JP2009523158A - 熱可逆性水中油滴型エマルション - Google Patents
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Abstract
Description
i)化学構造が糖環を含まないTLR4アゴニスト(TLA4と称する)、
ii)スクアレン、
iii)水性溶媒、
iv)ポリオキシエチレンアルキルエーテルである非イオン性親水性界面活性剤、
v)非イオン性疎水性界面活性剤
を含む、熱可逆性の水中油滴(O/W)型エマルションである。
a)C(O);
b)C(O)−(C1−C14アルキル)−C(O)(ここで、C1−C14アルキルは、ヒドロキシル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキレンジオキシ、(C1−C5アルキル)アミノまたは(C1−C5アルキル)アリールで置換されていてもよく、ここで、(C1−C5アルキル)アリールのアリール部分は、C1−C5アルコキシ、(C1−C5アルキル)アミノ、(C1−C5アルコキシ)アミノ、(C1−C5アルキル)アミノ(C1−C5アルコキシ)、−O−(C1−C5アルキル)アミノ(C1−C5アルコキシ)、−O−(C1−C5アルキル)アミノ−C(O)−(C1−C5アルキル)−C(O)OH、または−O−(C1−C5アルキル)アミノ−C(O)−(C1−C5アルキル)−C(O)−(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい);
c)ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2−C15直鎖または分枝鎖を含むアルキル;
d)−C(O)−(C6−C12アリーレン)−C(O)−(ここで、アリーレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換されていてもよい)
からなる群から選択され;
aおよびbは、独立して、0、1、2、3または4であり;
d、d'、d''、e、e'およびe''は、独立して、0、1、2、3または4であり;
X1、X2、Y1およびY2は、独立して、不在、酸素、NHおよびN(C(O)(C1−C4アルキル))、およびN(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
W1およびW2は、独立して、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され;
R2およびR5は、独立して、
a)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル;
b)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルケニルまたはジアルケニル;
c)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルコキシ;
d)NH−(C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル)(ここで、アルキル基は、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよい);および
e)
からなる群から選択され;
R3およびR6は、独立して、オキソまたはフルオロで置換されていてもよい、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され;
R4およびR7は、独立して、C(O)−(C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル)、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびC2〜C20直鎖または分枝鎖アルケニルからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、独立して、ヒドロキシル、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換されていてもよい);
G1、G2、G3およびG4は、独立して、酸素、メチレン、アミノ、チオール、−C(O)NH−、−NHC(O)−、および−N(C(O)(C1−C4アルキル))−からなる群から選択されるか;または
G2R4またはG4R7は一緒なって水素原子またはヒドロキシルであり得;
ここで、式IIIについては:
a'およびb'は、独立して、2、3、4、5、6、7または8、好ましくは2であり;
Z1は、−OP(O)(OH)2、−P(O)(OH)2、−OP(O)(OR8)(OH)(ここで、R8は、C1−C4アルキル鎖である)、−OS(O)2OH、−S(O)2OH、−CO2H、−OB(OH)2、−OH、−CH3、−NH2および−NR9 3(ここで、R9は、C1−C4アルキル鎖である)からなる群から選択され;
Z2は、−OP(O)(OH)2、−P(O)(OH)2、−OP(O)(OR10)(OH)(ここで、R10は、C1−C4アルキル鎖である)、−OS(O)2OH、−S(O)2OH、−CO2H、−OB(OH)2、−OH、−CH3、−NH2および−NR11(ここで、R11は、C1−C4アルキル鎖である)からなる群から選択され;
ここで、式IVについては:
R12は、HまたはC1−C4アルキル鎖である。
