977年首次报道了受迫游泳测试(FST)(Porsolt等1977 Nature 266：730-732)，后来为了测试小鼠进行了修正(Porsolt等Arch.Int.Pharmacodynamie 229，327-336)。其中演示了“行为绝望”，当大鼠或小鼠被迫在圆筒水中游泳(无法从中逃离)时，开始时呈现剧烈的想逃跑的行为，但最终仅保持最小的必须活动以使其头部保持在水面上。已证实这个测试对于具有已知抗抑郁症治疗活性的大部分药物是敏感的，这些药物中的一些在以前的行为模型中没有表现出疗效。
鼠尾草酸
将小鼠单独放置在水深13.5cm(22±0.5℃)的圆筒(高＝24.5cm，内径＝19.5cm)中6分钟，在最后4分钟测试期间对感兴趣的行为参数进行分析，因为开始2分钟包含剧烈活动。将6个圆筒置于Perspex盒中，从而能够同时测定6只小鼠。
通过使用VideoMot2软件(TSE Technical and Scientific EquipmentGmbH，Bad Homburg，Germany)能够自动监测游泳测试。通过黑白CCD照相机观察所有实验。休息：活动和停止：开始的阈值通过在软件程序中设定参数来确定，该阈值决定了被认为是移动而需要改变的象素的个数，使得该软件能够确定是否小鼠在游泳还是在休息。自动记录的参数包括：休息时间和活动时间(ms)、休息％和活动％、运动距离(cm)、运动速度(cm/s)和暂停次数。
以10、20和30mg/kg(经腹腔注射，测试前30分钟)的剂量和以200mg/kg(口服，测试前24、5和1小时)的剂量来评估鼠尾草酸，并将其与载体对照组和两种参照化合物进行比较，所述两种参照化合物是：选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(10mg/kg)，和三环抗抑郁药丙米嗪(32mg/kg)。利用Fisher’s PLSD(StatView，SAS InstituteInc.，Cary，NC，USA)将治疗组和未经治疗的对照组进行比较来分析数据。
结果
表4：FST测试中，鼠尾草酸、氟西汀和丙米嗪对在经腹腔注射(i.p.)给药(-30min)或经口服(p.o.)给药(-24、-5、-1小时)后的小鼠的影响。静止持续时间表示为相对于对照组的变化％，其中*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(Fisher’s PLSD)。
| 治疗 | 静止时间(相对于对照组的变化％) |
| 鼠尾草酸 10mg/kg i.p.，-30min | -29％* |
| 鼠尾草酸 20mg/kg i.p.，-30min鼠尾草酸 30mg/kg i.p.，-30min | -30％*-29％* |
| 氟西汀 10mg/kg i.p.，-30min丙米嗪 32mg/kg i.p.，-30min | -41％**-61％*** |
| p.o.，-24，-5，鼠尾草酸 200mg/kg -1h | -38％** |
| p.o.，-24，-5，丙咪嗪 32mg/kg -1h | -56％*** |
由此，在经腹腔注射给药和口服给药以后，在FST中测试的所有剂量的鼠尾草酸与两种参照化合物相比显著降低了静止行为，因而显示抗抑郁药类活性。
实施例5：
Marble埋藏测试
“抵御埋藏”行为通过如下来演示：大鼠被有害物体埋藏，例如装满令鼠不快味道液体的饮水喷嘴(Wilkie等1979 J.Exp Anal Behav 31：299-306)或震动刺棒(shock prods)(Pinel等1978 J.Comp Phys Psychology92：708-712)。Marble埋藏测试被设计成上述测试的修正。Poling等(1981 J.Exp Anal Behav 35：31-44)将大鼠每天置于含有25颗弹球的单个笼中连续10或21天。计算在10天(d)周期中的每天或在暴露21天后24小时(h)中被埋藏的弹球数。作者报道了，埋藏弹球不会由于新鲜事物或任何有害刺激物而受到影响。
