JP2009545534A - 多機能生物活性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物活性化合物を、それを必要としている患者に投与するための新規アプローチの化合物、組成物、方法、および適用に関する。
放射線療法および化学療法は、悪性疾患に対する十分に確立された治療方法である。急速に成長し、分裂する細胞は、放射線および細胞毒性物質の影響を最も受けやすい。影響を受けるものの中には、腫瘍細胞や、毛および腸細胞、ならびに造血系および免疫系の細胞を含む正常細胞がある。放射線および細胞毒性物質による造血系および免疫系の正常細胞への損傷は生命を脅かす結果を招くことが多く、全治療用量を投与する能力を制限する。
X-Glu-Trp-Y
式中、Xは水素、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、N-バリン、プロリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、D-アラニン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-バリン、D-N-バリン、D-プロリン、D-チロシン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、γ-アミノ酪酸またはξ-アミノカプロン酸であり;Yはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、N-バリン、プロリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、D-アラニン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-バリン、D-N-バリン、D-プロリン、D-チロシン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、γ-アミノ酪酸、ξ-アミノカプロン酸、-OH、NH2、N2H3、または一もしくは二置換アミド(C1〜C3)であり;特にH-Ile-Glu-Trp-OHである。
X-A-D-Trp-Y
式中、Xは水素、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、N-バリン、プロリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、D-アラニン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-バリン、D-N-バリン、D-プロリン、D-チロシン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、γ-アミノ酪酸またはξ-アミノカプロン酸であり;AはD-グルタミン酸またはD-γ-グルタミン酸であり;かつYはグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、N-バリン、プロリン、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、D-アラニン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-バリン、D-N-バリン、D-プロリン、D-チロシン、D-フェニルアラニン、D-トリプトファン、γ-アミノ酪酸、ξ-アミノカプロン酸、ヒドロキシル、またはアミド基であり;特にH-γ-DGlu-Trp-OHである。
X-Tyr-Y-Phe-Z-A
式中、Xは水素、アルギニン、D-アルギニン、オルニチン、D-オルニチン、リジン、D-リジン、ホモアルギニン、D-ホモアルギニン、シトルリン、D-シトルリンであり;Tyrはチロシンであり;YはD-アラニン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-フェニルアラニン、D-アスパラギン、D-トリプトファン、D-プロリン、D-セリン、D-トレオニン、D-チロシン、D-ヒドロキシプロリン、D-システイン、D-システイル-システイン、D-メチオニン、D-リジン、D-ホモアルギニン、D-アルギニン、D-ヒスチジン、D-アスパラギン酸、D-グルタミン酸、D-β-アラニン、またはD-オルニチンであり;Pheはフェニルアラニンであり;Zはアラニン、D-アラニン、バリン、D-バリン、ロイシン、D-ロイシン、イソロイシン、D-イソロイシン、フェニルアラニン、D-フェニルアラニン、アスパラギン、D-アスパラギン、グリシン、グルタミン、D-グルタミン、トリプトファン、D-トリプトファン、プロリン、D-プロリン、セリン、D-セリン、トレオニン、D-トレオニン、チロシン、D-チロシン、ヒドロキシプロリン、D-ヒドロキシプロリン、システイン、D-システイン、システイル-システイン、システイン-D-システイン、D-システイルシステイン、D-システイン-D-システイン、メチオニン、D-メチオニン、リジン、D-リジン、アルギニン、D-アルギニン、ヒスチジン、D-ヒスチジン、アスパラギン酸、D-アスパラギン酸、グルタミン酸、D-グルタミン酸、β-アラニン、D-β-アラニン、オルニチン、またはD-オルニチンであり;かつAはヒドロキシルまたは置換アミド(C1〜C3)であり;特にH-Arg-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OHである。
式中
AはTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり、ここでアリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対であり;
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり;
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され;
R5はHまたはC1〜6アルキルであり;
*はLもしくはD配置またはその混合物であり;
mは1〜50の整数であり;
nは0〜50の整数であり;かつ
DはH、C1〜6アルキル、アミノ酸の任意の側鎖および任意の機能性活性分子からなる群より選択される。
(i)定義
