JP2009517667A - サンプル中の被検体(抗原)および該被検体を標的とする治療用抗体を同時に免疫化学的に測定するためのイムノアッセイ(リカバリー・イムノアッセイ(RecoveryImmunoassay)) - Google Patents
サンプル中の被検体(抗原)および該被検体を標的とする治療用抗体を同時に免疫化学的に測定するためのイムノアッセイ(リカバリー・イムノアッセイ(RecoveryImmunoassay)) Download PDFInfo
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Abstract
Description
A)イムノアッセイに関して
イムノアッセイは、サンプル物質、例えば血清、血漿、組織サンプル、残留調製物(Ruckstandspraparationen)、細胞培養液の上清等における、未知濃度の関連物質(被検体)の分析的または診断的測定のために非常に広く用いられている技術である。イムノアッセイ(ラジオイムノアッセイ(RIA)、エンザイムイムノアッセイ(EIA)、蛍光イムノアッセイ(LIA)およびそれに関連して使用されるアッセイ変法)は、ある被検体濃度を標準として定め、これに対して、標識された化合物を含む中で抗体を反応させた後に、結合した標識抗原もしくは抗体の応答(カウント(Impulsrate)、吸光度、相対発光量)を測定することに基づくものである。応答と標準の被検体濃度との関係を数学的な標準関数を用いるかまたはグラフにより標準曲線の形で記載する。
B)治療用抗体
近年、多くの治療用抗体が開発され、または今なお開発されている。これらによって主に、炎症、自己免疫疾患および癌の治療が達成される。これらの多くの治療用抗体は最初にモノクローナル抗体として生産され、しかしながらその多くが、該治療用抗体に対する患者の免疫防御を回避するために、遺伝子技術的にヒト抗体に変えられる。これらの一部は、ヒト抗体およびモノクローナル抗体のキメラであるか、またはモノクローナル抗体である。
- 表面に結合し、場合により標識された捕捉抗体(Faengerantikoerper)
- 標識された治療用抗体、または前記治療用抗体と同様の結合エピトープを示す標識抗体
- 異なるエピトープにおいて捕捉抗体および治療用抗体と結合し、それによって免疫化学的サンドイッチを形成する抗原
- 既知濃度の標識されていない治療用抗体の溶液、および
- サンプルの増量(Aufstockung)のための抗原溶液。
前記アッセイは、通常のサンドイッチ・イムノアッセイに由来する。治療用抗体、または同一の結合エピトープに結合する抗体が標識された形態で検出抗体(Nachweisantikorper)または捕捉抗体として使用され、正確に測定されるサンドイッチ・イムノアッセイにおいては、サンプル中の治療用抗体の存在により、測定される抗原の再検出が系統的に減少し、これは治療用抗体の濃度と相関する。未知の濃度の治療用抗体を測定するために、ならびに遊離のおよび全体の抗原濃度を測定するためにこの相関を利用することができる。このような理由から、このイムノアッセイを簡潔に再検出イムノアッセイ(Wiederfinde-Immunoassay)またはリカバリー・イムノアッセイと呼ぶこともできる。
検出すべき抗原用に通常のサンドイッチアッセイを開発する。このサンドイッチ・イムノアッセイは以下の構成を有する:
a)マイクロタイタープレートまたはバイオチップ表面に固定化された捕捉抗体。
b)被験体は蛋白質または別のバイオポリマーであり、これは結合エピトープによって捕捉抗体に結合し、標準またはサンプルとしてイムノアッセイで測定される。
c)検出抗体は、放射性のまたは非放射性の標識がなされており、捕捉抗体とは別の結合エピトープにおいて被験体と結合する治療用抗体である。非放射性標識としては、イムノアッセイにおいて慣用の方法(ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、発光もしくは蛍光ラベル)を全て利用することができる。
実施例1:
ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレートでのIgEエンザイムイムノアッセイにおける、バッファーへの治療用抗体オマリズマブ(Xolair=E-25)の添加の効果
材料:
1.ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート(BioTeZ Berlin-Buch GmbHの最大ビオチン結合能に関するコーティング法による(MCコーティング))
