JP2009502893A - オキシカルバゼピンの不斉触媒的還元 - Google Patents

オキシカルバゼピンの不斉触媒的還元 Download PDF

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Abstract

(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、触媒及び水素化物源の存在下におけるオキシカルバゼピンの還元により調製する方法が開示される。該触媒は、[RuX2(L)]2（式中、Xは塩素、臭素又はヨウ素であり、Lはアリール又はアリール-脂肪族リガンドである）と、下式(A)又は式(B)のリガンド：
【化１】
Figure 2009502893

（式中、R1はC1-6アルコキシ及びC1-6アルキルから選択され、nは0〜5の数字であり、nが2〜5の数字である場合、R1は同じか異なり、R2はアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アルカリル又は置換されたアルカリルである）との組み合せから調製される。
【選択図】 図１

Description

本発明は、オキシカルバゼピン(10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド)の不斉触媒的還元(asymmetric catalytic reduction)の方法に関する。
カルバマゼピン(I)及びオキシカルバゼピン(II)は、癲癇の治療に用いられる確立された第一線の薬物である：
Figure 2009502893
ヒトへの経口投与後、オキシカルバゼピン(II)は、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(III)：
Figure 2009502893
の(S)及び(R)鏡像異性体の薬理学的に活性な4：1混合物へ迅速に代謝される。
WO02/096881は、カルバマゼピンからのラセミの(III)を調製する二工程の方法を開示している。WO 02/092572は、オキシカルバゼピンからの(III)のラセミ混合物を調製する方法を開示しており、さらに、該ラセミ混合物から(III)の(S)及び(R)-鏡像異性体を分割する方法を開示している。該鏡像異性体は、癲癇及び中枢神経系の他の障害を治療するために用いられ得る２つの単一の異性体薬物、(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド及び(R)-(+)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの調製において中間体として使用することができる(Benes et al、US 5,753,646)。
WO 2004/031155は、オキシカルバゼピンの不斉還元(asymmetric reduction)による、(III)の(S)及び(R)-鏡像異性体のエナンチオ選択性の調製の方法を開示している。不斉還元は、ルテニウム触媒及び水素化物源の存在下で行われる。適切な触媒は、[RuCl2(p-シメン)]2及び(S,S)-N-(4-トルエンスルホニル)-ジフェニルエチレンジアミン(これ以降、(S,S)-TsDPENと称する)から形成され得る。ギ酸及びトリエチルアミンの混合物(5：2モル比)が水素化物源として用いられる。開示された方法では、極めて低い基質：触媒比を用いる、すなわち多量の触媒を用いる（例えば例1において86：1の比）。そのような多量の触媒を用いることの第１の主要な不利益は、すなわち生成物中の最も望ましくない不純物、ルテニウム金属の残留レベルが高く、除去が困難であり、それ故その生成物が活性薬学的成分(API)または後期（late-stage）API中間体として使用するためには不適であるということである。触媒に由来する残留金属についての規制のガイダンスが存在し、ルテニウム残留物の経口濃度の制限は特に厳しく規制されている。第２の主用な不利益は、ルテニウム触媒が高価であることである。WO 2004/031155に開示された触媒系は極めて非効率的であり、触媒系の原価寄与(cost contribution)だけで、該方法が大規模製造を目的として経済的に実行可能であることを妨げている。
WO 2004/031155に開示された方法もまた、多量の水素化物源(7等量のギ酸及び2.7等量のトリエチルアミン)を使用する。ギ酸／トリエチルアミン混合物（ギ酸トリエチルアンモニウム）の市販の原料を利用することはできるが、該混合物は高価である。前記方法で用いられるかなり過剰量のギ酸は潜在的に危険である。なぜなら、ギ酸は触媒の存在下で分解し、徐々に又は自然発生的に、二酸化炭素及び引火性の水素ガスを遊離し、さらに、反応槽内で圧力の増大(build-ups)を引き起こすためである。水素化物源の早すぎる分解は還元反応を大幅に遅らせることをも意味し、反応時間を長引かせたとしても完全な転換には至らず、反応を非効率にし、最終的には低純度の生成物をもたらす。
WO 2004/031155の例では、オキシカルバゼピンの不斉還元により得られた粗成物はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製される。クロマトグラフィー規模による精製は遅く、高価であり、多くの場合は処理量が低いために非実用的である。WO 2004/031155に開示された方法は、効率性の観点から大規模での使用には適切でなく、経済性の観点から工業上実行可能な製造方法として見なすことはできない。
本発明は従って、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド及び(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの調製のための、改善された方法を提供することを探究し、ここで、該方法は、工業的なバッチサイズ生産に容易に適用できる。驚くべきことに、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド及び(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、大幅に低減された量の触媒(すなわち高い基質/触媒比)を用いて高収率で得ることができる方法が発明された。
従って、本発明は、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、触媒及び水素化物源の存在下でオキシカルバゼピンを還元することにより調製する方法であって、
前記触媒は、[RuX2(L)]2（式中、Xは塩素、臭素又はヨウ素であり、Lはアリール又はアリール-脂肪族リガンドである）と、下式(A)又は式(B)のリガンド：
Figure 2009502893
（式中、R1はC1-6 アルコキシ及びC1-6 アルキルから選択され、nは0〜5の数字であり、nが2〜5である場合、R1は同一か異なるものとすることができ、R2はアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アルカリル又は置換されたアルカリルである）との組み合わせから調製され；
前記水素化物源は、NR3R4R5及びギ酸、又は[R3R4R5NH][OOCH]及び任意にギ酸、又は[M][OOCH]x及びギ酸のいずれかであり（ここでR3、R4及びR5はC1-6 アルキルであり、Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、xは1又は2である）；
及び、該方法の間、pHが6.5〜8に維持される方法を提供する。
本発明は、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを得ることを可能とする。「光学的に純粋な」という表現は、光学純度が75〜100％、好ましくは92〜99.5％、より好ましくは96〜99.5％である化合物を含むように用いられる。