以下のアミノ酸残基の標準的略語を本明細書の全体を通して用いる:Ala−アラニン;Arg−アルギニン;Asn−アスパラギン;Asp−アスパラギン酸;Cys−システイン;Glu−グルタミン酸;iGlu−イソ-グルタミン酸;Gln−グルタミン;His−ヒスチジン;Lys−リジン;Met−メチオニン;Ser−セリン;Thr−トレオニン;Phe−フェニルアラニン;Gly−グリシン;Ile−イソロイシン;Leu−ロイシン;Pro−プロリン;Val−バリン;Nval−N-バリン;Trp−トリプトファン;およびTyr−チロシン。
本発明の化合物は、免疫調節タンパク質、安定剤部分および任意にさらなる機能性活性部分を含む化合物に関する。これらの部分は様々なリンカー基を介して一緒になって、同じ被験体の複数の障害を治療するために用いうる多機能化合物を提供する。
式中
AはTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり、ここでアリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対であり;
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり;
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され;
R5はHまたはC1〜6アルキルであり;
*はLもしくはD配置またはその混合物であり;
mは1〜50の整数であり;
nは0〜50の整数であり;かつ
DはH、C1〜6アルキル、アミノ酸の任意の側鎖、および任意の機能性活性分子からなる群より選択される。
式中、R3はH、OC1〜6アルキル、NH2、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択され、ここでYは薬学的に許容されるカチオンであり;
R4はH、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜4つの置換基であり;かつ
*はLもしくはD配置またはその混合物である。
本発明は式Iの新規化合物を提供する。したがって、本発明は、治療方法および薬学的組成物におけるそれらの使用、診断アッセイ法におけるそれらの使用、ならびに研究用の手段としてのそれらの使用を含む、本発明の化合物のすべての使用を含む。
材料と方法
NMR実験をBruker Avance DRX 500分光計で実施した。スペクトルは30℃の(CD3)2SO 0.6μl(99.95%重水、Deiton、S.Peterburg)中で得た。5.0秒の緩和遅延を用いた。1Hの化学シフトを(CH3)2SOシグナル(30℃で2.5ppmとして任意に選択)に対して求めた。
(a)Boc-L-Ala-L-Glu(OBzl)-OHの調製
Boc-L-Ala-ONSu(56.5g、0.1mol)およびH-L-Glu(OBzl)-OH 26.1g(0.11mol)を、ジオキシン/水(1:1)500mlおよびN-メチルモルホリン(11.7ml)と、pH約9〜9.2に達するまで混合した。室温で12〜18時間後に懸濁液は溶解した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物をEtOAc 500mlに溶解し、これを次いで分液漏斗に移し、5%H2SO4水溶液3×200mlでpHが中性になるまで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、EtOAcを減圧下で蒸発させた。粗生成物は油状物で、収量は40.5g(約100%)であった。Rf=0.6(CHCl3:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。
Boc-L-Ala-L-Glu(OBzl)-OH(40.5g、0.1mol)をEtOAc 300mlに溶解し、p-ニトロフェノール17g(0.12mol)と混合した。反応混合物を0℃で1時間維持した。次いでDCC(24.7g、0.12mol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間と室温で4時間撹拌した。DCUの沈澱をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留油状物をエーテルに溶解した。沈澱をろ過し、エーテルおよびへキサンで洗浄した。収量は35g(64%)であった。Rf=0.7(CHCl3:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。
Boc-L-Ala-L-Glu(OBzl)-ONp(56.0g、0.1mol)を溶解し、-15℃まで冷却した。TFAを加え、混合物を1時間撹拌し、徐々に室温まで昇温させた。反応の完了をTLCでCHCl3:Et-OAc:MeOH=6:3:1の系を用いてモニターした。反応完了後、混合物を減圧下で蒸発させ、次いでイソプロパノールと共に2回蒸発させ、EtOAc 500mlに溶解した。N-メチルモルホリンを、混合物のpHレベルが9〜9.5に達するまで加えた。12時間後、シクロ-L-Ala-L-Glu(OBzl)が沈澱した。沈澱をろ過し、EtOAc、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。収量は21.0g(70%)であった。Rf=0.55(CHCl3:Et0Ac:Me0H:Ac0H=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間15.9分。
シクロ-L-Ala-L-Glu(OBzl)(14.5g、0.05mol)をトリフルオロエタノール200mlに溶解し、次いでパラジウム黒1.5gを加えた。水素を懸濁液に通気し、混合物を48時間撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応完了後、触媒をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留ペプチドを蒸留水200mlに溶解し、不純物をEtOAc 3×100mlで抽出した。水相を合わせ、減圧下で蒸発させた。沈澱をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで風乾した。収量は10.2g(94%)であった。Rf=0.2(CHCl3:EtOAc:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);Rf=0.5(CHCl3:EtOAc:MeOH:32%AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間6.7分。