・大角局在化強度示差散乱測定用のさらなる検出セル(CoulterからのPIDSシステム、40nmから測定することができる)、
・Malvernからの青色光および赤色光の2つの波長を合わせる検出システム。広角散乱および後方散乱検出器に連結している短い波長の青色光の光源はサブミクロン範囲の分析の性能レベルを高める。
R1は、C(O)またはC(O)−(CH2)n−C(O)であり(ここで、nは1、2、3または4である)、
a、b、d、d'、d''、e、e'およびe''は、独立して、1または2であり、
X1、X2、Y1およびY2は、NHであり、
W1およびW2は、C(O)であり、
R2およびR5は、独立して、オキソで置換されていてもよいC10−C15直鎖アルキル、NH(C10−C15直鎖アルキル)、および
からなる群から選択され、
R3およびR6は、C5−C10直鎖アルキルであり、
R4およびR7は、水素、C(O)−(C8−C12直鎖アルキル)またはC(O)(C8−C12直鎖アルケニル)からなる群から選択され、
G1およびG3は、酸素または−NH(CO)−であり、
G2およびG4は、酸素である。
1) ヒト全血の細胞によるTNFαの生産の増加を測定すること、または
2) TNFαプロモーターの制御下でアルカリホスファターゼ遺伝子を形質移入されたTHP−1系によるアルカリホスファターゼの生産の増加を測定すること、または
3) ネズミ脾細胞によるIL−10およびインターフェロンγのようなサイトカインの生産の増加を測定すること、または
4) ネズミマクロファージ系RAW264によるTNFαの生産の増加を測定すること、または
5) U373ヒト星状細胞腫によるIL−6の生産の増加を測定すること、または
6) フローサイトメトリーによりCD25、CD80/CD83のような活性化マーカーの発現に基づいてヒト単球由来の樹状細胞の活性化/成熟の増加を測定すること
によって評価される。これらの測定アッセイは全て当業者に周知であり、特に、米国特許出願公開2003/0153532の実施例7またはJournal of Biological Chemistry, (2001), vol 276/3, page 1873-1880に記載されている。
HLBm = HLBe × M + HLBpae × (1−M)
式中、
HLBmは、混合物のHLBに対応し、好ましくは、8.5〜10、より好ましくは、8.6〜9.6である。
HLBeは、疎水性界面活性剤のHLBに対応する。
Mは、疎水性界面活性剤およびPAEから調製される混合物中の疎水性界面活性剤の重量%に対応する。
HLBpaeは、PAEのHLBに対応する。
スクアレン、
水性溶媒としてのリン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液、
TLR4アゴニストとしての化合物ER804057、
親水性界面活性剤としてのセテアレス−12(Eumulgin(登録商標)B1)、
疎水性界面活性剤としてのモノオレイン酸ソルビタン
を含む。
インフルエンザワクチンが1種類またはそれ以上の不活化完全または「スプリット」ウイルス株を含有するか、または1種類またはそれ以上のウイルス株からの精製赤血球凝集素を含有するサブユニットワクチンの形態もしくはビロソームの形態(Bernaワクチン)である場合、該ワクチン組成物は、通常、混合物、O/W型エマルションまたは熱可逆性O/W型エマルションの形態である。
インフルエンザワクチンが1種類またはそれ以上の生きている弱毒化生ウイルス株を含有する場合、該ワクチン組成物は、好ましくは、該生ウイルスがエマルションと直接接触しないようなバイパスシリンジ型のデバイスに入れられている。ウイルス懸濁液および本発明のエマルションは、シリンジの2つの別々のコンパートメントに入っている。
1)インフルエンザウイルスに関して血清陰性の個体集団(これらは、インフルエンザウイルスもしくはその免疫原性成分と接触したことがないかまたは該成分で感作されたことがない個体、またはパンデミックの原因となる新種のインフルエンザウイルスと接触したことがない個体である);
2)インフルエンザウイルスに関して血清陽性の個体集団(これらは、既にインフルエンザウイルスもしくはその免疫原性成分と接触したかまたは該成分で感作された個体である);
3)一般的に細胞性および/または体液性免疫の機能障害(特にインフルエンザウイルスに関して観察される)を示す高齢個体集団
を免疫化するために使用することができる。
抗原がタンパク質またはペプチドである場合、ワクチン組成物は、混合物、O/W型エマルションまたは熱可逆性O/W型エマルションの形態であり得る。それは、投与直前に調製される即時調合剤の剤形であってもよい。ワクチン組成物はまた、抗原とエマルションとを物理的に分ける「バイパス」シリンジのようなデバイス内にあってもよい。
CMV抗原が組換えウイルス発現性gBもしくはgHまたはgBもしくはgHから誘導されるペプチドの形態である場合、または、CMVの弱毒株の形態である場合、抗原と本発明のエマルションとは、通常、ワクチン組成物中で直接接触しない。抗原とエマルションは、「バイパス」シリンジのようなそれらを物理的に分けるデバイス内にあってよいが、それらは、同一の投与部位に同時に投与される。
+4℃での試料の添加、
−45℃の設定温度で約2時間の冷凍、
0℃の設定温度で14〜19時間の一次乾燥、
+25℃の設定温度で3時間30分の二次乾燥。