本発明者らは、反応のpHを制御することにより、容認できる少量の触媒及び水素化物源試薬を用いて、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの高い単離収率を達成することが可能であることを見出した。得られた生成物中の残留ルテニウムの量は極めて低く、API中間体としての使用を許容する。該方法は大規模で都合よく操作可能であり、触媒のより低い原価寄与
、簡易化された単離手順、及び改善された収率のために、経済的に実行可能である。
該活性触媒は[RuX2(L)]2、及び下式(A)又は式(B)のリガンドから調製される：
Figure 2009502893
ここにおいて、Xは塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素であり；Lは、p-シメン(イソプロピルメチルベンゼン)、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン又はメシチレンのようなアリール又はアリール-脂肪族リガンドであり、好ましくはp-シメンである。R1はC1-6アルコキシ及びC1-6アルキルから選択され、nは0〜5の数字である。nが2〜5の数字である場合、R1は同一か異なるものとすることができる。好ましくは、nは0又は1のいずれかであり、nが1である場合、R1は好ましくはメトキシ基又はメチル基のいずれかである。最も好ましくは、R1はパラ位のメトキシ基である。
R2はアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アルカリル又は置換されたアルカリル基であり、ここでアルキルは直鎖、分枝の、環状の又は架橋されたものであってよく、アルキル、アリール又はアルカリル基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン又はケト基で置換されてよい。R2基がアルキル基である場合、適切には1〜9の炭素原子を含んでよい。アルキル基がR2基で置換される場合、該アルキル基置換基は適切には1〜9の炭素原子を含んでよい。アルコキシ又はケト基置換基は、適切には1〜9の炭素原子を含んでよい。アルコキシ基置換基はメトキシであることが好ましい。
好ましいR2基を以下に示す：
Figure 2009502893
R2は好ましくはメチルで置換されたフェニル基であり、最も好ましくはパラ位でメチルで置換されたフェニル基である。式(A)及び(B)の好ましいリガンドを以下に示す：
Figure 2009502893
最も好ましいリガンドは(S,S)-TsDAEN及び(R,R)-TsDAENである。驚くべきことに、特にメトキシ置換基によるフェニル環の置換は、オキシカルバゼピンの不斉還元についてより大きな効率を有する触媒を生じさせることが発見された。従って、他のリガンドと比べた場合、非常に少ない量のこの触媒が、オキシカルバゼピンからの(S)及び(R)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの調製に要求される。
式(A)のリガンドから形成された触媒を用いた方法は、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを提供し、また、式(B)のリガンドから形成された触媒を用いた方法は、(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを提供する。
触媒は、好ましくは、例えば[RuX2L]2と式(A)又は(B)のリガンドとを、ジメチルホルムアミド(DMF)のような溶媒中、不活性雰囲気下で組み合わせることにより、インサイチューで調製される。図１は、起こると思われる触媒サイクルの一例を提供する(この例における水素化物源は[Et3NH][OOCH]である)。
オキシカルバゼピンのルテニウム触媒に対するモル比(オキシカルバゼピンのルテニウムに対するモル比に等しい)は適切には少なくとも500：1であり、好ましくは少なくとも1000：1であり、より好ましくは少なくとも1500：1である。該方法は、オキシカルバゼピンのルテニウム触媒に対するモル比2700：1でうまく作動でき、それ故、該方法は、オキシカルバゼピン対ルテニウム触媒比が少なくとも2000：1で、より好ましくは少なくとも2500：1で有効に作動可能なことが予見される。該方法は、オキシカルバゼピン対ルテニウム触媒比が少なくとも3000：1で作動可能なことが予期される。500：1を下回るモル比は、貴金属触媒が高価であり、単離された生成物中の残留ルテニウムのレベルが容認しがたいほど高くなるため好ましくない。反応混合物のpHが制御される本発明の方法は、pHが制御されない従来技術の方法、例えばオキシカルバゼピン対ルテニウム比が86：1とするWO 2004/03115の例1の方法と比べて、著しく改善された基質：触媒比を可能にする。
水素化物源は、NR3R4R5及びギ酸、又は[R3R4R5NH][OOCH]及び任意にギ酸、又は[M][OOCH]x及びギ酸のいずれかであり、ここでR3、R4及びR5はC1-6アルキルであり、Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、xは1又は2である。R3、R4及びR5は同一か又は異なるものであってよいが、好ましくは全て同一である。C1-6アルキル基は直鎖、分枝、又は環状であってよい。好ましくはR3、R4及びR5はエチル、プロピル又はブチルであり、最も好ましくはエチルである。Mは好ましくはNa、Li又はKであり、最も好ましくはNaである。Mがアルカリ金属である場合xは1であり、Mがアルカリ土類金属である場合xは2である。
[R3R4R5NH][OOCH]試薬、例えば、[Et3NH][OOCH]は商業的に入手可能である。[Et3NH][OOCH]は不斉還元反応に共通して用いられるが、ルテニウム触媒の存在下でH2、CO2及びNEt3から合成され、従って高価であるため、この種の試薬の使用は最小にすることが望ましい。ギ酸及びNR3R4R5は理論量で混合され、下記の酸塩基平衡が生じる：
Figure 2009502893
低pHでは、水素化物源はその酸形態で存在し、一方、高pHでは、その共役塩基形態、触媒サイクルに関与する化学種で存在する。
本発明の第１の態様において、水素化物源はNR3R4R5及びギ酸であり、好ましくはトリエチルアミン及びギ酸である。本態様では、高価な[R3R4R5NH][OOCH]試薬の使用を避ける。適切には、NR3R4R5は前記方法の開始時に反応混合物に添加される。好ましくは２等量未満のNR3R4R5が添加され、最も好ましくは約１等量である。該方法の開始時に反応混合物に添加されるギ酸の量は最小にすることができる。これは、該方法の間にギ酸が一酸化炭素と水素に分解し、大量のギ酸が用いられると潜在的に危険であるため、有利である。適切には1.5等量未満のギ酸が該方法の開始時に反応混合物に添加され、好ましくは１等量未満、最も好ましくは0.2等量未満である。１等量未満のギ酸を該方法の開始時に添加した場合、反応の過程においてさらなるギ酸が添加され、合計で約1〜3等量のギ酸が供給される。
本発明の第２の態様において、水素化物源は、ギ酸と共に或いはギ酸を含まない、[R3R4R5NH][OOCH]であり、好ましくは[Et3NH][OOCH]である。適切には、[R3R4R5NH][OOCH]は該方法の開始時に反応混合物に添加される。好ましくは２等量未満の[R3R4R5NH][OOCH]が用いられ、好ましくは約１等量が用いられる。適切には0.5等量未満のギ酸が該方法の開始時に反応混合物に添加され、最も好ましくは0.2等量未満が添加される。該反応の過程においてさらなるギ酸が反応混合物に添加されてよい。
本発明の第３の態様において、水素化物源は[M][OOCH]xであり、好ましくはNaOOCH、及びギ酸である。適切には、[M][OOCH]xは、該方法の開始時に反応混合物に添加される。好ましくは２等量未満の[M][OOCH]xが用いられ、好ましくは約１等量が用いられる。適切には、該方法の開始時において1.5等量未満のギ酸が反応混合物に添加され、好ましくは１等量未満、最も好ましくは0.2等量未満が添加される。１等量未満のギ酸が該方法の開始時に添加される場合、さらなるギ酸が該反応の過程で天下され、合計で約1〜3等量のギ酸が供給される。