(a)シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)の調製
シクロ-L-Ala-L-Glu-(OH)(2.2g、0.01mol)をDMF 50mlに溶解し、次いで60℃に加熱した。ペプチドを溶解した後、混合物を-15℃に冷却した。-15℃に冷却したクロロギ酸イソ-ブチル(1.5ml、0.012mol)を加え、続いてN-メチルモルホリン 1.4ml(0.012mol)を加えた。反応混合物を-15℃で5分間撹拌し、いずれも-15℃に冷却したDMF 20ml中のHCl H-L-Trp-OMe 2.8g(0.011mol)の溶液およびN-メチルモルホリン1.4ml(0.012mol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物を室温まで4時間かけて徐々に加熱した。沈澱をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留油状物をn-ブタノール/水の混合物100mlに溶解し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、5%H2SO4 3×50mlおよび5%NaHCO3水溶液3×50mlで洗浄した。N-ブタノールを減圧下で蒸発させ、エーテルを残留油状物に加えた。沈澱をろ過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。収量は3.4g(80%)であった。Rf=0.7(CHCl3:Et-Ac:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間16.6分。シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)のスペクトルを図1に示す。
シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)(1.1g、0.0025mol)をEtOH 50mlに懸濁し、水25ml中のNaOH 0.15g(0.0075mol)を加えた。混合物を約2時間撹拌した。反応完了後、混合物がpH約7に達するまでHClを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留混合物を分液漏斗に移し、n-ブタノール50mlおよびpH=3の水を加えた。有機層を分離し、水で中性pHになるまで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をイソプロパノールと共に2回蒸発させ、次いでエーテルを加えた。沈澱をろ過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。収量は0.9g(82%)であった。Rf=0.5(CHCl3:Et-Ac:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間9.3分;質量分析データ: [M+H++Na]=407.7。
シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OMe)
シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=407.7
シクロ-D-Ala-D-Glu-(D-Trp-OMe)
シクロ-D-Ala-D-Glu-(D-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=407.9
シクロ-L-Ala-L-Glu-(D-Trp-OMe)
シクロ-L-Ala-L-Glu-(D-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=408.1
シクロ-D-Ala-D-Glu-(L-Trp-OMe)
シクロ-D-Ala-D-Glu-(L-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=407.6
シクロ-D-Ala-D-Asp-(D-Trp-OMe)
シクロ-D-Ala-D-Asp-(D-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=394.1
シクロ-D-Ala-D-Asp-(L-Trp-OMe)
シクロ-D-Ala-D-Asp-(L-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=394.7
シクロ-L-Ala-L-Asp-(D-Trp-OMe)
シクロ-L-Ala-L-Asp-(D-Trp-OH)
シクロ-L-Ala-L-Asp-(L-Trp-OMe)
シクロ-L-Ala-L-Asp-(L-Trp-OH):質量スペクトルデータ:[M+H++Na]=395.3
(a)Fmoc-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)-OHの調製
Fmoc-L-Lys(Boc)-ONSu(56.5g、0.1mol)およびH-L-Glu(OBzl)-OH 26.1g(0.11mol)をジオキシン/水(1:1)500mlおよびN-メチルモルホリン(11.7ml)と、pH約9〜9.2に達するまで混合した。室温で12〜18時間後に懸濁液は溶解した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留油状物をEtOAc 500mlに溶解し、これを次いで分液漏斗に移し、5%H2SO4水溶液3×200mlでpHが中性になるまで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、EtOAcを減圧下で蒸発させた。粗生成物は油状物で、収量は69.0g(約100%)であった。Rf=0.8(CHCl3:Et-Ac:MeOH=6:3:1)。
