CN115232019B - 一种3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法，其是以芳基亚甲基丙酮作为底物，三氟丙酮基吡啶盐作为三氟甲基源，胺类或乙酸铵为氮源、在无任何催化剂的条件下一步合成出3‑乙酰氨基三氟甲苯衍生物或3‑氨基三氟甲苯化合物。该合成方法具有操作简便、条件温和、原料廉价易得、产物多样化等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机氟化学合成技术领域，具体涉及一种3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法。
背景技术
3-乙酰氨基三氟甲苯是一类重要的芳基化合物，也是一种普遍存在于一些生物活性分子、先导化合物和药物分子中的独特结构，如非甾体雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺（Bicalutamide）、尼鲁米特（Nilutamide）和恩杂鲁胺（Enzalutamide），处方药氟他胺（Flutamide）以及ARN-509。目前，合成该类化合物的方法主要是利用过渡金属催化偶联法，将氨基或者三氟甲基引入苯环中，而未有利用分子内环化法合成3-（乙酰）氨基三氟甲苯的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法，该合成方法具有操作简便、条件温和、原料易得、产物多样化等优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法，其是以芳基亚甲基丙酮作为底物，三氟丙酮基吡啶盐作为三氟甲基源，乙酸铵或胺类作为氮源，在无催化剂条件下经一步反应，合成出3-乙酰氨基三氟甲苯衍生物或3-氨基三氟甲苯化合物。
所述芳基亚甲基丙酮为下述式1-式18中的任意一种：
。
所述三氟丙酮基吡啶盐为。
所述3-乙酰氨基三氟甲苯衍生物具体为下述式1-式18中的任意一种：
。
所述3-氨基三氟甲苯化合物具体为下述式1-式11中的任意一种：
。
所述3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的合成方法具体是在空气气氛中，将胺类或乙酸铵与芳基亚甲基丙酮、三氟丙酮基吡啶盐和溶剂醋酸混合，磁力搅拌下，经80-120 ℃反应12-36 h后，将反应混合物先用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相经无水MgSO4干燥后过滤并旋蒸除去溶剂，再通过硅胶柱纯化，以得到所述3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物。
其中，所用芳基亚甲基丙酮、胺类或乙酸铵、三氟丙酮基吡啶盐的摩尔比为(0.2-1):(1-10):(0.6-5)。
本发明的有益效果在于：
本发明以简单易得的芳基亚甲基丙酮作为底物，以三氟丙酮基吡啶盐为含氟甲基源，与乙酸铵或苯胺进行反应，一步合成3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物，其官能团的适应性较好，且具有操作简便、原料易得、产物多样化、一锅法高效合成等优点。
附图说明
图1为本发明合成3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物的流程图。
图2为实施例8制得的N-(4'-苯基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺的单晶结构图。
图3为实施例21制得的4'-苯基-N-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺的单晶结构图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸溶剂，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺（分离产率75%），其表征数据为：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 2H),7.54 (s, 1H), 7.46 – 7.39 (m, 3H), 2.23 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.7 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.2, 143.0,139.3, 139.0, 131.7 (q, J = 32.8 Hz), 129.0, 128.2, 127.1, 123.8 (q, J = 272.7 Hz), 121.6, 119.6 (q, J = 3.7 Hz), 115.4 (q, J = 3.9 Hz), 24.5。
实施例2
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的2-甲基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(2'-甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率75%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34–7.19 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.6 (s,3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ168.9, 143.6, 140.0, 138.4, 135.2, 131.1 (q, J =32.5 Hz), 130.5, 129.6, 128.0, 126.0, 123.8 (q, J = 273.2 Hz), 123.6, 121.6(q, J = 3.8 Hz), 115.0 (q, J = 3.8 Hz), 24.5, 20.3。
实施例3
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的3-甲基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(3'-甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率67%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.97 (s, 1H), 7.83 – 7.79 (m, 2H), 7.57 (s,1H),7.39 – 7.33 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ168.8, 143.1,139.3, 138.8, 138.7, 131.7 (q, J = 32.1 Hz), 129.0, 128.9, 127.9, 124.3,123.8 (q, J =272.7 Hz), 121.5, 119.6 (q, J = 3.7 Hz), 115.2 (q, J = 3.8 Hz),24.6, 21.5。
实施例3
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-甲基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃ 油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水 MgSO4 干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(4'-甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率74%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H),2.23 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.7 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ168.8, 142.9, 138.9, 138.2, 131.7 (q, J = 32.4 Hz), 129.7, 127.0, 123.7 (q,J = 272.9 Hz), 121.3, 119.4 (q, J = 3.7 Hz), 118.6, 115.0 (q, J = 3.8 Hz),24.6, 21.1。
实施例5
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-乙基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(4'-乙基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率77%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.58 –7.56 (m, 1H), 7.51 (dt, J = 8.1, 2.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -62.7 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.7, 144.6, 143.0, 138.8,136.7, 131.7 (q, J = 32.2 Hz), 128.5, 127.1, 123.8 (q, J = 273.9 Hz), 121.2,119.5 (q, J = 3.8 Hz), 118.3, 115.0 (q, J = 3.8 Hz), 28.5, 24.6, 15.5。
实施例6
