JP2009522277A - 嚢胞性線維症の処置のためのATP結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物 - Google Patents
嚢胞性線維症の処置のためのATP結合カセットトランスポーターのモジュレーターとしての、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
Abstract
【化1】
〔式中、
各R1は、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のR1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該R1がフェニル環の3位または4位に結合している);
R2は水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり;
各R4は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。本発明の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーターとして有用である。本発明はまた、本発明の化合物を使用したABCトランスポーター仲介疾患の処置法にも関する。
Description
本出願は、2005年12月28日出願の米国出願番号60/754,558および2006年5月22日出願の米国出願番号60/802,580に対する優先権を主張し、その両方とも、引用により、本明細書に包含される。
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(“CFTR”)を含む、ATP結合カセット(“ABC”)トランスポーターまたはそのフラグメントのモジュレーター、それらの組成物およびそれを用いる方法に関する。本発明はまたこのようなモジュレーターを使用したABCトランスポーター仲介疾患の処置方法にも関する。
ABCトランスポーターは、広範囲の薬剤、恐らく毒物、および生体異物、ならびにアニオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ABCトランスポーターは、その特異的活性のために細胞アデノシン三リン酸(ATP)に結合し、使用する相同膜タンパク質である。これらのトランスポーターのいくつかは、悪性癌細胞を化学療法剤から保護する多剤耐性タンパク質(例えばMDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見された。今日まで、48種のABCトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づき、7ファミリーに分類されている。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるABCトランスポーター活性を調節する方法に対する要求がある。
このようなCFTR活性のモジュレーターを使用したCFTR仲介疾患に対する要求がある。
哺乳動物のエキソ・ビボ細胞膜におけるCFTR活性調節する方法に対する要求がある。
本発明により、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物がABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが判明した。これらの化合物は、一般式I:
定義
ここで使用する限り、特記しない限り以下の定義を適用すべきである。
ここで使用する用語“ABCトランスポーター”は、ABCトランスポータータンパク質または少なくとも1個の結合ドメインを含むそのフラグメントを意味し、ここで、該タンパク質またはそのフラグメントはインビボまたはインビトロで存在する。ここで使用する用語“結合ドメイン”は、モジュレーターに結合できるABCトランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998):111(3), 477-90参照。
ここで使用する、用語“ヘテロ環式”はヘテロシクロ脂肪族基およびヘテロアリール基を含む。
ここで使用する、“ハロ脂肪族”基は、1個、2個、または3個のハロゲン原子で置換されている脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルは基−CF3を含む。
ここで使用する、“スルホ”基は、末端で使用されるとき−SO3Hまたは−SO3RXを、または内部で使用されるとき−S(O)3−を意味する。
ここで使用する“スルフィニル”基は、末端で使用するとき−S(O)−RXおよび内部で使用するとき−S(O)−を意味し、ここで、RXは上記で定義されている。
ここで使用する、“スルホキシ”基は、末端で使用するとき−O−SO−RXまたは−SO−O−RX、および内部で使用するとき−O−S(O)−または−S(O)−O−を意味し、ここで、RXは上記で定義されている。
ここで使用する、用語カルボキシを包含する、単独でまたは他の基と組み合わせて使用される“アルコキシカルボニル”は、アルキル−O−C(O)−のような基を意味する。
ここで使用する、“カルボニル”は−C(O)−を意味する。
ここで使用する、“オキソ”は=Oを意味する。
ここで使用する、“シアノアルキル”は構造(NC)−アルキル−を意味する。
ここで使用する、用語“アミジノ”基は構造−C=(NRX)N(RXRY)を意味し、ここで、RXおよびRY上で定義している。
一般に、用語“ジェミナル”は、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を意味し、ここで、これらの置換基は同じ炭素原子に結合している。
本発明の化合物は、有用なABCトランスポーターのモジュレーターであり、ABCトランスポーター仲介疾患の処置に有用である。
各R1は所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アルコキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルファニル、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のR1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールおよび該R1がフェニル環の3位または4位に結合している);
各R2は、水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
各R4は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;
各nは1、2、3、4または5であり;そして
環Aは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり、およびこの各々は、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる方法。
1. 置換基R 1
各R1は、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシである。
いくつかの態様において、1個のR1は、3個までの置換基を有するフェニルである。いくつかの態様において、R1は2個までの置換基を有するフェニルである。
いくつかの態様において、R1は所望により置換されている脂肪族で置換されている。R1置換基の例は所望により置換されているアルコキシ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、(ヘテロシクロアルキル)脂肪族、アルキルスルホニル脂肪族、アルキルスルホニルアミノ脂肪族、アルキルカルボニルアミノ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、またはアルキルカルボニル脂肪族を含む。
いくつかの態様において、R1はアミドで置換されている。置換基の例はアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、((脂肪族)2アミノ)カルボニル、および[((脂肪族)アミノ脂肪族)アミノ]カルボニルを含む。
いくつかの態様において、各R1はヒドロキシカルボニル、ヒドロキシ、またはハロである。
いくつかの態様において、1個のR1はカルボキシ[例えば、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル]、アミド[例えば、アミノカルボニル]、アミノ、ハロ、シアノ、またはヒドロキシである。
W1は−C(O)−、−SO2−、−NHC(O)−、または−CH2−であり;
DはH、ヒドロキシ、または脂肪族、シクロ脂肪族、アルコキシ、およびアミノから選択される所望により置換されている基であり;そして
RAは上記で定義されている。〕
である。
いくつかの態様において、DはOHである。または、Dは所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC3−C8シクロ脂肪族である。または、Dは所望により置換されているアルコキシである。または、Dは所望により置換されているアミノである。
である。
W1は、−C(O)−、−SO2−、−NHC(O)−、または−CH2−であり;
AおよびBの各々は、独立してH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−C8シクロ脂肪族であるか;または
AおよびBは、一体となって、所望により置換されている4−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する。〕
である。
各R2は水素、または所望により置換されているC1−6脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R2は、所望により1個、2個、または3個のハロ、C1−2脂肪族、またはアルコキシで置換されているC1−6脂肪族である。いくつかの例において、R2は置換または非置換メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
いくつかの態様において、R2は水素である。
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子である。いくつかの態様において、環AはC3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている。
いくつかの態様において、環Aは、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されている3、4、5、または6員シクロ脂肪族である。いくつかの例において、環Aは所望により置換されているシクロプロピル基である。いつくかの他の例において、環Aは所望により置換されているシクロブチル基である。いつくかの他の例において、環Aは所望により置換されているシクロペンチル基である。他の例において、環Aは所望により置換されているシクロヘキシル基である。さらなる例において、環Aは非置換シクロプロピルである。
各R4は、独立して所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R4は、所望により1個、2個、または3個の置換基で置換されている、6から10員(例えば、7から10員)を有するアリールである。R4の例は、所望により置換されているベンゼン、ナフタレン、またはインデンである。または、R4の例は、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているナフチル、または所望により置換されているインデニルであり得る。
いくつかの態様において、R4はアリールまたはヘテロアリールであり、各々所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されている。各ZCは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZCの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−で置き換えられている。各R8は、独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3である。各RCは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。一つの態様において、R4は、所望により1個、2個または3個のZCR8で置換されているアリールである。一つの態様において、R4は所望により置換されているフェニルである。
各R5は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3である。
他のR1は、各々独立して水素、ハロ、所望により置換されているC1−4脂肪族、または所望により置換されているC1−4アルコキシである。
または薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの態様において、環Aは、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、その各々は所望により置換されている。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環Aは、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である。
R1、R2、環A、およびR4は式Iにおいて定義されており;
nは1、2、3、または4であり;そして
各RAは、独立して−ZAR5であり、ここで、各ZAは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられている。各R5は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3。各RBは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様において、環Aは所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族または所望により置換されているC3−7ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり、該環Aは、所望により1個、2個または3個の−ZBR7で置換されており、ここで、各ZBは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、ZBの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;各R7は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3である。
Tは、所望により置換されているC1−2脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−により置換されており;
R1の各々は、独立して所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、所望により置換されている3から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり;
各RAは、独立して−ZAR5であり、ここで、各ZAは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;
各R5は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であるか;
または2個のRAが、それらが結合している原子と一体となって、3個までの環員が独立してO、NH、NRB、およびSから成る群から選択される3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環を形成し(ただし、1個のRAは炭素3”または4”に結合している);
各RBは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは2または3である(ただし、nが3であるとき、最初のR1がRAで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しており、2番目のR1がRAで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様において、Tの2個までの炭素単位は、独立しておよび所望により−CO−、−CS−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル)−で置き換えられている。