Fmoc-L-LyS(BoC)-L-Glu(OBzl)-OH(69.0g、0.1mol)をジオキサン中20%ピペリジン300mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物を0.1%AcOHに溶解した。沈澱をろ過し、0.1%AcOHおよび水でpHが中性になるまで洗浄した。収量は43.7(94%)であった。Rf=0.5(CHCl3:MeOH:32%AcOH=5:3:1)。
H-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)-OH(23.0、0.05mol)をピリジン100mlに溶解し、約4時間還流した。反応をTLCでCHCl3:MeOH:32%AcOH=5:3:1の系を用いてモニターした。反応完了後、混合物を減圧下で蒸発させ、0.1%AcOH 500mlを加えた。シクロ-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)が沈澱した。沈澱をろ過し、水で洗浄し、40℃の減圧乾燥器で乾燥させた。収量は20.9(86%)であった。Rf=0.75(CHCl3:MeOH:32%AcOH=5:3:1);HPLCデータ:保持時間19.2分。
シクロ-L-Lys(Boc)-L-Glu(OBzl)(22.2g、0.05mol)をトリフルオロエタノール200mlに溶解し、パラジウム黒1.5gを加えた。水素を懸濁液に撹拌しながら48時間通気した。反応をTLCでモニターした。反応完了後、触媒をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留ペプチドを蒸留水200mlに溶解し、不純物をEtOAc 3×100mlで抽出した。水相を合わせ、減圧下で蒸発させた。沈澱をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、風乾した。収量は16.7g(90%)であった。Rf=0.4(CHCl3:EtOAc:MeOH:32%AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間12.7分。
シクロ-L-Lys(Boc)-L-Glu-(OH)(3.7g、0.01mol)をピリジン50mlに溶解し、TBTU 0.012molを加え、続いてN-メチルモルホリン1.4ml(0.012mol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、ピリジン20ml中のHCl H-L-Trp-NH2 2.8g(0.011mol)の溶液およびN-メチルモルホリン1.4ml(0.012mol)を加えた。反応をTLCでモニターした。4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油状物をn-ブタノール/水の混合物100mlに溶解し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、5%H2SO4 3×50mlおよび5%NaHCO3水溶液3×50mlで洗浄した。N-ブタノールを減圧下で蒸発させ、エーテルを残留油状物に加えた。沈澱をろ過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。収量は5.0g(88%)であった。
Rf=0.6(CHCl3:EtOAc:MeOH:32%AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間18.6分。
シクロ-L-Lys(Boc)-L-Glu-(L-Trp-NH2)(2.9g、0.005mol)を0.1%ジチオスレイトールを含む50%TFA/CH2Cl2 50mlに溶解した。混合物を約1時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留油状物を水50mlに溶解し、分液漏斗に移した。酢酸エチル(50mL)を加えた。残留不純物を抽出した。有機層を分離して、廃棄した。水を減圧下で蒸発させ、油状物を蒸留水50mlに溶解し、凍結乾燥させた。収量は2.7g(トリフルオロ酢酸塩として92%)であった。Rf=0.35(CHCl3:Et-Ac:MeOH:AcOH=6:3:1:0.1);HPLCデータ:保持時間7.9分。
無傷の骨髄に対する試験物質の効果をインビボで試験した。ペプチドをマウスに異なる様式で導入した。すなわち、無傷のドナーマウスに10〜1000μg/kgの用量で皮下注射、腹腔内注射(IP)または経口で導入した。製剤投与の2日後、マウスを屠殺した。骨髄懸濁液を調製し、致死的に放射線照射したマウスの静脈内に注射した。コロニー形成活性を第8日目に評価した。試験動物は(CBA×C57 B1)F1マウスであった(1回に30匹、3試験からの平均)。
イオン化放射線の有害効果減少におけるネオジェン(Neogen)および本発明の新しい環状ペプチドの活性を比較する試験を行った。
アジュバント活性を5群のマウス(C57B16)で試験した。各群は5匹のマウスで構成された。3回の免疫化を実施した。
第1回免疫化:
1. 完全フロイントアジュバント(CFA)群
2. オボアルブミン(OVA卵)(25マイクログラム/マウス)群
3. CFA+オボアルブミン(25マイクログラム/マウス)群
4. オボアルブミン(25マイクログラム/マウス)+ペプチド1マイクログラム/マウス群
5. オボアルブミン(25マイクログラム/マウス)+ペプチド10マイクログラム/マウス群
第2回免疫化:
第1回免疫化の21日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスを第2〜5群に注射することによる同じセット。
第3回免疫化:
第1回免疫化の35日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスを第2〜5群に注射することによる同じセット。
アジュバント活性を6群のマウスで試験した。各群は5匹のマウスで構成された。3回の免疫化を以下の通りに実施した。
第1回免疫化:
1. マウスNo.1〜5−完全フロイントアジュバント(CFA=対照群)
2. マウスNo.6〜10−オボアルブミン(OVA卵)25マイクログラム/マウス+アジュバント100マイクログラム/マウス
3. マウスNo.11〜15−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+CFA
4. マウスNo.16〜20−オボアルブミン25マイクログラム/マウス
