ES2471449T3 - Composiciones dietéticas o farmacéuticas que contienen diterpenos tric�clicos para el tratamiento de la depresión - Google Patents
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- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
Utilización de un diterpeno tricíclico seleccionado de entre el grupo que consiste de ácido carnósico, 12- metil-éter de ácido carnósico, ácido 7-oxocalitrísico, totarol, 16-hidroxitotarol, metil-éster de ácido totarol-19- carboxílico, 20-desoxo-carnosol, 7-metil-rosmanol, sageona, 8,11,13-abietatrién-11,12,20-triol, ácido royleánico y ferruginol, en la preparación de un medicamento para la utilización como antidepresivo, mejorante del humor/vitalidad, aliviante del estrés, mejorante del estado general, reductor de la ansiedad, reductor del comportamiento obsesivo-compulsivo, relajante, mejorante del sueño y/o aliviante del insomnio.
Description
Composiciones dietéticas o farmacéuticas que contienen diterpenos tric�clicos para el tratamiento de la depresión
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a la utilización de diterpenos tric�clicos según se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Es bien conocido que la neurotransmisi�n alterada, por ejemplo los niveles bajos de neurotransmisor, se relacionan con enfermedades mentales tales como la depresión y los trastornos de ansiedad generalizada (TAG) y la sensibilidad incrementada al estr�s.
Los compuestos que incrementan los niveles de los neurotransmisores en el cerebro y que, de esta manera, incrementan su transmisión, pueden mostrar propiedades antidepresivas, as� como efectos beneficiosos sobre una diversidad de otros trastornos mentales (Neurotransmitters, drugs and brain function, R.A. Webster (ed.), John Wiley & Sons, New York, 2001, páginas 187 a 211, 289-452, 477-498). Los neurotransmisores principales son la serotonina, la dopamina, la noradrenalina (=norepinefrina), la acetilcolina, el glutamato, el ácido gamma-aminobut�rico, as� como los neurop�ptidos. Entre los neurotransmisores de particular relevancia para los trastornos relacionados con el humor se incluyen la serotonina, la noradrenalina y la dopamina. Se consigue una neurotransmisi�n incrementada o prolongada mediante el incremento de la concentración del neurotransmisor en la hendidura sináptica, mediante la inhibición de la recaptaci�n en la terminación nerviosa presin�ptica, o mediante la prevención del catabolismo de los neurotransmisores mediante inhibición de los enzimas degradativos, tales como las monoamina-oxidasas (MAO) -A y -B.
Antidepresivos y trastornos relacionados con el humor
Los compuestos antidepresivos tric�clicos (CAT), tales como la imipramina, amitriptilina y clomipramina, inhiben la recaptaci�n de la serotonina y la noradrenalina. Se suelen considerar de entre los antidepresivos más eficaces disponibles, aunque presentan varias desventajas porque además interact�an con los receptores muscar�nicos de la acetilcolina, de la histamina y de la serotonina. Entre los efectos secundarios que resultan de dichas actividades se incluyen boca seca, visión borrosa, estreñimiento y retención urinaria, además de hipotensi�n postural. Más importante, los CAT no son seguros cuando se ingieren sobredosis, mostrando con frecuencia cardiotoxicidad aguda.
Otra clase de fármacos antidepresivos son los denominados ISRS (inhibidores selectivos de la recaptaci�n de la serotonina), incluyendo la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina, el citalopram y la fluvoxamina, los cuales bloquean el transportador de la serotonina (SERT), un transportador de neurotransmisores de alta afinidad dependiente del cloruro sádico que termina la neurotransmisi�n seroton�rgica mediante la recaptaci�n de la serotonina. Se ha demostrado que resultan tan eficaces en el tratamiento de la depresión y la ansiedad como los CAT, aunque habitualmente resultan mejor tolerados. Estos medicamentos típicamente se inician a dosis bajas y se incrementa hasta que alcanzan un nivel terapéutico. Un efecto secundario habitual es la náusea. Entre otros posibles efectos secundarios se incluyen la reducción del apetito, boca seca, sudoraci�n, infección, estreñimiento, temblores, bostezos, somnolencia y disfunción sexual.
Adem�s, los compuestos que evitan el catabolismo de los neurotransmisores más ampliamente mediante la inhibición de las MAO-A y -B muestran efectos antidepresivos. Las MAO catalizan la oxidación de los neurotransmisores que contienen grupos amino, tales como serotonina, noradrenalina y dopamina.
Adem�s, los moduladores de la neurotransmisi�n ejercen efectos pleiotr�picos sobre las funciones mentales y cognitivas.
Existe una necesidad de compuestos para el tratamiento o la prevención de enfermedades y/o trastornos mentales que no muestran los efectos secundarios negativos de los antidepresivos conocidos. Muchos pacientes est�n interesados en terapias alternativas que podrían minimizar los efectos secundarios asociados a dosis altas de fármacos y rinden beneficios cl�nicos aditivos. La depresión severa es una enfermedad de larga duración y recurrente que habitualmente ha sido mal diagnosticada. Además, muchos pacientes sufren de depresión leve o moderada. De esta manera, existe un creciente interés en el desarrollo de compuestos, as� como composiciones farmacéuticas y/o dietéticas que pueden utilizarse para tratar enfermedades/trastornos mentales o para prevenir el desarrollo de enfermedades/trastornos mentales, tales como la depresión y la distimia en personas en situación de riesgo, para estabilizar el humor y conseguir un equilibrio emocional.
Adem�s, los pacientes con frecuencia sufren como comorbilidad a la depresión o por s� misma de síndrome de ansiedad generalizada (SAG). El SAG es una condición de ansiedad y enfermedad crónica altamente prevalente en atención primaria (~10% de pacientes) (Wittchen et al., Eur. Neuropsychopharm. 15:357-376, 2005). Los pacientes se presentan a su m�dico de atención primaria con múltiples síntomas físicos. El SAG se caracteriza por tensión crónica y preocupación y tensión ansiosas (>6 meses), que son discapacitantes e incontrolables, y que se ven acompañadas por un síndrome característico de hipervigilancia (incluyendo intranquilidad, tensión muscular y problemas de sueño). Si no se trata, el SAG sigue un curso crónico fluctuante y tiende a hacerse más severo con la edad. Los pacientes de SAG sufren de depresión subsindromal y contribuyen a la carga económica sanitaria directa e indirecta global más alta de entre todos los trastornos de ansiedad y depresivos. A pesar de la elevada incidencia de la SAG, pocos enfermos son diagnosticados, se les prescribe medicaci�n o son remitidos al psiquiatra: se requieren herramientas diagnósticas simples para ayudar a la identificación y seguimiento del paciente. Con independencia del diagnóstico específico, el m�dico requiere tratamientos eficaces para los síntomas de la SAG. Los SSRI tales como la paroxetina resultan eficaces para el tratamiento de la SAG [Stocchi et al., J. Clin. Psych. 63(3):250-258, 2003). Además, las revisiones sistemáticas y los ECA (ensayos cl�nicos aleatorizados) con placebo indican que algunos SSRI (escitalopram, paroxetina y sertralina), el IRNS (inhibidores selectivos de la recaptaci�n de la norepinefrina) venlafaxina, algunas benzodiazepinas (alprazolam y diazepam), el tric�clico imipramina y el agonista parcial de 5-HT1A buspirona son todos eficaces en el tratamiento agudo. En general, el efecto del tratamiento con frecuencia es moderado y los síntomas reaparecen al interrumpir el periodo de tratamiento. Por lo tanto, un tratamiento continua a largo plazo o la prevención con compuestos que presentan menos efectos secundarios que los SSRI y que puedan administrarse durante periodos de tiempo prolongados podrían resultar favorables en comparación con el tratamiento farmacol�gico.