得られた凍結乾燥品は、一般に、1種類またはそれ以上のワクチン抗原と混合するまで約+4℃の温度で保存される。かくして、本発明のワクチン組成物は、凍結乾燥エマルションを抗原の水性溶液に溶解することにより調製することができ、次いで、そのまま(すなわち、液体状態で)保存することができるか、または、抗原の性質が許せば凍結乾燥品の形態で保存するためにさらに凍結乾燥サイクルを受けさせることができる。別法として、ワクチン抗原ならびにアルジトール、糖およびアルキルポリグリコシドを含む水性溶液で該濃縮エマルションを直接希釈し、次いで、得られた組成物を凍結乾燥させることもできる。当該方法を行う方法は、もちろん、抗原が凍結乾燥プロセスに適合することを意味する。
40℃で機械的撹拌しながらリン酸緩衝液中18%(w/w)のマンニトールの溶液を調製した。この溶液0.454gにEumulginTM B1(0.093g)を添加し、40℃で5分間機械的撹拌しながら均質化した。
50mM Tris緩衝液中に1000μg/mlの化合物ER804057を含有する貯蔵懸濁液を調製した。EumulginTM B1/マンニトール混合物にER804057の貯蔵懸濁液390μlを添加した。
別の容器中で、DehymulsTM SMO 0.073gをスクアレン0.484gと混合し、該混合物を30℃で5分間機械的撹拌により均質化した。
次いで、ER804057を含有する水性相の内容物を、約30℃で撹拌しながら、DehymulsTM SMO/スクアレン混合物を含有する油性相中に取り込んだ。
得られた粗エマルションを機械的撹拌しながら温度が60℃に達するまで加熱した。この温度は、この組成物の転相温度に相当する。この時、エマルションは逆エマルション(W/O型エマルション)の形態である。
次いで、加熱を止めたが、撹拌は、温度が研究室の周囲温度(約20℃)に達するまで維持した。エマルションは、O/W型エマルションの形態に戻る。
かくして、均質な熱可逆性O/W型エマルションが得られた。これは、油滴の90容量%以上が≦200nmの大きさであり、重量による組成は以下のとおりである:
スクアレン 32.4%、
セテアレス−12(Emulgin B1) 6.2%、
モノオレイン酸ソルビタン(Dehymuls SMO) 4.9%、
マンニトール 5.5%
ER804057 0.026%。
したがって、このアジュバントエマルション中のスクアレンの量は、エマルションの総重量の32.4%である。
スクアレン 32.5%、
セテアレス−12(Eumulgin B1) 6.2%、
モノオレイン酸ソルビタン(Dehymuls SMO) 4.8%、
マンニトール 6%、
ER804057 0.026%、
PBS 50.5%。
実施例Iの濃縮エマルションを9.6mMのリン酸緩衝液(pH=7.4)で希釈して、希エマルションを得た。これはスクアレンの量がエマルションの総重量の5%である。5%PIT−ER804057と称されるこの希エマルションの組成は以下のとおりであった:
スクアレン:50mg/ml
セテアレス−12(Emulgin B1):9.5mg/ml
モノオレイン酸ソルビタン(Dehymuls SMO):7.4mg/ml
マンニトール:9mg/ml
ER804057:40μg/ml
+4℃の温度で6ヶ月間貯蔵した後のこの熱可逆性エマルションの安定性を、エマルション中のER804057含有量およびエマルションのサイズ分布を確認することにより評価した。ER804057を評価するために、エマルションからのER804057の選択的抽出を行い、次いで、ダイオードアレイ検出器(UV検出)と連結している高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。5〜25μg/mlのER804057を含有する標準レンジを使用して、確認されるべきエマルションのER804057含有量を決定した。抽出収量のバリエーションを補償するために、化学構造がER804057のものと非常に類似する内部標準の一定量をアッセイされるべき各試料(標準レンジの試料を含む)に導入した。この内部標準はER803022と称される化学分子である。
標準レンジは、ER804057を含有しなかったこと以外は5%PIT−ER804057エマルション(実施例IIを参照)と同様に調製した同一組成を有する熱可逆性エマルションから調製し(5%PITエマルション)、それにメタノール1容量当たり2容量のクロロホルムを含有する混合物(CM2:1混合物)1ml当たり0.1mgのER804057の貯蔵溶液から取り出した様々な量のER804057、およびCM2:1混合物1ml当たり0.1mgの内部標準の貯蔵溶液から取り出した一定量の内部標準(10μg)を添加し、必要に応じてそれを注射製剤用の水で希釈した。
ワクチン抗原としてCMVのgB糖タンパク質から誘導される組換えタンパク質を含むワクチン組成物を調製した。この組換えタンパク質は、修飾gB遺伝子を含有するpPRgB27clv4と称されるプラスミドを形質移入された組換えCHO系により生産された。CHO系によるこの組換えタンパク質の生産を促進するために、gB遺伝子(その配列は米国特許第5,834,307号に記載されている)を、バリン677からアルギニン752までの間のアミノ酸配列に対応するgBタンパク質の膜貫通領域をコードする遺伝子の一部を欠失させ、開裂部位で3つの点変異を導入することにより予め修飾した。gBdTMと称されるCHO系により生産されるタンパク質は、開裂部位および膜貫通領域を欠いている切断型gBタンパク質に対応する。
組成物No.1は、pH6のクエン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μgを含有した(gBグループ)。