一つの態様において、ZAはCOOであり、そしてR5はHである。一つの態様において、ZAはCOOであり、そしてR5は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である。一つの態様において、ZAはCOOであり、そしてR5は所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルである。一つの態様において、ZAはCOOであり、そしてR5はC1−6アルキルである。一つの態様において、ZAはCOOであり、そしてR5はメチルである。
ある例において、R1およびR4は、例えば、カルボキシレート、ニトリルまたはアミンのような官能基を含み得て、これらは既知の方法を使用してさらに修飾し得る。例えば、カルボキシレートをアミドまたはカルバメートに変換でき;アミンをアミド、スルホンアミドまたはカルバメートに変換でき;ニトリルをアミノメチル化合物に還元でき、それは次にアミン誘導体に変換できる。
薬学的に許容される組成物
従って、本発明の他の局面において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、ここに記載の化合物のいずれかを含み、そして所望により薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含む。ある態様において、これらの組成物は、所望によりさらに1種以上の付加的治療剤を含む。
さらに他の局面において、本発明はABCトランスポーター活性が関連する状態、疾患、または障害の処置方法を提供する。ある態様において、本発明は、ABCトランスポーター活性の欠乏が関与する状態、疾患、または障害の処置方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、式(I)の化合物を投与することを含む。
アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含むメタノール(20mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol]の溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下、75℃(由浴温度)で15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得て、それを直接次工程に使用した。
20mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を、リチウムアルミニウムハイドライド(4.10g、106mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に0℃でゆっくり添加した。混合物を、次いで室温に温めた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、水(4.1g)、続いて水酸化ナトリウム(10%水性溶液、4.1mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、THFで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、76%、2工程にわたる)を無色油状物として得た。
塩化チオニル(45g、38mmol)を、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に0℃でゆっくり添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発乾固した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)およびジクロロメタン(100mL)に分配した。分離した水性層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得て、それを次工程に直接使用した。
粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびナトリウムシアニド(1.36g、27.8mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得て、それを次工程に直接使用した。
水酸化ナトリウム(50%水性溶液、10mL)を、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3.00g、15.3mmol)、および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に70℃でゆっくり添加した。混合物を一晩70℃で撹拌し、その後反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させおよび蒸発乾固し、粗1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得て、それを直接次工程に使用した。
1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(前工程の粗製物)に、10%水性水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を2.5時間加熱還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、水性相を2M 塩酸でpH2に酸性化した。沈殿した固体を濾過して、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として(0.15g、2%、4工程にわたる)得た。ESI−MS m/z 計算値242.2、実測値243.3;1H NMR(CDCl3)δ 7.14-7.04(m, 2 H), 6.98-6.96(m, 1 H), 1.74-1.64(m, 2 H), 1.26-1.08(m, 2 H)。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(5.0g、32mmol)およびBnBr(6.6g、38mmol)のCH3CN(100mL)溶液に、K2CO3(8.8g、64mmol)を添加した。混合物を2時間加熱還流した。得られた混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラム(石油エーテル/EtOAc 15:1)で精製して、4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(7.5g、95%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 9.85(s, 1H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.47-7.34(m, 5 H), 7.08(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.26(s, 2 H)。
t−BuOK(11.7g、96mmol)のTHF(200mL)懸濁液に、TosMIC(9.4g、48mmol)のTHF(100mL)溶液を−78℃で添加した。混合物を15分撹拌し、4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(7.5g、30mmol)のTHF(50mL)溶液の滴下により処理し、1.5時間、−78℃で撹拌し続けた。冷却した反応混合物にメタノール(30mL)を添加した。混合物を30分加熱還流した。反応混合物の溶媒を除去して、粗生成物を得て、それを水(300mL)に溶解した。水性相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 10:1)で精製して、2−(4−(ベンジルオキシ)−3−クロロフェニル)アセトニトリル(2.7g、34%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.52-7.32(m, 6 H), 7.15(dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 6.95(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.26(s, 2 H), 3.73(s, 2 H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 154.0, 136.1, 129.9, 128.7, 128.7, 128.1, 127.2, 127.1, 127.1, 124.0, 123.0, 117.5, 114.4, 70.9, 22.5。
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(50.0g、0.26mol)のMeOH(500mL)溶液に、トルエン−4−スルホン酸一水和物(2.5g、13.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を20時間加熱還流した。MeOHを真空下の蒸発により除去し、EtOAc(200mL)を添加した。有機層を飽和水性NaHCO3(100mL)および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを得た(53.5g、99%)。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.25-7.27(m, 2 H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80(s, 3 H), 3.62(s, 3 H), 1.58(q, J = 3.6 Hz, 2 H), 1.15(q, J = 3.6 Hz, 2 H)。
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(30.0g、146mmol)のAc2O(300mL)溶液に、HNO3(14.1g、146mmol、65%)のAcOH(75mL)溶液を0℃で添加した。反応混合物を0〜5℃で3時間撹拌し、その後水性HCl(20%)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(36.0g、98%)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.84(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.54(dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1 H), 7.05(d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.97(s, 3 H), 3.65(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.22-1.18(m, 2 H)。
1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル(10.0g、39.8mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に、BBr3(12.0g、47.8mmol)を−70℃で添加した。混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いで−30℃に温め、その温度で3時間撹拌した。水(50mL)を−20℃で滴下し、得られた混合物を室温に温め、その後それをEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 15:1)で精製して、1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.3g、78%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 10.5(s, 1 H), 8.05(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.64(s, 3 H), 1.68-1.64(m, 2 H), 1.20-1.15(m, 2 H)。
1−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(8.3g、35.0mmol)のMeOH(100mL)溶液に、ラネイNi(0.8g)を窒素雰囲気下添加した。混合物を水素雰囲気(1気圧)下、35℃で8時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾取し、濾液を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(P.E./EtOAc 1:1)で精製して、1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(5.3g、74%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 6.77(s, 1 H), 6.64(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.64(s, 3 H), 1.55-1.52(m, 2 H), 1.15-1.12(m, 2 H)。
1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、9.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、トリホスゲン(4.2g、14mmol)を室温で添加した。混合物を20分その温度で撹拌し、その後水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.0g、91%)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 8.66(s, 1 H), 7.13-7.12(m, 2 H), 7.07(s, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.68-1.65(m, 2 H), 1.24-1.20(m, 2 H)。
MeOH(20mL)および水(2mL)中の1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(1.9g、8.1mmol)の溶液の、LiOH.H2O(1.7g、41mmol)を少しずつ室温で添加した。反応混合物を20時間、50℃で撹拌した。MeOHを真空下の蒸発により除去し、その後水(100mL)およびEtOAc(50mL)を添加した。水性層を分離しHCl(3mol/L)で酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、1−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.5g、84%)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.32(brs, 1 H), 11.59(brs, 1 H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 1.44-1.41(m, 2 H), 1.13-1.10(m, 2 H). MS(ESI)m/e(M+H+)218.1。
1−(3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.00g、14.5mmol)のDMF溶液に、オルトギ酸トリメチル(5.30g、14.5mmol)および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物(0.3g)を室温で添加した。混合物を3時間、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(3.1g)を得て、それを直接次工程に使用した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 8.09(s, 1), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.53-7.51(m, 1 H), 7.42-7.40(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 1.69-1.67(m, 2 H), 1.27-1.24(m, 2 H)。