5. マウスNo.21〜25−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+アジュバント1マイクログラム/マウス
6. マウスNo.26〜30−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+アジュバント10マイクログラム/マウス
第2回免疫化:
第1回免疫化の21日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスをマウスNo.6〜30に注射することによる同じセット。
第3回免疫化:
第1回免疫化の35日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスをマウスNo.6〜30に注射することによる同じセット。
段階1:
アジュバント活性をBalb/cマウス(Stolbovaya Breeding Stationから入手)11群で試験した。各群は7匹のマウスで構成された。3回の免疫化を以下の通りに実施した。
第1回免疫化:
第1群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス(マウスNo.1〜7)
第2群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+CFA(完全フロイントアジュバント)(マウスNo.8〜14)
第3群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33aのアジュバント100マイクログラム/マウス(マウスNo.15〜21)
第4群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33aのアジュバント10マイクログラム/マウス(マウスNo.22〜27)
第5群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33aのアジュバント1マイクログラム/マウス(マウスNo.28〜35)
第6群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33bのアジュバント100マイクログラム/マウス(マウスNo.36〜42)
第7群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33bのアジュバント10マイクログラム/マウス(マウスNo.43〜49)
第8群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物33bのアジュバント1マイクログラム/マウス(マウスNo.50〜56)
第9群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物17のアジュバント100マイクログラム/マウス(マウスNo.57〜63)
第10群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物17のアジュバント10マイクログラム/マウス(マウスNo.64〜70)
第11群−オボアルブミン25マイクログラム/マウス+化合物17のアジュバント1マイクログラム/マウス(マウスNo.71〜77)
第2回免疫化:
第1回免疫化の14日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスをマウスNo.1〜77に注射することによる同じセット。
第3回免疫化:
第1回免疫化の28日後にオボアルブミン12.5マイクログラム/マウスをマウスNo.1〜77に注射することによる同じセット。
0.05M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.5)中のOVA(10マイクログラム/ml)溶液をプレートのウェルに0.1ml/ウェルで加え、4℃で16時間インキュベートした。次いで、OVA溶液を除去し、プレートを0.05%Tween-20を含むPBSで4回洗浄した。そのような洗浄を各インキュベーション段階の後に実施した。血清の二倍段階希釈液(1:100または1:1000から開始)をウェルに0.1ml/ウェルで加え、37℃で1時間インキュベートした後、HRP結合ヤギ抗マウスIgG抗体(PBS中1mg/mlを0.1ml)と、次いで基質溶液−0.05Mクエン酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、0.05%H2O2および0.05%o-フェニレンジアミン0.1mLと共にインキュベートした(37℃で1時間)。12.5%H2SO4 100μlを加えることにより反応を停止した。吸光度を、492nmの波長でMultiscan Plus MKII (Flow Laboratories, Great Britain)を用いて測定した。有意な抗タンパク質抗体価(個々の血清)を、0.1 ODUよりも高い吸光度を示す血清希釈液として評価し、最小値は対照レベルの3倍を超える。抗体価を希釈の-logとして示した(図2および3)。プールした血清の刺激指標を、OD=1となるプールした試験血清希釈液をOD=1となるアジュバントなしで免疫化したマウスからプールした血清希釈液で割ることにより計算した。シクロ-L-Ala-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物17)、シクロ-L-Lys(N-アセチル-グリコサミン-N-アセチル-ムラミル)-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33a)およびシクロ-D-Lys(N-アセチル-グリコサミン-N-アセチル-ムラミル)-D-Glu-(L-Trp-OH)(化合物33b)のアジュバント活性の結果を表7に示し、シクロ[L-Lys(パルミトイル)-L-Glu(D-Trp-OH)](化合物26a)およびシクロ[D-Lys(パルミトイル)-D-Glu(D-Trp-OH)](化合物26b)のアジュバント活性を表8に示し、かつ図4にも示すが、これはシクロ-L-Lys-L-Glu-(L-Trp-OH)(化合物19)のアジュバント活性の結果も含む。化合物26aおよび26bのペプチドは0.1%NH4OHに1〜2mlあたり1mgの濃度で可溶性であることが注目される。これらのペプチドは0.1%AcOHでpH=8.4〜8.5に滴定した場合でも可溶性のままである。図4に示す化合物のアジュバント活性の結果から明らかである通り、化合物17は1、10および100μg/kgで活性であり;化合物19は100μg/kgで活性であり;化合物33aは100μg/kgで活性であり;化合物33bは活性化合物ではなく、化合物26aは10μg/kgで活性であり;かつ化合物26bは活性化合物ではない。