組成物No.2は、pH6のクエン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μg、スクアレン1.075mg、トリオレイン酸ソルビタン(MontaneTM VG 85)0.133mgおよびTweenTM 80(0.125mg)を含有した(gB+O/W型エマルショングループ)。この組成物は、gBの溶液とマイクロフルイダイゼーションによって得られた従来技術のO/W型エマルションとを少しずつ混合することにより得られた。
組成物No.3は、リン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μgおよび水酸化アルミニウム60μgを含有した(gB+ALグループ)。
組成物No.4は、pH7.4のPBS緩衝液50μ中にgB 2μg、スクアレン1.25mg、DehymulsTM SMO 0.187mg、EumulginTM B1(0.237mg)およびマンニトール0.225mgを含有した。この組成物は、gBの溶液とスクアレンを5%含有する熱可逆性O/W型エマルションとを少しずつ混合することにより得られた(gB+PITグループ)。この組成物を調製するために使用した熱可逆性O/W型エマルションは、水性相がER804057を全く含有しないこと以外は実施例Iに記載した方法と同様の方法を使用して調製したスクアレン32.5%(w/w)を含有する濃縮熱可逆性O/W型エマルションの希釈により得られた。
組成物No.5は、pH6のクエン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μgおよびER804057(1μg)を含有した(gB+ER804057グループ)。
組成物No.6は、pH6のクエン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μg、スクアレン1.25mg、MontaneTM VG 85(0.145mg)、TweenTM 80(0.147mg)およびER804057(1μg)を含有した(gB+O/W型エマルション+ER804057グループ)。この組成物は、gBの溶液と、ER804057を添加したマイクロフルイダイゼーションにより得られた従来技術のO/W型エマルションとを少しずつ混合することにより得られた。
組成物No.7は、リン酸緩衝液50μ中にgBdTM 2μg、ER804057(1μg)および水酸化アルミニウム60μgを含有した(gB+Al+ER804057グループ)。
組成物No.8は、pH7.4のPBS緩衝液50μ中にgB 2μg、スクアレン1.25mg、DehymulsTM SMO 0.189mg、EumulginTM B1(0.240mg)、マンニトール0.211mgおよびER804057(1μg)を含有した。この組成物は、gBの溶液と、実施例Iの貯蔵エマルションの希釈により得られたスクアレンの5%PIT−ER804057熱可逆性O/W型エマルションとを少しずつ混合することにより得られた(gB+PIT+ER804057グループ)。
D20およびD34に後眼窩から血液試料を採取し、gBdTM特異的IgG1およびIgG2a抗体濃度を決定するために使用した。これらのアッセイは、pH9.6の0.05Mの炭酸緩衝液中gBdTM100ng(100μl)でDynex96ウェルマイクロプレートのウェルを被覆することにより、+4℃で一夜ELISAにより行った。
中和抗体を測定するために、Gonczol E. et al. in J. Virological Methods, 14: 37-41 (1986)に記載されたプロトコールを使用した。
10%ウシ胎仔血清を含有するMEM培地中で培養した28〜38継代のMRC5細胞をマイクロ中和分析のために使用した。感染株として、約2×106PFU/mlの力価を有する、精製され、MRC5細胞上で増殖されるTowne CMV株(Wistar Institute、米国フィラデルフィア)を使用した。Virion Ltd Institute(スイス国)からのマウスの血清から得られた補体源も使用した。1:128で力価を有するヒト血清の混合物を陽性対照として使用した。これは、各マイクロ中和アッセイに含まれる。
被験血清を56℃で30分間加熱することにより不活性化した。平底96ウェル培養プレート中にて各不活化血清の15μlアリコートに培養培地(MEM+10%ウシ胎仔血清)105μlを添加した(1/8希釈)。次いで、段階2倍希釈液を調製した。同様の方法で対照血清を試験した。各ウェルに3000PFUを含有するウイルス懸濁液60μlおよびマウス補体5μlを添加した。CO2下にて37℃で1時間インキュベートした後、各ウェルに培養培地150μl中3〜4×104個のMRC5細胞を添加した。該マイクロ培養液を4日間培養した。血清を全く含有していなかったウェル中で、ウイルスの細胞変性活性は100%であった。他方、中和血清を含有していたウェル中で、ウイルスの細胞変性活性の阻害が観察された。血清の中和抗体力価は、ウイルスの細胞変性活性を90%以上阻害する希釈の逆数に対応する。
O/W型エマルションの種々の組成物または水酸化アルミニウムの懸濁液で処方された、2004キャンペーンの3種類のワクチン株(A/New Caledonia(H1N1)株、A/Wyoming(H3N2)株およびB/Jiangsu株)を含む抗インフルエンザワクチン組成物から免疫賦活性組成物を調製した。
組成物No.1は、PBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μgを含有した(HA 0.3μgグループ)。
