JP2010508013A - グリセロールから1,3−プロパンジオールを高収量で生物学的に製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、代謝的に操作されたクロストリジウムにより、グリセロールを1,3−プロパンジオールへ高収量で生物変換する方法を含む。
1,3−プロパンジオールはポリエステル繊維の生産に用いられるモノマーであり、ポリウレタンおよび環状化合物の生産に有用である可能性もある。
i)それぞれptbおよびbuk遺伝子によりコードされているホスホトランスブチリラーゼおよび酪酸キナーゼによって酪酸へ変換可能であるか、または
ii)adhEによりコードされている二機能性アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼによってブタノールへ還元可能である、
中間生成物ブチリル−CoAへの変換も可能である。
i)酪酸の生産を回避するために酪酸キナーゼをコードする遺伝子(buk)またはホスホトランスブチリラーゼをコードする遺伝子(ptb)、
ii)所望により、乳酸の生産を回避するために乳酸デヒドロゲナーゼをコードする(ldh)遺伝子の全て、
iii)所望により、アルコールの形成を回避するために二機能性アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼ(adhE)をコードする遺伝子
を削除することにより、1,3−プロパンジオールを高収量で産生するように遺伝的に改変される。
i)所望により、乳酸の生産を回避するために乳酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子(ldh)の全て、
ii)所望により、アルコールの生成を回避するために二機能性アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子(adhE)
を削除することによって達成される。
i)所望により、乳酸の生産を回避するために乳酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子(ldh)の全て、
ii)所望により、アルコールの生成を回避するために二機能性アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードする残りの遺伝子(adhE)の全て
を削除することによって達成される。
・遺伝子への、この遺伝子の発現レベルまたはコードされているタンパク質の活性レベルを低下させる変異の導入
・その遺伝子の天然プロモーターの、低い発現をもたらす低強度プロモーターとの置換
・対応するメッセンジャーRNAまたはタンパク質を脱安定化する要素の使用
・発現が必要なければ、その遺伝子の欠失
がある。
ブチリル−CoAから酪酸への変換を遮断し、
この株においてグリセロールから1,3−プロパンジオールの生産を可能とする
目的で、酪酸の形成に関与する酵素、特にホスホトランスブチリラーゼ(ptb)または酪酸キナーゼ(buk)をコードする少なくとも1つの遺伝子を、B−12非依存性1,3−プロパンジオール経路に関与する酵素をコードする1つの異種遺伝子で置換することによって1,3−プロパンジオールを生産するように遺伝的に改変される。染色体へのオペロンの挿入およびこれらの遺伝子の削除は、最近、特許出願PCT/EP2006/066997に記載された方法を用いて行うことができる。
アセチル−CoAからエタノールへの変換の低下、および
グリセロールからの1,3−プロパンジオールの生産
をもたらす。
(a)発酵工程として、クロストリジウム株をグリセロールと接触させ、それにより1,3−プロパンジオールを生産すること、
(b)1,3−プロパンジオールおよび所望によりグリセロール代謝の単一の酸化生成物を、蒸留によって単離すること
を含んでなる、1,3−プロパンジオールを高収量で発酵製造する方法が提供される。この発酵は一般に、少なくともグリセロールおよび必要であれば代謝産物の生産に必要な補助基質を含有する、用いる細菌に適合した既知の定義された組成の無機培養培地の入った発酵槽で行われる。
1,3−プロパンジオールを生産するが、酪酸およびブタノールを生産することができない組換えクロストリジウム・アセトブチリカム:C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515ΔuppΔbuk::PDOの構築
遺伝的に操作可能であり、ブタノールおよびアセトンを生産することができない株を得るために、本発明者らはまず、i)グルコースMS培地で20回の継代培養を行い、寒天プレート(Sabathe et al (2003)が記載しているようにデンプン(2%)およびグルコース(0.2%)を含有する)上でデンプン加水分解の小さなハローを生じるクローンを選択してC.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515Δupp株を同定することで、C.アセトブチリカムΔcac1515Δupp株(特許出願PCT/EP2006/066997に記載)からpSOL1メガプラスミドを救済した。buk遺伝子を削除し、C.ブチリカム由来の1,3−プロパンジオールオペロンを導入するために、Croux & Soucaille (2006)が特許出願PCT/EP2006/066997に記載している相同組換え戦略を用いる。pCons::uppベクターにおいてC.ブチリカム由来の1,3−プロパンジオールを組み込むbuk削除カセットは次のようにして構築した。