本発明の方法は、従来技術の方法、例えばpHが制御されず、７等量のギ酸及び2.7等量のトリエチルアミンを用いるWO 2004/03115の方法に比べ、水素化物源試薬の量の減少を可能にする。特に、本発明の方法は、該反応の開始時に大量のギ酸を反応混合物に添加することに伴う危険を最小限にする。
該反応混合物のｐＨは、該反応の過程の間、6.5〜8の間に維持される。pHの制御は、容認できる少量の触媒（例えば、基質：触媒比 500以上）を用いながら、良好な転換及び容認できる高い生成収率、好ましくは85％を上回る収率を提供するために不可欠である。pHは当該分野の技術者に既知の方法によりモニターできるが、好ましい方法は、本発明の実施例に記載されたようなハミルトンのゲル充填（Hamilton gel-filled）電極を用いることである。
pHの好ましい制御方法は、該反応の過程の間、制御された様式、例えば滴定により、ギ酸を添加することである。最も好ましくは、pHは、ギ酸の制御された添加により7.0〜7.8に維持される。水素化物源がNR3R4R5及びギ酸である本発明の第１の態様においては、1.5等量までのギ酸が該方法の開始時に添加されてよく、次いで、さらなるギ酸が、pHを維持するために必要なように添加されてよい。しかしながら、NR3R4R5が添加される場合は該反応混合物にギ酸を添加しないことが好ましく、全てのギ酸は、制御された様式で、例えば滴定による滴下で、徐々に添加され、このようにしてpHが6.5〜8に維持される。ギ酸の分解に伴う危険を最小限にするために、全てのギ酸は制御された様式で徐々に添加することが好ましい。水素化物源が[R3R4R5NH][OOCH]を含む本発明の第２の態様において、該方法の開始時にギ酸を添加せず、pHを維持するためにその後にギ酸を添加することが好ましい。ギ酸は適切には徐々に、制御された様式で、例えば滴定による滴下で添加され、pHが6.5〜8に維持される。水素化物源が[M][OOCH]x及びギ酸である本発明第３の態様において、1.5等量までのギ酸が、該方法の開始時に添加されてよく、次いでpHを維持するために必要なさらなるギ酸が添加されてよい。しかし好ましくは、[M][OOCH]xが添加される場合、ギ酸は該反応混合物に添加されないことが好ましく、全てのギ酸は、制御された様式で、例えば滴定による滴下により、徐々に添加されて、pHが6.5〜8に維持される。
オキシカルバゼピンの溶解性は、最も薬学的に許容される方法溶媒中で、上昇した温度であっても顕著に低い。適切な溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル(EtOAc)、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,2-ジクロロエタン、ジメトキシエタン及び／又は水を含んでよい。溶媒は、それらの溶媒が有機及び無機のいずれの相とも混和できることから、DMF又はアセトニトリルのような少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒（polar aprotic solvent）を含むことが好ましい。驚くべきことに、標準的な(standard)脱酸素していない試薬等級の溶媒は、本発明の方法中での使用に適している。本発明の方法に好ましい溶媒系は、DMF、EtOAc、アセトニトリル及び水から選択される２以上の溶媒の混合物である。水素化物源がNR3R4R5及びギ酸である本発明の第１の態様において、該溶媒は、適切には0〜25％ DMF、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAc又は0〜25％ アセトニトリル、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAcを含み、好ましくは 0〜20％ DMF、5〜20％ 水及び80〜90％ EtOAcを含む。最も好ましい溶媒は10％ DMF、10％ 水及び80％ EtOAcである。水素化物源がギ酸を含むか又は含まない[R3R4R5NH][OOCH]である本発明の第２の態様において、該溶媒は適切には5〜25％ DMF及び75〜95％ EtOAc、5〜25％ アセトニトリル及び75〜95％ EtOAc、5〜25％ DMF及び75〜95％ 水、又は5〜25％ アセトニトリル及び75〜95％ 水を含む。水素化物源が[M][OOCH]x及びギ酸である本発明の第３の態様において、該溶媒は適切には0〜25％ DMF、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAc又は0〜25％ アセトニトリル、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAcを含み、好ましくは 0〜20％ DMF、5〜20％ 水及び80〜90％ EtOAcを含む。
該方法の特定の態様において、還元は相転移触媒の存在下で起こる。適切な相転移触媒は、例えばBu4NBrのような四級アルキルアンモニウムハロゲン化物を含む。相転移触媒の触媒に対する比は、適切には0.01〜0.5であり、好ましくは約0.1である。
該反応は、異なる温度及び圧力で行うことができる。適切には該反応は、大気圧、及び好ましい溶媒系の還流温度で行われる。最も好ましい溶媒系には、外部温度は100〜120℃、より好ましくは105〜110℃が適切である。
反応時間は、オキシカルバゼピンの触媒に対する比のような鍵となる要因に依存する。好ましくは、該反応は36時間未満で、より好ましくは24時間未満で完了され、オキシカルバゼピン対触媒比が2000：1を上回っても、24時間未満反応時間で本発明の方法を適用することにより、高収率が得られた。
水素化物源がNR3R4R5及びギ酸である本発明の第１の態様において、反応混合物を還流温度から冷却するにつれて、生成物が反応混合物から自然に沈殿し得る。適切な溶媒、好ましくはメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)が、濾過の前に該反応混合物に添加される。水素化物源がギ酸と共に又はギ酸を含まない[R3R4R5NH][OOCH]である本発明の第２の態様において、生成物は、適切な溶媒混合物、好ましくはメタノール/水又はメタノール/MTBEのいずれかから、0〜5℃で、粗製生成物を沈殿させることにより単離できる。作業手順として過剰なギ酸の中和、抽出、乾燥、溶媒蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーを必要とするWO 2004/031155に開示されるような従来技術の方法に比べて、該作業（work-up）の手順は特に簡単である。それらの手順は大規模製造には不適切である。本発明において、簡単な作業手順により、単離された生成物中の残留ルテニウム含量が許容されるほど低くなり、APIの製造における最終中間体としてのその意図された使用と一致する。
代替的な態様において、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドは、水を添加して反応体積を実質的に一定レベルで維持しながら、反応溶媒を除去することにより沈殿させることができる。反応溶媒は、好ましくは酢酸エチルであるが、蒸留により除去されてよい。蒸留温度は好ましくは、少なくとも60℃である。典型的には、反応溶媒を置換する水の重量は、除去される溶媒の重量の80〜120％、より好ましくは90〜110％の範囲であってよい。この態様において、沈殿した(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドの除去は、引き続いて濾過により単離され、好ましくは、溶媒、好ましくは酢酸エチル中に再スラリー化されて再度濾過されることによってさらに精製されることができる。
本発明の他の利点は、高い基質濃度、例えば0.5〜1.5Mで反応を行うことができ、そのため、反応の体積効率が極めて良好であるという点である。これは、大規模製造を考慮する際には特に適切である。
