PT103467B

PT103467B - Redução catalítica assimétrica

Info

Publication number: PT103467B
Application number: PT103467A
Authority: PT
Inventors: David Alexander Learmonth; Gabriela Alexandra Grasa; Antonio Zanotti-Gerosa
Original assignee: Bial Portela & Ca Sa
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2009-03-19
Also published as: IL189062A0; ZA200800986B; CY1111988T1; DK1915346T3; CA2616984C; JP5295765B2; RU2439060C2; BRPI0615970A8; AU2006273874A8; CA2616984A1; US8288532B2; PL1915346T3; US20160176823A1; US20130041146A1; NZ565462A; US9206135B2; BRPI0615970A2; EP2319836B1; RU2008107718A; AU2006273874B2

Abstract

ESTA INVENÇÃO REFERE-SE A UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (5) - (+) -10, 11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B, F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA OU (R) - (-) -10, 11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA, PELA REDUÇÃO DA OXCARBAZEPINA NA PRESENÇA DE UM CATALISADOR E DE UMA FONTE DE HIDRETO. O CATALISADOR É PREPARADO A PARTIR DE UMA COMBINAÇÃO DE [RUX2(L)]2 EM QUE X É CLORO, BROMO OU IODO E L É UM LIGANDO ARILO OU ARILO-ALIFÁTICO, COM UM LIGANDO DE FÓRMULA (A) OU FÓRMULA (B):EM QUE R1 É SELECCIONADO A PARTIR DE UM ALCOXILO C1-6 E DE UM ALQUILO C1-6, SENDO N UM NÚMERO DE O A 5 E QUANDO N É UM NÚMERO DE 2 A 5, R1 PODE SER IGUAL OU DIFERENTE E R2 É ALQUILO, ALQUILO SUBSTITUÍDO, ARILO, ARILO SUBSTITUÍDO, ALCARILO OU ALCARILO SUBSTITUÍDO. A FONTE DE HIDRETO É TANTO NR3R4R5 E ÁCIDO FÓRMICO, [R3R4R5NH] [OOCH] E, OPCIONALMENTE, ÁCIDO FÓRMICO, OU [M] [OOCH]X E ÁCIDO FÓRMICO, CARACTERIZADO POR R3, R4 E R5 SEREM ALQUILO C1-6, M SER UM METAL ALCALINO OU UM METAL ALCALINO-TERROSO E X É 1 OU 2. É MANTIDO UM PH DE 6,5 A 8 DURANTE O PROCESSO.

Description

DESCRIÇÃO

REDUÇÃO CATALÍTICA ASSIMÉTRICA

A presente invenção refere-se a um processo para a redução catalítica assimétrica de oxcarbazepina (10,ll-di-hidro-10oxo-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida).

A carbamazepina (I) e a oxcarbazepina (II) são fármacos estabelecidos de primeira linha utilizados no tratamento da epilepsia:

Após a admnistração oral em humanos, a oxcarbazepina (II) é rapidamente metabolizada numa mistura 4:1 farmacologicamente activa de enantiómeros (S) e (R) de

10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5carboxamida (III):

A WO02/096881 descreve um processo de dois passos para a preparação de racémico (III) a partir de carbamazepina. A

WO 02/092572 descreve um processo para a preparação de uma mistura racémica de (III) descreve adicionalmente um enantiómeros (S) e (R) de racémica. Os enanatiómeros partir de oxcarbazepina e processo para resolver os (III) a partir da mistura podem ser utilizados como intermediários na preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,lldi-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e (R)-(+)-10 acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, dois fármacos de isómeros únicos que podem ser utilizados para tratar epilepsia e outras desordens do sistema nervoso (Benes et al, US 5.753.646).

A WO 2004/031155 descreve um método para a preparação enantioselectiva dos enantiómeros (S) e (R) de (III) por redução assimétrica da oxcarbazepina. A redução assimétrica é levada a cabo na presença de um catalisador de ruténio e de uma fonte de hidreto. Um catalisador adequado pode ser formado a partir de [RuCÍ2(p-cimeno)]2 e (S,S)-N-(4toluenosulfonil)-difeniletilenodiamina (daqui em diante referida como ( S,S)-TsDPEN) . Uma mistura de ácido fórmico e trietilamina (numa razão molar de 5:2) é utilizada como a fonte de hidreto. O processo descrito utiliza uma razão substrato:catalisador muito baixa, i.e. uma alta quantidade de catalisador, (e.g. uma razão de 86:1 no exemplo 1). A primeira maior desvantagem de utilizar tal alta quantidade de catalisador é que o nível residual de metal de ruténio, um contaminante bastante indesejável no produto, será alto e difícil de remover, e portanto o produto será pouco adequado para a utilização como um ingrediente farmacologicamente activo (API) ou como um intermediário de API de estádio tardio. Existe um guia regulatório para metais residuais derivados de catalisadores e os limites de concentração oral para os residuos de ruténio são de modo particular estreitamente controlados. A segunda maior desvantagem é que o catalisador de ruténio é dispendioso. 0 sistema de catalisadores descrito na WO 2004/031155 é bastante ineficiente, e a contribuição de custo do sistema de catalisadores isolado previne o processo de ser economicamente viável para propósitos de produção em largaescala.

O processo descrito na WO 2004/031155 também utiliza quantidades da fonte de hidreto (7 equivalentes de ácido fórmico e 2,7 equivalentes de trietilamina).

As fontes comerciais de ácido fórmico/mistura de trietilamina (formato de trietilamónio estão disponíveis mas a mistura é dispendiosa.

O excesso considerável de ácido fórmico utilizado no processo é potencialmente prejudicial uma vez que o ácido fórmico pode decompor-se na presença do catalisador, causando uma libertação gradual ou espontânea de dióxido de carbono e gás de hidrogénio inflamável assim como causando aumento de pressão dentro do vaso reactor. A degradação prematura da fonte de hidreto também significa que a reacção de redução é abrandada consideravelmente e não atinge uma conversão total mesmo em tempos de reacção prolongados, tornando a reacção ainda menos eficiente e em última análise fornecendo produto de baixa pureza.

Nos exemplos da WO 2004/031155 o produto de crude obtido por redução assimétrica da oxcarbazepina é purificado por cromatografia em coluna com silica gel.

A purificação por cromatografia em escala é lenta, dispendiosa e em muitos casos impraticável devido à baixa produtividade. O processo descrito na WO 2004/031155 não é adequado para uma utilização em larga escala em termos de eficiência e não pode ser observada como um processo de produção industrialmente viável em termos de economia.