Los trastornos del humor y el estr�s ocupacional también conducen consecutivamente a trastornos del sueño, insomnio, baja calidad del sueño y alteraciones del ritmo circadiano. Estas condiciones con frecuencia son crónicas y pueden persistir un largo tiempo. Además, la desregulaci�n de los ritmos circadianos inducida por los vuelos de larga duración ("jet-lag"), as� como el trabajo por turnos, pueden provocar síntomas y angustia similares. Por lo tanto, el tratamiento con un complemento dietético para aliviar y prevenir los síntomas asociados a los trastornos del sueño, tales como las alteraciones de la función cognitiva y la memoria, la fatiga mental y física, y la somnolencia, se justifica para mejorar la calidad global de vida y obtener el beneficio de una mayor energía vital de la persona que lo requiere.
Herrera-Ruiz et al., Journal of Ethnopharmacology, 107:53-58, 2006, y Mora et al., Journal of Ethnopharmacology, 106:76-81, 2006, dan a conocer la utilización de un extracto hidroalcoh�lico de Salvia elegans para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.
Frishman et al., Seminars in Integrative Medicine 2(1):23-35, 2004, dan a conocer la utilización de hierbas, tales como Rosmarinus officinalis, para elevar el humor e incrementar el nivel de energía.
La patente US n� 6.638.523 B1 da a conocer el tratamiento de úlceras, que comprende administrar una cantidad eficaz de ácido carn�sico y/o camosol o un extracto vegetal que contiene ácido carn�sico y/o carnosol, tal como extractos de Rosmarinus officinalis o Salvia officinalis, como ingrediente eficaz en un sujeto con dichas úlceras.
Kennedy et al., Neuropsychopharmacology 31:845-852, 2006, dan a conocer los efectos de la salvia (Salvia officinalis) como inhibidor de la colinesterasa sobre el humor, la ansiedad y el rendimiento en una bateria de estresores psicológicos.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 muestra compuestos de fórmulas III a VII y XVI.
La FIGURA 2 muestra compuestos de fórmulas X a XIII. La FIGURA 3 muestra compuestos de fórmulas XIV y
XV.
Descripci�n detallada de la invención
La invención se refiere a la utilización de un diterpeno tric�clico según se define en las reivindicaciones, en particular para la preparación de una composición para la utilización como antidepresivo, mejorante del humor/vitalidad, mitigante del estr�s, mejorante del estado general, reductor de la ansiedad, reductor del comportamiento obsesivocompulsivo, relajante, mejorante del sueño y/o aliviante del insomnio.
La invención da a conocer una composición dietética que contiene por lo menos un diterpeno tric�clico tal como se ha definido anteriormente, as� como una composición farmacéutica que contiene por lo menos un diterpeno tric�clico tal como se ha definido anteriormente y un portador farmacéutico convencional. Entre los animales en el contexto de la presente invención se incluyen seres humanos y comprenden mamíferos, peces y aves. Los "animales"
preferentes son los seres humanos, animales domésticos y de compa��a, y los animales de granja. Son ejemplos de animales domésticos y de compa��a, perros, gatos, pájaros, peces de acuario, cobayas, conejos y jackrabbits, liebres y hurones. Son ejemplos de animales de granja, los peces de acuario, cerdos, caballos, rumiantes (vacas, ovejas y cabras) y las aves de corral.
Seg�n la presente invención, el diterpeno tric�clico y su derivado se seleccionan de entre el grupo que consiste de:
�cido carn�sico (compuesto de fórmula III, ver la fig. 1),
�cido 7-oxocalitr�sico (compuesto de fórmula IV, ver la fig. 1),
totarol (compuesto de fórmula V; ver la fig. 1),
16-hidroxitotarol (compuesto de fórmula VI; ver la fig. 1),
metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico (compuesto de fórmula VII; ver la fig. 1),
20-deoxo-carnosol (compuesto de fórmula X; ver la fig. 2),
7-metilrosmanol (compuesto de fórmula XI; ver la fig. 2),
sageona (compuesto de fórmula XII; ver la fig. 2),
8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol (compuesto de fórmula XIII; ver la fig. 2),
�cido roilean�nico (compuesto de fórmula XIV; ver la fig. 3),
ferruginol (compuesto de fórmula XV; ver la fig. 3) y
12-metil-éter de ácido carn�sico (compuesto de fórmula XVI; ver la fig. 1).
Los diterpenos tric�clicos preferentes son: ácido carn�sico, ácido 7-oxocalitr�sico y 20-deoxo-camosol. Resultan todavía más preferentes el ácido carn�sico y el ácido 7-oxocalitr�sico y resulta más preferente el ácido (4aR, 10aS)carn�sico.
La expresión "diterpeno tric�clico" también comprende cualquier material o extracto vegetal que contiene dicho diterpeno tric�clico en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal. Las expresiones "material de una planta" y "material vegetal" utilizadas en el contexto de la presente invención se refieren a cualquier parte de una planta.
La expresión "ácido carn�sico" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como al ácido (4aR, 10aS)-carn�sico puro o al ácido (4aS, 10aR)-carn�sico puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El ácido carn�sico puede aislarse de plantas como el romero y la salvia, aunque no se encuentra limitado a ellas. La expresión "ácido carn�sico" se refiere a ácido carn�sico tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). La síntesis de ácido carn�sico se describe en Chin. Chem. Lett. 12(3):203-204, 2001 (ISSN: 1001-8417).
Por lo tanto, cualquier material o extracto de romero o salvia, o cualquier otro material o extracto vegetal que contenga ácido carn�sico en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión.
La expresión "12-metil-éster de ácido carn�sico" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como a 12-metil-éter de ácido (4aR, 10aS)-carn�sico puro o a 12-metil-éter de ácido (4aS, 10aR)-carn�sico puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El 12-metil-éter de ácido carn�sico puede aislarse de plantas como la salvia, el romero, Hyptis martiusii, aunque no se encuentra limitada a ellas. La expresión "12-metil-éter de ácido carn�sico" se refiere a 12-metil-éter de ácido carn�sico tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial).
Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga 12-metil-éter de ácido carn�sico en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión.
La expresión "ácido 7-oxocalitr�sico" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como al ácido (1S, 4aS, 10aR)-7oxocalitr�sico puro o al ácido (1R, 4aR, 10aS)-7-oxocalitr�sico puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El ácido 7-oxocalitr�sico puede aislarse a partir de plantas tales como, aunque sin limitarse a ellas: Cynara cardunculus ssp. Cardunculus y Juniperus chinensis. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga ácido 7-oxocalitr�sico en una cantidad de por lo menos 30%
en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. La expresión "ácido 7-oxocalitr�sico" se refiere a ácido 7-oxocalitr�sico tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial).
El término "totarol" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como al ácido (4bS, 8aS)-totarol ((+)-totarol, trans-totarol) o (4bR, 8aR)-totarol puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El totarol puede aislarse a partir de plantas tales como, aunque sin limitación, salvia, enebro y Podocarpus sp. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga totarol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. El término "totarol" se refiere a totarol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). La síntesis del totarol se describe en varios artículos, por ejemplo en Tetrah. Lett. 44(49):8831-8835, 2003.
El término "16-hidroxitotarol" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como (1S, 4aS, 10aR)-16-hidroxitotarol o (1R, 4aR, 10aS)-16-hidroxitotarol puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El 16-hidroxitotarol puede aislarse a partir de madera de especies de Podocarpus y de otras plantas. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga ácido 16-hidroxitotarol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. El término "16-hidroxitotarol" se refiere a 16-hidroxitotarol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). La síntesis del 16-hidroxitotarol se describe en varios artículos, por ejemplo en J. Chem. Soc. (resúmenes), 1553-1560, 1963, y en Chem. & Ind. 44:1760-1761, 1963.