本発明の方法に従って生成された、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドは、APIとして使用されてよく、完成した薬学的生成物中に処方されてよく、又は、さらなる化学的転換により他のAPIに変換されてよく、例えば、(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドのエステル化により提供され得る。本発明はさらに、下式(C)又は(D)の化合物を調製するための方法であって：
Figure 2009502893
（式中、R6は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル(aralkyl)、シクロアルキル、シクロアルキアルキル(cycloalkyalkyl)、アルコキシ、アリール又はピリジルである）
本発明に従って(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを生成する方法である第１の工程と、
(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドをアシル化する第２の工程とを含む方法を提供する。
この方法に従って生成された化合物は光学的に純粋であり得る。ここで、光学的に純粋とは、75〜100％、好ましくは92〜99.5％、より好ましくは96〜99.5％の光学純度を有する化合物を意味する。
R6は、ハロゲン(F、Cl、Br又はI)で置換され得る直鎖又は分枝の C1-18アルキルであってよい。またシクロアルキル(環状C3-C6飽和基)又はアリール(置換されていないフェニル、又はアルコキシ、ハロゲン又はニトロ基で置換されたフェニル)であってもよい。好ましくはR6はCH3である。式(C)及び(D)の化合物は、さらにUS 5,753,646に記載される。適切なアシル化方法は、US 5,753,646及びWO 02/092572に記載されており、例えば、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、ジクロロメタン中で塩化アセチル又は無水酢酸と反応させ、(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを得てもよい。
以下のさらなる化合物の適切な立体異性体もまた、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドから、US 5,753,646に記述された適切な方法を用いて変換されることができる：
(1)10-ベンゾイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(2)10-(4-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(3)10-(3-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(4)10-(2-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(5)10-(4-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(6)10-(3-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(7)10-(2-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(8)10-(4-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(9)10-(3-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(10)10-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(11)10-プロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(12)10-ブチリルオキシ-10,1-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(13)10-ピバロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(14)10-[(2-プロピル)ペンタノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(15)10-[(2-エチル)ヘキサノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(16)10-ステアロイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(17)10-シクロペンタノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(18)10-シクロヘキサノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(19)10-フェニルアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ビベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(20)10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/-アゼピン-5-カルボキサミド
(21)10-(3-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(22)10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(23)10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(24)10-ニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(25)10-イソニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(26)10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(27)10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(28)10-ホルミルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(29)10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド
(30)10-(2-クロロプロピオニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド。
本発明は以下に実施例を参照して説明されるが、それらに限定されるよう意図されるものではない。
実施例１：NEt 3 及びpH制御HCOOH添加を用いたオキシカルバゼピンの不斉還元
2Lの５首の丸底フラスコ中に、オキシカルバゼピンを充填し(635mmol、169g)、該フラスコに、Schlenk ラインに接続された２つの水還流冷却菅(２つの還流冷却菅は、反応物から発生するCO2及びH2ガスの２つの逃げ道を確保するために用いられた)と、PTFE/シリコンリングを備えたhollow GL25スクリューキャップを介して、滴定用ビュレットとハミルトン・ゲル充填電極とを取り付けた。開始物質に、N2フロー下で、EtOAc(480mL、未脱気、HPLC等級)、H2O(48mL、未脱気、HPLC等級)及びEt3N(1.1eq.、699mmol、97.5mL、未脱気、Fluka、99.9％純度)を、メスシリンダーにより添加した。触媒（インシチューで別途、50mL Schlenk チューブ内で、N2フロー下、[RuCl2(p-シメン)]2(0.1588mmol、97.2mg)及び(S,S)-TsDAEN(金属二量体前駆体に対し2.2eq.、0.3493mmol、159mg)をDMF(13mL、脱気、無水物)中で、室温で10〜15分撹拌することにより形成した）を注入した。Schlenkチューブを少量の残ったDMFで濯ぎ(5x7mL)、反応混合物に注入した。この時点での溶媒の組み合わせは、10％ DMF−10％H2O−80％EtOAc(v/v/v)であり、滴定前の基質濃度は1.1Mであった。丸底フラスコを、105℃に余熱された油槽中に配置し、反応混合物を、還流(T油槽＝105℃、内部T ＝72-77℃)で磁気的に撹拌した。一度、反応混合物が還流を開始すれば、該反応pHは約8.8であった。この時点で20％DMF/EtOAc 中の12.5M HCOOH溶液による滴定／緩徐な添加を開始した。pHはゆっくりと7.4に達し、次いでHCOOH溶液をゆっくり添加することにより、12時間に亘ってこの値を一定に維持した。15時間後のHPLC転換は99％であった。さらなる20時間の撹拌により、白色の沈殿物が形成され、残りの1％のオキシカルバゼピンが消費されなかった。開始物質に対して合計で約3.7eq.のHCOOHが反応中に消費された。反応の終わりで、全体的な基質／生成物の濃度は0.86Mであった。20時間後、加熱を停止し、反応混合物を撹拌し、ゆっくりと冷却させた。油槽の温度が約80℃に