A presente invenção procura assim fornecer um método melhorado para a preparação de ( S ') - (+ ') -10,11-di-hidro-l0hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e (R)——

10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida, em que o método é facilmente adaptável para a produção à escala industrial. De modo surpreendente, foi idealizado um processo que pode fornecer altos rendimentos de (S)- (+ )-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida e de (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida opticamente puras, utilizando uma quantidade grandemente reduzida de catalisador (i.e. uma razão alta de substrato/catalisador).

De um modo concordante, a presente invenção fornece um processo para a preparação de ( Ξ ') - ( + ') -10,11-di-hidro-l 0hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepino-5-carboxamida ou (R) - (-') 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida, por redução de oxcarbazepina na presença de um catalisador e de uma fonte de hidreto, em que o catalisador é preparado a partir de uma combinação de [RuX2(L)]2, em que X é cloro, bromo ou iodo, e L é um ligando de arilo ou de arilo-alifático, com um ligando de fórmula (A) ou fórmula (B):

(A)

em que R¹ é seleccionado a partir de um alcoxilo Ci-6 e de um alquilo Ci-g, n é um número de 0 a 5, e quando n é de 2 a 5, R¹ pode ser igual ou diferente e R² é alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcarilo ou alcarilo substituído;

em que a fonte de hidreto é seleccionada a partir de NR³R⁴R⁵

e ácido	fórmico,	ou	[R³R⁴R⁵NH)	][OOCH]	e de modo	opcional
ácido fórmico, ou	[M] [	OOCH]_X e	ácido	fórmico,	em que	R³, R⁴
e R⁵ são	alquilo	Cl-6,	M é um	metal	alcalino	ou	um	metal
alcalino-	terroso e	x é	1 ou 2,
e em que	durante o	pro	cesso é mantido	um pH de	6,5	a	8 .

A presente invenção torna possível obter (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R) - ( -)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida opticamente puras. A expressão opticamente puras é utilizada para incluir compostos com pureza óptica de 75-100%, de modo preferido de 92-99,5%, e de modo mais preferido de 96-99,5%.

Os inventores descobriram que controlando o pH da reacção, é agora possível alcançar altos rendimentos isolados de (S) -(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida opticamente puras utilizando quantidades aceitavelmente pequenas de catalisador e de reagentes de fonte de hidreto. A quantidade de ruténio residual no produto resultante é muito baixa, tornando-a aceitável para a utilização como um intermediário de API. O processo é agora convenientemente operável a larga-escala, e é economicamente viável, devido à menor contribuição de custo do catalisador, procedimento de isolação simplificado e de melhores rendimentos.

catalisador activo é preparado a partir de [RuX2(L)]2 e de um ligando de fórmula(A) ou fórmula

em que X é cloro, bromo ou iodo, de modo preferido cloro; L é um ligando de arilo ou arilo-alifático tal como p-cimeno (isopropilmetilbenzeno') , benzeno, hexametilbenzeno ou mesitileno, e e de modo preferido p-cimeno. R e seleccionado a partir de um alcóxido Ci_g e alquilo Ci-g, e n

Ί e um numero de 0 a 5. Quando n e um numero de 2 a 5, R pode ser igual ou diferente. De modo preferido, n é tanto 0 ou 1 e quando n é 1, R¹ é de modo preferido um grupo metoxilo ou metilo. De modo mais preferido, R¹ é um grupo metoxilo na posição para.

R² é um alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcarilo ou alcarilo substituído, em que o alquilo pode ser de cadeia simples, ramificada, cíclica ou com pontes e os grupos alquilo, arilo ou alcarilo podem ser substituídos por grupos alquilo, alcoxilo, halogéneos ou keto. Quando o grupo R² é um grupo alquilo, pode adequadamente conter 1 a 9 átomos de carbono. Quando o grupo alquilo é substituído no grupo R², o grupo alquilo substituinte pode adequadamente conter 1 a 9 átomos de carbono. 0 grupo alcoxilo ou o grupo keto substituintes podem adequadamente conter 1 a 9 átomos de carbono. É preferido que o grupo alcoxilo substituinte seja o metoxilo.

Os grupos R² preferidos são abaixo apresentados:

R² é de modo preferido um grupo fenilo substituído por metilo, de modo mais preferido um grupo fenilo substituído por metilo na posição-para. Os ligandos preferidos de fórmula (A) e (B) são apresentados abaixo:

pôMsDAE.N

íS.SKsDPEN

<R,R)-1 íDPEN

Os ligandos mais preferidos são (S,S)-TaDAEN e (R,R)TaDAEN. Tem sido de modo surpreendente descoberto que a substituição dos aneis fenílicos de modo particular por um substituto metoxilo dá origem a um catalisador com maior eficiência para a redução assimétrica da oxcarbamazepina. De modo concordante, são requisitadas muito menores quantidades deste catalisador para a preparação de (S) e (R)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida a parir de oxcarbazepina quando comparado com outros ligandos.

Os processos utilizando catalisadores formados a partir de ligandos de fórmula (A) fornecem (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e processos utilizando catalisadores a partir de ligandos de fórmula (B) fornecem (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino -5-carboxamida.

catalisador é de modo preferido preparado in situ, e.g. combinando [RuX2(L)]2 θ o ligando de fórmula (A) ou (B) sob atmosfera inerte num solvente tal como a dimetilformamida (DMF). A Figura 1 fornece um exemplo do ciclo catalítico que se crê tomar lugar ( a fonte de hidreto no exemplo é [Et₃NH] [OOCH]).

A razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio (que é equivalente à razão molar da oxcarbazepina para o ruténio) é de modo adequado, pelo menos, 500:1, de modo preferido, pelo menos, 1000:1, de modo mais preferido, pelo menos, 1500:1. O processo pode ser operado com sucesso a uma razão molar de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de 2700:1, é por isso previsível que o processo possa ser operado com vantagem, a razões molares de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de, pelo menos, 2000:1, de modo mais preferido, pelo menos, 2500:1. É esperado que o processo possa ser operado com razões de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de, pelo menos, 3000:1. Razões molares menores que 500:1 não são preferidas metálico é dispendioso e s altos níveis de ruténio processo da invenção em que é controlado permite um das razões de com os métodos do estado pH não é controlado, e.g.

utiliza uma razão de porque o precioso catalisador podem resultar em inaceitável residual no produto isolado. O o pH da mistura de reacção melhoramento significativo substrato:catalisador comparado anterior da técnica processo do exemplo oxcarbazepina para em que o da WO 2004/03115 ruténio de 86:1.