La expresión "metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como a metil-éster de ácido (4aR, 10aS)-totarol-19-carbox�lico o a metil-éster de ácido (4aR, 10aS)-totarol-19-carbox�lico o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico puede aislarse a partir de madera de especies de Podocarpus y de otras plantas. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. La expresión "metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico" se refiere a metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). El metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico puede prepararse según el procedimiento descrito en Chem. & Ind. 44:1760-1761, 1963.
El término "20-deoxo-camosol" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como a (4aR, 9S, 10aS)-20-deoxo-camosol o a (4aS, 9R, 10aR)-20-deoxo-carnosol o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El 20-deoxo-carnosol puede aislarse a partir de plantas tales como, aunque sin limitación, Lepechinia urbaniana y Salvia verbenaca. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga 20deoxo-carnosol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. La expresión "20deoxo-carnosol" se refiere a 20-deoxo-carnosol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial).
El término "7-metilrosmanol" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como a (4aR, 10S, 10aS)-7-metilrosmanol o a (4aS, 9R, 10R, 10aR)-7-metilrosmanol o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El 7-metilrosmanol puede aislarse a partir de plantas tales como, aunque sin limitación, Hyptis dilatata, Salvia sp. y Lepechinia sp. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga 7metilrosmanol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. El término "7
metilrosmanol" se refiere a 7-metilrosmanol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). La síntesis del 7metilrosmanol se describe en, por ejemplo, J. Nat. Prod. 65(7):986-989, 2002.
La sageona puede aislarse de plantas tales como la salvia y de otras Salvia sp. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga sageona en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. El término "sageona" se refiere a sageona tanto "natural" (aislada) como "sintética" (artificial). La síntesis de sageona se describe en, por ejemplo, J. Org. Chem. 62(20):6928-6951, 1997.
El término "8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como a (4bR, 8aS)-8,11,13abietatri�n-11,12,20-triol puro o (4bS, 8aR)-8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol puro o cualquier diastereois�mero o mezcla de los mismos. El 8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol puede aislarse de plantas, incluyendo de Salvia sp. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga 8,11-13,-abietatri�n-11,12,20-triol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. La expresión "8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol" se refiere a 8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial).
La expresión "ácido roilean�nico" se refiere a la mezcla rac�mica, as� como al ácido (4aR, 10aS)-roilean�nico puro o al ácido (4aS, 10aR)-roilean�nico puro o a cualquier mezcla o diatereois�mero de los mismos. El ácido roilean�nico puede aislarse de plantas tales como la salvia (Salvia sp.), aunque no se encuentra limitado a la misma.
Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga ácido roilean�nico en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. La expresión "ácido roilean�nico" se refiere a ácido roilean�nico tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial).
El término "ferruginol" se refiere a (4bS, 8aS)-ferruginol puro o a (4bR, 8aR)-ferruginol puro o a cualquier estereois�mero o mezcla de los mismos. El ferruginol puede aislarse de plantas como Cryptomeria sp., Juniperus sp. y Salvia sp., aunque no se encuentra limitado a ellas. Por lo tanto, cualquier material o extracto de estas plantas o de cualquier otro material o extracto vegetal que contenga ferruginol en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, también se encuentra comprendida en dicha expresión. El término "ferruginol" se refiere a ferruginol tanto "natural" (aislado) como "sintético" (artificial). Se describe la síntesis del ferruginol en Org. Let. 3(11):1737-1740, 2001.
Aparte de los compuestos (puros) ácido carn�sico, 12-metil-éter de ácido carn�sico, ácido 7-oxocalitr�sico, totarol, 16-hidroxitotarol, metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico, 20-deoxo-carnosol, 7-metilrosmanol, sageona, 8,11-13abietatri�n-11,12,20-triol, ácido roilean�nico y ferruginol, resultan especialmente preferentes los materiales y extractos vegetales que contienen por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), todavía más preferentemente por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso) de estos compuestos, basado en el peso total del material/extracto vegetal.
Seg�n la presente invención, no sólo los diterpenos tric�clicos tal como se han definido anteriormente, sino también los materiales y extractos vegetales que los contienen en una cantidad de por lo menos 30% en peso (es decir, entre 30% y 100% en peso), preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en peso (es decir, entre 50% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 70% en peso (es decir, entre 70% y 100% en peso), más preferentemente en una cantidad de por lo menos 90% en peso (es decir, entre 90% y 100% en peso), basado en el peso total del material o extracto vegetal, as� como las composiciones dietéticas y farmacéuticas que contienen los mismos pueden utilizarse según se reivindica.
En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" también comprende el cotratamiento, as� como la prevención. La "prevención" puede ser la prevención de la primera aparición (prevención primaria) o la prevención de una reaparaci�n (prevención secundaria).
En el contexto de la presente invención, el término "trastorno" también comprende enfermedades.
Los medicamentos/composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con la neurotransmisi�n alterada comprenden antidepresivos, mejorantes del humor/vitalidad, aliviantes del estr�s, mejorantes del estado general, reductores de la ansiedad y reductores del comportamiento obsesivo-compulsivo, relajantes, mejorantes del sueño y/o aliviantes del insomnio. Todos mejoran, incrementan o apoyan la neurotransmisi�n fisiológica, especialmente en el sistema nervioso central, y por lo tanto alivian la disfunción mental.
Los antidepresivos son medicamentos/composiciones para el tratamiento de trastornos mentales, comportamentales y emocionales/afectivos, neur�ticos, neurodegenerativos, de alimentación y relacionados con el estr�s, tales como, por ejemplo, depresión unipolar, depresión bipolar, depresión aguda, depresión crónica, depresión subcr�nica, distimia, depresión postparto, disforia/síndrome premenstrual (SPM), síntomas depresivos climact�ricos, agresividad, trastornos por d�ficit de atención (TDA), trastornos de ansiedad social, trastornos afectivos estacionales, ansiedad (trastorno), tal como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), síndrome de fibromialgia, trastornos de estr�s post-traumático, trastornos de p�nico, trastornos obsesivo-compulsivos, síndrome de las piernas inquietas, nerviosismo, migra�a/cefales primarias y dolor en general, �mesis, bulimia, anorexia nerviosa, trastorno alimentario compulsivo, trastornos gastrointestinales, síndrome del agotamiento profesional e irritabilidad.
Los antidepresivos también pueden utilizarse para (la preparación de composiciones para) la prevención primaria y secundaria y/o el tratamiento de las alteraciones neurocognitivas. Además, también resultan eficaces en el tratamiento de síntomas depresivos u otros síntomas relacionados con alteraciones de la neurotransmisi�n que se producen como comorbilidad en enfermedades crónicas tales como enfermedades cardiovasculares, ictus, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras.
De esta manera, los diterpenos tric�clicos tal como se han definido anteriormente pueden utilizarse en general como antidepresivos para animales, incluyendo seres humanos, preferentemente seres humanos, animales de compa��a y animales de granja.
En una realización adicional de la presente invención, los diterpenos tric�clicos encuentran utilidad como mejorantes del humor en general, as� como para la preparación de composiciones para dicho uso. Las expresiones "mejorante del humor" o "refuerzo del bienestar emocional" o "mejorante de la vitalidad" se refieren a que el humor de una persona tratada con los mismos resulta mejorado, que se incrementa la autoestima y/o que se reducen los pensamientos y/o tensiones negativos. También significa que las emociones resultan equilibradas y/o que se mejora
o se mantiene el bienestar mental y la vitalidad, as� como que se reduce (ayuda a reducir) el riesgo de cambios de humor y que se conserve (se ayude a conservar) un humor positivo.