2.ビオチン化抗体B 216 / 290702のストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレートに固定化するための捕捉抗体:抗ヒトIgE, mAb E411
3.IgE−標準:OEMからのIgE
4.POD標識検出抗体PD 08/110501(ヒト由来のPODで標識されたmAk E25:Novartis製)
5.Novartis製のヒト化モノクローナル治療用抗体オマリズマブ(Xolair)=E-25
6.コーティングバッファー(PBS 0.05M、pH=7.2(0.1% RSAを含む))
7.反応バッファー(PBS/0.33 %カゼイン+ 0.0125 % TWEEN 20)
8.洗浄溶液(0.9% NaCI/0.1% Tween)
9.酵素基質:オルトフェニレンジアミン(OPD)
表2にマイクロタイタープレート上での試験の構成を示し、表3に試験結果を示す。
1.マイクロタイタープレートの全てのウェルにおける捕捉抗体の固定化。捕捉抗体溶液(4μg/ml)200μlの添加。4℃で一晩インキュベーション
2.翌日にMTP-Washerで洗浄溶液を用いて2回洗浄
3.試験構成に従ったIgE標準系列 0 / 3.125 / 6.25 / 12.5 / 25 / 50 / 100/ 200 ng IgE/mlの作製
4.試験構成に従ったE-25希釈系 0 / 0.0625 / 0.125 / 0.25 / 0.5 / 1μg/mlの作製
5.開始溶液へ3および4をそれぞれ50μlずつ混合
6.開始溶液(100μl)の検出用コンジュゲート(PD08、100 ng/ml、100μl)との混合
7.開始溶液および検出用コンジュゲートからなる混合物200 mlのマイクロタイタープレートへの添加
8.混合物を室温で3時間以上インキュベーション
9.MTP-Washerで洗浄溶液を用いて2回洗浄
10.OPD(20 mlのSoerensenバッファーに14 mgのOPD + 80μlの3% H2O2)での酵素検出、200μlのOPD溶液の添加、および30分後に50μlのH2SO4[5M]による酵素反応の停止。
吸光度としての2回の測定の平均値(O.D.:光学密度)
表4:
E-25濃度に対する再検出の相関値の直線関係の決定係数(Bestimmtheitsmass)は0.9907であった。
ln:自然対数
E:吸光度(エンザイムイムノアッセイ)
NSB:非特異的結合
Emax:最大吸光度
a,; b:回帰関数のパラメーター。
Logit(E) = 0.892*ln(lgE)-5.30775(式3)。
In(IgE)= (5.30775+Logit(E))/0.892(式4)
を、非常に小さい誤差で測定値(ここでは吸光度)から未知サンプルを算出するために用いることができる。
表5:
ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート上でのIgE-エンザイムイムノアッセイにおける未知の血清サンプルの再検出での治療用抗体オマリズマブ(Xolair=E-25)の添加の効果、ならびに、E-25と混合した未知の血清サンプルにおけるE-25量の測定
材料:
10.ストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート(BioTeZ Berlin-Buch GmbHの最大ビオチン結合能に関するコーティング法による(MCコーティング))
11.ビオチン化抗体B 216 / 290702のストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレートに固定化するための捕捉抗体:抗ヒトIgE, mAb E-411
12.IgE−標準:OEMからのIgE
13.POD標識検出抗体PD 08/110501(ヒト由来のPODで標識されたmAk E25:Novartis製)
14.Novartis製のヒト化モノクローナル治療用抗体オマリズマブ(Xolair)=E-25
15.コーティングバッファー(PBS 0.05M、pH=7.2(0.1% RSAを含む))
16.反応培地による標準曲線(PBSにおいて1:10-希釈したIgE不含の血清/0.33%カゼイン + 0.0125% TWEEN 20)
17.PBSにおいて1:10希釈したサンプル/0.33%カゼイン + 0.0125% TWEEN 20
18.洗浄溶液(0.9% NaCl/0.1% Tween)
