JP2009507864A - デングウイルスのカプシドタンパク質を有する、デングウイルスに対する防御反応を誘導することができる医薬品組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
DEN−2ウイルス由来のカプシドタンパク質のアミノ酸1〜99をコードするヌクレオチド配列(配列番号3)を、DEN−2ウイルス株(ジャマイカ遺伝子型)由来の配列番号1及び配列番号2として配列表に特定されるオリゴヌクレオチドを用いて増幅した(Deubel V.、Kinney R.M.、Trent D.W.、「2型デングウイルス(ジャマイカ遺伝子型)の非構造タンパク質の推定ヌクレオチド配列及びアミノ酸配列:全長ゲノムの比較解析(Nucleotide sequence and deduced amino acid sequence of the nonstructural proteins of Dengue type 2 virus,Jamaica genotype:Comparative analysis of the full−length genome)」、Virology 1988、165:234〜244)。
pPDC−2によって形質転換させ、37℃で増殖させた大腸菌株から採取したバイオマスをフレンチプレスで破壊した。可溶性画分と不溶性画分の間に均一に分布した組換えタンパク質を採取した。可溶性画分を、QセファロースFFカラム及び10mM、pH8のトリス緩衝液を使用して、陰イオン交換クロマトグラフィーにかけた。非吸収画分のタンパク質を、40%の純度で採取し、免疫学的研究(図2)のために使用した。
BALB/cマウス30匹を含む3群を使用した。そのうち2群に、1群にはフロイントアジュバント(FA)を他の1群には水酸化アルミニウムを用いて、組換えタンパク質10μgを腹腔内経路で免疫した。pQE−30形質転換細胞の破壊の結果生じた可溶性画分を、FAをアジュバントとして用いた陰性対照として使用した。3回目の投与の15日後にマウス10匹から採血し、DEN−2に対する抗体価をELISAによって決定した。いずれかのアジュバントを配合した組換えタンパク質による免疫後、抗体価は得られなかった。
上記の変形形態での免疫により致死的な同種DENウイルス曝露に対してマウスに付与された防護を評価するために、水酸化アルミニウムに吸着させた組換えタンパク質及び対照調製物によって免疫した各群からの10匹のマウスを使用した。ウイルス性脳炎による死亡に関して死亡率を得るために、頭蓋内接種により致死的DEN−2ウイルスの100LD50値の用量を各マウスに投与し、21日間観察した。陽性対照として、感染性DEN−2ウイルス(104pfu)によって免疫したマウス10匹を含む群を使用した。陰性対照群のすべてのマウスは、投与後7〜11日目までに罹患し、21日目までに100%の死亡率を得たが、一方、陽性対照群のすべてのマウスは生存した。最終的に、組換えタンパク質PDC−2によって免疫した群は、44.4%の防護を示した(表2)。
水酸化アルミニウムをアジュバントとして使用したカプシドタンパク質によって免疫した群からの残りのマウスを最後の投与から30日後に屠殺した。次いで、それらの脾臓を摘出し、DEN−2に対するリンパ球増殖反応を調べた。表3の結果は、得られた刺激指数を示す。
*刺激指数:ADNの自然合成制御の計数/分と検体の計数/分との指数平均。
**DEN−2に感染させたマウス脳の調製物。
***感染させなかったマウス脳の調製物。
****フィトヘマグルチニンマイトジェン(陽性対照)。
PDC−2によって形質転換させ、37℃で増殖させた大腸菌株から採取したバイオマスをフレンチプレスで破壊した。可溶性画分と不溶性画分の間に均一に分布した組換えタンパク質が得られた。可溶性画分を、SPセファロースFFカラム及びトリス緩衝液10mM、トゥイーン(Tween)0.5%、尿素7M、pH8を使用して、陽イオン交換クロマトグラフィーにかけた。カラムをジエタノールアミン緩衝液30mM、NaCl350mM、pH10.3で洗浄した。対象のタンパク質の溶出を、ジエタノールアミン緩衝液30mM、NaCl750mM、pH10.3を用いて行なった。タンパク質を溶出した後、G−25カラムを使用して緩衝液を交換した。最終的に、トリス緩衝液10mM、EDTA1mM中で純度96%のタンパク質を得た(図3)。