Los diterpenos tric�clicos tal como se han definido anteriormente pueden utilizarse en general como "reductores de la ansiedad" y/o "reductor del comportamiento obsesivo-compulsivo" para animales, incluyendo seres humanos, preferentemente seres humanos, animales de compa��a y animales de granja.
La expresión "reductor de la ansiedad" se refiere a que la tensión crónica y la preocupación y tensión ansiosas se alivian o se mitigan. El síndrome de hipervigilancia, incluyendo la inquietud, tensión muscular y problemas de sueño, se reducen o se alivian. Se reducen o se resuelven las fobias sociales y otras. En general, se percibe el entorno social como menos amenazador. La persona se encuentra emocionalmente relajada, experimenta comfort y disfruta de la compa��a y el contacto con otras personas.
Las expresiones "relajante", "mejorante del sueño" o "alivio del insomnio" se refieren a la mejora de la aparición del sueño y la ayuda a que la persona entre facilmente en el sueño, manteniendo un sueño sin interrupciones durante toda la noche. También se refiere a que las alteraciones del sueño asociadas al ritmo circadiano, debido a jet-lag o al trabajo por turnos, se corrigen y se anulan o se alivian los síntomas asociados a insomnio, es decir, alteraciones de la función cognitiva y la memoria, fatiga mental y física, y somnolencia, y se mejora la calidad de vida y energía vital globales.
Adem�s, los diterpenos tric�clicos resultan útiles para el tratamiento, la prevención y el alivio de los síntomas relacionados con el estr�s, para el tratamiento, la prevención y el alivio de síntomas relacionados con la sobrecarga de trabajo, el cansancio extremo y/o el agotamiento profesional, para el incremento de la resistencia o la tolerancia al estr�s y/o para favorecer y facilitar la relajación en individuos sanos normales, es decir, dichas composiciones presentan un efecto de "alivio del estr�s".
Una realización adicional de la presente invención se refiere a la utilización de los diterpenos tric�clicos como "mejorantes del estado general", es decir, medios para reducir la irritabilidad y el cansancio, para reducir o prevenir o aliviar la fatiga física y mental, y para incrementar la energía en términos más generales, especialmente para incrementar la producción de energía mental, en individuos enfermos o sanos normales. Además de para la mejora de la cognición en general, y especialmente para el mantenimiento o mejora de la atención y la concentración, de la memoria y de la capacidad para recordar, de la capacidad de aprendizaje, del procesamiento del lenguaje, de la resolución de problemas y del funcionamiento intelectual, para la mejora de la memoria a corto plazo, para incrementar el nivel de alerta mental, para mantener una función cognitiva equilibrada, para la regulaci�n del hambre y la saciedad, as� como para la regulaci�n de la actividad motora.
Usos veterinarios
Los animales de compa��a y de granja pueden encontrarse en condiciones de necesitar una neurotransmisi�n incrementada o mejorada. Los animales podrían mostrar reacciones comportamentales y/o fisiológicas adversas a situaciones de estr�s; los animales criados en ambientes de producción en masa, o que son transportados bajo condiciones desfavorables, pueden mostrar una caída de la cantidad o calidad de la carne o la leche; las aves estresadas pueden recurrir a estirar de plumas, a reducir la puesta de huevos y al canibalismo. Muchos animales pueden volverse agresivos o mostrar comportamientos estereotipados, ansiosos y obsesivo-compulsivos bajo condiciones de alojamiento o transporte adversas.
De esta manera, otro aspecto de la presente invención son los usos veterinarios de los diterpenos tric�clicos. En una realización preferente de la presente invención, los diterpenos tric�clicos se administran para evitar el estr�s en los animales de granja y cría de ganado de producción en masa, durante el transporte hasta el sacrificio y/o para evitar la pérdida de calidad de la carne de dichos animales de granja bajo dichas circunstancias. Los animales de granja preferentemente son aves de corral, vacas, ovejas, cabras y cerdos.
En otra realización preferente de la presente invención, los diterpenos tric�clicos se administran en las aves de corral para evitar el autodesplumado y el canibalismo, que resultan en, por ejemplo, la reducción de la calidad de la carne y de la producción de huevos.
Otro aspecto de la presente invención son los diterpenos tric�clicos utilizados para evitar y/o aliviar el estr�s en la acuicultura, en al que los animales son peces o crustáceos. En otra realización preferente de la presente invención, los diterpenos tric�clicos son utilizados como animales domésticos o de compa��a para la reducción del estr�s, la tensión y la agresividad, y el comportamiento compulsivo mostrado para condiciones estresantes, tales como la separación, el cambio o pérdida del propietario, durante la separación durante las vacaciones y la cría en los denominados "hoteles para animales" y la cría en albergues o refugios para animales.
Todav�a otro aspecto de la presente invención es la utilización de los diterpenos tric�clicos para prevenir/reducir los síntomas asociados a condiciones estresantes en animales utilizados en la industria peletera, preferentemente visones, zorrones y liebres.
La expresión "composiciones dietéticas" comprende cualquier tipo de alimento/pienso y bebidas (fortificadas), incluyendo también la nutrición clónica y también los complementos dietéticos. Las composiciones dietéticas según la presente invención pueden contener además hidrocoloides protectores, ligantes, agentes formadores de películas, agentes/materiales encapsuladores, materiales de pared/concha, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes activos en superficie, agentes solubilizadores (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, portadores, rellenos, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, adyuvantes de procesamiento (solventes), agentes de flujo, agentes enmascaradores del sabor, agentes de balance de densidad, agentes gelificantes, agentes formadores de gel, antioxidantes y antimicrobianos.
Aparte de un portador farmac�uticamente aceptable y por lo menos un diterpeno tric�clico tal como se ha definido anteriormente, las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener además aditivos y adyuvantes farmacéuticos convencionales, excipientes o diluyentes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, rellenos y similares. El material portador puede ser un material portador inerte orgánico o inorgánico adecuado para la administración oral/parenteral/inyectable.
Las composiciones dietéticas y farmacéuticas según la presente invención pueden encontrarse en cualquier forma gal�nica que resulte adecuada para administrar en el cuerpo animal, incluyendo el cuerpo humano, especialmente en cualquier forma que sea convencional para la administración oral, por ejemplo en forma sólida, tal como (aditivos/complementos para) alimentos o piensos, alimentos o premezclas de piensos, alimentos o piensos fortificados, tabletas, píldoras, gránulos, grageas, cápsulas y formulaciones efervescentes, tales como polvos y tabletas, o en forma líquida, tales como soluciones, emulsiones o suspensiones, tales como, por ejemplo, bebidas,
pastas y suspensiones aceitosas. Las pastas pueden utilizarse para rellenar cápsulas de cápsula dura o blanda. Son ejemplos para otras forams de aplicación, las formas para la administración transd�rmica, parenteral o inyectable. Las composiciones dietéticas y farmacéuticas pueden encontrarse en forma de formulaciones de liberación controlada (retardada).
Son ejemplos de alimentos fortificados, las barras de cereales, e �tems de panadería tales como tartas y galletas.
Las bebidas comprenden bebidas no alcohólicas y alcohólicas, as� como preparaciones líquidas que deben añadirse a agua de bebida y alimentos líquidos. Las bebidas no alcohólicas son, por ejemplo, refrescos, bebidas deportivas, zumos de frutas, limonadas, bebidas de agua (es decir, bebidas a base de agua con un bajo contenido calórico), tés y bebidas a base de leche. Los alimentos líquidos son, por ejemplo, sopas y productos lácteos (por ejempo bebidas de muesli).