組成物No.2は、PBS 30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)6.3μgを含有した(HA 6.3μgグループ)。
組成物No.3は、PBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μg、スクアレン0.65mg、トリオレイン酸ソルビタン(SpanTM 85)0.075mgおよびTweenTM 80(0.075mg)を含有した(HA 0.3μg+O/W型エマルショングループ)。この組成物は、抗インフルエンザワクチン組成物をマイクロフルイダイゼーションにより得られた従来技術のO/W型エマルションと混合することにより得られた。
組成物No.4は、pH7.4のPBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μg、スクアレン0.75mg、DehymulsTM SMO 0.11mg、EumulginTM B1(0.143mg)およびマンニトール0.138mgおよびER804057(0.6μg)を含有した(HA 0.3μg+PIT+ER804057グループ)。この組成物は、抗インフルエンザワクチン組成物を、予めPBS緩衝液で希釈した実施例1に記載の熱可逆性エマルションと混合することにより得られた。
D21に後眼窩から血液試料を採取し、各グループの免疫化マウスにおいて得られた各ウイルス株に対して特異的な中和抗体(赤血球凝集阻害性(HAI)抗体)の力価を決定するために使用した。このアッセイの原理は、インフルエンザウイルスの赤血球凝集能に基づくが、一方、該ウイルスのHAに対して特異的な中和抗体を含有する血清は、該ウイルスの「赤血球凝集」活性を阻害する。まず、Sigmaによりイー提供されるRDE酵素(受容体破壊酵素)で血清を処理し、次いで、それをニワトリ赤血球の10%溶液と接触させることにより、血清中に含まれる非特異的阻害物質を除去した。非特異的阻害物質を取り除き、1/10に希釈した血清に対応する上清を得た。次いで、リン酸緩衝液での上清の段階2倍希釈液を調製し、次いで、各希釈液50μlをV底マイクロプレートのウェルに入れた。4赤血球凝集単位(4HAU)で滴定した浄化尿膜腔液由来のウイルス懸濁液50μlを各ウェルに添加した。該プレートを実験室温度で1時間インキュベートした後、各ウェルにニワトリまたはシチメンチョウ赤血球の溶液50μlを添加した。該プレートを+4℃で1時間放置した後、アッセイを読み取った。赤血球凝集阻害の存在は、マイクロウェルの底の赤いスポットの存在により示され、一方、赤血球凝集の存在は、マイクロウェル中のピンク色がかったハローの存在により示された。HAI抗体力価は、赤血球凝集がマイクロウェル中で観察されない最終希釈度の逆数によって表される。
組成物No.2は、PBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)6.3μgを含有した(HA 6.3μgグループ)。
組成物No.3は、水性緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μgおよびER804057(0.6μg)を含有した(HA 0.3μg+ER804057グループ)。
組成物No.4は、pH7.4のPBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μg、スクアレン0.30mg、DehymulsTM SMO 0.044mg、EumulginTM B1(0.057mg)およびマンニトール0.055mgを含有した(HA 0.3μg+1%PITグループ)。
組成物No.5は、pH7.4のPBS緩衝液30μl中に各ウイルス株の赤血球凝集素(HA)0.3μg、スクアレン0.30mg、DehymulsTM SMO 0.044mg、EumulginTM B1(0.057mg)、マンニトール0.055mgおよびER804057(0.6μg)を含有した(HA 0.3μg+1%PIT+ER804057グループ)。
D23、D51およびD79に後眼窩から血液試料を採取し、各グループの免疫化マウスにおいて得られたH1N1株に対して特異的な中和抗体(赤血球凝集阻害(HAI)抗体)の力価を決定するために使用した。得られた結果を下記の表に示す。
インフルエンザウイルスと既に接触したことがあるためまたはインフルエンザワクチンで既にワクチン接種されたためにインフルエンザウイルスに既に感作されている個体に投与するインフルエンザに対するワクチンの場合の本発明のエマルションの有効性を試験した。
この種の評価を行うために、Potter et al. (Vaccine, 2003, 21:940-945)に従って、インフルエンザに対してナイーブではない動物モデルとして三価ワクチンで筋肉内(IM)予備免疫化したマウスを使用した。
8〜10週齢のC57Bl/6マウス10匹ずつの5つのグループにA/New Caledonia/20/99(H1N1)株、A/New York/55/04(H3N2)株およびB/Malaysia/2506/04株の各々のHA1.5μgを含有する三価ワクチンをIM注射した。
D28に、PBS緩衝液を注射した1つグループ(PBSグループ)を除いて、残りの全てのグループのマウスに、一次免疫化に使用したものとは異なる三価ワクチン(A/New Caledonia/20/99(H1N1)、A/Wellington/01/04(H3N2)およびB/Jiangsu/10/03)を含有する種々のワクチン組成物30μlを皮内投与した。