A fonte de hidreto é NR³R⁴R⁵ e ácido fórmico, ou [R³R⁴R⁵NH][OOCH] e de modo opcional ácido fórmico, ou [M] [OOCH]x e ácido fórmico, em que R³, R⁴ e R⁵ são alquilo Ci-6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x é 1 ou 2. R³, R⁴ e R⁵ podem ser iguais ou diferentes, mas são de modo preferido todos iguais. Os grupos Ci_6 alquilo podem ser de cadeia linear, ramificados ou cíclicos. De modo preferido R , R e R são etilo, propilo ou butilo, mas de modo preferido etilo. M é de modo preferido Na, Li ou K, de modo mais preferido Na. Quando M é um metal alcalino x é 1 e quando M é um metal alcalino-terroso, x é 2.

Os reagentes [R³R⁴R⁵NH] [OOCH] , e.g. [Et₃NH][OOCH], estão disponíveis comercialmente. O [Et₃NH] [OOCH] é utilizado de modo comum em reacções de redução assimétrica mas é sintetizado a partir de /, CO2 e NEt₃ na presença de um catalisador de ruténio e é por isso dispendioso, sendo portanto desejável minimizar a utilização deste tipo de reagente. Quando o ácido fórmico e NR³R⁴R⁵ são misturados numa quantidade estequiométrica, ocorre o seguinte equilíbrio de ácido-base:

pi Γ <

HCOOn f NIAÓC d......... HCOLt

A pH baixo, a fonte de hidreto existe na sua forma ácida, enquanto a pH mais alto, existe na sua forma de base conjugada, uma espécie que participa no ciclo catalítico.

Numa primeira forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é NR³R⁴R⁵ e ácido fórmico, de modo preferido trietilamina e ácido fórmico. Esta forma de realização evita a utilização de dispendiosos reagentes como [R³R⁴R⁵NH] [OOCH] . De modo adequado, é adicionado NR³R⁴R⁵ à mistura de reacção no inicio do processo. De modo preferido são adicionados menos de dois equivalentes de NR³R⁴R⁵, de modo mais preferido cerca de um equivalente. Ά quantidade de ácido fórmico que é adicionada à mistura de reacção no início do processo pode ser minimizada. Isto é vantajoso porque o ácido fórmico decompõe o monóxido de carbono e o hidrogénio durante o processo, e isto é potencialmente perigoso se forem utilizadas grandes quantidades de ácido fórmico. De modo adequado são utilizados menos de 1,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no início do processo, de modo preferido menos de 1 equivalente, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Se for adicionado menos de um equivalente de ácido fórmico no início do processo, deve ser adicionado ácido fórmico adicional durante o curso da reacção, fornecendo cerca de 1-3 equivalentes de ácido fórmico no total.

Numa segunda forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é [R³R⁴R⁵NH][OOCH], de modo preferido [EtgNH][OOCH], com ou sem ácido fórmico. De modo adequado, o [R³R⁴R⁵NH][OOCH] é adicionado à mistura da reacção no início do processo. De modo preferido são utilizados menos de dois equivalentes de [R³R⁴R⁵NH] [OOCH] , de modo mais preferido cerca de um equivalente. De modo adequado são adicionados menos de 0,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no início do processo, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Pode ser adicionado ácido fórmico adicional à mistura de reacção durante o curso da reacção.

Numa terceira forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é [M] [OOCH]_X, de modo preferido NaOOCH, e ácido fórmico. De modo adequado o [M][OOCH]_X é adicionado à mistura da reacção no início do processo. De modo preferido são utilizados menos de dois equivalentes de [M][OOCH]_X, de modo mais preferido cerca de um equivalente. De modo adequado são adicionados menos de 1,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no início do processo, de modo preferido menos de 1 equivalente, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Se for adicionado menos de um equivalente de ácido fórmico no início do processo, deve ser adicionado ácido fórmico adicional durante o curso da reacção, fornecendo cerca de 1-3 equivalentes de ácido fórmico no total.

O processo da invenção permite a utilização de quantidades reduzidas de reagentes da fonte de hidreto que os métodos do estado anterior da técnica, e.g. o processo da WO 2004/03115 em que o pH não é controlado, utiliza sete equivalentes de ácido fórmico e 2,7 equivalentes de trietilamina. Em particular, o processo da presente invenção minimiza os perigos associados à adição de grandes quantidades de ácido fórmico à mistura de reacção no início da reacção.

O pH da mistura de reacção é mantido entre 6,5 e 8 durante o curso da reacção. O controlo do pH é essencial para fornecer boas conversões e rendimentos aceitavelmente elevados de produto, de modo preferido acima de 85%, ao mesmo tempo utilizando quantidades aceitavelmente baixas de catalisador (e.g. uma razão de substrato:catalisador de 500 ou mais). O pH pode ser monitorizado por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, mas um método preferido é utilizar um eléctrodo preenchido com gel Hamilton como descrito nos Exemplos da presente invenção.

método preferido de controlar o pH é adicionar ácido fórmico de uma forma controlada durante o curso da reacção, e.g. por titulação. De modo mais preferido, o pH é mantido de 7,0 a 7,8 pela adição controlada de ácido fórmico. Na primeira forma da realização, em que a fonte de hidreto é NR RR e acido formico, podem ser adicionados ate 1,5 equivalentes de ácido fórmico no início do processo e posteriormente pode ser adicionado ácido fórmico adicional

necessário

para manter o pH. Contudo, é preferido que não

seja adicionado ácido fórmico à mistura de reacção quando é

adicionado	NR³R⁴R⁵, e todo o ácido fórmico é adicionado de
uma forma	gradual, controlada, e.g. gota a gota por
titulação,	mantendo assim o pH de 6,5 a 8. É preferido
adicionar	todo o ácido fórmico de uma forma gradual,
controlada	porque isto diminui os perigos associados com a

decomposição do ácido fórmico. Na segunda forma de

realização	da invenção, em que a fonte de hidreto
compreende	[R³R⁴R⁵NH] [OOCH], é preferido que não seja
adicionado	ácido fórmico no início do processo mas que o

ácido fórmico seja adicionado subsequentemente para manter o pH. O ácido fórmico é, de modo adequado, adicionado de

uma forma	gradual, controlada, e.g. gota a gota por
titulação,	mantendo assim o pH de 6,5 a 8. Na terceira

forma de realização da invenção, em que a fonte de hidreto é [M][OOCH]_X e ácido fórmico, podem ser adicionados até 1,5 equivalentes de ácido fórmico no início do processo e posteriormente pode ser adicionado ácido fórmico adicional

necessário

para manter o pH. Contudo, é preferido que não

seja adicionado ácido fórmico à mistura de reacção quando for adicionado [M][OOCH]_X, e todo o ácido fórmico é adicionado de uma forma gradual, controlada, e.g. gota a gota por titulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8.