Para el ser humano, una dosis diaria adecuada puede encontrarse comprendida entre 0,001 mg por kg de peso corporal y aproximadamente 20 mg por kg de peso corporal al día. Resulta más preferente una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal, y resulta especialmente preferente una dosis diaria de entre aproximadamente 0,05 y 5,0 mg por kg de peso corporal. La cantidad de un material vegetal o extracto vegetal que contiene dicho terpeno tric�clico tal como se ha definido anteriormente puede calcularse de acuerdo con lo anterior.
En las preparaciones de dosificación unitaria sólida para seres humanos, el diterpeno tric�clico se encuentra presente convenientemente en una cantidad comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg, preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg por cada unidad de dosificación.
En composiciones dietéticas, especialmente en alimentos y bebidas para seres humanos, el diterpeno tric�clico se encuentra presente convenientemente en una cantidad comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,0001 (1 mg/kg) y aproximadamente 5% en peso (50 g/kg), preferentemente entre aproximadamente 0,001% (10 mg/kg) y aproximadamente 1% en peso (10 g/kg), más preferentemente entre aproximadamente 0,01 (100 mg/kg) y aproximadamente 0,5% en peso (5 g/kg), basado en el peso total del alimento o bebida.
En alimentos y bebidas, en una realización preferente de la invención, la cantidad del diterpeno tric�clico se encuentra comprendida en el intervalo de entre 10 y 30 mg por cada ración, es decir, 120 mg por kg de alimento o bebida.
Para animales excluyendo seres humanos, una dosis diaria adecuada del diterpeno tric�clico puede encontrarse comprendida en el intervalo de entre 0,001 mg por kg de peso corporal y aproximadamente 1.000 mg por kg de peso corporal al día. Resulta más preferente una dosis diaria comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal, y resulta especialmente preferente una dosis diaria de entre aproximadamente 1 y 100 mg por kg de peso corporal.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
El ácido carn�sico utilizado en los experimentos descritos posteriormente se obtuvo de Fluorochem, Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, Reino Unido. El ácido 7-oxocalitr�sico se obtuvo de AnalytiCon Discovery GmbH, Hermannswerder Haus 17, 14473 Potsdam, Alemania, y el totarol, de Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA. El 16-hidroxitotarol y el metil-éster de ácido totarol-19carbox�lico se obtuvieron de MicroSource Discovery Systems Inc., 21 George Washington Plaza, Gaylordsville, CT 06755 USA.
Las actividades de los neurotransmisores monoamina, serotonina y dopamina, se encuentran regulados por su rápida incorporación y eliminación de las uniones sinápticas por proteínas de transporte de membrana plasm�tica. Los transportadores monoamina en las neuronas monoamin�rgicas centrales son responsables de la recuperación de hasta el 90% del neurotransmisor liberado y son dianas de alta afinidad para varios agentes psicoactivos tales como la cocaína, las anfetaminas y los antidepresivos. Estos agentes, mediante el bloqueo de los transportadores y en consecuencia la prevención de la incorporación neuronal, elevan los niveles de concentración extracelular de los neurotransmisores en los sistemas nerviosos central y periférico, contribuyendo a sus comportamientos sobre el comportamiento y el sistema nervioso autónomo. De esta manera, la inhibición de la incorporación de la serotonina y la dopamina por uno o más de los compuestos de interés se ilustra mediante los dos ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Inhibici�n de la incorporación de la serotonina por diterpenos tric�clicos y sus derivados de fórmula I.
Las células HEK-293 establemente expresantes del transportador de recaptaci�n de serotonina humana (TRSE_h) Las células se cultivaron rutinariamente en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Bioconcept) que contenía suero de feto bovino al 10%, penicilina, estreptomicina, L-glutamina y el antibiótico G418, y se subcultivaron tras tripsinizaci�n. El día del ensayo, las células de matraces confluentes al 80% fueron recolectadas mediante lavado suave con solución salina tamponada con fosfato (PBS) templada. A continuación, las células se lavaron una vez mediante centrifugaci�n y se resuspendieron en tampón de Krebs-Ringer bicarbonato (Sigma) suplementado con pargilina 35 mM, CaCl2 2,2 mM, ácido asc�rbico 1 mM y ácido N-2-hidroxietil-piperaz�n-N'-2-etanosulf�nico 5 mM (tampón denominado "Hepes") a una densidad de 10.000 células en 160 ml de tampón y se dividieron en alícuotas en placas de microtitulaci�n de 96 pocillos de polipropileno de fondo redondo (Corning) a razón de 10.000 células en cada pocillo. La incorporación de la serotonina en las células se determin� mediante la adición de serotonina marcada radioactivamente con [3H] (GE Healthcare) a una concentración de 20 nM e incubaci�n durante 40 minutos a 37�C bajo agitaci�n suave. Al final de este tiempo, se elimin� el marcaje no incorporado mediante filtración a través de placas GF/B Unifilter 96 (Perkin Elmer) utilizando un recolector celular Tomtec Mach III M. La serotonina incoporada y retenida sobre las placas e cuantific� mediante recuento de centelleo líquido con Microscint40/Topcount (Perkin-Elmer).
El efecto de los diterpenos tric�clicos indicado en la Tabla 1 y del compuesto de referencia, fluoxetina, sobre la incorporación de serotonina se determin� mediante su inclusión en el ensayo en un abanico de concentraciones (diterpenos tric�clicos: 0,003 a 100 mM; fluoxetina: 0,03 nM a 1 mM) durante 10 minutos antes y durante la adición de [3H]-serotonina. La incorporación de la serotonina por el transportador result� inhibida por los diterpenos tric�clicos de una manera dependiente de la dosis. Los valores de IC50 calculados para la inhibición de la incorporación de la serotonina por los diterpenos tric�clicos y de la fluoxetina, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Inhibición de la incorporación de serotonina en células HEK-293 transfectadas por diterpenos tric�clicos y del compuesto de referencia fluoxetina. Se muestran los resultados como medias � E.E.M., en caso de que se realizasen mediciones repetidas.
- Sustancia
- IC50 [mM] para la incorporación de serotonina tritiada
- �cido carn�sico
- 36,4 � 6,8 (n = 5)
- �cido 7-oxocalitr�sico
- 32,9 � 8,6 (n = 3)
- 16-Hidroxitotarol
- 7,4
- Metil-éster de ácido totarol-19-carbox�lico
- 7,2
- Totarol 20-Desoxo-carnosol
- 7,5 � 2,6 (n = 2) 4,2 � 0,2 (n = 2)
- 12-Metil-éter de ácido carn�sico
- 22,0 � 4,9 (n = 2)
- Fluoxetina
- 5 nM
Ejemplo 2
Inhibici�n de la incorporación de dopamina por ácido carn�sico
Antes del ensayo se sembraron en placa células CHO-Ki/DAT_h que expresaban el transportador de dopamina humano (DAT_h). Se incubaron células (2x105/ml) con ácido carn�sico y/o vehículo en tampón Tris-HEPES modificado, pH 7,1, a 25�C durante 20 minutos antes de la adición de [3H]dopamina 50 nM durante 10 minutos. Se determin� la señal específica en presencia de nomifensina 10 mM (inhibidor de la recaptaci�n de dopamina). A continuación se solubilizaron las células con tampón de lisis de SDS al 1%. Una reducción de la incorporación de [3H]-dopamina de 50 por ciento o más (� 50%) respecto a los controles de vehículo indicaba actividad de inhibición significativa. Los compuestos (nomifensina y ácido carn�sico) se cribaron a 10 concentraciones gradadas hasta 100 mM: 0,00316, 0,01, 0,0316, 0,1, 0,316, 1, 3,16, 10, 31,6 y 100 mM. Estas mismas concentraciones se aplicaron concurrentemente a un grupo separado de células y se evaluaron para posible citotoxicidad inducida por compuestos sólo en caso de observarse una inhibición significativa de la incorporación.
