JP2009541209A5 - - Google Patents

Description

（発明の要旨）
本発明は、β_２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する新規なジアルキルフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、吸入によって哺乳動物に投与する場合、他の特徴の中でも長時間作用性、すなわち少なくとも約２４時間の持続時間を有することが見出された。したがって、本発明の化合物は、肺障害を治療するための治療剤として有用および有効であることが見込まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ

（式中、
Ｒ ^１ は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ ^２ は、メチルまたはエチルである）
の化合物、あるいはその医薬として許容される塩または溶媒和物または立体異性体。
（項目２）
式ＩＩ

（式中、
Ｒ ^１ は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ ^２ は、メチルまたはエチルである）
を有する、項目１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
（項目３）
式ＩＩａ

を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＩａ

の化合物の医薬として許容される塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
医薬として許容される担体と、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
（項目６）
（ａ）項目１から４のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と、
（ｃ）医薬として許容される担体と
を含む、医薬組成物。
（項目７）
（ａ）項目１から４のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤と
を含む、治療剤の組合せ。
（項目８）
（ａ）項目１から４のいずれか一項に記載の化合物および第１の医薬として許容される担体を含む第１の医薬組成物と、
（ｂ）ステロイド性抗炎症剤および第２の医薬として許容される担体を含む第２の医薬組成物と
を含み、該第１および第２の医薬組成物が別々の医薬組成物である、キット。
（項目９）
治療を必要としている患者に、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、肺障害を治療する方法。
（項目１０）
患者に、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療する方法。
（項目１１）
哺乳動物に、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物の気管支拡張を生じさせる量を投与するステップを含む、哺乳動物において気管支拡張を生じさせる方法。
（項目１２）
哺乳動物に、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物においてムスカリン受容体をアンタゴナイズし、かつβ _２ アドレナリン受容体をアゴナイズする方法。
（項目１３）
項目１から４のいずれか一項に記載の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物を研究道具として使用する方法。
（項目１４）
（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供するステップと、
（ｂ）項目１から４のいずれか一項に記載の化合物で該生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較するステップと
を含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法。
（項目１５）
前記生物学的アッセイが、ムスカリン受容体結合アッセイまたはβ _２ アドレナリン受容体結合アッセイである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記生物学的アッセイが、哺乳動物における気管支保護アッセイである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
式６

（式中、Ｐ ^１ はヒドロキシル保護基である）
の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップを含む、項目１に記載の化合物を調製する方法。
（項目１８）
式６ａ

（式中、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ およびＲ ^ｃ は、独立に、Ｃ _１〜４ アルキル、フェニル、−Ｃ _１〜４ アルキル−（フェニル）から選択され、またはＲ ^１ａ 、Ｒ ^１ｂ およびＲ ^１ｃ のうちの１つは、−Ｏ−（Ｃ _１〜４ アルキル）である）
の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップを含む、項目１に記載の化合物を調製する方法。
（項目１９）
（ａ）式４

の化合物を、式５

（式中、Ｐ ^１ はヒドロキシル保護基である）
の化合物と還元剤の存在下にて反応させ、式６

の化合物を得るステップと、
（ｂ）式６の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む、項目１に記載の化合物を調製する方法。
（項目２０）
遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を医薬として許容される酸と接触させるステップを含む、項目１に記載の化合物の医薬として許容される塩を調製する方法。
（項目２１）
式ＩＩＩ

（式中、
Ｙ ^１ は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＨ _２ ＯＨ、−ＣＨ（ＯＲ ^３ａ ）ＯＲ ^３ｂ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^３ｃ 、ブロモおよびヨード（式中、Ｒ ^３ａ およびＲ ^３ｂ は、独立に、Ｃ _１〜６ アルキルから選択され、またはＲ ^３ａ およびＲ ^３ｂ は連結して、Ｃ _２〜６ アルキレンを形成し、Ｒ ^３ｃ は、Ｃ _１〜６ アルキルから選択される）から選択され、
Ｒ ^１ は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ ^２ は、メチルまたはエチルである）
の化合物あるいはその塩または立体異性体である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための中間体。
（項目２２）
Ｒ ^１ およびＲ ^２ がメチルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙ ^１ が−ＣＨＯである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｙ ^１ が−ＣＨＯであり、Ｒ ^１ およびＲ ^２ がメチルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニル−カルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルＬ−酒石酸塩である、項目４に記載の化合物。
（項目２６）
治療に使用するための、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
肺障害の治療用の医薬の製造のための、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims (26)