A solubilidade da oxcarbazepina é apreciavelmente baixa na maior parte dos solventes do processo farmacologicamente aceitáveis, mesmo a temperaturas elevadas. Solventes adequados podem compreender a dimetilformamida (DMF), acetato de etil (EtOAc), acetonitrilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, e/ou água. É preferido que o solvente compreenda pelo menos um solvente polar aprótico tal como o DMF ou o acetonitrilo devido a estes solventes serem miscíveis com ambas as fases orgânicas e inorgânicas. De modo surpreendente, classes de reagentes solventes nãodesoxigenados standard são adequados para a utilização no processo da presente invenção. Um sistema de solventes preferido para o processo da presente invenção é uma mistura de dois ou mais solventes seleccionados a partir de DMF, EtOAc, acetonitrilo e água. Na primeira forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é NR³R⁴R⁵ e ácido fórmico, o solvente contém de modo adequado 0-25% de DMF, 0.25% de água e 75-95% EtOAc ou 0-25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc, de modo preferido 0-20% DMF, 5-20% de água e 80-90% EtOAc. O solvente mais preferido contém 10% de DMF, 10% de água e 80% de EtOAc. Na segunda forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é [R³R⁴R⁵NH][OOCH] com ou sem ácido fórmico, o solvente contém de modo adequado 5-25% de DMF e 75-95% EtOAc, 5-25% de acetonitrilo e 75-95% EtOAc, 5-25% DMF e 75-95% de água, ou 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de água. Na terceira forma de realização da invenção, em gue a fonte de hidreto é [M][OOCH]_X e ácido fórmico o solvente contém de modo adequado 0-25% de DMF, 0.25% de água e 75-95% EtOAc ou 0

25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc, de modo preferido 0-20% DMF, 5-20% de água e 80-90% EtOAc.

Numa forma de realização particular do processo, a redução toma lugar na presença de um catalisador de transferência de fase. Catalisadores de transferência de fase adequados incluem haletos de amónio alquilo quaternários, tais como por exemplo Bu4NBr. A razão do catalisador de transferência de fase para o catalisador é de modo adequado de 0,01 a 0,5, de modo preferido cerca de 0,1.

A reacção pode ser levada a cabo a diferentes temperaturas e pressões. De modo adequado a reacção é levada a cabo a uma pressão atmosférica e à temperatura de refluxo do sistema de solventes preferido. É apropriada uma temperatura exterior de 100-120°C, de modo mais preferido 105-110°C para o sistema de solventes mais preferido.

O tempo de reacção irá depender de factores-chave tais como a razão de oxcarbazepina para o catalisador. De modo preferido a reacção deve estar completa em menos de 36 horas, de modo mais preferido em menos de 24 horas e tem sido atingidos altos rendimentos aplicando o processo da presente invenção em tempos de reacção de menos de 24 horas a razões de oxcarbazepina para o catalisador ainda maiores que 2000:1.

Na primeira forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é NR³R⁴R⁵ e ácido fórmico, o produto pode ser espontaneamente precipitado a partir da mistura de reacção à medida que arrefece da temperatura de refluxo. Um solvente adequado, de modo preferido éter metil tertbutllico (MTBE) é adicionado à mistura de reacção antes da filtração. Na segunda forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é [R³R⁴R⁵NH] [OOCH] com ou sem ácido fórmico, o produto pode ser isolado por precipitação do produto de crude a partir de misturas de solvente adequadas, de modo preferido metanol/água ou metanol/MTBE a 0-5°C. Os procedimentos de preparação são particularmente simples comparados aos métodos do estado anterior da técnica tais como os descritos na WO 2004/031155 em que o procedimento de preparação requer neutralização do excesso de ácido fórmico, extracção, secagem, evaporação do solvente e cromatografia flash. Estes procedimentos não são adequados para produção em larga-escala. Na presente invenção os simples procedimentos de preparação resultam num aceitável baixo conteúdo residual de ruténio no produto isolado, consistente com o seu uso intencional como um intermediário final na produção de APIs.

Numa forma de realização alternativa, a ( S ') - (+ ') -10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida pode ser precipitada removendo o solvente da reacção enquanto se adiciona água para manter o volume da reacção a um nivel substancialmente constante. O solvente da reacção, que é preferencialmente acetato de etilo, pode ser removido por destilação. A temperatura de destilação é de modo preferido, pelo menos, 60°C. De modo típico o peso da água que substitui o solvente da reacção pode encontrarse no intervalo de 80-120%, de modo mais preferido 90-110% do peso do solvente removido. Nesta forma de realização, a remoção da ( S)-( + )-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida precipitadas pode ser subsequentemente isolada por filtração, e pode ser adicionalmente purificada, de modo preferido por ressuspensão num solvente, que é de modo preferido acetato de etilo, e refiltração.

Outra vantagem da presente invenção é que é possível correr a reacção com uma alta concentração de substrato e.g. 0,5-

1,5 M, de forma a que a eficiência volúmica da reacção seja muito boa. Isto é especialmente relevante quando se considera produção de larga-escala.

A (S)- (+ )-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz /b,f/azepino-5-carboxamida produzidas de acordo com o processo da presente invenção podem ser utilizadas como um API e formulado em produtos farmacológicos terminados, ou podem ser convertidos por transformações químicas adicionais noutro API, e.g. ( S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode ser obtida por esterif icação de ( S ') - ( + ') -1 0, ll-di-hidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida. A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (C) ou (D)

Em que R⁶ é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo, alcoxilo, arilo ou piridilo; compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de ( S)-( + )-10,11-di-hidro-l0hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)——

10,ll-di-hidro-lO-hidroxi-SH-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida de acordo com a invenção, e um segundo passo, em que a ( S ) - (+ ) -10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida é acilada. Os compostos produzidos de acordo com este processo podem ser opticamente puros, em que a pureza óptica significa compostos que tem uma pureza óptica de 75-100%, de modo preferido de 92-99,5%, de modo mais preferido de 96-99,5%.