達したとき、500mLのMTBEを反応混合物に添加し、撹拌しながら室温まで冷却させた。反応混合物を0〜5℃で約30分撹拌し、濾過し、沈殿物を、濾液が無色になるまで冷MTBEで繰り返し洗浄した。得られた白色の沈殿物を空気中で、次いで高真空下で乾燥させ、白色粉末を得た：95％単離収率(152g)。HPLC：99.6％ 生成物、97.8％ e.e.、0.4％ オキシカルバゼピン。
これらの反応条件(10％DMF-10％H2O-80％EtOAc、1.1eq. Et3N及びHCOOH)下において、生成物が還流温度で結晶化したという事実から、作業中に溶媒は蒸発しなかった。生成物のMTBE中における極めて低い溶解度は、開始物質のさらなる沈殿を可能とするのみならず、大量の濾液を洗浄することにより、単離収率を損失することなく、精製／残留ルテニウム、DMF及び試薬の除去を助ける。生成物中のルテニウムレベルは、5〜50ppmの間であった。
実施例２：[Et 3 NH][OOCH]及びpH-制御HCOOH添加を用いた、オキシカルバゼピンの不斉還元
500mLの４首の丸底フラスコ中に、オキシカルバゼピンを充填し(159mmol、40g)、該フラスコに、Schlenkラインに接続された水還流冷却菅と、PTFE/シリコンリングを備えたhollow GL25スクリューキャップを介して、滴定用ビュレットとハミルトン・ゲル充填電極とを取り付けた。該フラスコをN2で約30分間洗い流した。開始物質に、N2フロー下で、EtOAc(78mL、脱気、無水物)、Flukaから商業的に入手可能な[Et3NH][OOCH](1.07 eq.、170mmol、25mL、未脱気、Fluka)を、シリンジを介して添加した。触媒（インシチューで別途、20mL Schlenkチューブ内で、[RuCl2(p-シメン)]2(0.0265mmol、16.2mg)及び(S,S)-TsDAEN(金属二量体前駆体に対し2.2 eq.、0.0582mmol、25mg)をDMF(5mL、脱気、無水物)中、室温で10〜15分撹拌することにより形成した）を注入した。該Schlenkチューブを少量の残ったDMFで濯ぎ(5x3mL)、該反応混合物に注入した。この時点での溶媒の組み合わせは、20％ DMF−80％EtOAc(v/v)であり、滴定前のオキシカルバゼピン濃度は1.3Mであった。丸底フラスコを、105℃に余熱された油槽中に配置し、反応混合物を、還流(T油槽＝105℃)で磁気的に撹拌した。一度、反応混合物が還流を開始すれば、該反応pHは約6.8であった。反応混合物はゆっくりと紫色に変化し、pHは、ギ酸トリエチルアンモニウムからHCOOHが消費されるに従い、上昇し始めた。pHが7.4-7.45に達したとき、20％DMF/EtOAc中の12.5M HCOOH溶液による滴定／緩徐な添加を開始した。pHを、HCOOH溶液をゆっくりと添加することにより、12時間にわたってpH＝7.4で維持した。17時間後、該反応混合物は透明な紫色であり、いくらかの触媒分解物が、フラスコの壁面に観察された。17時間後のHPLC転換は98％であった。この時点で溶液のpHは7.8であり、さらにHCOOH溶液を添加することにより7.7で維持された。さらに23時間まで撹拌し、99％転換率に達した。開始物質に対して約4.7eq.のHCOOHが反応の間に消費された。23時間後、加熱を停止し、反応混合物
を撹拌して冷却させた。該反応混合物を濃縮し、100mL MTBEを添加し、溶媒を再び除去した。15mL MeOHを添加し、白色のペーストを約５分還流させ、次いで250mL MTBEをこの還流中の混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を還流で30分撹拌し、室温まで冷却し、次いで0〜5℃まで冷却し、30分撹拌した。該混合物を濾過し、冷却し、濾液が無色になるまで冷MTBEで洗浄した(8x50mL)。得られた白色沈殿物を空気中で乾燥し、次いで高真空下で乾燥し、白色粉末を得た：94％単離収率(37.9g); HPLC：99.5％ 生成物、97.8％ e.e.、0.5％オキシカルバゼピン。生成物中のルテニウムレベルは5〜50ppmであった。
比較１ａ：pH制御を伴う不斉還元(水素化物源はNEt 3 及びHCOOH)及びpH制御を伴わない不斉還元
反応は実施例１と同様の方法を用いて行った。基質／触媒比は2000であり、溶媒は20％ H2O/EtOAcであった。リガンドは(S,S)-Ts-DAENであった。実施例３において、1eq. NEt3及び1eq. HCOOHを反応混合物に反応の開始時点で添加した。さらなるHCOOHを反応の過程の間添加し、pHを7.4に維持した。比較例１において、4.4eq. Et3N及び4eq. HCOOHをH2O中に予め混合させ、EtOAc中の反応混合物に、反応の開始時に添加した。表１は実施例３及び比較例１の結果を示す：
Figure 2009502893
pH制御反応の収率（実施例３）は、より多量の水素化物源試薬を用いたという事実にもかかわらず、pHが制御されない反応（比較例１）の収率よりもより良好であった。
比較１ｂ：pH制御を伴う不斉還元(水素化物源は[Et 3 NH][OOCH]又は[Et 3 NH][OOCH]及びHCOOHで)及びpH制御を伴わない不斉還元
反応は実施例２と同様の方法を用いて行った。基質／触媒比は1000であり、溶媒は10％ DMF/EtOAcであった。リガンドは、Ts-DAENの代わりにTs-DPENとした。40gの代わりに20gのオキシカルバゼピンを用いた。[Et3NH][OOCH]を、反応混合物に反応の開始時に添加し、さらなるHCOOHは添加しなかった。表２は、異なる質量の[Et3NH][OOCH]を用いた２つの比較例の結果を示す：
Figure 2009502893
５等量の高価な試薬[Et3NH][OOCH]により22時間後に100％転換率が与えられ、一方、２等量の試薬のみでは50％未満の転換率が達成された。反応混合物のpHは、反応の過程の間に上昇した。
反応は、基質／触媒比1500：1及び20％ DMF/EtOAc溶媒を用いて、10gのスケールで繰り返した。比較例４及び５において、５等量の[Et3NH][OOCH]を用い、さらなるHCOOHは添加しなかった。実施例４において、１等量のみの[Et3NH][OOCH]を用いたが、さらなるHCOOHを反応の過程で添加してpHを7.4に維持した。表３は比較例４及び５並びに実施例４の結果を示す：
Figure 2009502893
比較例４及び５と実施例４との比較は、HCOOHの添加によりpHを制御することにより、高価な試薬[Et3NH][OOCH]をより少量で用いることができ、反応が20〜25時間に比べ、７時間でほぼ完全な転換に達したことを示す。
比較２：種々のリガンドを用いた不斉還元