粗1−ベンゾオキサゾール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.9g)のEtSH(30mL)溶液に、AlCl3(5.3g、40.1mmol)を、少しずつ0℃で添加した。反応混合物を18時間、室温で撹拌した。水(20mL)を0℃で滴下した。得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 1:2)で精製して、1−(ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(280mg、2工程:11%)を得た。1H NMR(DMSO, 400 MHz)δ 12.25(brs, 1 H), 8.71(s, 1 H), 7.70-7.64(m, 2 H), 7.40(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 1.49-1.46(m, 2 H), 1.21-1.18(m, 2 H)。MS(ESI)m/e(M+H+)204.4。
3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(10g、54mmol)のジクロロメタン(300mL)懸濁液に、BBr3(26.7g、107mmol)を−40℃でN2下滴下した。添加後、混合物をこの温度で5時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下蒸発して、3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(9.8g、89%)を得て、それを直接次工程に使用した。
3−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(8.0g、46mmol)およびBrClCH2(23.9g、185mmol)の乾燥DMF(100mL)にCs2CO3(25g、190mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(6.0g、70%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.74(s, 1 H), 7.42(d, J = 0.4 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.15(s, 2 H)
7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(6.0g、33mmol)のTHF(50mL)溶液に、NaBH4(2.5g、64mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物をこの温度で30分撹拌し、次いで水性NH4Cl溶液に注いだ。有機層を分離し、水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させて、(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノールを得て、それを直接次工程に使用した。
(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(5.5g、30mmol)およびSOCl2(5.0mL、67mmol)のジクロロメタン(20mL)中の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水および水性NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発して、4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを得て、それを直接次工程に使用した。
4−クロロ−6−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール(6.0g、29mmol)およびNaCN(1.6g、32mmol)のDMSO(20mL)中の混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発して、2−(7−クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(3.4g、58%)を得た。1H NMR δ 6.81(s, 1 H), 6.71(s, 1 H), 6.07(s, 2 H), 3.64(s, 2 H). 13 C-NMR δ149.2, 144.3, 124.4, 122.0, 117.4, 114.3, 107.0, 102.3, 23.1。
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.35g、7.94mmol)のジクロロメタン(100mL)懸濁液に、BBr3(1.5mL、16mmol)を−78℃でN2下添加した。添加後、混合物を−30℃に温め、それをその温度で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して、3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.1g、89%)を得て、それを直接次工程に使用した。
3−フルオロ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.5g、9.6mmol)およびBrClCH2(4.9g、38.5mmol)の乾燥DMF(50mL)溶液にCs2CO3(12.6g、39mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/E.A.=10/1)で精製して、7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(0.80g、49%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 9.78(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.19(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.16(s, 2 H)。
7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルバルデヒド(0.80g、4.7mmol)のMeOH(50mL)溶液に、NaBH4(0.36g、9.4mmol)を、少しずつ0℃で添加した。混合物をその温度で30分撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をEtOAcに溶解した。EtOAc層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.80g、98%)を得て、それを直接次工程に使用した。
SOCl2(20mL)に、(7−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(0.80g、4.7mmol)を、少しずつ0℃で添加した。混合物を1時間にわたり室温に温め、次いで1時間加熱還流した。過剰のSOCl2を減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それを飽和水性NaHCO3でpH〜7に塩基性化した。水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させて、6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.80g、92%)を得て、それを直接次工程に使用した。
6−クロロメチル−4−フルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(0.80g、4.3mmol)およびNaCN(417mg、8.51mmol)のDMSO(20mL)中の混合物を30℃で1時間撹拌し、次いで水に注いだ。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(50mL)および塩水(50mL)、Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/E.A.=10/1)で精製して、2−(7−フルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(530mg、70%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.68-6.64(m, 2 H), 6.05(s, 2 H), 3.65(s, 2 H). 13 C-NMR δ151.1, 146.2, 134.1, 124.2, 117.5, 110.4, 104.8, 102.8, 23.3。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸(A−8)(618mg、3.0mmol)およびCH2Cl2(3mL)を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに、塩化チオニル(1.07g、9.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を添加した。反応混合物を環境温度でAr下、ガス発生が止むまで撹拌した(2−3時間)。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られた残渣をCH2Cl2(3mL)に溶解した。混合物をさらに操作することなく使用した。
粗1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニルクロライド(3.0mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、環境温度で、3−ブロモ−4−メトキシベンゼンアミン(3.3mmol)、Et3N(15mmol)、およびCH2Cl2(90mL)を滴下した。混合物を16時間撹拌し、その後それをCH2Cl2(500mL)で希釈した。溶液を1N HCl(2×250mL)、飽和水性NaHCO3(2×250mL)、次いで塩水(250mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(B−10)を、さらに精製せずに使用するのに適当な純度で得た。
4−シアノベンゼンボロン酸(14.7g、0.10mol)、3−ブロモ−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(27.2g、0.10mol)、Pd(Ph3P)4(11.6g、0.01mol)およびK2CO3(21g、0.15mol)のDMF/H2O(1:1、350mL)中の混合物を、アルゴン下、80℃で一晩撹拌した。DMFを減圧下蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)に溶解した。混合物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 50:1)で精製して、(4'−シアノ−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17g、59%)を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.48(s, 1 H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.85(s, 1 H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32-7.48(m, 3 H), 1.47(s, 9 H)。
A EtOH(500mL)およびNH3.H2O(10mL)中の(4'−シアノ−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.6g、26mmol)およびラネイNi(1g)の懸濁液を、50psiのH2下、50℃で6時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固して、(4'−アミノメチル−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それを直接次工程に使用した。
粗(4'−アミノメチル−ビフェニル−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8.2g 27mmol)およびEt3N(4.2g、40mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、MsCl(3.2g、27mmol)を0℃で滴下した。反応混合物をその温度で30分撹拌し、次いで水で洗浄し、飽和水性NaCl溶液、Na2SO4で乾燥させ、および濃縮乾固した。残渣をDCM/石油エーテル(1:3)で再結晶して、[4'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.5g、収率73%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.67(s, 1 H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.23-7.41(m, 5 H), 6.57(s, 1 H), 4.65-4.77(m, 1 H), 4.35(d, J = 6 Hz, 2 H), 2.90(s, 3 H), 1.53(s, 9 H)。
[4'−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−ビフェニル−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5g、13mmol)のHCl/MeOH(4M、150mL)溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固した、残渣をエーテルで洗浄して、用的化合物N−((3'−アミノビフェニル−4−イル)メチル)メタンスルホンアミドをそのHCl塩(3.0g、71%)として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 7.54-7.71(m, 6 H), 7.46(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.19(s, 2 H), 2.87(s, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+):277.0。
飽和水性NaHCO3(44g、0.53mol)、CH2Cl2(400mL)および(R)−ピロリジン−2−イル−メタノール(53g、0.53mol)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(130g、0.50mol)のCH2Cl2(100mL)を添加した。反応を20℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、(R)−[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(145g、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.66-7.73(m, 4 H), 3.59-3.71(m, 3 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 3.18-3.26(m, 1 H), 1.680-1.88(m, 3 H), 1.45-1.53(m, 1 H)。
(R)−[1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−2−イル]−メタノール(1.6g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液に、3−アミノ−フェニルボロン酸(0.75g、5.5mmol)、Pd(PPh3)4(45mg、0.15mmol)、炭酸カリウム(0.75g、5.5mmol)および水(5mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に5分、20℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで80℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをCH2Cl2(25mL×3)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをEtOAcで洗浄して、純粋(R)−(1−(3'−アミノビフェニル−4−イルスルホニル)ピロリジン−2−イル)メタノール(C−2)(810mg、49%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.88(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.23-7.28(m, 1 H), 6.98(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.74(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 3.66-3.77(m, 3 H), 3.45-3.53(m, 1 H), 3.26-3.34(m, 1 H), 1.68-1.88(m, 3 H), 1.45-1.55(m, 1 H). MS(ESI)m/e(M+H+)333.0。
