JP2009532503A5

JP2009532503A5 -

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Publication number: JP2009532503A5
Application number: JP2009504469A
Authority: JP
Filing date: 2007-04-05
Publication date: 2010-05-27

Description

本発明の組合せ剤には、ｍＴＯＲ阻害化合物および１種以上の薬学的活性剤が、同一剤形中に存在する固定した組合せ剤；ｍＴＯＲ阻害化合物および１種以上の薬学的活性剤が、同一パッケージ中に、例えば併用投与についての指示書と共に供される、別個の剤形中に存在する、キット；ならびに、ｍＴＯＲ阻害化合物および１種以上の薬学的活性剤が、別個にパッケージされ、同時投与または連続投与のための指示書が供される、自由な組合せ剤、が含まれる。

別の局面において、本発明は、販売用パッケージまたは製品である、
−ｍＴＯＲ阻害化合物および１種以上の薬学的活性剤、併用投与のための指示書を含む、医薬パッケージ；
−ｍＴＯＲ阻害化合物、１種以上の薬学的活性剤との併用投与のための指示書を含む、医薬パッケージ；
−１種以上の薬学的活性剤、ｍＴＯＲ阻害化合物との併用投与のための指示書を含む、医薬パッケージ；
を提供する。

本明細書で用いる用語“タンパク質ホスファターゼ阻害剤”は、タンパク質ホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。本明細書で用いる用語“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むタイプＩホスファターゼを、インヒビター−１（Ｉ−１）およびインヒビター−２（Ｉ−２）として公知の２種の熱安定性タンパク質により阻害することができる。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのα−サブユニットを優先的に脱リン酸化する。タイプＩＩホスファターゼは、ホスファターゼの自発的に活性なクラス（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ^２＋依存性クラス（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ^２＋依存性クラス（ＰＰ２Ｃ）に分類される。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリド酸、および／またはカンタリジンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語“チロシンホスファターゼ阻害剤”は、チロシンホスファターゼを標的とし、低下させる、または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は、比較的最近、ホスファターゼファミリーに加えられる。それらは、タンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは、異なる構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、および細胞骨格機能の制御に重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼが含まれるが、これらに限定されない。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミゾール；２（５Ｈ）−フラノン、４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；および、ベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。

ＩＩＩ．組合せ剤
本発明は、
（ａ）ｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）薬学的活性剤、の組合せ剤に関する。

好ましい態様において、本発明は、
（ａ）ｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）ステロイド、アデノシンキナーゼ阻害剤；アジュバント；副腎皮質アンタゴニスト；ＡＫＴ経路阻害剤；アルキル化剤；血管形成阻害剤；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗高カルシウム血症剤；代謝拮抗剤；アポトーシス誘導剤；オーロラキナーゼ阻害剤；ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；ＣＨＫキナーゼ阻害剤；ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための制御剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；システインプロテアーゼ阻害剤；ＤＮＡ挿入剤；ＤＮＡ鎖崩壊剤；Ｅ３リガーゼ阻害剤；内分泌ホルモン；上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；微小管結合剤；マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；ＭＤＭ２阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；白金物質；ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびに、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；レチノイド；ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；ならびに、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ゴナドレリンアゴニスト；細胞分化過程を誘導する化合物；ビスホスホネート；ヘパラナーゼ阻害剤；生物学的反応修飾剤；テロメラーゼ阻害剤；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤のようなメディエーター；白血球受容体に対する免疫抑制性モノクローナル抗体、例えばモノクローナル抗体；ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体；成長ホルモン受容体アンタゴニスト；白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対する抗体；ホスホジエステラーゼ阻害剤；癌ワクチン；キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）の阻害剤；腫瘍増殖および血管形成と関係する多数の受容体チロシンキナーゼの阻害剤；合成非ステロイド系エストロゲン；細胞毒性抗新生物剤；ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。

別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）ｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）プレドニゾン、５−ヨードツベルシジン；ロイコボリン；レバミソール；ミトタン；デグエリン；トリシリビン；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）、クロラムブシル；クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、エストラムスチン；カルムスチン；ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシンプロカルバジン；塩酸プロカルバジン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、チオテパ；テモゾロミド；マイトマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；ニトロソウレア；エストラムスチン、ウラムスチン、Ｇｌｉａｄｅｌ；窒素マスタード、フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミド、ＴＮＰ−４７０、サリドマイド、ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；エキセメスタン；フルベストラント；ラロキシフェン；塩酸ラロキシフェン；アタメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；パミドロン酸ナトリウム；６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フロクスウリジン（Flexuridine）；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキサート；クラドリビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；チオグアニン６−チオグアニン、フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ヒドロキシウレア；５−アザシチジン、デシタビン；エダトレキサート；Ｐｅｒｍｅｔｒｅｘｅｄ、ペメトレキセド、クロファラビン；ネララビン（nelarabine）、チアゾフリン、ペントスタチン、デオキシコホルマイシン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシタビン、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボグ酸；エンベリン；三酸化ヒ素；Ｂｉｎｕｃｌｅｉｎｅ２；テレイック酸；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チルホスチン８；５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ；ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］；１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］；デブロモヒメニアルジシン；ダイゼイン；イソ−オロモウシン、チルホスチン１、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ；５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸、ルミラコキシブ；３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；および、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ、ロスコビチン；インディルビン、ケンパウロン、プルバラノールＡ、インディルビン−３’−モノオキシム、４−モルホリンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］、プリカマイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；