R⁶ pode ser um alquilo Ci-s linear ou ramificado, que pode ser substituído por halogéneos (F, Cl, Br ou I). Pode também ser um cicloalquilo (um grupo C3-C6 cíclico saturado) ou arilo (fenilo não-substituído ou fenilo substituído por um grupo alcoxilo, halogéneo ou nitro). De modo preferido R⁶ é CH3. Os compostos de fórmula (C) e (D) são adicionalmente descritos na US 5.753.646. Métodos de aciclação adequados são descritos na US 5.753.646 e na WO 02/092572, e.g. (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode reagir com acetilcloreto ou anidrido acético em diclorometano para dar (S)-(-)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida.

Os estereoisómeros apropriados dos seguintes compostos adicionais podem também ser convertidos a partir de (S)(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida ou (R)- ( -)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida utilizando um processo apropriado, como descrito na US 5.753.646:

(I) 10-benzoiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida (2 ) 10-(4-metoxibenzoiloxiloJ-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (3) 10-(3-metoxibenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (4 ) 10-(2-metoxibenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (5) 10-(4-nitrobenzoiloxil)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (6) 10-(3-nitrobenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (7 ) 10-(2-nitrobenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ( 8 ) 10- ( 4-clorobenzoiloxilo ) -10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (9) 10-(3-clorobenzoiloxiloJ-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (10) 10-(2-acetoxibenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) 10-propioniloxilo-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (12) 10-butiriloxilo-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida (13) 10-pivaloiloxilo-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-

5-carboxamida (14) 10-[(2-propil)pentanoiloxilo]-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (15) 10-[(2-etil)hexanoiloxilo]-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (16) 10-estereoiloxilo-10,11-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (17) 10-ciclopentanoiloxilo-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (18) 10-ciclohexanoiloxilo-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (19) 10-fenilaoetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida (20) 10-(4-metoxifenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (21) 10-(3-metoxifenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (22) 10-(4-nitrofenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (23) 10-(3-nitrofenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (24) 10-nicotinoiloxilo-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (25) 10-isonicotinoiloxilo-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (26) 10-cloroacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida (27) 10-bromoacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida (28) 10-formiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida (29) 10-etoxicarboniloxilo-10,ll-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (30) 10-(2-cloropropioniloxilo)-10,11-di-hidro-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida

A invenção é agora descrita por referência a exemplos, que não são para ser entendidos com limitativos da mesma.

Exemplo 1: Redução Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando

NEt₃ e adição de HCOOH com controlo de pH

Num recipiente de fundo redondo com 5 tubuladuras de 2L, foi colocada oxcarbazepina (635 mmol, 169 g) , o recipiente foi montado com dois condensadores de refluxo de água ligados a uma linha Schlenk (dois condensadores de refluxo foram utilizados para garantir duas rotas de fuga para gases de CO2 e H2 libertados na reacção), uma bureta para titulação e um eléctrodo preenchido com gel Hamilton montado através de uma tampa côncava de enroscar GL25 equipada com um anel de PTFE/silicone. Foram adicionados ao material iniciador sob fluxo de N2, EtOAc (480mL, desgaseifiçado, classe HPLC),

H2O (48 mL, desgaseificado, classe HPLC) e Et₃N (1,1 eq.,

9 9 mmo 1, 97,5 mL, desgaseificado, Fluka,

99,9% puro) com a ajuda de um cilindro graduado.

Foi injectado o catalisador (formado separadamente in situ num tubo Schlenk de 50 mL sob fluxo de N2 por agitação [ RuC® (p-cimeno)] 2 (0,1588 mmol, 97,2 mg) e (S,S)-TsDAEN (2,2 eq. respeitantes ao percursor do dímero metálico, 0,3493 mmol, 159 mg) em DMF (13 mL, desgaseificado, anidro) à temperatura ambiente por 10-15 minutos. O tubo Schlenk foi lavado com pequenas porções do DMF restante (5x7 mL) e injectado na mistura de reacção. A combinação do solvente neste ponto foi 10%DMF-10%H2O80%EtOAc (v/v/v) e a concentração do substrato antes da titulação foi 1,1 Μ. O recipiente de fundo redondo foi colocado num banho de óleo pré-aquecido a 105 °C e a mistura de reacção foi agitada magneticamente em refluxo (Tbanho de óieo=105 ⁰C, T interna = 72-77 °C). Assim que começou o refluxo da mistura de reacção, o pH da reacção foi aproximadamente 8,8. Neste ponto foi iniciada a titulação/adição lenta de solução de HCOOH 12,5 M em

20%DMF/EtOAc. 0 pH foi lentamente trazido a 7,4 e depois mantido constante neste valor durante 12hrs pela adição lenta de solução de HCOOH. A conversão HPLC após 15 hrs foi 99%. A agitação adicional até 20 hrs resultou na formação de um precipitado branco e não consumiu os restantes 1% da oxcarbazepina. Foram consumidos um total de aproximadamente

3,7 eq. de HCOOH respeitantes ao material iniciador durante a reacção. A concentração substrato/produto total no fim da reacção foi de 0,86 M. Após 20 hrs, o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada e permitida a arrefecer lentamente. Quando a temperatura do banho de óleo atingiu aproximadamente 80 °C, foram adicionados 500 mL de MTBE à mistura de reacção e permitida a arrefecer até à temperatura ambiente sob agitação. A mistura de reacção foi agitada a 0-5 °C durante aproximadamente 30 mln, filtrada e o precipitado foi lavado repetidamente com porções frias de MTBE até o filtrado perder a cor. O precipitado branco resultante foi seco ao ar, e depois sob alto vácuo, tornando-se num pó branco: 95% rendimento isolado (152 g). HPLC:99,6% de produto, 97,8% e.e., 0,4% de oxcarbazepina.

Devido ao facto de sob estas condições de reacção (10%DMF10%H2O-80%EtOAc, 1,1 eq. Et3N e HCOOH) o produto cristaliza à temperatura de refluxo, sem evaporação do solvente durante a preparação. A solubilidade muito baixa do produto em MTBE, permite não só precipitação adicional do material iniciador, mas também ajuda a purificação/remoção de ruténio residual, DMF e reagentes por lavagem do filtrado com grandes quantidades, sem uma perda no rendimento isolado. O nível de ruténio no produto encontrava-se entre 5-50ppm.