半精製及び精製調製物の凝集状態を特徴付ける目的で、TSK−5000カラム(Tosoh Bioscience、日本)を用いて、ゲル濾過クロマトグラフィーを実施した。半精製検体を適用した後、15分から20分の保持時間で、均一で主要なピークが検出され、高分子量種の存在を立証した(図4A)。これに反して、カプシドタンパク質の高精製画分からの検体では、30分の保持時間を検出し、分子の二量体形状に対応した(図4B)。
二量体形状の純粋カプシドタンパク質を再微粒子化するために、緩衝液をHepes25mM、KAc100mM、MgAc2 1.7mM、pH7.4に交換した。タンパク質及びオリゴヌクレオチドの混合物を37℃で1分間加熱した後、それらを同量で30℃で30分間インキュベートした。実験の陰性対照として、タンパク質をオリゴヌクレオチドなしでインキュベートした。両調製物を電子顕微鏡で観察すると、対照検体には粒子は観察されなかったが、オリゴヌクレオチドの混合物とあらかじめインキュベートしたタンパク質の検体では直径約21nmの粒子が多量に観察された(図5)。
BALB/cマウス20匹を含む5群を使用した。そのうち2群を、水酸化アルミニウム及びフロイントアジュバントを用いて、二量体精製組換えタンパク質10μgを腹腔内経路で免疫させた。別の群を、水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いた精製微粒子化カプシドタンパク質10μgで免疫した。プラスミドpQE−30で形質転換させ、且つPDC−2と同一の精製ステップで処理したXL−1blue細胞の破壊物からの可溶性画分を、フロイントアジュバントをアジュバントとして使用して、陰性対照として用いた。第5の群を陽性対照としてDEN−2ウイルスによって免疫させた。最後の投与から1ヵ月後、生存のパーセンテージを得るために、各群からのマウス10匹に頭蓋内接種によって致死的DEN−2の100LD50値の用量を投与し、21日間観察した。陰性対照群のすべてのマウスは、投与後7〜11日までに罹患し、0%の死亡率が得られ、陽性対照群のすべてのマウスは生存した。最終的に、組換えタンパク質で免疫した群のうち、純粋な二量体PDC−2で免疫した群は、水酸化アルミニウムによって免疫したときに20%の防護を示し、フロイントアジュバントを使用したときに、40%の防護を示した。さらに、水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いた再微粒子化純粋タンパク質を投与した群では、90%のマウスで防護された(表4)。
*算出法:(生存マウスの数)/(マウスの総数)。生存マウスのデータは、曝露後21日目に得た。
水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いた、二量体又は再微粒子化のいずれかのカプシドタンパク質によって免疫した群からの残りのマウス(マウス10匹)を、最後の投与から15日後に屠殺した。次いで、それらの脾臓を摘出し、DEN−2に対するリンパ球増殖反応を調べた。表5の結果は、得られた刺激指数を示す。
*刺激指数:ADNの自然合成制御の計数/分と検体の計数/分との指数平均。
**DEN−2に感染させたマウス脳の調製物。
***感染させなかったマウス脳の調製物。
****フィトヘマグルチニンマイトジェン(陽性対照)。
微粒子化した純粋なカプシドタンパク質10μg及びタンパク質PD5(配列番号23)20μgの混合物を15日間隔で3投与によってマウス20匹に接種した。純粋なカプシドタンパク質10μgによって免疫した群、陰性対照群から採取して同量のPDC−2と混合した20μgのタンパク質PD5によって免疫した群、及びPD5構築体に存在する担体タンパク質であるタンパク質P64kによって免疫した群を対照群として使用した。すべての症例では、水酸化アルミニウムをアジュバントとして使用した。
*刺激指数:ADNの自然合成制御の総数/分と検体の総数/分との指数平均。
**DEN−2に感染させたマウス脳の調製物。
***感染させなかったマウス脳の調製物。
****フィトヘマグルチニンマイトジェン(陽性対照)。
細胞性免疫応答の誘導の何らかの証拠を得るために、再微粒子化及び二量体カプシドタンパク質をBALB/cマウスに接種した。PDC−2を産生するために使用したプラスミドで形質転換した細胞から採取し、且つタンパク質PDC−2のために使用したものと同様の精製プロセスによる調製物を陰性対照として用いた。