Tabla 2: Valores de IC50 medidos para la inhibición de la incorporación de dopamina en células CHO-Ki transfectadas por ácido carn�sico y el compuesto de referencia nomifensina.
- Compuesto
- IC50
- �cido carn�sico
- 15 mM
- Nomifensina
- 11 nM
Ejemplo 3
Inhibici�n de la monoamina oxidasa por diterpenos tric�clicos
Se utilizaron las aminas orgánicas p-tiramina o bencilamina como sustratos para los enzimas monoamina oxidasa A (MAO-A) y B (MAO-B), respectivamente. El H2O2 producido por esta reacción se cuantific� mediante la reacción con ácido van�lico, catalizada por peroxidasa de rábano picante (HRP).
Las reacciones se llevaron a cabo en placas de microtitulaci�n de poliestireno. Los enzimas MAO (concentración final: 2 U/ml) se mezclaron con p-tiramina (Sigma, concentración final: 0,5 mM) o bencilamina (Sigma, concentración final: 0,5 mM) según resultase apropiado, y la solución cromog�nica (que contenía ácido van�lico (Fluka), 4aminoantipirina (Fluka) y per�xidasa de rábano picante (Sigma), concentraciones finales de 0,25 mM, 0,125 mM y 1 U/ml, respectivamente) en tampón de fosfato pot�sico 0,2 M, pH 7,6. Se realizó un seguimiento de las reacciones en un lector de absorbancia de placas de microtitulaci�n, por ejemplo Spectramax M5 (Molecular Devices Corporation). Se realizaron las lecturas de absorbancia a 495 nm cada 15 segundos durante 40 minutos y se calcularon las velocidades de reacción iniciales mediante regresión lineal utilizando SOFTmaxPro (Molecular Devices Corporation).
El efecto de los diterpenos tric�clicos indicado en la Tabla 3 sobre los enzimas monoamina oxidasa se determin� mediante su inclusión en el ensayo en un intervalo de concentraciones de entre 0,03 y 100 mM durante 10 minutos antes y durante la incubaci�n con sustrato. Para determinar el efecto de los compuestos sobre la parte catalizada por HRP de la reacción, se sustituyó el enzima MAO por H2O2 (Molecular Probes, concentración final: 0,2 mM). Las reacciones que contenían MAO-A y MAO-B resultaron inhibidas por los diterpenos tric�clicos y sus derivados según la fórmula I de una manera dependiente de la dosis, mientras que la reacción de control no result� afectada. Los valores de IC50 medidos para la inhibición de la actividad de monoamina oxidasa por ácido carn�sico, 12-metil-éter de ácido carn�sico y 20-desoxo-carnosol se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Inhibición de MAO-A y MAO-B por diterpenos tric�clicos. Los resultados mostrados son medias � e.e.m.
- Sustancia
- IC50 [mM] para la inhibición de MAO-A IC50 [mM] para la inhibición de MAO-B
- �cido carn�sico 20-Desoxo-carnosol
- 4,4 � 0,3 (n = 3) 4,3 � 1,1 (n = 2) 8,6 � 0,6 (n = 3) 27,0 � 7,3 (n = 2)
- 12-Metil-éter de ácido carn�sico
- 40,6 � 0,25 (n = 2) 83,1 � 6,8 (n = 2)
Ejemplo 4
Ensayo de natación de Porsolt
El ensayo de natación forzada (ENT) fue publicado por primera vez en 1977 para el cribado de compuestos de tipo antidepresivo en ratas (Porsolt et al., Nature 266:730-732, 1977) y posteriormente modificado para el ensayo en ratones (Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodynamie 229:327-336). Se demostr� "desesperación aprendida", en la que, al ser forzados a nadar en un cilindro de agua del que no había escapatoria, las ratas o ratones inicialmente mostraban una actividad vigorosa orientada a escapar pero finalmente sólo realizaban los movimientos mínimos necesarios para mantener la cabeza sobre el agua. Se demostr� que este ensayo era sensible a un abanico de fármacos de actividad terapéutica conocida contra la depresión, algunos de los cuales no habían demostrado eficacia en los modelos de comportamiento existentes.
�cido carn�sico
Se introdujeron ratones individualmente en cilindros (altura: 24,5 cm, diámetro interno: 19,5 cm) que contenían 13,5 cm de profundidad de agua (22 � 0,5�C) durante un periodo de 6 minutos, analizando los parámetros de comportamiento de interés durante los 4 minutos finales del ensayo, ya que los primeros 2 minutos incluían actividad vigorosa.
Se introdujeron seis cilindros en una caja de metacrilato, permitiendo de esta manera el ensayo simultáneo de seis ratones.
El seguimiento automático de los ensayos de natación result� posible gracias a la utilización del software VideoMot2 (TSE Technical and Scientific Equipment GmbH, Bad Homburg, Alemania). Todos los experimentos se observaron mediante una cámara de CCD en blanco y negro. El ensayo: los umbrales de locomoción y parada:inicio, determinados mediante la fijación de parámetros en el programa inform�tico, determinan el número de p�xels que deben cambiar para que se registre un movimiento, permitiendo que el software determine si un ratón se encuentra
nadando o en reposo. Entre los parámetros que se registraron automáticamente se incluían: tiempo de descanso y tiempo de locomoción (ms), % de descanso y % de locomoción, distancia recorrida (cm), velocidad de desplazamiento (cm/s) y número de paradas.
Se evalu� el ácido carn�sico a dosis de 10, 20 y 30 mg/kg (i.p., 30 minutos antes del ensayo) y a 200 mg/kg (p.o., 24, 5 y 1 h antes del ensayo) y se compar� con un grupo de control de vehículo y dos compuestos de referencia: el inhibidor selectivo de recaptaci�n de serotonina (SSRI), la fluoxetina (10 mg/kg) y el antidepresivo tric�clico imipramina (32 mg/kg). Los datos se analizaron mediante la comparación de los grupos tratados con el grupo de control no tratado utilizando el ensayo PLSD de Fisher (StatView, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Resultados
Tabla 4: Efectos del ácido carn�sico, la fluoxetina y la imipramina en el ENF con ratones, tras la administración i.p. (30 min) o p.o. (-24, -5, -1 h). Se muestra la duración de la inmovilidad en % de cambio respecto al control, en la que *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (PLSD de Fisher).
- Tratamiento
- Duración de la inmovilidad (% de cambio respecto al control)
- �cido carn�sico ácido carn�sico ácido carn�sico Fluoxetina imipramina
- 10 mg/kg 20 mg/kg 30 mg/kg 10 mg/kg 32 mg/kg i.p., -30 min i.p., -30 min i.p., -30 min i.p., -30 min i.p., -30 min -29 % * -30 % * -29 % * -41 % ** -61 % ***
- �cido carn�sico
- 200 mg/kg p.o., -24, -5, -1 h -38 % **
- imipramina
- 32 mg/kg p.o., -24, -5, -1 h -56 % ***
De esta manera, todas las dosis de ácido carn�sico sometidas a ensayo en el FST, tras la administración tanto i.p. como p.o., redujeron significativamente el comportamiento de inmovilidad en un grado comparable al de ambos compuestos de referencia, indicando de esta manera una actividad de tipo antidepresivo.