酪酸、アセトンおよび乳酸を生産することができない株:C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515ΔuppΔbuk::PDOΔldhの構築
ldh遺伝子を削除するために、Croux & Soucaille (2006)が特許出願PCT/EP2006/066997に記載している相同組換え戦略を用いる。この戦略によって、関連する遺伝子の大部分が削除されるとともにエリスロマイシン耐性カセットの挿入が可能となる。pCons::uppにおけるldh削除カセットは次のようにして構築した。
低水素生産株:C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515ΔuppΔbuk::PDOΔldhΔhydAの構築
hydA遺伝子を削除するために、Croux & Soucaille (2006)が特許出願PCT/EP2006/066997に記載している相同組換え戦略を用いる。この戦略によって、関連する遺伝子の大部分が削除されるとともにエリスロマイシン耐性カセットの挿入が可能となる。pCons::uppにおけるhydA削除カセットは次のようにして構築した。
1,3−プロパンジオール経路のフラックスが増強された株:C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515ΔuppΔbuk::PDOΔldh pSPD5の構築
より高いフラックスでグリセロールを1,3−プロパンジオールと酢酸へ変換する株を構築するために、本発明者らはオペロンとしてC.ブチリカム由来のB12非依存性1,3−プロパンジオール経路を発現するpSPD5プラスミド(特許出願WO01/04324に記載)を導入する。このpSPD5プラスミドを用い、エレクトロポレーションにより、C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac15ΔuppΔbuk:PDOΔldh株を形質転換した。ペトリプレート(RCGA)上でエリスロマイシン(40μg/ml)に耐性のあるクローンを選択した後、1つのコロニーを、エリスロマイシン40μg/mlを含むグリセロール液体合成培地で24時間培養し、pSPD5プラスミドの抽出に用い、その制限プロフィールにより特性決定した。
1,3−プロパンジオールとアセトンを生産する株:C.アセトブチリカムΔpSOL1Δcac1515ΔuppΔbuk::PDOΔldh pSOS95thlの構築
酢酸をアセトンへ変換する株を構築するために、合成アセトンオペロンを発現するpSOS 95 thlプラスミドを構築した。この目的で、チオラーゼをコードするthl遺伝子(C.アセトブチリカム由来)を、合成オペロンとしてctfAB遺伝子とadc遺伝子を既に発現するpSOS95ベクター(genbank受託番号AY187686)のBamHI部位に導入した。このthl遺伝子を、鋳型としてのC.アセトブチリカム由来の全DNAと2つの特異的オリゴヌクレオチド対とともにPwoポリメラーゼを用いてPCR増幅した。プライマー対THL 1−THL 2を用い、1.2kbpのDNA断片を得、BamHIおよびBglIIで消化し、それぞれプライマーTHL 1およびTHL 2によって2つの制限部位が導入された。BamhIで消化したpSOS95と連結した後、pSOS95−thlプラスミドを得た。
1,3−プロパンジオール生産株のバッチ発酵
株をまず、嫌気性フラスコ培養のSoni et al (Soni et al, 1986, Appl. Microbiol. Biotechnol. 32:120-128)が記載している合成培地に2.5g/lの酢酸アンモニウムを添加し、グルコースをグリセロールに置き換えたものにて分析した。35℃での一晩培養物を用い、30ml培養物をOD600が0.05となるまで接種した。培養物を35℃で3日間インキュベートした後、グリセロール、有機酸および1,3−プロパンジオールを、分離にBiorad HPX 97Hカラム、検出に屈折計を用い、HPLCにより分析した。
1,3−プロパンジオールおよび酢酸生産株の連続発酵
Gonzalez-Pajuelo M, Meynial-Salles I, Mendes F, Andrade JC, Vasconcelos I, Soucaille P.
Metabolic engineering of Clostridium acetobutylicum for the industrial production of 1,3-propanediol from glycerol.
Metab Eng. 2005,;7:329-36..
Green EM, Boynton ZL, Harris LM, Rudolph FB, Papoutsakis ET, Bennett GN.
Genetic manipulation of acid formation pathways by gene inactivation in Clostridium acetobutylicum ATCC 824.
Microbiology. 1996,142 :2079-86.
Soni B. K., Soucaille P. Goma G.
Continuous acetone butanol fermentation : influence of vitamins on the metabolic activity of Clostridium acetobutylicum.
Appl. Microbiol. Biotechnol. 1987. 27 : 1-5.