DEN−1ウイルス(配列番号7)のカプシドタンパク質のアミノ酸1〜100をコードするヌクレオチド配列を、DEN−1ウイルス株由来の配列番号8及び配列番号10として配列リストに同定したオリゴヌクレオチドを用いて増幅させた。N末端の領域(配列番号6)にファージT5プロモーター及び6−ヒスチジン尾部を含むプラスミドpQE−30のBamHI/HindIIIの消化によってベクターを作成した。ライゲーション後、組換え体を制限酵素による消化で解析し、且つ接合部を調べるために陽性クローンを配列決定した。コンピテント細胞XL−1Blue(Hanahan D.、1983、「プラスミドによる大腸菌の形質転換に関する研究(Studies on transformation of Escherichia coli with plasmids)」、J.Mol.Biol.166:557〜580)を、pDC−1(図6及び配列番号10)と呼ぶ選択クローンによって形質転換させた。形質転換させた大腸菌株を、アンピシリン50μg/mLを追加したLB培地で10時間37℃で培養した。プロモーターの誘導のために、イソプロピル−B−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)を最終濃度1mMまで使用した。コロニーを増殖させた後、細胞溶解物のSDS−PAGEを実施した。その結果、15−kDAのバンドを採取した。タンパク質を、抗DEN−1のHMAFによって認識した。このタンパク質をPDC−1(配列番号11)と命名した。
PDC−1によって形質転換させ、37℃で増殖させた大腸菌株から採取したバイオマスをフレンチプレスで破壊した。可溶性画分と不溶性画分の間に均一に分布した組換えタンパク質を採取した。可溶性画分から、QセファロースFFカラム及び、トリス緩衝液10mM(pH8)を使用して、陰イオン交換クロマトグラフィーを実施した。非吸収画分のタンパク質を、45%の純度で採取し、免疫学的研究のために使用した。
BALB/cマウス30匹を含む2群を使用した。そのうちの1群を、水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いて、組換えタンパク質10μgを腹腔内経路で免疫させた。pQE−30形質転換細胞の破壊の結果生じた可溶性画分を、水酸化アルミニウムをアジュバントとして使用し、陰性対照として使用した。3回目の投与後の15日後にマウスの一部(10匹)から採血し、DEN−1に対する抗体価をELISAによって決定した。組換えタンパク質による免疫化後、抗ウイルス抗体価は採取されなかった。
記述した変異体での免疫化による致死的な同じDENウイルスの投与に対するマウスに付与した予防の評価のために、水酸化アルミニウムに吸着させた組換えタンパク質及び対照調製物によって免疫した群それぞれからの10匹のマウスを使用した。ウイルス性脳炎による死亡に関して死亡率のパーセンテージを得るために、頭蓋内接種によって致死的DEN−1ウイルスの100LD50値の用量を各マウスに投与し、21日間観察した。陽性対照として、感染性DEN−1ウイルス(104pfu)によって免疫したマウス10匹を含む群を使用した。陰性対照群のすべてのマウスは、投与後7〜11日までに罹患し、21日までに100%の死亡率を得たが、一方、陽性対照群のすべてのマウスは生存した。最終的に、組換えタンパク質PDC−1によって免疫した群は、50%の予防を示した(表11)。
*算出法:(生存マウスの数)/(マウスの総数)。生存マウスのデータは、曝露後21日目に得た。
タンパク質PDC−1によって免疫した群からの残りのマウスを、最後の投与から15日後に屠殺した。次いで、それらの脾臓を摘出し、DEN−1に対するリンパ球増殖反応を調べた。表12の結果は、得られた刺激指数を示す。
*刺激指数:ADNの自然合成制御の計数/分と検体の計数/分との指数平均。