Ejemplo 5
Ensayo de enterramiento de canicas
Se demostr� comportamiento "de enterramiento defensivo" en ratas que enterraban objetos nocivos, tales como surtidores para beber llenos con un líquido de sabor desagradable (Wilkie et al., J. Exp. Anal. Behav. 31:299-306, 1979) o bastones eléctricos (Pinel et al., J. Comp. Phys. Physchol. 92: 708-712, 1978). Se dise�� el ensayo de enterramiento de canicas como modificación de dicho ensayo. Poling et al. J. Exp. Anal. of Behav. 35:31-44, 1981, expusieron ratas a jaulas individuales, conteniendo cada una 25 canicas, diariamente durante 10 � 21 días consecutivos. Se realizó un recuento del número de canicas enterradas, cada día del periodo de 10 días (d) o de 24 horas (h) tras la exposición durante 21 d. Los autores informaron de que el enterramiento de las canicas no estaba determinado por la novedad o a cualesquiera estímulos nocivos.
Se ha informado de que el comportamiento de enterramiento de canicas en ratones es sensible a un abanico de tranquilizantes menores (por ejemplo diazepam) y mayores (por ejemplo haloperidol) (Broekkamp et al., Eur. J. Pharma. 126:223-229, 1986), además de los SSRI (por ejemplo la fluvoxamina, la fluoxetina y el citalopram), a antidepresivos tric�clicos (por ejemplo la imipramina y la desipramina) y a inhibidores selectivos de recaptaci�n de noradrenalina (por ejemplo la reboxetina), a dosis que no inducen la sedación. El modelo podría reflejar un comportamiento de tipo ansioso u obsesivo-compulsivo (ver De Boer et al., Eur. J. Pharmacol. 463:145-161, 2003).
El método aplicado en la presente memoria siguió lo descrito por Broekkamp et al., supra. Se introdujeron ratones (n=15 en cada grupo de tratamiento) individualmente en jaulas de plástico transparente (33x21x18 cm) con 5 cm de serrín sobre el suelo y 25 canicas (diámetro de 1 cm) agrupadas en el centro de la jaula. Una segunda jaula invertida sirvió de tapa. Se realizó un recuento del número de canicas cubiertas con serrín (como mínimo a dos tercios) al final del periodo de ensayo de 30 minutos. Los ensayos fueron realizados por investigadores ciegos al protocolo de tratamiento farmacol�gico.
Antes de los ensayos, todas las jaulas de ensayo y las canicas fueron "impregnadas" dejando 10 ratones no expuestos en cada jaula durante 15 minutos.
Se administr� ácido carn�sico (3, 10 y 30 mg/kg) y 20-desoxi-carnosol (30, 100 y 200 mg/kg) intraperitonealmente (i.p.) 30 minutos antes del ensayo y se compar� con un grupo de control de vehículo. La fluoxetina (32 mg/kg) y la venlafaxina (16 mg/kg; inhibidor selectivo de recaptaci�n de serotonina/noradrenalina), administradas bajo las mismas condiciones experimentales, fueron utilizadas como sustancias de referencia.
Se analizaron los datos mediante comparación de los grupos tratados con control de vehículo utilizando ensayos t 5 de Student no apareados.
Resultados
Tabla 5: Efectos del ácido carn�sico y la fluoxetina en el ensayo de enterramiento de canicas en el ratón, tras la 10 administración i.p. aguda. Se muestra el número de canicas enterradas como % de cambio respecto al control, en el que NS=no significativo, ***p<0,001 (prueba t de Student).
- �cido carn�sico (mg/kg)
- NÚMERO DE CANICAS CUBIERTAS DE SERRÍN
- i.p., -30 min
- Media � e.e.m. valor de p % de cambio respecto al control
- Veh�culo 3 10 30
- 23,7 � 0,5 21,9 � 1,3 (NS) 22,7 � 0,5 (NS) 8,7 � 2,9 (***) -0,2071 0,1413 <0,0001 --8% -4% -63%
- FLUOXETINA 32 mg/kg i.p. -30 min
- 0.0 � 0.0 (***) <0.0001 -100%
La dosis más alta de ácido carn�sico sometida a ensayo (30 mg/kg) redujo clara y significativamente el 15 comportamiento de enterramiento de canicas de una manera similar a la SSRI fluoxetina, indicando de esta manera actividad de tipo ansiol�tico.
Tabla 6: Efectos del 20-desoxi-carnosol y de la fluoxetina en el ensayo de enterramiento de canicas en el ratón, tras la administración i.p. aguda. Se muestra el número de canicas enterradas como % de cambio respecto al control, en 20 el que *p<0,05, ***p<0,001 (prueba t de Student).
20-Desoxo-carnosol (mg/kg)
NÚMERO DE CANICAS CUBIERTAS DE SERRÍN % de cambio i.p., -30 min Media � e.e.m.
valor de p
respecto al control Vehículo
21,9 � 0,8
- -
- -
- 30
16,7 � 2,2*
0,0329
- -
- 24% 100
9,7 � 2,3 ***
<0,0001
- -
- 56% 200
8,8 � 2,4 ***
<0,0001
- -
- 60% FLUOXETINA 32 mg/kg
0,0 ***
<0,0001
- -
- 100% i.p., -30 min VENLAFAXINA 16 mg/kg
8,7 � 2,2***
<0,0001
- -
- 60% i.p., -30min
El 20-desoxi-carnosol redujo significativamente y de manera dependiente de la dosis el comportamiento de enterramiento de canicas de una manera similar a la SSRI fluoxetina y en el mismo grado que el inhibidor selectivo
25 de recaptaci�n de serotonina/noradrenalina llamado venlafaxina, indicando de esta manera actividad de tipo ansiol�tico.
Ejemplo 6
30 Efecto del ácido carn�sico en el ensayo de caja de luz-oscuridad con ratones tras la administración con sonda oral subcr�nica
El método, que detecta la actividad ansiol�tica, sigue lo descrito por Crawley, Pharmacol. Biochem. Behav. 15:695699, 1981. Los ansiol�ticos incrementan el tiempo dedicado en el comportamiento con luz.
35 Se introdujeron animales en el comportamiento con luz de una caja de 2 compartimientos con una mitad iluminada y abierta (25 x 27 x 27 cm) y la otra mitad a oscuras y cerrada (20 x 27 x 27 cm). Se registr� el tiempo que pasaban en cada compartimiento, as� como el número de veces en que el animal cruzaba de un lado a otro durante un ensayo de 3 minutos. Se estudiaron 15 ratones en cada grupo. El ensayo realizado se realizó bajo condiciones ciegas.
Se evalu� el ácido carn�sico a 3 dosis (100, 200 y 400 mg/kg PC), administrados mediante sonda oral (p.o.) 24, 5 y 1 hora antes del ensayo y se compararon con un grupo de control de vehículo (aceite de maíz). El ácido carn�sico se disolvió en aceite de maíz ("vehículo"). El clobazam (32 mg/kg p.o.) administrado 1 hora antes del ensayo se
5 utilizó como sustancia de referencia. Los ratones en este grupo recibieron administraciones adicionales de vehículo a las 24 y 5 horas antes del ensayo con el fin de mantener las condiciones experimentales de ciego.
Tabla 7 Efectos del ácido carn�sico y el clobazam sobre el comportamiento en un ensayo de caja de luz-oscuridad con ratones, tras la administración p.o. subcr�nica. Se muestra el tiempo que pasaron en el compartimiento con luz y el número de cruces como % de cambio respecto al control, en el que NS=no significativo, *p<0,05, **p<0,01 (prueba
10 t de Student).
- TRATAMIENTO (mg/kg) p.o. -24,-5, -1 h
- TIEMPO PASADO EN EL COMPARTIMIENTO CON LUZ % de cambio respecto al control NÚMERO DE CRUCES % de cambio respecto al control
- �cido carn�sico (100)
- +19% NS +17% NS
- �cido carn�sico (200)
- +10% NS -21% NS
- �cido carn�sico (400)
- +38% * +23% NS
- Clobazam (32; -1 h)
- +43 % ** +56% *
El ácido carn�sico (100, 200 y 400 mg/kg) increment� globalmente el tiempo que pasaban en el compartimiento con luz, en comparación con el control de vehículo (+19%, +10% y +38%, respectivamente) en grado significativamente, 15 al igual que 400 mg/kg (p<0,05). No afect� al número de cruces.