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-异丙基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(4'-异丙基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率70%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.80 (s, 1H),7.57 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H),3.02 – 2.92 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-62.7 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ168.8, 149.2, 142.9,138.9, 136.8, 131.7 (q, J = 32.2 Hz), 127.1, 127.1, 123.8 (q, J = 272.3 Hz),121.3, 119.4 (q, J = 3.9 Hz), 115.0 (q, J = 3.9 Hz), 33.8, 24.6, 23.9。
实施例7
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的β-萘基-丁-3-烯-2-酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃ 油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到(3-(β-萘基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺 (分离产率72%)，其表征数据为：1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 – 7.86 (m, 3H), 7.82 (s,1H), 7.75 – 7.69 (m, 2H), 7.62 (br, 1H), 7.57 – 7.50 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.7,142.9, 138.9, 136.6, 133.5, 133.0, 131.9 (q, J = 32.5 Hz), 128.8, 128.3,127.7, 126.6, 126.5, 126.3, 125.1, 123.7 (q, J = 273.5 Hz), 121.7, 119.9 (q,J = 3.8 Hz), 115.3 (q, J = 3.8 Hz), 24.7。
实施例8
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃ 油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(4'-苯基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率76%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.41 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80(q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ-61.3 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ169.5, 141.9, 141.2, 140.5, 139.8,130.7 (q, J = 31.6 Hz), 129.5, 128.2, 127.9, 127.9, 127.1, 124.4 (q, J =272.6 Hz), 120.8, 117.8 (q, J = 3.9 Hz), 114.4 (q, J = 4.0 Hz), 24.6。
实施例9
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的2,5-二氟苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(2,5' -二氟-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率51%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.92 – 7.88 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.16 –7.02 (m, 3H), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-62.8 (s, 3F), -118.28(d, J = 17.8 Hz), -123.80 (d, J = 17.6 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ168.9,158.7 (dd, J = 243.4, 2.5 Hz), 155.5 (dd, J = 244.7, 2.4 Hz), 138.8, 136.4,131.7 (q, J = 32.6 Hz), 128.4 (dd, J = 7.8, 15.3 Hz), 123.5 (q, J = 273.8Hz), 123.2 (d, J = 2.0 Hz), 121.3– 121.2 (m), 117.4 (dd, J = 25.6, 8.5 Hz),116.5 (dd, J = 24.6, 3.4 Hz), 116.4 (d, J = 7.8 Hz), 116.3 – 116.1 (m), 24.5。
实施例10
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的2-氯苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(2'-氯-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率66%)，其表征数据为：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50– 7.47(m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ-62.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.0, 140.9, 138.6, 138.3,132.3, 131.2, 131.2 (q, J = 32.4 Hz), 130.1, 129.4, 127.1, 123.9, 123.6 (q, J = 272.8 Hz), 121.9 (q, J = 3.7 Hz), 115.8 (q, J = 3.9 Hz), 24.5。
实施例11
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-氯苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(4'-氯-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率66%)，其表征数据为：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50– 7.47(m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ-62.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ169.0, 140.9, 138.6, 138.3,132.3, 131.2, 131.2 (q, J = 32.4 Hz), 130.1, 129.4, 127.1, 123.9, 123.6 (q, J = 272.8 Hz), 121.9 (q, J = 3.7 Hz), 115.8 (q, J = 3.9 Hz), 24.5。
实施例12
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的2-溴苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的醋酸铵，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（3:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到N-(2'-溴-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺 (分离产率66%)，其表征数据为：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz,1H), 7.61 (br, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dt, J = 0.9, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ-62.6 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ168.6, 142.6, 140.7,138.2, 133.3, 131.2 (q, J = 32.6 Hz), 131.1, 129.5, 127.6, 123.7, 123.5 (q, J= 272.5 Hz), 122.3, 122.0 (q, J = 3.7 Hz), 115.7 (q, J = 3.8 Hz), 24.6。
实施例13