飽和水性NaHCO3(42g、0.50mol)、CH2Cl2(400mL)およびメチルアミン(51.7g、0.50mol、30%のメタノール溶液)の混合物に、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド(130g、0.50mol)のCH2Cl2(100mL)を添加した。反応を20℃で一晩撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下の溶媒の蒸発により、4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(121g、粗)を得て、それを次工程にさらなる精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 7.65-7.74(m, 4 H), 4.40(br, 1 H), 2.67(d, J = 5.4 Hz, 3 H)。
4−ブロモ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.49g、10mmol)のDMF(20mL)溶液に、3−アミノ−フェニルボロン酸(1.51g、11mmol)、Pd(PPh3)4(90mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(1.52g、11mmol)および水(5mL)を添加した。得られた混合物を穏やかにアルゴンを溶液に5分、20℃で通してバブリングすることにより脱気した。反応混合物を、次いで80℃で一晩加熱した。反応をシリカゲルのパッドを通して濾過し、それをCH2Cl2(50mL×3)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをEtOAcで洗浄して、純粋3'−アミノ−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド(C−3)(1.3g、50%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.19(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.95-7.01(m, 2 H), 6.73-6.77(m, 1 H), 2.54(s, 3 H)。MS(ESI)m/e(M+H+)263.0。
メチル4−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−ブロモベンゾエート(4.12g、9.9mmol)を、LiBH4(429mg、19.8mmol)のTHF/エーテル/H2O(20/20/1mL)溶液に添加し、25℃で撹拌した。16時間後、反応をH2O(10mL)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、1N HCl(30mL×3)および塩水(30mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(2.84g、74%)を得た。ESI−MS m/z 計算値389.0、実測値390.1(M+1)+;保持時間2.91分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(39mg、0.10mmol)、4−(ジメチルカルバモイル)−フェニルボロン酸(29mg、0.15mmol)、1M K2CO3(0.3mL、0.3mmol)、Pd-FibreCat 1007(8mg、0.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせた。混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(ヒドロキシメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(16mg、34%)を得た。ESI−MS m/z 計算値458.5、実測値459.5(M+1)+;保持時間2.71分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(1.08g、2.78mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.1mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.1mmol)をアセトニトリル(27mL)に25℃で溶解した。完全な溶解後、KCN(450mg、6.95mmol)を添加し、反応を14日撹拌した。反応をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(シアノメチル)フェニル)シクロ−プロパンカルボキサミド(514mg、46%)を得た。ESI−MS m/z 計算値398.0、実測値399.1(M+1)+;保持時間3.24分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−(シアノメチル)フェニル)シクロプロパン−カルボキサミド(40mg、0.10mmol)、4−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(29mg、0.15mmol)、1M K2CO3(0.2mL、0.2mmol)、Pd-FibreCat 1007(8mg、0.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)を合わせた。混合物をで150℃で10分照射した。揮発物を真空で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−(シアノメチル)−N,N−ジメチルビフェニル−4−カルボキサミド(9.1mg、20%)を得た。ESI−MS m/z 計算値467.2、実測値468.5(M+1)+;保持時間2.96分。
4,4'−ジメトキシベンズヒドロl(2.7g、11mmol)および4−メルカプトフェニルボロン酸(1.54g、10mmol)をAcOH(20mL)に溶解し、60℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。この物質をさらに精製することなく使用した。
4−(4,4'−ジメトキシベンズヒドリル)−チオフェニルボロン酸(10mmol)および3−ブロモ−4−メチルアニリン(1.86g、10mmol)をMeCN(40mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(〜50mg)および水性溶液K2CO3(1M、22mL)を添加し、その後反応混合物を少しずつ電子レンジ(160℃、400秒)で加熱した。生成物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発により油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ESI−MS m/z 計算値441.0、実測値442.1(M+1)。
4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミン(〜10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(2.28g、11mmol)をクロロホルム(25mL)に溶解し、続いてTCPH(4.1g、12mmol)およびDIEA(5.0mL、30mmol)を添加した。反応混合物を65℃で48時間加熱した。揮発物を減圧下除去した。残渣を水(200mL)および酢酸エチル(150mL)に分配した。有機層を5%NaHCO3(2×150mL)、水(1×150mL)、塩水(1×150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミドを薄青色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。ESI−MS m/z 計算値629.0、実測値630.0(M+1)(HPLC純度〜85−90%、UV254nm)。
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸4'−[ビス−(4−メトキシフェニル)−メチルスルファニル]−6−メチルビフェニル−3−イルアミド(〜8.5mmol)を酢酸(75mL)に溶解し、続いて30%H2O2(10mL)を添加した。さらに過酸化水素(10mL)を2時間後に添加した。反応混合物を35−45℃で一晩撹拌した(〜90%変換、HPLC)。反応混合物の容量を蒸発により1/3に減らした(浴温度40℃未満)。反応混合物を直接分取RP HPLCカラム(C−18)に載せ、精製した。適当なフラクションを回収し、蒸発させて、5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホン酸(2.1g、46%、4−メルカプトフェニルボロン酸に基づき計算)を得た。ESI−MS m/z 計算値451.0、実測値452.2(M+1)。
5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチルビフェニル−4−スルホン酸(1.9g、4.3mmolをPOCl3(30mL)に溶解し、続いてSOCl2(3mL)およびDMF(100μl)を添加した。反応混合物を70−80℃で15分加熱した。試薬を蒸発させ、クロロホルム−トルエンと再蒸発させた。残存褐色油状物をクロロホルム(22mL)で希釈し、直ぐにスルホニル化のために使用した。ESI−MS m/z 計算値469.0、実測値470.1(M+1)。
L−プロリン(57mg、0.50mmol)をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(250μl、1.0mmol)の1mL ジオキサン溶液で、一晩、50℃で処理した。この混合物に、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2'−メチルビフェニル−4−スルホニルクロライド(〜35μmol、400μlクロロホルム溶液)続いてDIEA(100μL)を添加した。反応混合物を室温で1時間静置し、蒸発させ、DMSO(400μl)で希釈した。得られた溶液を分取HPLC精製に付した。望む物質を含むフラクションを合わせ、真空遠心機で40℃で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩の(S)−1−{5'−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−2'−メチル−ビフェニル−4−スルホニル}−ピロリジン−2−カルボン酸を得た。ESI−MS m/z 計算値548.1、実測値549.1(M+1)、保持時間3.40分;1H NMR(250 MHz, DMSO-d6)δ 1.04(m. 2H), δ 1.38(m, 2H), δ 1.60(m, 1H), δ 1.80 -1.97(m, 3H)δ 2.16(s, 3H), δ 3.21(m, 1H), 3.39(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J= 4.1 Hz, J= 7.8 Hz), δ 6.01(s, 2H), δ 6.89(s, 2H), δ 6.98(s, 1H), δ 7.21(d, 1H, J=8.3 Hz), δ 7.45(d, 1H, J=2 Hz), δ 7.52(dd, 1H, J=2 Hz, J= 8.3 Hz), δ 7.55(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 7.88(d, 2H, J=8.3 Hz), δ 8.80(s, 1H)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(5.0g、13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロランe)(4.1g、16mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.66g、0.81mmol)、およびDMF(100mL)を、オーブン乾燥したKOAc(3.9g、40mmol)を含むフラスコに添加した。混合物を80℃で2時間加熱した(〜40%変換)。混合物を環境温度に冷却し、揮発物を真空下除去した。残渣をCH2Cl2に取り、濾過し、SiO2カラム(750gのSiO2)に載せた。生成物をEtOAc/ヘキサン(0−25%、70分、250mL/分)で溶出して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(1.5g、27%)および未反応出発物質:1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3−ブロモ−4−メチルフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(3.0g)をエタ。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.10mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンズアミド(24mg、0.11mmol)、Pd-FibreCat 1007(10mg)、K2CO3(1M、240mL)、およびDMF(1mL)を、シンチレーションバイアルで合わせ、80℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−2−フルオロ−2'−メチルビフェニル−4−カルボキサミド(ESI−MS m/z 計算値428.5、実測値429.5(M+1);保持時間3.30分)を得た。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.74g、8.57mmol)のDMF(10mL)溶液にHATU(3.59g、9.45mmol)、Et3N(3.60mL、25.8mmol)、次いで4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(2.19g、9.40mmol)を環境温度で添加した。混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、次いで減圧下濃縮した。残渣をEtOAcに取り込み、その後それをH2O、次いで塩水(2x)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮して、オレンジ色乃至黄褐色泡状物/半固体を得た。残渣のカラムクロマトグラフィー(5−15%EtOAc/ヘキサン)により、白色泡状物を得た。MeOHを物質に添加し、スラリーを減圧下濃縮して、3.10gの1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを白色の顆粒状固体として得た(85%)。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42.1mg、0.100mmol)、5−(3−ブロモフェニル)−テトラゾール(22.5mg、0.100mmol)、1M炭酸カリウム水溶液(0.50mL)、Pd-FibreCat 1007(6mg)、およびエタノール(0.50mL)を合わせた。混合物を110℃で5分(5分ランプ時間)、電子レンジ中で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(6−メチル−3'−(2H−テトラゾール−5−イル)−ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。ESI−MS m/z 計算値439.2、実測値440.2(M+1)+;保持時間2.59分。
(1) 2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンおよび2−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イソインドリン−1,3−ジオンのカップリング後、実施例化合物が、既知脱保護法を使用したフタルイミド基のヒドラジンでの除去後に得られた。