Exemplo 2: Redução Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando [EtaNH][OOCH] e adição de HCOOH com controlo de pH

Num recipiente de fundo redondo com 4 tubuladuras, de 2L, foi colocada oxcarbazepina (159 mmol, 40 g), o recipiente foi montado com um condensador de refluxo de água ligado a uma linha Schlenk, uma bureta para titulação e um eléctrodo preenchido com gel Hamilton montado através de uma tampa côncava de enroscar GL25 com um anel de PTFE/silicone. O recipiente foi lavado à pressão com N2 durante aproximadamente 30 min.

Foram adicionados ao material iniciador sob fluxo de N2, EtOAc (78 mL, desgaseificado, anidro), [EtgNH][OOCH] disponível comercialmente pela Fluka (1,07 eq., 170 mmol, 25 mL, desgaseificado, Fluka) por meio de uma seringa. Foi injectado o catalisador (formado separadamente m situ num tubo Schlenk de 20 mL por agitação [RuCÍ2 (p-cimeno)]2 (0, 0265 mmol, 16,2 mg) e (S,S)TsDAEN (2,2 eq. respeitantes ao percursor do dimero metálico, 0,0582 mmol, 25 mg) em DMF (5 mL, desgaseificado, anidro) à temperatura ambiente por 10-15 minutos. O tubo Schlenk foi lavado com pequenas porções do DMF restante (5x3 mL) e injectado na mistura de reacção. A combinação do solvente neste ponto foi 20% DMF-80% EtOAc (v/v) e a concentração de oxcarbazepina antes da titulação foi 1,3 M. O recipiente de fundo redondo foi colocado num banho de óleo pré-aquecido a 105 °C e a mistura de reacção foi agitada magneticamente em refluxo (Tbanho de óieo=105 °C). Assim que começou o refluxo da mistura de reacção, o pH da reacção foi aproximadamente 6,8. A mistura de reacção tornou-se lentamente púrpura e o pH começou a aumentar à medida que o HCOOH do formato de trietilamónio foi consumido. Quando o pH alcançou os 7,4-7,45 foi iniciada a titulação/adição lenta de solução de HCOOH 12,5 M em

20%DMF/EtOAc. 0 pH foi mantido a pH=7,4 durante 12 hrs pela adição lenta da solução de HCOOH. Após 17 hrs a mistura de reacção era púrpura claro, com alguma decomposição do catalisador observada nas paredes do recipiente. A conversão HPLC após 17 hrs foi 98%. Neste ponto o pH da solução era 7,8 e foi continuada a adição de mais solução de HCOOH a 7,7. A agitação adicional até 23 hrs levou numa conversão de 99%. Foram consumidos um total de aproximadamente 4,7 eq. de HCOOH respeitantes ao material iniciador, durante a reacção. Após 23 hrs o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada e permitida a arrefecer. A mistura de reacção estava concentrada, foram adicionados 100 mL de MTBE e o solvente foi novamente removido. Foram adicionados 15 mL de MeOH e a pasta branca entrou em refluxo durante 5 min e depois foram lentamente adicionados 250 mL de MTBE a esta mistura em refluxo. A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 30 min, arrefecida à temperatura ambiente, depois a 0-5 °C e agitada durante 30 min. A mistura foi filtrada fria e lavada com porções frias de MTBE até o filtrado perder a cor (8x50 mL). O precipitado branco resultante foi seco ao ar, e depois sob alto vácuo, tornando-se num pó branco: 94% rendimento isolado (37,9 g). HPLC: 99,5% de produto, 97,8% e.e., 0,5% de oxcarbazepina. O nível de ruténio no produto encontrava-se entre 5-50 ppm.

Comparação la: Redução Assimétrica com e sem controlo de pH (fonte de Hidreto é NEt₃ e HCOOH)

As reacções foram levadas a cabo utilizando um método semelhante ao do Exemplo 1. A razão substrato/catalisador foi 2000 e o solvente foi 2 0%H₂O/EtOAc. O ligando foi (S,S)-Ts-DAEN. No Exemplo 3, foram adicionados leq. de NEts e 1 eq de HCOOH à mistura de reacção no início da reacção.

Foi adicionado HCOOH adicional ao longo do curso da reacção de modo a manter um pH de 7,4. No exemplo comparativo 1, 4,4 eq. de Et₃N e 4 eq de HCOOH foram pré-misturados em H₂0 e adicionados à mistura de reacção em EtOAc no início da reacção. A Tabela 1 apresenta os resultados do Exemplo 3 e do exemplo comparativo 1:

Tabela 1

	Fonte de Hidreto	Tempo (h)	Álcool (%)	e.e. (%)
Exemplo 3	Adição de leq. de NEt₃ e 1	2	22	98,8
	eq de HCOOH no início da	4	33	98,7
	reacção. Adição de 1,7 eq.	6	46	98,8
	de HCOOH adicional durante o	8	57	98,5
	curso da reacção mantendo o	26	82	98,3
	pH a 7,4.	33	82	98,3
Exemplo comparativo 1	Adição de ma mistura de 4,4 eq. de NEt₃ e 4 eq. de HZCOH em H2O/EWAC no início da reacção	21	31	96,8

rendimento da reacção com pH controlado (Exemplo 3) foi bastante melhor que o rendimento da reacção na qual o pH não foi controlado (Exemplo comparativo 1), desprezando o facto de terem sido utilizadas quantidades muito maiores de reagentes de fonte de hidreto.

Comparação lb: Redução Assimétrica com e sem controlo de pH (fonte de Hidreto é [Et₃NH] [OOCH] ou [Et₃NH] [OOCH] e HCOOH)

As reacções foram levadas a cabo utilizando um método semelhante ao do exemplo 2. A razão substrato/catalisador foi 1000 e o solvente foi 10%DMF/EtOAc. O ligando foi TsDPEN em vez de Ts-DAEN. Foram utilizados 20 g de oxcarbazepina em vez de 40 g. Foi adicionado [Et₃NH] [OOCH] à mistura de reacção no início da reacção e não foi adicionado HCOOH adicional. A Tabela 2 apresenta os resultados de dois exemplos comparativos utilizando diferentes quantidades de [EtgNH] [OOCH] :

Tabela 2

	[EtjNH] [OOCH] (eq)	Terrpo (h)	pH	Conversão (%)	Excesso Enantiomérico (%)
Exemplo	5	0	6,95	0	-
comparativo 2		22	8,6	100	97,7
Exerrplo	2	0	6,7	-	-
conparativo 3		0,15	6,8	-	-
		0,5	7,55	-	-
		1,5	8,25	-	-
		2	8,86	-	-
		3	8,85	-	-
		5	8,65	-	-
		6	8,6	-	-
		19	8,22	47	98,5

Equivalentes do dispendioso reagente [EtsNH][OOCH] forneceram 100% de conversão após 22 horas, enquanto com apenas 2 equivalentes do reagente menos de 50% de conversão foi alcançada. O pH da mistura de reacção aumentou durante o curso da reacção.