19.酵素基質:オルトフェニレンジアミン(OPD)
表6および7にマイクロタイタープレート(1.および2.で半分づつ)上における試験構成を示し、表8にイムノアッセイの結果を示す。
1.マイクロタイタープレートの全てのウェルにおける捕捉抗体の固定化。捕捉抗体溶液(4μg/ml)200μlの添加。4℃で一晩インキュベーション
2.翌日にMTP-Washerで洗浄溶液を用いて2回洗浄
3.標準の系列
A〜H行、1〜6列に関して:反応バッファーで1:10希釈したIgE不含血清における 0 / 3.125 / 6.25 / 12.5 / 25 / 50 / 100 / 200 ng IgE/ml、および0 / 0.125 / 0.5μg/ml E-25。
4.サンプル
6.MTP-Washerで洗浄溶液を用いて2回洗浄
7.OPD(20 mlのSoerensenバッファーに14 mgのOPD + 80μlの3% H2O2)での酵素検出、200μlのOPD溶液の添加、および30分後に50μlのH2SO4[5M]による酵素反応の停止。
a)標準曲線(吸光度)
表9:
表10:E-25を添加したまたは添加していない匿名患者の血清
アッセイには、4人の健康な匿名の献血患者からの血清を用いた。全ての血清を既知のIgE濃度6.25および25 ng/mlで増量し、測定を行った。治療用抗体含有血清の模擬実験を行うために、同一の血清において、種々のE-25濃度を加えた。標準曲線として適用可能な評価関数の逆関数(In(IgE)= (5.39079+Logit(E))/0.8984)を用いて、測定値から各IgE濃度の算出を行った。
1.血清3:
血清3を6.25および25 ng/ml IgEで増量した。E-25を添加しない場合に、加えられたIgE濃度の12 ng/ml(1:10希釈)の血清初期値付近での再検出は108%程度であった。これは予想される100%の再検出から有意に外れてはいなかった。
血清5を6.25および25 ng/ml IgEで増量した。E-25を添加しない場合に、加えられたIgE濃度の15.9 ng/ml(1:10希釈)の血清初期値付近での再検出は102%程度であった。これは予想される100%の再検出から有意に外れてはいなかった。
血清6を6.25および25 ng/ml IgEで増量した。E-25を添加しない場合に、加えられたIgE濃度の3.9 ng/ml(1:10希釈)の血清初期値付近での再検出は96%程度であった。これは予想される100%の再検出から有意に外れてはいなかった。
血清7を6.25および25 ng/ml IgEで増量した。E-25を添加しない場合に、加えられたIgE濃度の2.7 ng/ml(1:10希釈)の血清初期値付近での再検出は95%程度であった。これは予想される100%の再検出から有意に外れてはいなかった。
Rodbard D., Ratford P.L., Cooper J. and Ross G.T. (1968). Statistical quality control of radioimmunoassays. J. Clin. Endocrinol. Metab. 29, 352。
Claims (2)
- 被検体および該被検体を標的とする治療用抗体を同時に免疫化学的に測定するためのイムノアッセイであって、以下:
- 表面に結合し、場合により標識された捕捉抗体(Faengerantikoerper)、
- 標識された治療用抗体、または前記治療用抗体と同様の結合エピトープを示す標識抗体、
- 異なるエピトープにおいて捕捉抗体および治療用抗体と結合し、それによって免疫化学的サンドイッチを形成する抗原、
- 既知濃度の標識されていない治療用抗体の溶液、および
- サンプルの増量(Aufstockung)のための抗原溶液、
を含む、前記のイムノアッセイ。 - 請求項1記載のイムノアッセイを用いて、被検体および該被検体を標的とする治療用抗体を同時に免疫化学的に測定する方法であって、
- 治療用抗体の2〜5つの異なる濃度でサンドイッチ・イムノアッセイ標準曲線を作成すること、
- 治療用抗体の添加と再計算された抗原濃度(標準濃度)の減少との関係を、統計的評価を用いて求めること、
- 未知の抗原濃度を有するサンプルを2〜3つの既知抗原濃度で増量し、再検出を測定すること、
- 標準曲線の再検出値に基づいてサンプルで算出した再検出値を用いて、治療用抗体の濃度および実質的な抗原全濃度を推量すること、
を特徴とする、前記方法。
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