(S,S)-TsDAEN及び(S,S)-TsDPENリガンドを含む触媒の活性を、20〜40gのスケールで比較した。触媒は、[RuCl2(p-シメン)]2及び(S,S)-TsDAEN又は(S,S)-TsDPENのいずれかをDMF中で5〜10分撹拌した後、オキシカルバゼピン及び1.07等量の[Et3NH][OOCH]に添加することにより、インシチューで産生した。20％ DMF/EtOAc中の12.5M HCOOH溶液を、pH＝7.4でゆっくりと添加した。オキシカルバゼピン対触媒の比は3000：1であった。表４は、実施例５及び６((S,S)-TsDAENを使用)及び実施例７((S,S)-TsDPENを使用)の結果を示す：
Figure 2009502893
(S,S)-TsDAENの実施例は、(S,S)-TsDPENの実施例よりも著しく良好な転換を示し、同様のエナンチオ選択性を示す。
比較３：相転移触媒を用いたオキシカルバゼピンの不斉還元
表５は、３つの不斉還元反応の結果を示す。ここにおいて、相転移触媒は、ルテニウム触媒に加えて使用した。各反応において、該触媒は、[RuCl2(p-シメン)]2及びリガンドをEtOAcに添加し撹拌することにより、インシチューで産生した。（NB(R,R)-TsDTENは、フェニル基がトリル基により置換されること以外は、(R,R)-TsDPENと同様の構造を有する）。相転移触媒は0.１等量のBu4NBrであった。水素化物源は２等量の[Et3NH][OOCH]であり、反応の過程の間にさらなるギ酸をゆっくりと反応混合物に添加した。オキシカルバゼピン対触媒の比は2000：1であり、外部反応温度は110℃であった。実施例９における転換（ここでリガンドは(R,R)-TsDAENであった）は、実施例８及び１０（ここでリガンドは(S,S)-TsDPEN及び(R,R)-DTENであった）における転換よりも著しく良好であった。
Figure 2009502893
実施例３：(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドのアセチル化
上述の不斉転移水素化を介して得られた(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド(500g)、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(4g)をジクロロメタン(5.07L)中に懸濁した。ピリジン(210mL)を該懸濁物中に添加した。該反応混合物を加熱して還流し、そこで、無水酢酸(240mL)を滴下して加えた。得られた黄褐色の溶液を２時間撹拌し、次いで30℃にまで冷却した。
該反応混合物は次いで、硫酸を添加することによりクエンチングした。10分撹拌した後、層が分離した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、次いで水で洗浄した。ジクロロメタンの約半分を次いで蒸発により除去し、イソプロパノール(5L)を該混合物に添加し、これは次いで一晩放置した。さらなる溶媒を蒸発させ(約1.5L)、得られたスラリーを約３℃に冷却した。３時間後、その固体を濾過して除去し、冷イソプロパノールで洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥させた。乾燥した固体をイソプロパノール(6.5L)中に懸濁させ、得られた白色のスラリーを加熱して還流した。一度溶液を得たら加熱を停止し、該反応混合物を〜１時間、1〜5℃で撹拌した。固体を濾過して単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させて524.2gの白色固体を得た；90％収率、99.96 化学的純度、(R)-異性体は検出限界未満であった。
残留ルテニウム含量は、2ppm未満であることがわかった。規制のガイドラインによれば、その経口濃度の制限は5ppmである。
実施例４：より高いオキシカルバゼピン：触媒比を用いた、オキシカルバゼピンの不斉還元
実施例１に記載された還元を、[RuCl2(p-シメン)]2(0.066mmol、40.4mg)及び(S,S)-TsDAEN(0.145mmol、61.9 mg)を用いて、４倍量の水を用いて、オキシカルバゼピン(357mmol、90g)で行った。反応は27時間で完了した。
酢酸エチルをバッチから蒸留し、一方、水の添加(滴下)により最初のバッチ体積を維持した。蒸留の間、温度を60℃以上に維持した。約1/3が蒸留した時点で、生成物が沈殿し始めた。
該混合物を５℃まで冷却し、その温度で１時間保持し、次いで濾過した。フィルターケーキを水で洗浄した。湿ったケーキを次いで、酢酸エチル(350mL)中で再びスラリー化し、加熱して0.5時間還流させた。次いで５℃まで冷却し、その温度で１時間保持した。該混合物を次いで濾過し、固体を酢酸エチルとともに回収した(120mL)。高真空下で乾燥させてオフホワイトの粉末を得た：88％ 単離収率(79.8g)：HPLC：99.8％ 生成物、98.4％ e.e.、0.09％ オキシカルバゼピン。
上記の本発明は改変され得ることが理解されるであろう。
触媒サイクルの一例を示す。

Claims (31)

  1. (S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、触媒及び水素化物源の存在下でオキシカルバゼピンを還元することにより調製する方法であって、
    前記触媒は、[RuX2(L)]2（式中、Xは塩素、臭素又はヨウ素であり、Lはアリール又はアリール-脂肪族リガンドである）と、下式(A)又は式(B)のリガンド：
    Figure 2009502893
     （式中、R1はC1-6 アルコキシ及びC1-6 アルキルから選択され、nは0〜5の数字であり、nが2〜5の数字である場合、R1は同一か異なるものとすることができ、R2はアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アルカリル又は置換されたアルカリルである）との組み合わせから調製され；
    前記水素化物源は、NR3R4R5及びギ酸、又は[R3R4R5NH][OOCH]及び任意にギ酸、又は[M][OOCH]x及びギ酸から選択され（式中R3、R4及びR5はC1-6アルキルであり、Mはアルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、xは1又は2である）；
    及び、前記方法の間、pHが6.5〜8に維持されることを特徴とする方法。
  2. Xが塩素である、請求項１に記載の方法。
  3. Lがp-シメンである、請求項1又は２に記載の方法。
  4. nが1であり、R1 がメトキシ基又はメチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. nが1であり、R1 がパラ位のメトキシ基又はメチル基である、請求項４に記載の方法。
  6. 式(A)又は式(B)のリガンドが、(S,S)-N-(4-トルエンスルホニル)-ジ(メトキシフェニル)エチレンジアミン、((S,S)-TsDAEN),又は(R,R)-N-(4-トルエンスルホニル)-ジ(メトキシフェニル)エチレンジアミン、((R,R)-TsDAEN)である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. オキシカルバゼピン対ルテニウム触媒のモル比が少なくとも500：1である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. オキシカルバゼピン対ルテニウム触媒のモル比が少なくとも1500：1である、請求項７に記載の方法。
  9. オキシカルバゼピン対ルテニウム触媒のモル比が少なくとも2500：1である、請求項７に記載の方法。
  10. 前記水素化物源がNR3R4R5及びギ酸である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. ２等量未満のNR3R4R5及び１等量未満のギ酸が、前記方法の開始時に反応混合物に添加される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記水素化物源が[R3R4R5NH][OOCH]及び任意にギ酸である、請求項1〜９に記載の方法。
  13. ２等量未満の[R3R4R5NH][OOCH]及び0.5等量未満のギ酸が、前記方法の開始時に反応混合物に添加される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記水素化物源が[M][OOCH]x及びギ酸である、請求項１〜９に記載の方法。