(2) 4−((tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸のカップリング後、実施例を、既知脱保護法を使用したBoc基のTFAでの除去後に得られた。
メチル5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−2−カルボキシレート(84mg、0.20mmol)をDMF(2.0mL)に1M K2CO3(1.0mL)と共に熔解し、マイクロ波で150℃で10分照射した。逆相HPLCによる精製により、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)−ビフェニル−2−カルボン酸(7.3mg、8%)を得た。ESI−MS m/z 計算値472.5、実測値473.3(M+1)+;保持時間2.79分。
5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4'−(ジメチルカルバモイル)ビフェニル−2−カルボン酸(47mg、0.10mmol)および75μLのテトラヒドロフラン中メチルアミンの2.0M溶液(0.15mmol)を、Et3N(28μL、0.20mmol)含有DMF(1.0mL)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)を混合物に添加し、得られた溶液を3時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパン−カルボキサミド)−N2,N4',N4'−トリメチルビフェニル−2,4'−ジカルボキサミド(5.0mg、10%)を得た。ESI−MS m/z 計算値485.5、実測値486.5(M+1)+;保持時間2.54分。
4−ブロモ−2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(1.0g、3.7mmol)およびEt3N(1.5mL、11mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、THF2.0Mのジメチルアミン(2.2mL、4.4mmol)溶液を添加した。反応を環境温度で30分撹拌した。反応を10mLの1N 水性HClおよび10mLの塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−25%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(780mg、75%)を得た。
4−ブロモ−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.0g、3.5mmol)およびナトリウムシアニド(350mg、7.1mmol)をDMF(3mL)に溶解し、マイクロ波で、150℃で20分照射した。DMFを真空で除去し、残渣をジクロロメタン(5mL)に再溶解した。有機物を各5mLの1N 水性HCl、飽和水性NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−50%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、4−ブロモ−2−シアノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(72mg、7%)を得た。ESI−MS m/z 計算値288.0、実測値288.9(M+1)+;保持時間1.44分。
4−ブロモ−2−シアノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(110mg、0.38mmol)および1N 水性NaOH(2.0mL、2.0mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)中の混合物を加熱還流した。冷却した反応混合物をジクロロメタン(5mL)で洗浄した。水性層を1N 水性HClの添加により酸性化した。酸性の水性層をジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)安息香酸を34%収率で得た(40mg、0.13mmol)。ESI−MS m/z 計算値307.0、実測値308.1(M+1)+;保持時間1.13分。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(42mg、0.10mmol)、5−ブロモ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)安息香酸(31mg、0.10mmol)、1M K2CO3(0.30mL、0.30mmol)、およびPd-FibreCat 1007(8mg、0.004mmol)をDMF(1mL)に溶解し、80℃で3時間、油浴で加熱した。混合物を濾過し、逆相HPLCで精製して、5'−(1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−4−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2'−メチルビフェニル−3−カルボン酸を得た。ESI−MS m/z 計算値522.6、実測値523.5(M+1)+;保持時間1.79分。
ジエチル2−メチルマロネート(4.31mL、25.0mmol)を25mLの無水DMFに溶解した。この溶液をを、0℃に窒素雰囲気下冷却した。水素化ナトリウム(1.04g、26mmol、鉱油中60重量%)を、溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を3分、0℃で、次いで室温で10分撹拌した。2−ブロモ−1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(5.00g、22.7mmol)を素早く添加し、混合物は明赤色に変わった。10分、室温で撹拌後、粗混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、有機相を2回飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を濃縮して、ジエチル2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロネート(8.4g、99%)を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。保持時間1.86分。
ジエチル2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルマロネート(8.12g、21.7mmol)を80mLの無水テトラヒドロフラン(THF)に、窒素雰囲気下溶解した。溶液を、次いで0℃に冷却し、その後リチウムアルミニウムハイドライド(23mL、23mmol、THF中1.0M)溶液をゆっくり添加した。リチウムアルミニウムハイドライドの添加により、薄黄色溶液が直ぐに明赤色に変わった。5分後、混合物をメタノールのゆっくりした添加によりクエンチし、その間温度を0℃に維持した。反応混合物を、次いでジクロロメタンおよび1N 塩酸に分配した。層を分離し、水性層を3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を蒸発乾固し、次いで0−100%酢酸エチルのヘキサン溶液を45分にわたり使用して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、120g)で精製した。2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオールを赤色固体(2.0g、31%)として単離した。1H NMR(400 MHz, d6-DMSO)δ8.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.84-3.79(m, 2H), 1.42(s, 3H)。保持時間0.89分。
2−(2−ブロモ−4−ニトロフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(0.145g、0.500mmol)を2.5mLの無水ベンゼンに溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン(CMBP)(0.181g、0.750mmol)を次いで添加し、溶液を室温で72時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、次いで4mLのEtOHに再溶解した。塩化錫(II)二水和物(0.564g、2.50mmol)を次いで添加し、得られた溶液を70℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水性溶液でクエンチした。混合物を、次いで3回酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を蒸発乾固し、分取LC/MSで精製して、3−ブロモ−4−(3−メチルオキセタン−3−イル)アニリンを薄黄色油状物(0.032g、32%)として得た。1H NMR(400 MHz, CD3CN)δ7.13(dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 6.75(br s, 2H), 4.98(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.51(d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.74(s, 3H)。ESI−MS m/z 計算値241.0、実測値;242.1(M+1)+ 保持時間0.53分。
1−エチル−4−ニトロ−ベンゼン(30g、0.20mol)、硫酸銀(62g、0.20mol)、濃硫酸(180mL)および水(20g)の混合物に、臭素(20mL、0.40mol)を環境温度で滴下した。添加後、混合物を2時間、環境温度で撹拌し、次いで希亜硫酸水素ナトリウム溶液(1L、10%)に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロベンゼンおよび1,3−ジブロモ−2−エチル−5−ニトロ−ベンゼンの混合物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 100:1)で精製して、2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロベンゼン(25g)を黄色油状物として、87%の純度で得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.39(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.83(q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.26(t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
2−ブロモ−1−エチル−4−ニトロ−ベンゼン(25g、0.019mol)のMeOH(100mL)溶液に、ラネイNi(2.5g)を添加した。反応混合物を水素(1気圧)下、室温て水素化した。3時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗物質を分取HPLCで精製して、3−ブロモ−4−エチルアニリン(8.0g、48%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.92(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 H), 2.57(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.10(t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS(ESI)m/e(M+H+)200。
撹拌している1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−ベンゼン(15.0g、79.8mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボレート(11.7g、87.8mmol)を少しずつ0℃で添加した。混合物を5時間加熱還流し、次いで氷水に注いだ。有機層を分離し、水性相をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させて、粗1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(18.0g)を得て、それを直接次工程に使用した。
撹拌している1−ブロモ−4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロベンゼン(18.0g)のエタノール(300mL)溶液に、SnCl2・2H2O(51.8g、0.230mol)を室温で添加した。混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させて、残渣を得て、それを氷水に注いだ。水性相を飽和NaHCO3でpH7まで塩基性化した。固体を濾取し、濾液をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10/1)で精製して、5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルアニリン(5.0g、2工程で30%収率)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.64(br, 2 H), 2.26(s, 3 H)。MS(ESI)m/z(M + H+)204.0。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.084g、0.20mmol)、4−ブロモ−2−クロロベンゾニトリル(0.043g、0.20mmol)、水性炭酸カリウム(520μL、1M)、FibreCat 1007(7mg)、およびDMF(1mL)を合わせた。混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−4'−シアノ−6−メチルビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−4'−シアノ−6−メチルビフェニル−3−イル)−シクロプロパンカルボキサミドに、塩化アンモニウム(0.13g、2.4mmol)、ナトリウムアジド(0.156g、2.40mmol)および1mLのDMFを添加した。混合物を110℃で電子レンジ中10分加熱した。冷却後、混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(3'−クロロ−6−メチル−4'−(2H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド(8.6mg、9%)を得た。ESI−MS m/z 計算値473.1、実測値474.3(M+1)+;保持時間1.86分。
エチル2−(4−ブロモフェニル)アセテート(5.0g、21mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、−78℃で、THF中リチウムジイソプロピルアミドの2.0M溶液(11mL、22mmol)を添加した。30分、−78℃で撹拌後、エチルシアノフォルメート(2.0mL、21mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。48時間、室温で撹拌後、混合物を水(10mL)でクエンチした。反応を1N HCl(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を1N HCl(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、0−20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル2−(4−ブロモフェニル)マロネート(2.6g、41%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.60-7.58(m, 2H), 7.36-7.34(m, 2H), 5.03(s, 1H), 4.21-4.09(m, 4H), 1.20-1.16(m, 6H)。