据报道，小鼠埋藏弹球的行为在不会诱发镇静的剂量下，除了SSRI(例如氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰)、三环抗抑郁药(例如丙米嗪、地昔帕明)和选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂(瑞波西汀)以外，还对轻镇静剂(例如安定)和强镇静剂(例如氟哌丁苯)敏感(Broekkamp等1986Eur J Pharmacol.，126，223-229页)。这个模型可以反映焦虑行为或强迫行为(见De Boer等2003 Eur J Pharmacol 463：145-161)。
此处所应用的方法按Broekkamp等进行的描述进行。将小鼠(n＝15每个治疗组)分别放置于透明塑料笼(33×21×8cm)中，该塑料笼的底板上具有5cm木屑，笼中心处集中了25颗弹球(直径1cm)。另一个顶朝下的笼作为盖子。在30分钟测试过程结束时，计算被木屑覆盖(至少三分之二)的弹球数。进行测试的调查员并不知晓药物治疗方案。
在测试以前，通过在每个笼中留下10只未经测试的小鼠15分钟来“灌注”所有的测试笼和弹球。
鼠尾草酸(3、10和30mg/kg)和20-脱氧-鼠尾草酚(30、100和200mg/kg)在测试前30分钟以腹膜内方式给药，并与载体对照组进行比较。在相同实验条件下施与的氟西汀(32mg/kg)和文拉法辛(venlafaxine；16mg/kg；选择性血清素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂)被用作参照物质。
利用未成对Student’s t-测试将治疗组与载体对照组进行比较，从而对数据进行分析。
结果
表5：鼠尾草酸和氟西汀在弹球埋藏测试中对在急性i.p.给药后的小鼠的影响。被埋藏弹球的数量表示为相对于对照组的变化％，其中，NS＝不显著，***p＜0.001(Student’s t-测试)。
最高剂量的被测鼠尾草酸(30mg/kg)以与SSRI氟西汀类似的方式明显、显著地减轻了弹球埋藏行为，这表明具有抗焦虑药类活性。
表6：20-脱氧-鼠尾草酚和氟西汀在弹球埋藏测试中对在急性i.p.给药后的小鼠的影响。被埋藏弹球的数量表示为相对于对照组的变化％，其中，*p＜0.05，***p＜0.001(Student’s t-测试)。
20-脱氧-鼠尾草酚以与SSRI氟西汀相同的方式、与选择性血清素/去甲肾上腺素-重摄取抑制剂文拉法辛相同的程度以剂量依赖方式显著地减轻了弹球埋藏行为，这表明具有抗焦虑药类活性。
实施例6
鼠尾草酸在明暗盒测试中对在亚慢性口服强饲后的小鼠的影响
这种方法探测抗焦虑药的活性，遵循Crawley，1981 Pharmacol.Biochem.Behav.，15：695-699中描述的方法。抗焦虑药延长了在明亮隔间内度过的时间。
将动物置于双隔间盒中的明亮隔间中，所述隔间盒中，一半是明亮、开放的(25×27×27cm)；另一半是黑暗、封闭的(20×27×27cm)。在3分钟测试过程中，记录动物在各个隔间内度过的时间以及动物由一侧到另一侧的次数。每组对15只小鼠进行研究。以盲研究方式进行测试。
在测试前24、5和1小时通过口服(p.o.)给药对3种剂量(100、200、400mg/kg BW)的鼠尾草酸进行评估，并与载体对照组(玉米油)进行比较。将鼠尾草酸溶于玉米油(载体)中。测试前1小时施与的氯巴占(clobazam，32mg/kg，口服)被用作参照物质。这组小鼠在测试前24小时和5小时被额外施与载体从而保证实验的盲性。
表7鼠尾草酸和氯巴占对在亚慢性p.o.给药后的小鼠在明暗盒测试中行为的影响。在明亮隔间中度过的时间和穿越的次数被表示为，相对于对照组的变化％，其中，NS＝不显著，*p＜0.05，**p＜0.01(Student’s t-测试)。
鼠尾草酸(100、200和400mg/kg)与载体对照组相比普遍延长了在明亮隔间中度过的时间(分别延长了+19％、+10％和+38％)，在400mg/kg时是显著的(p＜0.05)。鼠尾草酸不会对穿越次数造成影响。
实施例7：
软制凝胶胶囊的制备
可以制备含有如下成分的软制凝胶胶囊(500mg)：
| 成分 | 用量/胶囊 |
| 鼠尾草酸 | 200mg |
| 卵磷脂 | 50mg |
| 大豆油 | 250mg |
成人每天服用两颗胶囊，服用3个月，以治疗轻度慢性抑郁症。
实施例8：
软制凝胶胶囊的制备
可以制备含有如下成分的软制凝胶胶囊(600mg)：