別のグループには、PBS緩衝液中に各株のHA 6.3μgを含有する組成物を投与した(HA 6.3μgグループ)。
別のグループには、PBS緩衝液中にスクアレン0.3mg、DehymulsTM SMO 0.044mg、EumulginTM B1(0.057mg)およびマンニトール0.055mgを含有するスクアレン1%のO/W型エマルション中の、PBS緩衝液中に各株のHA 0.3μgを含有する組成物を投与した。1%スクアレンを含有するこの組成物は、インフルエンザワクチンを、水性相がER804057を含有しなかったこと以外は実施例Iに記載した方法と同様の方法に従って調製した濃縮熱可逆性貯蔵溶液を希釈することにより得られたO/W型エマルションと混合することにより調製した(HA 0.3μg+1%PITグループ)。
最後のグループには、PBS緩衝液中にスクアレン0.3mg、DehymulsTM SMO 0.44mg、EumulginTM B1(0.057mg)およびマンニトール0.055mgを含有するスクアレン1%のO/W型エマルションおよびER804057(0.6μg)中の、PBS緩衝液中に各株のHA 0.3μgを含有する組成物を投与した。1%のスクアレンおよびER804057(0.6μg)を含有するこの組成物は、インフルエンザワクチンを、実施例Iに記載した方法と同様の方法に従って調製した濃縮熱可逆性貯蔵溶液を希釈することにより得られたO/W型エマルションと混合することにより調製された(HA 0.3μg+1%PIT/ER804057グループ)。
各血液試料に対してA/New Caldedonia/20/99(H1N1)株、A/Wellington/01/04(H3N2)株およびB/Jiangsu/10/03株に関するHAIのアッセイを行った。得られた結果を下記の表に示す:
Claims (38)
- i)化学構造が糖環を含まないTLR4アゴニスト(TLA4と称する)、
ii)スクアレン、
iii)水性溶媒、
iv)ポリオキシエチレンアルキルエーテルである非イオン性親水性界面活性剤、
v)非イオン性疎水性界面活性剤
を含む、熱可逆性の水中油滴(O/W)型エマルション。 - TLA4が式I、II、IIIもしくはIVで示される化合物または化学式I、II、IIIもしくはIVで示される化合物の医薬上許容される塩である、請求項1記載のエマルション:
式Iで示される化合物:
a)C(O);
b)C(O)−(C1−C14アルキル)−C(O)(ここで、C1−C14アルキルは、ヒドロキシル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキレンジオキシ、(C1−C5アルキル)アミノまたは(C1−C5アルキル)アリールで置換されていてもよく、ここで、(C1−C5アルキル)アリールのアリール部分は、C1−C5アルコキシ、(C1−C5アルキル)アミノ、(C1−C5アルコキシ)アミノ、(C1−C5アルキル)アミノ(C1−C5アルコキシ)、−O−(C1−C5アルキル)アミノ(C1−C5アルコキシ)、−O−(C1−C5アルキル)アミノ−C(O)−(C1−C5アルキル)−C(O)OH、または−O−(C1−C5アルキル)アミノ−C(O)−(C1−C5アルキル)−C(O)−(C1−C5)アルキルで置換されていてもよい);
c)ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2−C15直鎖または分枝鎖を含むアルキル;および
d)−C(O)−(C6−C12アリーレン)−C(O)−(ここで、アリーレンは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換されていてもよい)
からなる群から選択され;
aおよびbは、独立して、0、1、2、3または4であり;
d、d'、d''、e、e'およびe''は、独立して、0、1、2、3または4であり;
X1、X2、Y1およびY2は、独立して、不在、酸素、NHおよびN(C(O)(C1−C4アルキル))、およびN(C1−C4アルキル)からなる群から選択され;
W1およびW2は、独立して、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され;
R2およびR5は、独立して、
a)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル;
b)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルケニルまたはジアルケニル;
c)オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝鎖アルコキシ;
d)NH−(C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル)(ここで、アルキル基は、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい);および
e)
からなる群から選択され;
R3およびR6は、独立して、オキソまたはフルオロで置換されていてもよい、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され;