Claims (32)
- 1,3−プロパンジオールの嫌気的製造のための方法であって、
酪酸、乳酸、ブタノールおよびエタノールからなる群から選択されるグリセロール代謝の他の生成物を実質的に生産しないクロストリジウム株を、炭素源としてグリセロールを含んでなる適切な培養培地で培養すること、および1,3−プロパンジオールを回収することによる、方法。 - 1,3−プロパンジオールがグリセロール代謝の単一の酸化生成物とともに生産される、請求項1に記載の方法。
- グリセロール代謝の単一の酸化生成物が、酢酸、アセトンまたは二酸化炭素からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- クロストリジウム株が、グリセロールから1,3−プロパンジオールと酢酸のみを生産するものである、請求項3に記載の方法。
- クロストリジウム株が、グリセロールからの1,3−プロパンジオール以外の代謝産物の生産(この生合成経路はNADHまたはNADPHを消費する)を制限するように改変されたものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記代謝産物の生産に関与する酵素をコードする少なくとも1つの遺伝子が削除されている、請求項5に記載の方法。
- 前記遺伝子が、酪酸、乳酸、ブタノールおよびエタノールからなる群から選択される代謝産物の生産に関与する酵素をコードするものである、請求項6に記載の方法。
- クロストリジウム株が、1,3−プロパンジオールの生産のための機能的内因性遺伝子を含むものである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- クロストリジウムが、酪酸の形成に関与する下記:
・ホスホトランスブチリラーゼをコードするptb
・酪酸キナーゼをコードするbuk
から選択される少なくとも1つの遺伝子を与えるものであり、それが削除されている、請求項8に記載の方法。 - 乳酸デヒドロゲナーゼをコードする全てのldh遺伝子が削除されている、請求項8に記載の方法。
- アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードする全てのadhE遺伝子が削除されている、請求項9または10に記載の方法。
- クロストリジウム株がC.ブチリカムおよびC.パスツリアナムからなる群から選択される、請求項8〜11のいずれか一項に記載の方法。
- クロストリジウム株が、B−12非依存性1,3−プロパンジオール経路に関与する酵素をコードする少なくとも1つの異種遺伝子を導入することによって、1,3−プロパンジオールを生産するように改変されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記株が、B12非依存性1,3−プロパンジオール経路に関与する酵素をコードするクロストリジウム・ブチリカムのオペロンを導入することによって改変されている、請求項13に記載の方法。
- 改変前のクロストリジウム株が酪酸を生産することができるものであり、酪酸の形成に関与する酵素をコードする少なくとも1つの遺伝子を置換するために少なくとも1つの前記異種遺伝子が導入される、請求項13または14に記載の方法。
- 酪酸の形成に関与する酵素をコードする遺伝子が、
・ホスホトランスブチリラーゼをコードするptb
・酪酸キナーゼをコードするbuk
から選択される、請求項15に記載の方法。 - 乳酸デヒドロゲナーゼをコードする全てのldh遺伝子が削除されている、請求項16に記載の方法。
- アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードする全てのadhE遺伝子が削除されている、請求項16または17に記載の方法。
- クロストリジウム株が、C.アセトブチリカム、C.ベイジェリンキ、C.サッカロペルブチルアセトニカム、C.サッカロブチリカム、C.ブチリカムまたはC.セルロリチカムからなる群から選択される、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 改変前のクロストリジウム株がエタノールを生産することができるものであり、エタノールの形成に関与する酵素をコードする少なくとも1つの遺伝子を置換するために少なくとも1つの前記異種遺伝子が導入される、請求項13または14に記載の方法。
- エタノールの形成に関与する酵素をコードする遺伝子が、アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードするadhE遺伝子から選択される、請求項20に記載の方法。
- 乳酸デヒドロゲナーゼをコードする全てのldh遺伝子が削除されている、請求項21に記載の方法。
- アルデヒド−アルコールデヒドロゲナーゼをコードする残りの全てのadhE遺伝子が削除されている、請求項21または22に記載の方法。
- クロストリジウム株が、クロストリジウム・サーモセラム、クロストリジウム・サッカロリチカム(現サーモアナエロバクター・サッカロリチカム)、クロストリジウム・サーモスルフロゲネス(現サーモアナエロバクター・サーモスルフリゲネス)またはクロストリジウム・サーモヒドロスルフリカム(現サーモアナエロバクター・エタノリカス)からなる群から選択される、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 水素フラックスが低減され、その還元力が1,3プロパンジオールの生産にふり向けられる、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- hydA遺伝子が減弱されている、請求項25に記載の方法。
- 微生物が、酢酸をアセトンへ変換するように改変されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- アセトンの形成に関与する酵素をコードする遺伝子が外因性であり、クロストリジウム株に導入されている、請求項27に記載の方法。
- ・1,3プロパンジオールを生産する微生物を発酵させる工程、
・1,3プロパンジオールおよび所望によりグリセロール代謝の単一の酸化生成物を、蒸留により単離する工程
を含んでなる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の1,3プロパンジオールの発酵製造のための方法。 - 培養が連続的である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 培養がバッチでなされる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれか一項において定義されている、微生物。
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