| 成分 | 用量/胶囊 |
| 鼠尾草酸 | 200mg |
| Evening prim rose油 | 300mg |
| 维生素B6 | 100mg |
优选在月经周期的后半段时，每天服用一颗胶囊，服用14天，用于治疗经前综合征和经前烦躁不安。
实施例9：
药片的制备
可以制备含有如下成分的400mg-药片：
为了全身健康、补充能量和缓解压力，服用一片药片，每天两次，服用3个月。
实施例10：
速溶调味软饮品的制造
| 成分 | 用量[g] |
| 鼠尾草酸 | 0.9 |
| 蔗糖，精粉 | 922.7 |
| 抗坏血酸，精粉 | 2.0 |
| 柠檬酸无水粉末 | 55.0 |
| 柠檬香精 | 8.0 |
| 柠檬酸三钠无水粉末 | 6.0 |
| 磷酸三钙 | 5.0 |
| 来自from DNP AG，Kaiseraugst，Switzerland的β-胡萝卜素1％CWS | 0.4 |
| 总量 | 1000 |
将所有成分混合，并通过500μm的滤网筛分。将所得粉末放入合适的容器中，并在管式共混器(turbular blender)中混合至少20分钟。为了制备饮品，取出125g所得混合粉末，并加水至1升饮料。
每份(250ml)待饮软饮品中包括约30mg鼠尾草酸。
作为保健品或为了全身健康，每天应当饮用2份(240ml)。
实施例11：
强化非烘烤压缩干粮的制备
| 成分 | 用量[g] |
| 鼠尾草酸 | 0.95 |
| 糖 | 114.55 |
| 水 | 54.0 |
| 盐 | 1.5 |
| 葡萄糖糖浆 | 130.0 |
| 转化糖糖浆 | 95.0 |
| 山梨醇糖浆 | 35.0 |
| 棕榈仁脂肪 | 60.0 |
| 烘焙脂肪 | 40.0 |
| 卵磷脂 | 1.5 |
| 硬化棕榈油 | 2.5 |
| 干燥切片苹果 | 63.0 |
| 脆玉米片 | 100.0 |
| 稻米碎(Rice crispies) | 120.0 |
| 小麦碎(Wheat crispies) | 90.0 |
| 烘烤过的榛仁 | 40.0 |
| 脱脂奶粉 | 45.0 |
| 苹果香精74863-33 | 2.0 |
| 柠檬酸 | 5.0 |
| 总量 | 1000 |
将鼠尾草与脱脂奶粉预混合，并放置在行星式碗状混合器中。加入脆玉米片和稻米碎，并混合物轻轻混合。然后，加入干燥切片的苹果。在第一蒸煮罐中，将糖、水和盐以上述用量进行混合(溶液1)。在第二蒸煮罐中，将葡萄糖糖浆、转化糖糖浆和山梨醇糖浆以上述用量进行混合(溶液2)。烘焙脂肪、棕榈仁脂肪、卵磷脂和乳化剂是脂肪相。将溶液1加热至110℃。将溶液2加热至113℃，然后在冷水浴中进行冷却。此后，将溶液1和溶液2合并。将脂肪相在75℃的水浴中熔化。将脂肪相加入溶液1和溶液2的合并混合物中。将苹果香精和柠檬酸加入液体糖-脂肪混合物中。将液体物质加入干燥成分中，并在行星式碗状混合器中充分混合。将所得物放置在大理石板上，并轧成所希望的厚度。将所得物冷却至室温并切成条。非烘烤粮的压缩干粮每份(30g)包含约25mg的鼠尾草酸。为了全身健康和补充能量，每天应当吃1-2块压缩干粮。
Claims (6)
1.鼠尾草酸在制造用于抗抑郁、减轻焦虑的组合物中的用途。
2.20-脱氧-鼠尾草酚在制造用于减轻焦虑的组合物中的用途。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物是食品形式。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物是强化食品形式，膳食补充剂形式，非酒精类饮品形式，或液体食品形式。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物选自：乳制品，压缩干粮，烘制食品，作为药片、药丸、颗粒、胶囊或泡腾制剂的膳食补充剂，软饮品，运动饮品和汤。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物选自：作为糖衣丸的膳食补充剂，果汁，柠檬水，类水饮品，茶，和加奶饮料。
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