Ejemplo 7
Preparaci�n de una cápsula de gelatina blanda
Se prepar� una cápsula de gelatina blanda (500 mg) que comprendía los ingredientes siguientes:
- Ingrediente
- Cantidad en cada cápsula
- �cido carn�sico
- 200 mg
- Lecitina
- 50 mg
- Aceite de soja
- 250 mg
Pueden administrarse dos cápsulas al día durante 3 meses en un adulto humano para el tratamiento de la distimia 25 crónica leve.
Ejemplo 8
Preparaci�n de una cápsula de gelatina blanda
Se prepar� una cápsula de gelatina blanda (600 mg) que comprendía los ingredientes siguientes:
- Ingrediente
- Cantidad en cada cápsula
- �cido carn�sico
- 200 mg
- Aceite de onagra
- 300 mg
- Vitamina B6
- 100 mg
Debe ingerirse una cápsula al día, preferentemente en la segunda mitad del ciclo menstrual, durante 14 días para el 35 tratamiento del síndrome premenstrual y el trastorno disf�rico premenstrual.
Ejemplo 9
Preparaci�n de una tableta
Se prepar� una tableta de 400 mg que comprendía los ingredientes siguientes: Para un bienestar general, vigorizaci�n y alivio del estr�s, se ingiere una tableta dos veces al día durante 3 meses. Ejemplo 10 Preparación de un refresco saborizado instantáneo
- Ingrediente
- Cantidad en cada tableta
- �cido carn�sico
- 100 mg
- Extracto estandarizado de flor de la pasión
- 150 mg
- Extracto de t� verde, por ejemplo TEAVIGO� de DSM Nutritional Products,
- 150 mg
- Ingrediente ácido carn�sico
- Cantidad [g] 0,9
- Sacarosa, polvos finos
- 922,7
- �cido asc�rbico, polvos finos ácido cítrico, polvos anhidros
- 2,0 55,0
- Saborizante de limón
- 8,0
- Citrato tris�dico, polvos anhidros
- 6,0
- Fosfato tric�lcico �-Caroteno, CWS al 1% de DNP AG, Kaiseraugst, Suiza
- 5,0 0.4
- Cantidad total
- 1000
Se mezclaron todos los ingredientes y se tamizaron por un tamiz de 500 !m. Los polvos resultantes se introdujeron
10 en un recipiente apropiado y se mezclaron en un mezclador tubular durante como mínimo 20 minutos. Para la preparación de la bebida, se enrasaron 125 g de la mezcla de polvos obtenida a un litro de bebida con agua. El refresco listo para beber contenía aproximadamente 30 mg de ácido carn�sico por ración (250 ml). Como fortificante y para el bienestar general deben beberse 2 raciones cada día (240 ml).
15 Ejemplo 11
Preparaci�n de una barrita fortificada de cereales no horneados
- Ingrediente
- Cantidad [g]
- �cido carn�sico
- 0,95
- Az�car Agua
- 114,55 54,0
- Sal
- 1,5
- Jarabe de glucosa
- 130,0
- Jarabe de azúcar invertido
- 95,0
- Jarabe de sorbitol
- 35,0
- Grasa de palmiste
- 60,0
- Grasa de panadería Lecitina
- 40,0 1,5
- Aceite de palma endurecido
- 2,5
- Manzana seca y cortada
- 63,0
- Copos de maíz
- 100,0
- Arroz inflado
- 120,0
- Trigo inflado
- 90,0
- Avellana tostada
- 40,0
- Leche desnatada en polvo
- 45,0
- Saborizante de manzana 74863-33
- 2,0
- �cido cítrico
- 5,0
- Cantidad total
- 1000
20 Se premezcl� el ácido carn�sico con leche desnatada en polvo y se introdujo en un mezclador de taza planetario. Se añadieron copos de maíz y arroz inflado y el total se mezcl� suavemente. A continuación, se añadieron las manzanas secas y cortadas. En un primer recipiente de cocción se mezclaron azúcar, agua y sal en las cantidades indicadas anteriormente (solución 1). En un segundo recipiente de cocción se mezclaron glucosa, azúcar invertido y jarabe de sorbitol en las cantidades indicadas anteriormente (solución 2). Una mezcla de grasa de panadería, grasa de palmiste, lecitina y emulsionante era la fase grasa. Se calentó la solución 1 a 110�C. La solución 2 se calentó a 113�C y después se enfri� en un baño de agua fría. A continuación se agruparon las soluciones 1 y 2.
Se fundió la fase grasas a 75�C en un baño de agua. La fase grasa se a�adi� a la mezcla agrupada de soluciones 1
5 y 2. Se añadieron saborizante de manzana y ácido cítrico a la mezcla líquida de azúcar-grasa. Se a�adi� la masa líquida a los ingredientes secos y se mezcl� bien en el mezclador de taza planetario. Sobre una placa de mármol se lamin� al grosor deseado. Se enfri� la masa hasta la temperatura ambiente y se cort� en trozos. La barra de cereales no horneados contenía aproximadamente 25 mg de ácido carn�sico por ración (30 g). Para el bienestar general y efecto vigorizante deben ingerirse 1 � 2 barritas de cereales cada día.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Utilización de un diterpeno tric�clico seleccionado de entre el grupo que consiste de ácido carn�sico, 12metil-éter de ácido carn�sico, ácido 7-oxocalitr�sico, totarol, 16-hidroxitotarol, metil-éster de ácido totarol-195 carbox�lico, 20-desoxo-carnosol, 7-metil-rosmanol, sageona, 8,11,13-abietatri�n-11,12,20-triol, ácido royle�nico y ferruginol, en la preparación de un medicamento para la utilización como antidepresivo, mejorante del humor/vitalidad, aliviante del estr�s, mejorante del estado general, reductor de la ansiedad, reductor del comportamiento obsesivo-compulsivo, relajante, mejorante del sueño y/o aliviante del insomnio.
- 10 2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el diterpeno tric�clico es ácido carn�sico, ácido 7oxocalitr�sico � 20-desoxo-carnosol.
- 3. Utilización según la reivindicación 1 � 2, en la que la utilización es en el ser humano.
- 15 4. Utilización según la reivindicación 1 � 2, en la que la utilización es en animales domésticos y de compa��a,
o en animales de granja. - 5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el diterpeno tric�clico se presenta en un alimento, pienso, bebida o complemento dietético.
- 6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el diterpeno tric�clico se presenta en forma de un alimento, tal como productos lácteos (yogures), en forma de alimentos fortificados, tales como barras de cereales e �tems de panadería tales como tartas y galletas, en forma de complementos dietéticos, tales como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas y formulaciones efervescentes, en forma de bebidas no alcohólicas, tales como25 bebidas refrescantes, bebidas deportivas, zumos de frutas, gaseosas, bebidas de agua, tés y bebidas a base de leche, en forma de alimento líquido, tal como sopas y productos lácteos (bebidas de muesli).
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EP3223631A4 (en) * | 2014-11-26 | 2018-07-18 | The Coca-Cola Company | Novel diterpene glycoside, compositions and purification methods |
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Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100372783B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2003-02-15 | 주식회사 태평양 | 항스트레스 효과를 갖는 기능성 다류 조성물 |
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US6579543B1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-06-17 | Jackie H. McClung | Composition for topical application to skin |
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CN1304022C (zh) * | 2002-09-01 | 2007-03-14 | 黄跃东 | 一种治疗抑郁症的药物 |
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