ジエチル2−(4−ブロモフェニル)マロネート(1.5g、4.8mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(380mg、9.5mmol)を添加した。30分、0℃で撹拌後、ヨードメタン(600μL、9.5mmol)を添加し、反応を室温に温めた。12時間、室温で撹拌後、反応を水(3mL)でクエンチした。混合物を1N HCl(10mL)およびジクロロメタン(10mL)に分配し、有機層を分離した。有機層を1N HCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、0−20%酢酸エチルのヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ジエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルマロネート(850mg、55%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.59-7.55(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 4.21-4.14(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.19-1.16(m, 6H)。
ジエチル2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルマロネート(850mg、2.6mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、0℃で、THF中リチウムアルミニウムハイドライドの1.0M溶液(2.6mL、2.6mmol)を添加した。2時間、0℃で撹拌後、混合物を水(5mL)のゆっくりした添加によりクエンチした。混合物を1N HClの塩化により酸性化し、次いでジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(500mg、79%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.47-7.43(m, 2H), 7.35-7.32(m, 2H), 4.59-4.55(m, 2H), 3.56-3.51(m, 4H), 1.17(s, 3H)。
2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(100mg、0.41mmol)、トリフェニルホスフィン(210mg、0.82mmol)、およびジイソプロピルアゾアゾジカルボキシレート(160μL、0.82mmol)をトルエン(2mL)中で合わせ、マイクロ波中、140℃で10分で照射した。混合物を、0−20%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで直接精製して、3−(4−ブロモフェニル)−3−メチルオキセタン(39mg、42%)を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.38-7.34(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.55-4.54(m, 2H), 1.62(s, 3H)。
化合物のΔF508−CFTR矯正特性の検出および測定のためのアッセイ
A. 化合物のΔF508−CFTR調節特性のアッセイのための膜電位光学法
電位感受性FRETセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、GonzalezおよびTsienにより(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位/イオンプローブリーダー(VIPR)(See, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)と組み合わせて記載されている。
ΔF508−CFTRに関連する輸送欠損を矯正する小分子を同定するために、シングル・アディションHTSアッセイ形態を開発した。細胞を、無血清培地中、16時間、37℃で、試験化合物の存在下または非存在下(陰性対照)インキュベートする。陽性対照として、384ウェルプレートに播種した細胞を、16時間、27℃でインキュベートして、ΔF508−CFTRを“温度補正”する。細胞をその後3回クレブス・リンゲル液で濯ぎ、電位感受性色素で負荷する。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μM フォルスコリン、CFTRポテンシエーター、ゲニステイン(20μM)を無Cl−培地と共に各ウェルに添加した。無Cl−培地の添加は、ΔF508−CFTR活性化に応答したCl−流出を促進し、得られた膜脱分極をFRETベースの電位センサー色素を使用して光学的にモニターした。
ΔF508−CFTRのポテンシエーターを同定するために、ダブル・アディションHTSアッセイ形態を開発した。最初の添加の間、試験化合物有りまたは無しの無Cl−培地を各ウェルに添加した。22秒後、2−10μM フォルスコリンを含む無Cl−培地の2回目の添加を行い、ΔF508−CFTRを活性化した。両方の添加後の細胞外Cl−濃度は28mMであり、それはΔF508−CFTR活性化に応答してCl−流出を促進し、得られた膜脱分極をFRETベースの電位センサー色素を使用して、光学的にモニターした。
浴溶液#1:(mM) NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
無塩化物浴溶液:浴溶液#1中の塩化物塩をグルコン酸塩で置き換える。
CC2−DMPE:DMSO中10mM貯蔵溶液として調製し、−20℃で貯蔵。
DiSBAC2(3):DMSO中10mM貯蔵溶液として調製し、−20℃で貯蔵。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を膜電位の光学測定のために使用する。細胞を37℃で、5%CO2および90%湿度で、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地で、175cm2培養フラスコで培養する。全光学アッセイのために、細胞を30,000/ウェルで384ウェルマトリゲル被覆プレートに培養し、2時間、37℃培養し、その後27℃で24時間、ポテンシエーターアッセイのために培養する。矯正アッセイのために、細胞を27℃または37℃で、化合物有りまたは無しで、16−24時間培養する。
Ussingチャンバー実験をΔF508−CFTRを発現する分極上皮性細胞で行い、光学アッセイで同定されたΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴付けした。Costar Snapwell細胞培養インサート上で増殖させたFRTΔF508−CFTR上皮性細胞をUssingチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層をを電圧固定法システムを使用して連続的に短絡(short-cicuited)させた(Department of Bioengineering, University of Iowa, IAおよびPhysiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)。経上皮性抵抗を2mVパルスの適用により測定した。これらの条件下、FRT上皮は4KΩ/cm2またはそれ以上の抵抗を証明した。溶液を27℃に維持し、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗性を、無細胞インサートを使用して補正した。これらの条件下、電流は、頂端膜に発現されるΔF508−CFTRを通るCl−の流れを反映する。ISCをMP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウエア(v3.2.6;BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を使用してデジタルで獲得した。
典型的プロトコルは側底から頂端膜Cl−濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、一方頂端NaClをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(NaOHでpH7.4に滴定)、上皮を通して大きなCl−濃度勾配を得た。全実験を無傷の単層で行った。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10μM)、PDE阻害剤、IBMX(100μM)を適用し、続いてCFTRポテンシエーター、ゲニステイン(50μM)を添加した。
他の細胞型でも観察される通り、ΔF508−CFTRを安定に発現するFRT細胞の低温でのインキュベーションは、原形質膜のCFTRの機能的密度を増加させる。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を10μMの試験化合物と24時間、37℃でインキュベートし、その後3回洗浄して、その後記録する。化合物処理細胞のcAMP−およびゲニステイン仲介ISCを27℃および37℃対照で標準化し、活性パーセントとして示す。細胞の矯正化合物との前インキュベーションは、37℃対照と比較して、cAMP−およびゲニステイン仲介ISCを顕著に増加させる。
典型的プロトコルは側底から頂端膜Cl−濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲルを側底膜に使用し、ニスタチン(360μg/ml)で透過処理し、一方頂端NaClをを等モル量グルコン酸ナトリウムで置き換えて(NaOHでpH7.4に滴定)、上皮を通して大きなCl−濃度勾配を得た。全実験をニスタチン透過処理30分後に行った。フォルスコリン(10μM)および全試験化合物を細胞培養インサートの両側に添加した。推定ΔF508−CFTRポテンシエーターの効果を、既知ポテンシエーター、ゲニステインと比較する。
基底外側溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。溶液をNaOHでpH7.4に滴定。
頂端溶液(mM):NaClをNaグルコネート(135)で置き換えた以外側底溶液と同一。
ΔF508−CFTRを発現するフィッシャーラット上皮性(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、我々の光学アッセイで同定した推定ΔF508−CFTRモジュレーターのUssingチャンバー実験に使用した。細胞をCostar Snapwell細胞培養インサートで培養し、5日間、37℃および5%CO2で5%ウシ胎児血清、100U/ml ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシン添加Coon's modified Ham's F-12培地で培養した。化合物のポテンシエーター活性の特徴付けに使用する前に、細胞を27℃で16−48時間培養して、ΔF508−CFTRを補正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を27℃または37℃で、化合物有りまたは無しで24時間インキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物補正したNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡単に言うと、IΔF508の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で獲得し、1kHzで低域フィルター処理した。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき5−6MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下、計算したCl−(ECl)の逆転電位は室温で−28mVであった。全記録は、シール抵抗性>20GΩおよびシリーズ抵抗性<15MΩを有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と関連したDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して行った。浴は<250μlの食塩水を含み、無重力駆動灌流系を使用して2ml/分の速度で連続的に灌流した。
原形質膜における機能的ΔF508−CFTRの密度を増加させる矯正化合物の活性を決定するために、我々は、上記の有孔パッチ記録技術を使用して、矯正化合物で24時間処理後の電流密度を測定した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10μM フォルスコリンおよび20μM ゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下で、27℃で24時間インキュベーション後の電流密度は、37℃で24時間インキュベーション後に見られるより高かった。これらの結果は、低温インキュベーションの原形質膜におけるΔF508−CFTRの密度に対する既知の効果と一致する。矯正化合物のCFTR電流密度に対する効果を決定するために、細胞を10μMの試験化合物と24時間、37℃でインキュベートし、電流密度を27℃および37℃対照(%活性)と比較した。切ろう前に、細胞を3回細胞外記録培地で洗浄し、何らかの残った試験化合物を除いた。10μMの矯正化合物とのプレインキュベーションは、37℃対照と比較して、顕著にcAMP−およびゲニステイン依存性電流を増加させた。
ΔF508−CFTRポテンシエーターが、ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増加させる能力を、有孔−パッチ−記録技術を使用して試験した。光学アッセイにより同定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて見られたのと同様の強度および効果で、IΔF508の増加を用量依存性に惹起した。試験した全細胞において、ポテンシエーター適用前および適用中の逆転電位は約−30mVであり、それは計算したECl(−28mV)である。
細胞内溶液(mM):Cs−アスパルテート(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、および240μg/ml アンホテリシン−B(CsOHで7.35にpH調節)。
細胞外溶液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(HClで7.35にpH調節)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を37℃で5%CO2および90%湿度に、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地中、175cm2培養フラスコで維持する。全細胞記録のために、2,500−5,000細胞をポリ−L−リシン被覆ガラスカバースリップに播種し、24−48時間、27℃で培養し、その後ポテンシエーターの活性の試験に使用し;そして矯正化合物有りまたは無しで37℃でコレクターの活性を測定する。
NIH3T3細胞において安定に発現される温度補正ΔF508−CFTRの一チャネル活性およびポテンシエーター化合物の活性を、切断した裏返し膜パッチを使用して観察した。簡単に言うと、一チャネル活性の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で獲得し、400Hzで低域フィルター処理した。パッチピペットをCorning Kovar Sealing #7052グラス(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)から製造し、細胞外溶液で満たしたとき5−8MΩの抵抗性を有した。ΔF508−CFTRを切除後、1mM Mg−ATP、および75nMのcAMP依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット(PKA;Promega Corp. Madison, WI)の添加により活性化した。チャネル活性が安定した後、パッチを無重力駆動微小灌流系を使用して灌流した。流入をパッチに隣接して置き、1−2秒以内での完全な溶液交換をもたらした。急速な灌流中ΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤F−(10mM NaF)を浴溶液に添加した。これらの記録条件下、チャネル活性は、パッチ記録の間(60分まで)一定のままであった。細胞内から細胞外溶液への正電荷の移動により生じた電流(アニオンは逆方向に移動)を正電流として示す。ピペット電位(Vp)は80mVに維持した。