  15. ２等量未満の[M][OOCH]x及び１等量未満のギ酸が、前記方法の開始時に反応混合物に添加される、請求項１４に記載の方法。
  16. R3、R4及びR5がエチル、プロピル又はブチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 前記反応の過程の間に、制御された様式でギ酸を添加することにより、pHが6.5〜8に維持される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記反応の過程の間に、制御された様式でギ酸を添加することにより、pHが7.0〜7.8に維持される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記還元が、溶媒中で行われ、該溶媒が少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記溶媒がジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記還元が、0〜25％ DMF、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAc又は0〜25％ アセトニトリル、0〜25％ 水及び75〜95％ EtOAcからなる溶媒中で行われる、請求項１０、１１、１４又は１５に記載の方法。
  22. 前記還元が、5〜25％ DMF及び75〜95％ EtOAc、5〜25％ アセトニトリル及び75〜95％ EtOAc、5〜25％ DMF及び75〜95％ 水、又は5〜25％ アセトニトリル及び75〜95％ 水からなる溶媒中で行われる、請求項１２又は１３に記載の方法。
  23. 前記方法が、還流条件下で行われる、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
  24. 前記還元が相転移触媒の存在下で行われ、該相転移触媒が四級アルキルアンモニウムハロゲン化物である、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドが、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)の添加及び濾過により、或いは、メタノール／水又はメタノール／MTBEのいずれかから０〜５℃で沈殿させることのいずれかにより単離される、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
  26. 前記(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを、反応体積を実質的に一定のレベルで維持するために水を添加しながら、反応溶媒を除去することにより沈殿させる、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
  27. 前記沈殿した(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドは、濾過後、酢酸エチル中での再スラリー化及び濾過によって単離される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドは、92〜100％の範囲の光学純度を有する、請求項１〜２７のいずれかに記載の方法。
  29. 下式(C)又は(D)の化合物を調製する方法であって：
    Figure 2009502893
     （式中、R6は水素、アルキル、ハロゲンアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキアルキル、アルコキシ、アリール又はピリジルである）
    請求項1〜28に記載の(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを生産する方法である第１の工程と、前記(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミド又は(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドがアシル化される第２の工程とを含む方法。
  30. (S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを調製する方法であって、
    請求項1〜28のいずれかに記載の(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを生産する方法である第１の工程と、前記(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドがアシル化される第２の工程とを含む方法。
  31. (R)-(+)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを調製する方法であって、
    請求項1〜28のいずれかに記載の(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドを生産する方法である第１の工程と、前記(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキサミドがアシル化される第２の工程とを含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015033753A1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-12 日本曹達株式会社 エンド－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール誘導体の製造方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
EP2414335A2 (en) 2009-04-02 2012-02-08 Glenmark Generics Limited A process for the purification of eslicarbazepine acetate
WO2011014084A1 (en) 2009-07-27 2011-02-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia
WO2011091131A2 (en) * 2010-01-23 2011-07-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Eslicarbazepine acetate and its polymorphs
EP2383261B1 (en) 2010-04-23 2013-09-04 Euticals GmbH Process for the asymmetric hydrogenation of ketones
WO2011138795A2 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Msn Laboratories Limited Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide
CN102250005B (zh) * 2010-05-19 2015-04-08 浙江九洲药物科技有限公司 艾利西平的制备方法
EP2683691B1 (en) 2011-03-08 2018-06-06 Jubilant Life Sciences Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-(+)-10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND ESTERS THEREOF BY ENANTIOSELECTIVE REDUCTION OF 10,11-DIHYDRO-10-OXO-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE