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-溴苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的2,5-二甲基苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-溴-N-(2,5-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率84%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.59 (m, 2H), 7.46 – 7.44(m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 – 7.17 (m, 2H), 7.13 – 7.10 (m, 2H), 6.94 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz , CDCl 3 ) δ -62.7 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 146.0, 162.0, 139.2, 139.0, 136.9,132.3 (q, J = 32.1 Hz), 132.0, 131.2, 128.8, 127.7, 125.0, 123.9 (q, J =272.4 Hz), 122.3, 122.3, 117.0, 114.6 (q, J = 3.9 Hz), 111.5 (q, J = 3.8 Hz),21.1, 17.6。
实施例14
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-溴苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的2,6-二乙基苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-溴-N-(2,6-二乙基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率85%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.44 – 7.41(m, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 7.28 – 7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (d, J =16.2 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz,6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -62.7 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.2, 142.5,142.0, 139.3, 135.5, 132.3 (q, J = 31.8 Hz), 132.0, 131.2, 128.3, 127.5,127.1, 124.2 (q, J = 272.8 Hz), 122.2, 114.1, 113.2 (q, J = 3.9 Hz), 108.8(q, J = 3.7 Hz), 24.8, 14.8。
实施例15
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-溴苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的2-甲氧基苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-溴-N-(2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率88%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 – 7.59 (m, 2H), 7.48 – 7.44 (m, 3H),7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.02 – 6.96 (m, 3H), 6.36 (br, 1H), 3.94(s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -62.7 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.2, 144.3,142.0, 138.9, 132.3 (q, J = 31.8 Hz), 132.0, 131.2, 128.8, 129.9 (q, J =272.5 Hz), 122.4, 121.8, 120.9, 118.5, 116.5, 115.6 (q, J = 3.8 Hz), 112.7(q, J = 3.8 Hz), 110.9, 55.6。
实施例16
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-溴苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的4-氯苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-溴-N-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率90%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.59 (m, 2H), 7.45 – 7.43 (m, 2H), 7.33– 7.30 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 5.92 (br, 1H). 19F NMR (376 MHz , CDCl 3 ) δ -62.8 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.4, 142.3, 140.2, 138.7, 132.5(q, J = 32.2 Hz), 132.1, 129.7, 128.7, 127.5, 123.8 (q, J = 272.8 Hz), 122.5,120.5, 118.0, 115.6 (q, J = 3.8 Hz), 112.4 (q, J = 3.8 Hz)。
实施例17
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的2,4,6-三甲基苯胺，最后加入2.0mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率77%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 – 7.66 (m, 6H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 2H),6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.42 (br, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -62.5 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.6, 142.7, 140.7, 140.6,139.3, 136.3, 136.1, 134.3, 132.2 (q, J = 31.7 Hz), 129.6, 128.9, 127.6,127.6, 127.1, 124.4 (q, J = 272.8 Hz), 114.3, 113.3 (q, J = 3.9 Hz), 108.5(q, J = 3.9 Hz), 21.0, 18.3。
实施例18
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的3-甲基苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃ 油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(3-甲苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率72%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 – 7.66 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz,2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 – 7.27 (m, 2H), 7.04 – 7.00(m, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (br, 1H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -62.7 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.7, 142.8, 141.7,140.9, 140.5, 139.7, 138.8, 132.2 (q, J = 32.1 Hz), 129.5, 128.9, 127.6,127.6, 127.5, 127.1, 124.0 (q, J = 274.0 Hz), 123.4, 120.1, 118.1, 116.3,115.7 (q, J = 3.8 Hz), 112.0 (q, J = 3.8 Hz), 21.6。
实施例19
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的4-三氟甲氧基苯胺，最后加入2.0mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率73%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.67 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.41 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 – 7.16 (m, 4H), 5.97 (s, 1H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -58.2 (s, 3F), -62.8 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.0,143.9 (q, J = 1.9 Hz), 143.1, 141.1, 140.7, 140.4, 138.6, 132.4 (q, J = 32.2Hz), 128.9, 127.7, 127.6, 127.5, 127.1, 123.9 (q, J = 272.0 Hz), 122.6, 120.5(q, J = 255.0 Hz), 119.7, 118.5, 116.5 (q, J = 3.9 Hz), 112.5 (q, J = 3.8Hz)。