**DEN−2に感染させたマウス脳の調製物。
***感染させなかったマウス脳の調製物。
****フィトヘマグルチニンマイトジェン(陽性対照)。
タンパク質のドメインIII領域に対応する、DEN−2ウイルス由来のエンベロープタンパク質のアミノ酸286〜426をコードするヌクレオチド配列(配列番号12)を、DEN−2ウイルス株(ジャマイカ遺伝子型)由来の配列番号13及び配列番号14として配列リストに同定したオリゴヌクレオチドを用いて増幅させた(Deubel V.、Kinney R.M.、Trent D.W.、「2型デングウイルス(ジャマイカ遺伝子型)の非構造タンパク質のヌクレオチド配列及び推定アミノ酸配列:全長ゲノムの比較解析(Nucleotide sequence and deduced amino acid sequence of the nonstructural proteins of Dengue type 2 virus,Jamaica genotype:Comparative analysis of the full−length genome)」、Virology 1988、165:234〜244)。
PDC−2DomIIIによって形質転換させ、37℃で増殖させた大腸菌株から採取したバイオマスをフレンチプレスで破壊した。可溶性画分と不溶性画分の間に均一に分布した組換えタンパク質を採取した。可溶性画分から、QセファロースFFカラム及びトリス緩衝液10mM(pH8)を使用して、陰イオン交換クロマトグラフィーを実施した。非吸収画分のタンパク質を、40%の純度で採取し、免疫学的研究(図2)のために使用した。
BALB/cマウス30匹を含む5群を使用した。そのうちの1群を、アジュバントとして水酸化アルミニウムを用いて、組換えタンパク質10μgを腹腔内経路で免疫させた。プラスミドpQE−30によって形質転換させたXL−1ブルー細胞の破壊の結果生じた可溶性画分を、水酸化アルミニウムをアジュバントとして用いた陰性対照として使用した。別の2つの群を対照として加えた。そのうちの1群を、タンパク質PDC−2によって、及び他の群をタンパク質PD5(このタンパク質は、DEN−2ウイルスのエンベロープタンパク質のドメインIII領域を含む)によって、免疫した。3回目の投与の15日後に各群からの10匹のマウスから採血し、DEN−2に対する抗体価をELISAによって決定した。表13及び14に示すように、PDC−2DomIIIによって免疫した群は、DEN−2に対する高い血清型特異的抗体価を発現し、タンパク質PD5によって誘導された抗体価よりも高かった。これらの結果は、カプシドタンパク質との遺伝子の組合せが、エンベロープタンパク質のドメインIIIによって誘導される抗ウイルス性免疫応答を増強することを証明する。
Claims (8)
- 受容生物にデングウイルスに対する免疫応答を誘導することができるワクチンであり、且つ単独又は他の抗原と組み合わせて、1つ又はいくつかのデングウイルス血清型のカプシドタンパク質を含むことを特徴とする、医薬製剤。
- デングウイルス1、2、3、又は4型のカプシドタンパク質を単独、混合、又はそれらの組合せで含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- 体液性応答及び/又は細胞性応答を誘導することが可能な抗原との混合又は組合せで、前記カプシドタンパク質を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- 配列番号20、配列番号21、配列番号22、及び配列番号23として配列表に特定される1つ又はいくつかのタンパク質と混合された、前記カプシドタンパク質を含むことを特徴とする、請求項1及び3に記載の医薬品製剤。
- 配列番号17、配列番号18、配列番号19、及び配列番号24として配列表に特定される1つ又は複数の配列と化学的に又は遺伝的に融合された、前記カプシドタンパク質を含むことを特徴とする、請求項1及び3に記載の医薬製剤。
- 凝集形状又は微粒子形状の前記カプシドタンパク質を含むことを特徴とする、請求項1、2、3、4、及び5に記載の医薬品製剤。
- 薬理学的に許容される媒体及び油性又は非油性のアジュバントを含むことを特徴とする、請求項1、2、3、4、5、及び6に記載の医薬製剤。
- 経口、筋内、皮下、粘膜、又は静脈内使用のための、デングウイルスに対する予防薬又は治療薬であることを特徴とする、請求項1、2、3、4、5、6、及び7に記載の医薬製剤。
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