EP2697662B1 (en) 2011-04-13 2018-06-06 Codexis, Inc. Biocatalytic process for preparing eslicarbazepine and analogs thereof
US20150065704A1 (en) 2011-07-13 2015-03-05 Ketan Hirpara Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof
IN2015DN02296A (ja) 2012-09-26 2015-08-21 Ranbaxy Lab Ltd
EP3064490A1 (en) 2015-03-06 2016-09-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate
BR112019011208A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031155A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Novartis Ag ENANTIOSELECTIVE PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOTH ENANTIOMERS OF 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND NEW CRYSTAL FORMS THEREOF

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT101732B (pt) * 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
EP1300381B1 (en) 1995-12-06 2006-03-08 Japan Science and Technology Agency Process for preparing optically active alcohols
EP1185488A1 (fr) 1999-06-15 2002-03-13 Rhodia Chimie Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique
GB0111566D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide
GB0112812D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Portela & Ca Sa Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom
JP3504254B2 (ja) 2001-10-31 2004-03-08 関東化学株式会社 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法
US6972275B2 (en) 2002-06-28 2005-12-06 Exxonmobil Research And Engineering Company Oil-in-oil emulsion lubricants for enhanced lubrication
JP4309686B2 (ja) 2003-01-17 2009-08-05 関東化学株式会社 光学活性化合物の製造方法
GB2401605A (en) 2003-05-12 2004-11-17 Portela & Ca Sa Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof
CN1328252C (zh) * 2003-06-12 2007-07-25 中国科学院成都有机化学研究所 新型光学纯水溶性二胺和衍生物及其制备方法和用途
JP4744091B2 (ja) 2003-09-05 2011-08-10 関東化学株式会社 光学活性ニトロ化合物およびシアノ化合物の製造方法
GB2416167A (en) 2004-07-13 2006-01-18 Portela & Ca Sa Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides
GB2422149A (en) 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031155A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Novartis Ag ENANTIOSELECTIVE PROCESS FOR THE PREPARATION OF BOTH ENANTIOMERS OF 10,11-DIHYDRO-10-HYDROXY-5H-DIBENZ [b,f]AZEPINE-5-CARBOXAMIDE AND NEW CRYSTAL FORMS THEREOF

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009055961; 医薬審第３０７号 , 19980330 *
JPN6012019275; Ｗｕ，　Ｘ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｉｎｓｉｇｈｔ　ｉｎｔｏ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐＨ-Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｒｏｍａｔｉ' Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ．４４，　Ｎｏ．２２, 20050530, ｐ．３４０７-３４１１ *
JPN6012019277; Ｂｅｎｅｓ，　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｎｄ　Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃｈａｎｎｅｌ-Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｎｏｖｅｌ　１０，１１-Ｄｉｈｙｄｒｏ-５Ｈ-ｄｉｂｅｎｚ［ｂ，ｆ］ａｚｅｐｉｎｅ-５' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．４２，　Ｎｏ．１４, 1999, ｐ．２５８２-２５８７ *
JPN6012019278; Ｘｕｅ，　Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｃ＝Ｃ　Ｂｏｎｄｓ　Ｃａｔａｌｙｚｅｄ　ｂｙ　Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ　Ａｍｉｄｏ　Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｓｃｏｐｅ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．７０，　Ｎｏ．９, 20050402, ｐ．３５８４-３５９１ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015033753A1 (ja) * 2013-09-06 2015-03-12 日本曹達株式会社 エンド－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール誘導体の製造方法
JPWO2015033753A1 (ja) * 2013-09-06 2017-03-02 日本曹達株式会社 エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール誘導体の製造方法
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