A reacção foi repetida numa escala de 10 g utilizando uma razão de substrato/catalisador de 1500:1 e um solvente 20%DMF/EtOAc. Nos exemplos comparativos 4 e 5, foram utilizados 5 equivalentes de [EtgNH][OOCH] e não foi adicionado HCOOH adicional. No exemplo 4, apenas foi utilizado um equivalente de [EtgNH] [OOCH] mas foi adicionado HCOOH adicional durante o curso da reacção para manter o pH a 7,4- A Tabela 3 apresenta os resultados dos Exemplos comparativos 4 e 5 e do Exemplo 4:

Tabela 3

	Ligando	Fonte de Hidreto	Tempo (h)	Conversão (%)	Excesso Enantiomérico
Exerrplo comparativo 4	(S,S)- TsDPEN	5 eq. [EtjNH] [CCCH]	25	98	97
Exemplo comparativo 5	(S,S)- TsDAEN	5 eq. [EtsNH] [CCCH]	20	97	96, 9
Exemplo 4	(S,S)- TsDAEN	1 eq. [EtNH] [CCCH] mais HCOOH para manter o pH 7,4	7	99	97,8

Uma comparação dos exemplos comparativos 4 e 5 com o exemplo 4 mostra que controlando do pH pela adição de HCOOH, pode ser utilizada uma quantidade muito menor do dispendioso reagente [Et₃NH] [OOCH], e a reacção alcança uma conversão quase completa em 7 horas em vez de 20-25 horas.

Comparação 2: Redução Assimétrica utilizando uma variedade de Ligandos

A actividade de catalisadores compreendendo os ligandos (S,S)-TsDAEN e (S,S)-TsDPEN foi comparada a uma escala de 20-40g. Os catalisadores foram gerados in situ por agitação de [RuC12(p-cimeno) ] 2 e também (S,S)-TsDAEN ou (S,S)-TsDPEN por 5-10 minutos em DMF antes da adição de oxcarbazepina e 1,07 equivalentes de [Et₃NH] [OOCH]. Foi lentamente injectada uma solução de HCOOH 12,5M em 20% DMF/EtOAc a pH=7,4. A razão de oxcarbazepina para catalisador foi 3000:1. A tabela 4 apresenta os resultados para os Exemplos e 6 (utilizando (S,S)-TsDAEN) e o exemplo 7 (utilizando (S,S)-TsDPEN):

Tabela 4

	Escala (g)	Ligando	Terrpo (h)	Conversão (%)	Excesso Enantiomérico (%)
Exemplo 5	40	(S,S)-	23	99	98,1
		TsDAEN
Exerrplo 6	25	(S,S)-	4	55	98,2
		TsDAEN	6	69	98,3
			8	77	98
			26	97	97,9
Exeriplo 7	20	(S,S)-	5	47	98,4
		TsDPEN	6	54	98,2
			7	64	98,3
			8	77	98
			23	83	98
			26	85	97,8
			30	86	97,8

Os exemplos de (S,S)-TsDAEN apresentam uma conversão significativamente melhor que o exemplo com (S,S)-TsDPEN e apresentam enantioselectividade semelhante.

Comparação 3: Redução Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando um catalisador de transferência de fase

A Tabela 5 apresenta os resultados de três reacções de redução assimétrica em que um catalisador de transferência de fase foi utilizado na adição ao catalisador de ruténio. Em cada reacção, o catalisador foi gerado in situ pela adição de [RuCl₂ (p-cimeno') ] ₂ e um ligando a EtOAc e agitação. (NB(R,R)-TsDTEN tem a mesma estrutura gue (R,R)TsDPEN excepto o facto de os grupos fenilo serem substituídos por grupos tolilo). 0 catalisador de transferência de fase foi 0,1 equivalentes de Bu^NBr. A fonte de hidreto foi 2 equivalentes de [Et₃NH] [OOCH] e foi lentamente adicionado ácido fórmico adicional à mistura de reacção durante o curso da reacção. A razão de oxcarbazepina para o catalisador foi 2000:1 e a temperatura externa da reacção foi 110 °C. A conversão no exemplo 9, em que o ligando foi (R,R)-TsDAEN foi significativamente melhor que a conversão nos exemplos 8 e 10, em que os ligandos foram (S,S)-TsDPEN e (R,R)-DTEN.

Tabela 5

	Ligando	Tempo (h)	Conversão (%)	Excesso Enantiomérioo (%)
Exemplo 8	(S,S)-TsDPEN	6	58	98 (S)
Exemplo 9	(R,R) -TsDAEN	6	70	98,2 (R)
Exemplo 10	(R,R) -TsDTEN	6	60	97,8 (R)

Exemplo 3: Acetilação de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida

A (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino5-carboxamida (500 g), obtida via hidrogenação de transferência assimétrica como descrito acima, e 4-(N,Ndimetilamino)piridina (4g) foi suspensa em diclorometano (5,071). Foi adicionada piridina (210 mL) à suspensão. A mistura de reacção foi aquecida até refluxo, altura em que foi adicionado anidrido acético (240 mL) gota a gota. A solução castanha-amarelada resultante foi agitada durante 2 horas e depois arrefecida a 30 °C.

A mistura de reacção foi então rapidamente arrefecida pela adição de ácido sulfúrico. Após agitação durante 10 min, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas vezes com solução de bicarbonato de cálcio aquoso saturado e depois com água. Aproximadamente metade do diclorometano foi então removido por evaporação e foi adicionado isopropanol (5 L) à mistura que foi depois deixada a repousar overníght. O solvente adicional foi evaporado (aproximadamente 1,5 L) e a suspensão resultante foi arrefecida até aproximadamente 3°C. Após 3 horas o sólido foi filtrado, lavado com isopropanol a frio e depois seco sob vácuo overníght. O sólido seco foi suspenso em isopropanol (6,5 L) e a suspensão branca resultante foi aquecida até ao refluxo. Assim que a solução foi obtida o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada durante aproximadamente 1 hora a 1-5 °C. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com isopropanol a frio e secos sob vácuo para um rendimento de 524,2 g de sólido branco, 90% de rendimento, 99,96% de pureza química, isómero-(R) abaixo do limite de detecção.