細胞外溶液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、およびHEPES(10)(Tris塩基で7.35にpH調節)。
細胞内溶液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)、およびTris塩基(14)(HClで7.35にpH調節)。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切除−膜パッチ−クランプ記録に使用する。細胞を37℃で、5%CO2および90%湿度に、2mM グルタミン、10%ウシ胎児血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、および25mM HEPESを補ったダルベッコ改変イーグル培地で175cm2培養フラスコ中維持する。一チャネル記録のために、2,500−5,000細胞をポリ−L−リシン被覆カバーガラスに播種し、24−48時間、27℃培養して、その後使用する。
本発明をその詳細な記載と共に記載しているが、上記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、これは添付の特許請求の範囲により決定されることは理解すべきである。他の局面、利点および修飾は添付の特許請求の範囲内である。
Claims (75)
- 式(I):
各R1は、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(ただし、少なくとも1個のR1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該R1がフェニル環の3位または4位に結合している);
R2は水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは、所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり;
各R4は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - フェニル環の3位または4位に結合している1個のR1が、所望により1個、2個または3個のRAで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、RAが−ZAR5であり;ここで、各ZAが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;各R5は、独立してRB、ハロ、−B(OH)2、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であり;そして各RBが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- フェニル環の3位または4位に結合している1個のR1が、所望により1個、2個または3個のRAで置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- フェニル環の3位または4位に結合している1個のR1が、1個のRAで置換されているフェニルであり、ここで、RAが−ZAR5であり;各ZAが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRB−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRBSO2−、−SO2NH−、−SO2NRB−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
- ZAの1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRB−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRBSO2−、−SO2NH−、−SO2NRB−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項4に記載の化合物。
- R5が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項2から4のいずれかに記載の化合物。
- フェニル環の3位または4位に結合している1個のR1が、所望により1個、2個または3個のRAで置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- フェニル環の3位または4位に結合している1個のR1が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが1個のRAで置換されており、ここで、RAが−ZAR5であり;各ZAが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRB−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRBSO2−、−SO2NH−、−SO2NRB−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項7に記載の化合物。
- ZAの1炭素単位が−O−、−NHC(O)−、−C(O)NRB−、−SO2−、−NHSO2−、−NHC(O)−、−SO−、−NRBSO2−、−SO2NH−、−SO2NRB−、−NH−、または−C(O)O−で置き換えられている、請求項8に記載の化合物。
- R5が、独立して所望により置換されている脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、またはハロである、請求項7または8に記載の化合物。
- DがOH、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−C8シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているアミノである、請求項11に記載の化合物。
- AがHであり、そしてBが所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、CN、ヒドロキシ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているヒドロキシアルキル、所望により置換されているアルコキシ、所望により置換されているアルコキシアルキル、所望により置換されているシクロ脂肪族、アミノ、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールで置換されているC1−6脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
- AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されている3−7員ヘテロシクロ脂肪族環を形成する、請求項13に記載の化合物。
- AおよびBが、窒素原子と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジン−3−イル、および1,4−ジアゼパン−1−イルを形成する、請求項15に記載の化合物。
- ヘテロシクロ脂肪族環が、所望により1個、2個または3個のハロ、オキソ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アミド、またはカルボキシで置換されている、請求項15に記載の化合物。
- R2が水素またはメチルである、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
- 環Aが非置換C3−7シクロ脂肪族または3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
- 環Aが非置換シクロプロピル、非置換シクロペンチル、非置換シクロヘキシル、または非置換テトラヒドロピラニルである、請求項1から20のいずれかに記載の化合物。
- 環Aが非置換シクロプロピルである、請求項1から21のいずれかに記載の化合物。
- R4が、所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各ZCが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZCの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−;各R8は、独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3で置き換えられており;そして各RCが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項1から22のいずれかに記載の化合物。
- R4が、所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されているアリールである、請求項23に記載の化合物。
- R4が、所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されているフェニルである、請求項24に記載の化合物。
- R4が、所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されているヘテロアリールである、請求項23に記載の化合物。
- 式II:
各R1は、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、または所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族であり、その各々は、所望により1個、2個または3個のRAで置換されており;
各RAは−ZAR5であり、ここで、各ZAは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖ZAの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;
各R5は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であり;
各RBは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
R2はC1−4脂肪族、C3−6シクロ脂肪族、フェニル、またはヘテロアリールであり、この各々は所望により置換されているか、またはR2は水素であり;
環Aは、所望により置換されているC3−7シクロ脂肪族または所望により置換されているC3−7ヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり、そして該環Aは、所望により1個、2個または3個の−ZBR7で置換されており、ここで、各ZBは、独立して結合、または所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−4脂肪族鎖であり、ここで、ZBの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;
各R7は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であり;
各R4は、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は所望により1個、2個または3個の−ZCR8で置換されており、ここで、各ZCは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZCの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRC−、−CONRCNRC−、−CO2−、−OCO−、−NRCCO2−、−O−、−NRCCONRC−、−OCONRC−、−NRCNRC−、−NRCCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRC−、−SO2NRC−、−NRCSO2−、または−NRCSO2NRC−で置き換えられており;
各R8は、独立してRC、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、または−OCF3であり;
各RCは、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1−4である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ZAが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの1炭素単位が、所望により−SO2−、−CONRB−、または−SO2NRB−で置き換えられている、請求項28に記載の化合物。
- ZAが、所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZAの1炭素単位が、所望により−SO2−で置き換えられている、請求項29に記載の化合物。
- R5が、所望により置換されているヘテロアリールまたは所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族である、請求項30に記載の化合物。
- R5が、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、そしてR5が、1環窒素を介して直接−SO2−に結合している、請求項31に記載の化合物。
- 環Aが非置換シクロプロピルである、請求項28から32のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が式IIc:
Tは所望により置換されているC1−2脂肪族鎖であり、ここで、各炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−SO2−、−B(OH)−、または−B(O(C1−6アルキル))−で置き換えられており;
R1の各々は、独立して所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されている3から10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり;
各RAは、独立して−ZAR5であり、ここで、各ZAは、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖ZAの2個までの炭素単位は、所望によりそして独立して−CO−、−CS−、−CONRB−、−CONRBNRB−、−CO2−、−OCO−、−NRBCO2−、−O−、−NRBCONRB−、−OCONRB−、−NRBNRB−、−NRBCO−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、−NRBSO2−、または−NRBSO2NRB−で置き換えられており;
各R5は、独立してRB、ハロ、−OH、−NH2、−NO2、−CN、−CF3、または−OCF3であるか;
または2個のRAが、それらが結合している原子と一体となって、3個までの環員が独立してO、NH、NRB、およびSから成る群から選択される3−8員の飽和、一部不飽和または芳香族環であり(ただし、1個のRAは炭素3”または4”に結合している);
各RBは、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
nは2または3である(ただし、nが3であるとき、最初のR1は、RAで置換されているフェニル環に対してオルトに結合し、そして、2番目のR1はRAで置換されているフェニル環に対してパラに結合している)〕。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項33に記載の化合物。 - 1個のR1が−ZER9であり、ここで、各ZEが、独立して結合であるかまたは所望により置換されている分枝したもしくは直鎖のC1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZEの2個までの炭素単位が、所望によりそして独立して−CO−、−CONRE−、−CO2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRE−、または−SO2NRE−で置き換えられており;
各R9が、独立して水素、RE、ハロ、−OH、−NH2、−CN、−CF3、または−OCF3であり;そして
各REが、独立して所望により置換されているC1−8脂肪族、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項35に記載の化合物。 - 個のR1が、RAで置換されているフェニル環に対してオルトに結合している、請求項35に記載の化合物。