实施例20
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的2,6-二甲基苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(2,6-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率80%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 – 7.64 (m, 6H), 7.51 – 7.55(m, 2H), 7.46 – 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 3H), 6.92 (t, J =1.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 2.33 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ -62.6 (s, 3F).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.2, 142.7, 140.8, 140.6,139.2, 137.0, 136.2, 132.3 (q, J = 31.4 Hz), 128.9, 128.9, 128.2, 127.6,127.1, 126.6, 127.6, 124.3 (q, J = 272.5 Hz), 114.5, 113.6 (q, J = 4.0 Hz),108.8 (q, J = 3.8 Hz), 18.4。
实施例21
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的4-溴苯胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率70%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 – 7.71 (m, 2H), 7.67 – 7.64 (m, 4H),7.52 – 7.45 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.92 (br, 1H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.8 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 144.0,143.0, 141.1, 140.4, 138.6, 132.6, 132.3 (q, J = 31.7 Hz), 128.9, 127.7,127.6, 127.5, 127.1, 123.9 (q, J = 272.5 Hz), 120.5, 118.5, 116.4 (q, J = 3.9Hz), 114.5, 112.5 (q, J = 3.9 Hz)。
实施例22
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的4-苯基苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的辛胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120 ℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(正辛基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率83%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 – 7.66 (m, 6H), 7.52 – 7.47 (m, 2H), 7.42 –7.38 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.24 – 3.20 (m, 2H),1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.48 – 1.44 (m, 2H), 1.39 – 1.29 (m, 8H), 0.94 – 0.90(m, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.8 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ148.8, 142.6, 140.7, 140.6, 139.4, 132.1 (q, J = 31.8 Hz), 128.9, 127.5,127.5, 127.1, 124.4 (q, J = 272.2 Hz), 114.3, 112.7, 108.0, 44.1, 31.8, 29.4,29.3, 29.3, 27.1, 22.7, 14.1。
实施例23
在一个装有聚四氟乙烯磁力搅拌子的10 mL反应管中，加入0.3 mmol的苯亚甲基丙酮、0.9 mmol的三氟丙酮基吡啶盐、3.0 mmol的正丁胺，最后加入2.0 mL的醋酸，于120℃油浴条件下在密闭体系中搅拌反应24 h后冷却至室温，将反应混合物用10.0 mL乙酸乙酯稀释，再用10.0 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相用无水MgSO4干燥后过滤并通过旋转蒸发除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（20:1，v/v）为洗脱剂，通过硅胶柱层析分离得到4'-苯基-N-(正丁基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (分离产率81%)，其表征数据为：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H),7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (brs, 1H), 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.8 (s, 3F). 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 149.0, 143.1, 140.6, 132.0 (q, J = 31.2 Hz), 128.8, 127.8, 127.2, 124.4 (q,J = 271.2 Hz), 114.3, 112.6 (q, J = 4.1 Hz), 107.7 (q, J = 3.9 Hz), 43.6,31.5, 20.3, 13.9。
应用实施例：杀松材线虫测试
将松材线虫从培养基中分离出来，浓度以200-300条/ml为宜。将实施例1-23所得产物分别用20ml乙酸乙酯、80ml蒸馏水、100μl曲拉通配成待测液，并进一步稀释成5-6个不同浓度梯度的供试药液，备用。在96孔板的每孔中加入100μl松材线虫悬浮液，再分别加入10μl不同浓度的供试药液，每组3个重复。对照组则加10μl空白溶液。封上封口膜，做好标记，将96孔板置于30℃恒温箱中进行培养。24h后，在体视镜下对松材线虫的存活和死亡情况进行记录（线虫死亡、存活的判定方法：凡虫体呈波浪形、卷曲形、“S”形、螺旋形，在运动的均视为存活。凡虫体僵直呈针状或呈“J”形或“C”形或者虫体壁无折光性，且不运动的均视为死亡）。结果显示，对照组线虫基本能正常生长，给药组在样品浓度为10mg/L时，线虫死亡率为11%以上，其中，4'-溴-N-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺、4'-苯基-N-(正辛基)-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-胺在浓度为10mg/L时的线虫死亡率分别为30%、18%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物或3-氨基三氟甲苯类化合物的合成方法，其特征在于：以芳基亚甲基丙酮作为底物，三氟丙酮基吡啶盐作为三氟甲基源，乙酸铵或胺类R’-NH2作为氮源，在醋酸存在下经一步反应，合成出3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物或3-氨基三氟甲苯类化合物；其反应方程式如下：
；
其中，所述芳基亚甲基丙酮具体为下述式1-式18中的任意一种：
；
所述三氟丙酮基吡啶盐为；
所述3-乙酰氨基三氟甲苯衍生物具体为下述式1-式18中的任意一种：
；
所述3-氨基三氟甲苯化合物具体为下述式1-式11中的任意一种：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其具体是将胺类或乙酸铵与芳基亚甲基丙酮、三氟丙酮基吡啶盐和醋酸混合，磁力搅拌下，经80-120 ℃反应12-36 h后，将反应混合物先用乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，所得有机相经无水MgSO4干燥后过滤并旋蒸除去溶剂，再通过硅胶柱纯化，以得到所述3-乙酰氨基三氟甲苯类化合物或3-氨基三氟甲苯类化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所用芳基亚甲基丙酮、胺类或乙酸铵、三氟丙酮基吡啶盐的摩尔比为(0.2-1):(1-10):(0.6-5)。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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