O conteúdo residual de ruténio foi descoberto estar abaixo de 2 ppm. De acordo com os guias regulatórios, o limite da concentração oral é 5ppm.

Exemplo 4: Redução Assimétrica da Oxcarbazepina utilizando uma razão maior de oxcarbazepina:catalisador

Esta redução descrita no exemplo 1 foi levada a cabo em oxcarbazepina (357 mmol, 90 g) utilizando [RuCRfpcimeno)]2 (0,066 mmol, 40,4 mg) e (S,S)-TsDAEN (0,145 mmol, 61,9 mg) utilizando quatro vezes a quantidade de água. A reacção ficou completa em 27 horas.

O acetato de etilo foi destilado a partir da mistura enquanto se mantinha o volume da mistura original pela adição de água (gota a gota). A temperatura foi mantida acima dos 60°C durante a destilação. Aproximadamente 1/3 do produto da destilação começou a precipitar.

A mistura foi arrefecida a 5 °C, mantendo a temperatura durante uma hora e depois filtrada. 0 filtrado foi lavado com água. 0 filtrado húmido foi então ressuspendido em acetato de etilo (350 mL) e aquecido até ao refluxo durante 0,5 horas. Foi então arrefecido a 5 °C e mantida a temperatura durante uma hora. A mistura foi então filtrada e os sólidos recuperados com acetato de etilo (120 mL). A secagem sob alto vácuo resultou num pó esbranquiçado: 88% de rendimento isolado (79,8g): HPLC: produto 99,8%, 98,4% e.e., 0.09% oxcarbazepina.

É avaliável que a invenção descrita acima possa ser modificada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de (S)- ( + )-10,ll-di-hidro-10hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida, por redução de oxcarbazepina na presença de um catalisador e de uma fonte de hidreto, em que o catalisador é preparado a partir de uma combinação

X é cloro, bromo ou iodo, e L é um ligando de arilo ou arilo-alifático, com um ligando de fórmula (A) ou fórmula (B):

em que R¹ é seleccionado a partir de um alcoxilo Ci-6 e de um alquilo Ci-6, n é um número de 0 a 5, e quando n é de 2 a 5, R¹ pode ser igual ou diferente e R² é alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcarilo ou alcarilo substituído;

em que a fonte de hidreto é seleccionada a partir de NR³R⁴R⁵e ácido fórmico, ou [R³R⁴R⁵NH] [OOCH] e opcionalmente ácido fórmico, ou [M] [OOCH]_X e ácido fórmico, em que R³, R⁴ e R⁵são alquilo Ci-6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x é 1 ou 2, e caracterizado por durante o processo ser mantido um pH de

6,5 a 8.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser cloro.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por L ser p-cimeno.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por n ser 1 e R¹ ser um grupo metoxilo ou um grupo metilo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 1 e R¹ ser um grupo metoxilo ou um grupo metilo na posição para.
6. Processo de acordo com gualguer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o ligando de fórmula (A) ou de fórmula (B) ser (S,S)-N-(4-toluenossulfonil)di(metoxifenil)etilenodiamina, ((S,S)-TsDAEN), ou (R,R) -N-(4-toluenossulfonil)-di(metoxifenil)etilenodiamina, ((R,R)-TsDAEN).
7. Processo de acordo com gualguer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 500:1.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 1500:1.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 2500:1.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a fonte de hidreto ser NR³R⁴R⁵ e ácido fórmico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de NR³R⁴R⁵e menos de 1 equivalente de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

9, caracterizado por a fonte de hidreto ser [R³R⁴R⁵NH][OOCH] e, opcionalmente, ácido fórmico.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de [R³R⁴R⁵NH][OOCH] e menos de 0,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a fonte de hidreto ser [M][OOCH]_X e ácido fórmico.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de [M][OOCH]_X e menos de 1 equivalente de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R³, R⁴ e R⁵ serem etilo, propilo ou butilo. 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o pH ser mantido de 6,5 a 8

pela adição de ácido fórmico de forma controlada durante o curso da reacção.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o pH ser mantido de 7,0 a 7,8 pela adição de ácido fórmico de forma controlada durante o curso da reacção.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente, em que o solvente compreende pelo menos um solvente polar aprótico.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o solvente compreender dimetilformamida ou acetonitrilo.
21. Processo de acordo com reivindicação

10, reivindicação 11, reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente consistindo em 0-25% DMF, 0-25% de água e 75-95% de EtOAc ou 0-25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc.
22. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente consistindo de 5-25% DMF e 75-95% EtOAc, 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de EtOAc, 5-25% DMF e 75-95% de água, ou 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de água.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o processo ser levado a cabo sob condições de refluxo.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a redução tomar lugar na presença de um catalisador de transferência de fase e o catalisador de transferência de fase ser um haleto de alquilamónio quaternário.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a (S) -( + )-10,ll-di-hidro-10hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida ser isolada pela adição de éter tert-butilmetílico (MTBE) e filtração, ou por precipitação a partir de metanol/água ou metanol/MTBE a 0-5 °C.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 caracterizado por a (S)- ( + )-10,ll-di-hidro-10-hidroxi5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser precipitada por remoção do solvente de reacção enquanto se adiciona água de modo a manter o volume da reacção a um nível substancialmente constante.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o precipitado de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser isolado por filtração seguido pela ressuspensão em acetato de etilo e filtração.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida ter uma pureza óptica compreendida no intervalo de 92-100%.
29. Processo para a preparação de um composto de fórmula (C) ou (D) caracterizado por

R⁶ ser hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, arilo ou piridilo;

compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (S)- ( + )-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5Hdibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes e um segundo passo, em que a (S)-( + )-10, ll-di-hidro-10-hidroxi5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di6 hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser acilada.
30. Processo para a preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, e um segundo passo, caracterizado por a (S)-(+)10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida ser acilada.
31. Processo para a preparação de (R)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 e um segundo passo, caracterizado por a (R)-(-)-10,11di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser acilada.