(i)末梢オピオイド活性の評価
ペプチドの末梢オピオイド活性を、単離モルモット回腸(GPI)の電気的に誘導した収縮を阻害する能力に基づいて評価した(Kosterlitz, H.W. et al., “The effect of adrenaline, noradrenaline and isoprenaline on inhibition a- and b-adrenoreceptors in the longitudinal muscle of the guinea pig ileum”, Brit. J. Pharmacol, Vol. 39., Pages 398 to 413, 1970)。
220匹のマウスF1(CBA×C57D16)第一世代雑種を用いて、「テールフリック」試験により鎮痛活性を試験した。水温は48℃であった。最大効果は30秒間であった。すべてのペプチドを5、10または20mg/kgの用量で腹腔内注射した。鎮痛効果をペプチド注射後15〜120分の間隔で推定した。結果の統計計算にはスチューデントt基準を用いた。統計学的有意性はp≦0.05のレベルであった。試験の結果を表10に示す。
本発明の新規シクロペプチドの経口活性を推定するために、「テールフリック」試験を用いた。結果を、腹腔内投与を用いて得たものと比較した。
本発明の多機能生物活性化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの例
本発明の多機能生物活性化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの例(続き)
Claims (33)
- 式Iの一つまたは複数の化合物から選択される多機能生物活性化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ:
式中
AはTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される免疫調節ラジカルであり、ここでアリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対であり;
L1およびL2はそれぞれ独立に、一重結合、-C(O)- -C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-S-S-、SO2NR2-、NR2SO2、-S-および-O-からなる群より選択されるリンカー基であり;
R2はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択され;
R5はHまたはC1〜6アルキルであり;
*はLもしくはD配置またはその混合物であり;
mは1〜50の整数であり;
nは0〜50の整数であり;かつ
DはH、C1〜6アルキル、アミノ酸の任意の側鎖および任意の機能性活性分子からなる群より選択される。 - AがTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール基はハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜6つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜4個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレンアリール、C(O)C1〜6アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜6アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対である、請求項1記載の化合物。
- AがTrp、Tyr、Phe、His、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールおよびヘテロアリール基はハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基で置換されてもよく、かつここでヘテロアリールは、1〜3個の炭素原子がO、SおよびN-R1の一つまたは複数から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、5〜10個の炭素原子を含む芳香族炭素環であり、ここでR1は、N原子がsp3混成である場合、H、C1〜4アルキル、C1〜2アルキレンアリール、C(O)C1〜4アルキル、C(O)アリール、SO2C1〜4アルキルおよびSO2アリールからなる群より選択されるか、またはN原子がsp2混成である場合、孤立電子対である、請求項2記載の化合物。
- AがTrp、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、かつヘテロアリールはピリジニル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロ、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどであり、Trpのインドール環、アリールおよびヘテロアリールは無置換であるか、またはハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜2つの置換基で置換されている、請求項3記載の化合物。
- Aが式IIを有する基である、請求項1記載の化合物:
式中、R3はH、OC1〜6アルキル、NH2、NHC1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択され、ここでYは薬学的に許容されるカチオンであり;
R4はH、ハロ、OH、OC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜6アルキル、C(O)OC1〜6アルキル、SO2C1〜6アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜6アルキル、フェニルおよびC1〜6アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜4つの置換基であり;かつ