R4およびR7は、独立して、C(O)−(C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル)、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびC2〜C20直鎖または分枝鎖アルケニルからなる群から選択され(ここで、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、独立して、ヒドロキシル、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換されていてもよい);
G1、G2、G3およびG4は、独立して、酸素、メチレン、アミノ、チオール、−C(O)NH−、−NHC(O)−、および−N(C(O)(C1−C4アルキル))−からなる群から選択されるか;または
G2R4またはG4R7は一緒になって水素原子またはヒドロキシルであり得;
ここで、式IIIについては:
a'およびb'は、独立して、2、3、4、5、6、7または8であり、好ましくは2であり;
Z1は、−OP(O)(OH)2、−P(O)(OH)2、−OP(O)(OR8)(OH)(ここで、R8は、C1−C4アルキル鎖である)、−OS(O)2OH、−S(O)2OH、−CO2H、−OB(OH)2、−OH、−CH3、−NH2および−NR9 3(ここで、R9は、C1−C4アルキル鎖である)からなる群から選択され;
Z2は、−OP(O)(OH)2、−P(O)(OH)2、−OP(O)(OR10)(OH)(ここで、R10は、C1−C4アルキル鎖である)、−OS(O)2OH、−S(O)2OH、−CO2H、−OB(OH)2、−OH、−CH3、−NH2および−NR11(ここで、R11は、C1−C4アルキル鎖である)からなる群から選択され;
ここで、式IVについては:
R12は、HまたはC1−C4アルキル鎖である]。 - 油滴の少なくとも90容量%が≦200nmの大きさである、請求項1または2記載のエマルション。
- 油滴の少なくとも50容量%が≦110nmの大きさである、請求項1〜3いずれか1項記載のエマルション。
- 転相が45℃〜80℃の温度、好ましくは、50℃〜65℃の温度で生じる、請求項1〜4いずれか1項記載のエマルション。
- さらに少なくとも1つのアルジトールを含む、請求項1〜5いずれか1項記載のエマルション。
- アルジトールがソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトールまたはエリスリトールである、請求項6記載のエマルション。
- 水性相が緩衝生理食塩溶液である、請求項1〜7いずれか1項記載のエマルション。
- R1がC(O)またはC(O)−(CH2)n−C(O)であり、nが1、2、3または4であり、
a、b、d、d'、d''、e、e'およびe''が独立して1または2であり、
X1、X2、Y1およびY2がNHであり、
W1およびW2がC(O)であり、
R2およびR5が、独立して、オキソで置換されていてもよいC10−C15直鎖アルキル、NH(C10−C15直鎖アルキル)、および
からなる群から選択され、
R3およびR6は、C5−C10直鎖アルキルであり、
R4およびR7が、水素、C(O)−(C8−C12直鎖アルキル)およびC(O)−(C8−C12直鎖アルケニル)からなる群から選択され、
G1およびG3が酸素または−NH(CO)−であり、
G2およびG4が酸素である、
請求項9記載のエマルション。 - 化合物が、ER803022、ER803058、ER803732、ER803789、ER804053、ER804057、ER804058、ER804059、ER804442、ER804764、ER111232、ER112022、ER112048、ER112065、ER112066、ER113651、ER118989、ER119327およびER119328からなる群から選択される、請求項9または10記載のエマルション。
- 非イオン性親水性および疎水性界面活性剤の総量に対するTLR4アゴニストの量の比(重量/重量)が0.01×10-2〜5×10-2、好ましくは、0.05×10-2〜2×10-2である、請求項1〜11いずれか1項記載のエマルション。
- ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル(セテアレス−12)、ポリオキシエチレン(20)セトステアリルエーテル(セテアレス−20)、ポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル(ステアレス−21)、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル(セテス−20)、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル(セテス−10)、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル(ステアレス−10)、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル(ステアレス−20)、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル(オレス−10)およびポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル(オレス−20)からなる群から選択される、請求項1〜12いずれか1項記載のエマルション。
- 疎水性界面活性剤がソルビタンエステルまたはマンニドエステルである、請求項1〜13いずれか1項記載のエマルション。