1. 式Ｉ
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^２は、メチルまたはエチルである）
   の化合物、あるいはその医薬として許容される塩または溶媒和物または立体異性体。
2. 式ＩＩ
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、
   Ｒ^２は、メチルまたはエチルである）
   を有する、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
3. 式ＩＩａ
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
4. 式ＩＩａ
   

   

   の化合物の医薬として許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
5. 医薬として許容される担体と、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
6. （ａ）請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と、
   （ｂ）ステロイド性抗炎症剤と、
   （ｃ）医薬として許容される担体と
   を含む、医薬組成物。
7. （ａ）請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物と、
   （ｂ）ステロイド性抗炎症剤と
   を含む、治療剤の組合せ。
8. （ａ）請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物および第１の医薬として許容される担体を含む第１の医薬組成物と、
   （ｂ）ステロイド性抗炎症剤および第２の医薬として許容される担体を含む第２の医薬組成物と
   を含み、該第１および第２の医薬組成物が別々の医薬組成物である、キット。
9. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、肺障害を治療するための組成物。
10. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息を治療するための組成物。
11. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の気管支拡張を生じさせる量を含む、哺乳動物において気管支拡張を生じさせるための組成物。
12. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を含む、ムスカリン受容体をアンタゴナイズし、かつβ_２アドレナリン受容体をアゴナイズするための組成物。
13. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を使用してインビトロ生物学的アッセイを行うステップを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を研究道具として使用する方法。
14. （ａ）試験化合物でインビトロ生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供するステップと、
    （ｂ）請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物で該インビトロ生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供するステップと、
    （ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較するステップと
    を含み、ステップ（ａ）が、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる、インビトロ生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法。
15. 前記インビトロ生物学的アッセイが、ムスカリン受容体結合アッセイまたはβ_２アドレナリン受容体結合アッセイである、請求項１４に記載の方法。
16. 式６
    

    

    （式中、Ｐ^１はヒドロキシル保護基である）
    の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
17. 式６ａ
    

    

    （式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立に、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、−Ｃ_１〜４アルキル−（フェニル）から選択され、またはＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃのうちの１つは、−Ｏ−（Ｃ_１〜４アルキル）である）
    の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
18. （ａ）式４
    

    

    の化合物を、式５
    

    

    （式中、Ｐ^１はヒドロキシル保護基である）
    の化合物と還元剤の存在下にて反応させ、式６
    

    

    の化合物を得るステップと、
    （ｂ）式６の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得るステップと
    を含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
19. 遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を医薬として許容される酸と接触させるステップを含む、請求項１に記載の化合物の医薬として許容される塩を調製する方法。
20. 式ＩＩＩ
    

    

    （式中、
    Ｙ^１は、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＲ^３ａ）ＯＲ^３ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３ｃ、ブロモおよびヨード（式中、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、独立に、Ｃ_１〜６アルキルから選択され、またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂは連結して、Ｃ_２〜６アルキレンを形成し、Ｒ^３ｃは、Ｃ_１〜６アルキルから選択される）から選択され、
    Ｒ^１は、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ^２は、メチルまたはエチルである）
    の化合物あるいはその塩または立体異性体である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための中間体。
21. Ｒ^１およびＲ^２がメチルである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｙ^１が−ＣＨＯである、請求項２０に記載の化合物。
23. Ｙ^１が−ＣＨＯであり、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである、請求項２０に記載の化合物。
24. ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］メチル｝−２，５−ジメチルフェニル−カルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステルＬ−酒石酸塩である、請求項４に記載の化合物。
25. 治療に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
26. 肺障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物の使用。