*はLもしくはD配置またはその混合物である。 - R3がH、OC1〜4アルキル、NH2、NHC1〜4アルキル、N(C1〜4アルキル)2、NHNH2およびOYからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
- R3がH、Me、NH2、NHMe、NMe2、NHNH2およびOYからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
- YがNa+、K+およびZn2+からなる群より選択される、請求項5〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R4がH、ハロ、OH、OC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルケニルオキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)(C1〜4アルキル)、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)C1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、SO2C1〜4アルキル、SO2NH2、SO2NHC1〜4アルキル、フェニルおよびC1〜4アルキレンフェニルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基である、請求項5〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4がH、ハロ、OH、OMe、Me、ビニル、ビニルオキシ、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)Me、C(O)OMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選択される1〜3つの置換基である、請求項9記載の化合物。
- R4がH、ハロ、OH、OMe、Me、ビニル、ビニルオキシ、NH2、NHMe、NHMe2、CN、CF3、OCF3、NO2、C(O)Me、C(O)OMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、フェニルおよびベンジルからなる群より選択される1つの置換基である、請求項10記載の化合物。
- R4がHである、請求項11記載の化合物。
- L1およびL2がそれぞれ、一重結合、-C(O)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2-、-C(O)-O-、-OC(O)-および-O-からなる群より独立に選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- L1およびL2がそれぞれ、-C(O)-、-NR2-、-C(O)NR2-および-NR2C(O)-からなる群より独立に選択される、請求項13記載の化合物。
- R2がH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキレンアリール、C(O)C1〜4アルキル、C(O)Ph、SO2C1〜4アルキルおよびSO2Phからなる群より選択される、請求項13または14記載の化合物。
- R2がH、Me、Bn、C(O)Me、C(O)Ph、SO2MeおよびSO2Phからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
- R2がHである、請求項16記載の化合物。
- mが1〜25の整数である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- mが1〜10の整数である、請求項18記載の化合物。
- mが1〜6の整数である、請求項19記載の化合物。
- nが0〜25の整数である、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- nが0〜10の整数である、請求項21記載の化合物。
- R5がHまたはC1〜4アルキルである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R5がHまたはMeである、請求項23記載の化合物。
- ジケトピペラジン環の両方の*が実質的にD配置であるか、または両方の*が実質的にL配置である、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- DがH、C1〜4アルキル、アミノ酸の任意の側鎖、および任意の機能性活性分子からなる群より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- 機能性活性分子が、パルミトイルなどのアジュバント;ペプチド鎮痛薬などの鎮痛薬;デルモルフィン、モルフィン、ナロキソンおよびその誘導体などのオピエートおよび解毒剤;抗原決定基、すなわちT-エピトープおよびB-エピトープなどの合成ワクチン;メトトレキセート、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの小分子を含む薬学的ファーマコフォア;糖類;脂質;ならびにヌクレオチドからなる群より選択される、請求項26記載の化合物。
- 表1の化合物1〜43の一つまたは複数から選択される、請求項1記載の多機能生物活性化合物。
- 表9の化合物44〜56の一つまたは複数から選択される、請求項1記載の多機能生物活性化合物。
- 請求項1〜31のいずれか一項記載の多機能生物活性化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 免疫障害、および同じ被験体の任意の他の障害の治療方法であって、請求項1〜31のいずれか一項記載の多機能生物活性化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与する段階を含む、方法。
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