好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式ＩのｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）ステロイド、アルキル化剤；代謝拮抗剤；微小管結合剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；白金物質；ポリアミン合成酵素阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。

別の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式ＩのｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）プレドニゾン、チオテパ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ、８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン、１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）、シタラビン；クラドリビン；硫酸ビンデシン；ビノレルビン；カルボプラチン；塩酸イダルビシン；および、塩酸ミトキサントロン、からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、を含む組合せ剤を提供する。

Claims

増殖性疾患の予防または処置における、同時、併用、個別または逐次使用のための、
（ａ）ｍＴＯＲ阻害化合物；ならびに
（ｂ）ｉ．ステロイド；
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；
ｉｉｉアジュバント；
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉ．アルキル化剤；
ｖｉｉ．血管形成阻害剤；
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；
ｉｘ．抗エストロゲン；
ｘ．抗高カルシウム血症剤；
ｘｉ．代謝拮抗剤；
ｘｉｉ．アポトーシス誘導剤；
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｉｖ．ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを調節するための制御剤；
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；
ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させる、または阻害する化合物；
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κ Ｂ−α キナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｘ．微小管結合剤；
ｘｌ．マイトージェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；
ｘｌｉｉｉ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；
ｌ．白金物質；
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤；
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤；
ｌｉｉｉ．ポリアミン合成阻害剤；
ｌｉｖ．プロテオソーム阻害剤；
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；および、ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｖｉｉ．レチノイド；
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸張阻害剤；
ｌｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、
ｌｘｉｖ．細胞分化過程を誘導する化合物；
ｌｘｖ．ビスホスホネート；
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤；
ｌｘｖｉｉ．生物学的反応修飾剤；
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤；
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤；
ｌｘｘ．白血球受容体に対する免疫抑制性モノクローナル抗体；
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体；
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト；
ｌｘｘｉｉｉ．白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体；
ｌｘｘｉｖ．癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対する抗体、
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、
ｌｘｘｖｉ．癌ワクチン、
ｌｘｘｖｉｉ．キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）の阻害剤、
ｌｘｘｖｉｉｉ．腫瘍増殖および血管形成と関係する多数の受容体チロシンキナーゼの阻害剤、
ｌｘｘｉｘ．合成非ステロイド系エストロゲン、
ｌｘｘｘ．細胞毒性抗新生物剤、
ｌｘｘｘｉ．ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組換え結合分子
からなる群から選択される１種以上の薬学的活性剤、の組合せ剤。
前記１種以上の薬学的活性剤が、ｉ．ないしｌｘｉｉ．から選択される、請求項１記載の組合せ剤。
前記１種以上の薬学的活性剤が、ステロイド；アルキル化剤；代謝拮抗剤；微小管結合剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；白金物質；ポリアミン合成阻害剤；ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；および、それらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組合せ剤。
前記１種以上の薬学的活性剤が、プレドニゾン、チオテパ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ、８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン、１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）、シタラビン；クラドリビン；硫酸ビンデシン；ビノレルビン；カルボプラチン；塩酸イダルビシン；および、塩酸ミトキサントロン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の組合せ剤。
請求項１から４のいずれか一項記載の組合せ剤を含む医薬組成物。
請求項１から４のいずれか一項記載の組合せ剤を含む販売用パッケージ。
前記単位投与量形態が固定した組合せ剤である、請求項６記載の販売用パッケージ。
哺乳動物における増殖性疾患または持続的血管形成と関係するか、もしくはそれにより引き起こされる疾患の予防または処置のための薬剤の製造を目的とした、請求項１から７のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物または販売用パッケージ。
請求項１から４のいずれか一項記載の組合せ剤、請求項５記載の医薬組成物、または請求項６もしくは７記載の販売用パッケージを含む、増殖性疾患の予防法または処置法。
前記増殖性疾患が、卵巣癌、肺癌腫および黒色腫から選択される、請求項１から９のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物、販売用パッケージ、使用または方法。
前記ｍＴＯＲ阻害化合物が、ラパマイシン、４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−アルコキシアルキル−ラパマイシン誘導体、３２−デオキソ−ラパマイシン、および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、４０位の酸素基でアシル化されるラパマイシン誘導体、４０位でヘテロシクリルにより置換されるラパマイシン誘導体、ならびに４０−Ｏ−ホスホ−含有ラパマイシン誘導体からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物、販売用パッケージ、使用または方法。
前記ｍＴＯＲ阻害化合物が、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、またはＡＰ２３５７３からなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物、販売用パッケージ、使用または方法。
前記ｍＴＯＲ阻害化合物が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシンである、請求項１から１２のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物、販売用パッケージ、使用または方法。
前記ｍＴＯＲ阻害化合物が、式

［式中、Ｒ_１は、ＣＨ_３またはＣ_３−６アルキニルであり、
Ｒ_２は、Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨであり、
Ｘは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ_１がＣＨ_３であるとき、Ｒ_２はＨ以外である。］
で示される化合物である、請求項１から１１のいずれか一項記載の組合せ剤、医薬組成物、販売用パッケージ、使用または方法。