- 他のR1が、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、F、Cl、CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−O−(イソプロピル)、−O−(tert−ブチル)、および−OCF3から成る群から選択され、そしてRAで置換されているフェニル環に対してパラに結合している、請求項35に記載の化合物。
- 1個のRAが−ZAR5であり;ここで、ZAがCONH、CON(C1−6アルキル)、NHCO、SO2NH、SO2N(C1−6アルキル)、NHSO2、CH2NHSO2、CH2N(CH3)SO2、CH2NHCO、CH2N(CH3)CO、COO、SO2、SO、またはCOから選択される、請求項35から38のいずれかに記載の化合物。
- ZAがCONHであり、そしてR5がH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−10シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロアルキルである、請求項39に記載の化合物。
- R5がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、3−メチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、2−(ジメチルアミノ)エチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキセン−1−イル)エチル、3−(モルホリン−4−イル)プロピル、2−(モルホリン−4−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、2−(ピリド−2−イル)エチル、(1−エチル−ピロリジン−2−イル)メチル、1−ヒドロキシメチルプロピル、1−ヒドロキシメチルブチル、1−ヒドロキシメチルペンチル、1−ヒドロキシメチル−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシメチル−プロピル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)エチル、1,1−ジ(ヒドロキシメチル)プロピル、3−エトキシプロピル、2−アセトアミノエチル、2−(2'−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−シアノエチル、アミノホルミルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項40に記載の化合物。
- ZAが−CON(C1−6アルキル)−であり、そしてR5が所望により置換されているC1−6脂肪族または所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族である、請求項41に記載の化合物。
- ZAが−CH2NHCO−であり、そしてR5が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
- R5がメチル、エチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、シクロペンチル、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、(2'−メトキシエトキシ)メチル、(2'−メトキシ)エトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、またはピラジニルである、請求項43に記載の化合物。
- ZAが−CH2N(CH3)CO−であり、そしてR5が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
- R5がメチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、またはシクロペンチルである、請求項45に記載の化合物。
- ZAがSO2NHであり、そしてR5がH、所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- R5が直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族、C3−8シクロ脂肪族、または3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり、この各々は、所望により1−3個のハロ、オキソ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−8シクロ脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているC6−10アリール、所望により置換されている5−10員ヘテロアリール、所望により置換されているアルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、またはアシルで置換されている、請求項47に記載の化合物。
- R5がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、3,3−ジメチルブチル、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)OH、CH(CH2OH)2、CH2CH(OH)CH2OH、CH2CH(OH)CH2CH3、C(CH3)2CH2OH、CH(CH2CH3)CH2OH、CH2CH2OCH2CH2OH、C(CH3)(CH2OH)2、CH(CH3)C(O)OH、CH(CH2OH)C(O)OH、CH2C(O)OH、CH2CH2C(O)OH、CH2CH(OH)CH2C(O)OH、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NHC(O)CH3、CH(CH(CH3)2)CH2OH、CH(CH2CH2CH3)CH2OH、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、フリルメチル、(5−メチルフリル)−メチル、2−ピロリジニルエチル、2−(1−メチルピロリジニル)−エチル、2−(モルホリン−4−イル)−エチル、3−(モルホリン−4−イル)−プロピル、C(CH2CH3)(CH2OH)2、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、3−(1H−イミダゾール−1−イル)−プロピル、2−(ピリジン−2−イル)−エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または3−オキソ−イソキサゾリジン−4−イルである、請求項48に記載の化合物。
- ZAがSO2N(C1−6アルキル)であり、そしてR5が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されているシクロ脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- ZAがCH2NHSO2であり、そしてR5が所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- ZAがCH2N(C1−6脂肪族)SO2であり、そしてR5が所望により置換されているC1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- ZAがSOであり、そしてR5が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- ZAがSO2であり、そしてR5が所望により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1−6脂肪族または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
- R5が直鎖もしくは分枝鎖C1−6アルキルまたは3−8員ヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望により1個、2個または3個のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、カルボニル、アミノ、またはカルボキシで置換されている、請求項54に記載の化合物。
- ZAがCOであり、そしてR5がアミノ、所望により置換されているC1−6直鎖もしくは分枝鎖脂肪族、または所望により置換されている3−8員ヘテロ環式である、請求項39に記載の化合物。
- ZAが−NHCO−であり、そしてR5がC1−6脂肪族、C1−6アルコキシ、アミノ、またはヘテロシクロ脂肪族であり;この各々は、所望によりオキソ、ハロ、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されている3−8員ヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアルコキシ、カルボニル、アミノ、およびカルボキシから独立して選択される1個、2個、または3個の基で置換されている、請求項39に記載の化合物。
- R5がメチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、(モルホリン−4−イル)−メチル、CH2COOH、エトキシ、ジメチルアミノ、またはモルホリン−4−イルである、請求項59に記載の化合物。
- 1個のRAが炭素3”または4”に結合している、請求項39から60のいずれかに記載の化合物。
- 第二のRAがH、RB、ハロ、−OH、−(CH2)rNRBRB、−(CH2)r−ORB、−SO2−RB、−NRB−SO2−RB、−SO2NRBRB、−C(O)RB、−C(O)ORB、−OC(O)ORB、−NRBC(O)ORB、および−C(O)NRBRBから成る群から選択され;ここで、rが0、1、または2であり;そして各RBが、独立して水素、所望により置換されているC1−8脂肪族基、所望により置換されているシクロ脂肪族、所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである、請求項61に記載の化合物。
- 第二のRAがH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラゾール−5−イル、F、Cl、CN、−NH2、−CH2NH2、−CH2CN、−CH2COOH、−CH2CH2COOH、1,3−ジオキソ−イソインドリン−2−イルメチル、−OH、−OCH3、−OCF3、エトキシ、イソプロポキシ、n−プロポキシ、−CH2OH、−CH2CH2OH、−SO2CH3、−NH−SO2CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OH、−NHC(O)CH3、−C(O)NH2、および−C(O)N(CH3)2から成る群から選択される、請求項62に記載の化合物。
- nが2であり;R1がRAで置換されているフェニル環に対してオルトに結合しているR1であり;1個のRAが炭素4”に結合している、請求項34から63のいずれかに記載の化合物。
- R1がH、ハロ、CF3、またはC1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される所望により置換されている基であり;ここで、該C1−6脂肪族、−O(C1−6脂肪族)、C3−5シクロアルキル、1個の酸素原子を含む3−6員ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、またはアミノカルボニルは、所望によりハロ、CN、ヒドロキシ、またはアミノ、C1−6脂肪族、アルコキシ、アミド、C3−8シクロ脂肪族、3−10員ヘテロ環式脂肪族、C6−10アリール、および5−10員ヘテロアリールから成る群から選択される基で置換されており、その各々はさらに所望により1−3個のハロまたはヒドロキシで置換されている、請求項64に記載の化合物。
- 炭素4”に結合していないRAがH、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはNH2である、請求項65に記載の化合物。
- 表1の化合物番号1−1205の一つに示される構造を有する、化合物。
- (i)請求項1−67のいずれかに記載の化合物;および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 所望によりさらに粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTRモジュレーター、または栄養剤(nutritional agent)を含む、請求項68に記載の組成物。
- ABCトランスポーター活性を調節する方法であって、該ABCトランスポーターと、式(I):
各R1は、独立して、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているC3−10員シクロ脂肪族、所望により置換されている4から10員ヘテロシクロ脂肪族、カルボキシ、アミド、アミノ、ハロ、またはヒドロキシであり(但し、少なくとも1個のR1が、所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、該R1がフェニル環の3位または4位に結合している);
各R2は水素、所望により置換されているC1−6脂肪族、所望により置換されているC3−6シクロ脂肪族、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり;
環Aは所望により置換されているシクロ脂肪族または所望により置換されているヘテロシクロ脂肪族であり、ここで、C*に隣接している環Aの原子は炭素原子であり、該環Aは、所望により1個、2個または3個の置換基で置換されており;
各R4は所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり;そして
各nは1、2、3、4、または5である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。 - ABCトランスポーターがCFTRである、請求項70に記載の方法。
- 患者における疾患を処置するかその重症度を軽減する方法であって、該疾患が嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠乏、例えばプロテインC欠乏、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠乏、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症(chylomicronemia)、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積疾患、例えばI細胞疾患/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、神経骨端軟骨(neurophyseal)DI、腎性(neprogenic)DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症(spinocerebullar ataxia)I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体(dentatorubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質進行性欠乏による)、ファブリー病、トロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法が、該患者に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
- インビトロまたはインビボで生物学的サンプルのABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性の測定に使用するキットであって:
(i)請求項1から67のいずれかに記載の式(I)の化合物;および
(ii)
a)該化合物と該生物学的サンプルを接触させ;そして
b)該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための指示
を含む、キット。 - さらに
a)付加的組成物と生物学的サンプルを接触させ;
b)該付加的化合物の存在下、該ABCトランスポーターまたはそのフラグメントの活性を測定し;そして
c)該付加的化合物存在下のABCトランスポーター活性と、式(I)の組成物の存在下のABCトランスポーターの密度を比較する
ための指示を含む、請求項73に記載のキット。 - CFTRの密度の測定に使用するための、請求項73または74に記載のキット。
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