- 疎水性界面活性剤がモノオレイン酸マンニドである、請求項14記載のエマルション。
- 疎水性界面活性剤がモノオレイン酸ソルビタンである、請求項14記載のエマルション。
- 親水性および疎水性界面活性剤の量が界面活性剤の全体HLBが8.5〜10となるような量である、請求項1〜16いずれか1項記載のエマルション。
- スクアレンの量がエマルションの総重量の5%〜45%である、請求項1〜17いずれか1項記載のエマルション。
- 界面活性剤の量に対するスクアレンの量の比が2.0〜4.0、好ましくは、2.5〜3.5である、請求項1〜18いずれか1項記載のエマルション。
- TLR4アゴニストが化合物ER804057であり、非イオン性親水性界面活性剤がポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル(セテアレス−12)であり、非イオン性疎水性界面活性剤がモノオレイン酸ソルビタンであり、水性溶媒がリン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液である、請求項1〜19いずれか1項記載のエマルション。
- a.スクアレンの量がエマルションの総重量の5%〜45%(重量/重量)であり、
b.ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル(セテアレス−12)およびモノオレイン酸ソルビタンの総量に対するスクアレンの量の比が2.0〜4.0であり、
c.セテアレス−12およびモノオレイン酸ソルビタンの量が、HLBが8.5〜10となるような量であり、
d.ポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル(セテアレス−12)およびモノオレイン酸ソルビタンの総量に対するER804057の量の比が0.01×10-2〜2×10-2である、
請求項20記載のエマルション。 - さらにマンニトールを含み、その量がエマルションの総重量の0.1〜10%である、請求項21記載のエマルション。
- さらに凍結乾燥基質を含む、請求項1〜22いずれか1項記載のエマルション。
- 凍結乾燥基質がシュークロース、マンニトールおよびドデシルマルトシドの水性溶液である、請求項23記載のエマルション。
- ワクチン組成物を調製するための請求項1〜24いずれか1項記載のエマルションの使用。
- ワクチン抗原として少なくとも1つのインフルエンザウイルス赤血球凝集素を含むワクチン組成物を調製するための請求項1〜24いずれか1項記載のエマルションの使用。
- ワクチン抗原としてサイトメガロウイルス(CMV)外被抗原を含むワクチン組成物を製造するための請求項1〜24いずれか1項記載のエマルションの使用。
- CMV外被抗原が、CMVのgBタンパク質、または少なくとも1つの中和エピトープを含むその誘導体である、請求項27記載のエマルションの使用。
- CMV外被抗原が、膜貫通領域が欠失しており、開裂部位が無効である、gBタンパク質である、請求項28記載のエマルションの使用。
- 温度を上げることによりW/O型逆エマルションが得られる工程および温度を下げることによりこのW/O型逆エマルションがO/W型エマルションに転換される工程を含む、請求項1〜24いずれか1項記載のO/W型エマルションの製造方法。
- W/O型エマルションが、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびTLR4アゴニストを含む水性相をスクアレンおよび非イオン性疎水性界面活性剤を含む油性相と混合してO/W型エマルションが得られる第1工程、ならびにO/W型エマルションを少なくとも該エマルションの転相温度である温度に加熱する第2工程を行うことにより得られる、請求項30記載の方法。
- W/O型エマルションが、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびTLR4アゴニストを含む水性相ならびにスクアレンおよび非イオン性疎水性界面活性剤を含む油性相を別々に少なくとも該エマルションの転相温度である温度に加熱し、次いで、混合物の温度を少なくとも該転相温度である温度に維持しながら水性相と油性相を混合することにより得られる、請求項30記載の方法。
- TLR4アゴニストが水性相の代わりに油性相にある、請求項31または32記載の方法。
- 水性相がさらにアルジトールを含む、請求項31〜33いずれか1項記載の方法。
- 転相温度が45℃〜80℃、好ましくは、50℃〜65℃である、請求項31〜34いずれか1項記載の方法。
- 少なくとも1つのワクチン抗原を、化学構造が糖環を含まないTLR4アゴニストを含有するO/W型エマルションと混合する、ワクチン組成物の製造方法であって、TLR4アゴニストを含有するO/W型エマルションが、温度を上げることによりエマルションがW/O型逆エマルションの形態で得られる工程および温度を下げることにより該W/O型エマルションがO/W型エマルションに転換される工程を含む転相方法に従って製造されることを特徴とする、方法。
- O/W型エマルションが
a)請求項2で定義したTLR4アゴニスト
b)スクアレン、
c)水性溶媒、
d)ポリオキシエチレンアルキルエーテルである非イオン性親水性界面活性剤、および
e)非イオン性疎水性界面活性剤
を含む、請求項36記載の方法。 - さらに凍結乾燥工程を含む、請求項30〜37いずれか1項記載の方法。
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