JP2009292799A

JP2009292799A - トリフルオロ酢酸をアシル化剤とするトリフルオロアセタミド類の製造方法

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Publication number: JP2009292799A
Application number: JP2008169559A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Kikukawa; 靖雄菊川
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-06-02
Filing date: 2008-06-02
Publication date: 2009-12-17

Abstract

【課題】特殊な装置を必要とせず、脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ_２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでトリフルオロアセチル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造する方法を提供する。
【解決手段】トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造することができる。アミン類の塩基性が強い場合は、トリフルオロ酢酸を３級アミンと共に使用するか、３級アミンの塩として使用するとよい。
【選択図】なし

Description

本発明は、トリフルオロアセタミド類を製造する方法に関する。より詳しくは、トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は非プロトン性溶媒中加熱することを特徴とする、トリフルオロアセタミド類の製造方法に関する。

トリフルオロアセタミド類はアミン類の保護として又それ自体の有用性のため広範に利用されている極めて有用な化合物である。これらトリフルオロアセタミド類の合成方法としては、トリフルオロアセチル化剤を使用する方法（非特許文献１参照）並びにトリフルオロ酢酸とアミン類を用い脱水縮合剤を使用する方法（特許文献１参照）が知られている。しかしながら、それらアシル化剤は、トリフルオロ酢酸より誘導された化合物であり、トリフルオロ酢酸と比較すると高価であったり、入手が限られたり、取り扱いや保存に問題が生ずる場合がある。又、トリフルオロ酢酸と脱水縮合剤から得られる活性な中間体とアミン類よりトリフルオロアセタミド類を得る方法も大量生産において廃棄などの問題が発生する場合がある。

特開２００７−３２０９３０号公報Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｒｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：ＮｅｗＹｏｒｋ，２００７，ｐｐ７８１．

本発明はこれらの課題に鑑みてなされたものである。即ち、従来トリフルオロ酢酸だけではアミン類をアシル化することが困難であるので、種々の試薬の開発が行われてきた。
その結果、それらが高価であったり、入手が限られたり、取り扱いや保存及び反応後の廃棄などに問題が発生する場合があった。
本発明はトリフルオロ酢酸のみをアシル化剤とし、アミド類を高収率で製造する方法を提供することを目的とする。

前記課題に鑑み本発明者は鋭意検討した結果、特殊な装置を必要とせず、脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ_２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでトリフルオロアセチル化反応を行い、高収率でアミド化合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は下記要旨に関わるものである。

１トリフルオロ酢酸を、下記一般式（１）
ＮＨＲ^１Ｒ^２（１）
（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を示すか、Ｒ^１及びＲ^２は末端で、ヘテロ原子の介在あるいは非介在下で、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。）で表されるアミン類の存在下、無溶媒又は非プロトン性溶媒中に加熱することによりアシル化反応を行うことを特徴とする、下記一般式（２）
ＣＦ_３ＣＯＮＲ^１Ｒ^２（２）
で表されるトリフルオロアセタミド化合物の製造方法。

２非プロトン性溶媒がトルエンまたはキシレンであることを特徴とする前記１に記載の製造方法。

３８０〜１８０℃で加熱することを特徴とする前記１又は２に記載の製造方法。

本発明によれば、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ_２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明では、前記１に記載のトリフルオロ酢酸をアシル化剤として用いる。

また、式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一または非同一であり、水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基及びエイコサン基等を挙げることができる。アルキル基の置換基としては、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、エステル基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。炭素数４〜３０のアリール基としては、例えば、フラン基、ピロール基、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等を挙げることができる。アリール基の置換基としては、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ケトン基、エステル基、カルボン酸基、アルキルチオ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子等を挙げることができる。また、Ｒ^１とＲ^２は、ヘテロ原子の介在または非介在下、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。

本発明に関する反応は、Ｓｃｈｅｍｅ１に示されるように、平衡により生成するｆｒｅｅのトリフルオロ酢酸は再びアミンと反応して塩を形成するか、アミドを形成するかの二つの経路が存在する。例えばトリフルオロ酢酸は酸性が強いので塩基性の強いアミンとは強固な塩を形成し、平衡でｆｒｅｅのカルボン酸を生成しにくくなり、アミドの生成には不利となる。そのような場合ピリジンを加えるか、はじめからトリフルオロ酢酸のピリジニウム塩を使用すると短時間で好収率にトリフルオロアセタミド類を得ることができる。特に、塩基性の強いアミン類（アミニウムイオンのｐＫａ＞５）の場合は、トリフルオロ酢酸との塩形成が有利の為、平衡により遊離するアミンの存在比が減少し反応速度が低下するので、この場合反応の始めにピリジン又は同程度のｐＫａを持つ３級アミン（ピリジニウムイオンのｐＫａ＝５．２）を加えるか、はじめからそれ等アミンのトリフルオロ酢酸塩を使用すると短時間で好収率にトリフルオロアセタミド類を得ることができる。
一般にはアミドの生成はアミンのカルボニルへの求核反応なので、塩基性の強い方が有利であるが、本法の場合は、ニトロアニリンが反応しやすいなど、塩基性の弱いアミンの方が反応が容易であるという特徴がある。

また、反応を行う際、無溶媒でもよいが、通常、非プロトン性溶媒と混合して使用する。非プロトン性溶媒としては特に限定されるものではないが、例えば、ヘキサン等のアルカン類、トルエン等の芳香族化合物類、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることができるが、トルエンやキシレンが特に好ましい。アミン類に対するトリフルオロ酢酸の使用量はモル比で通常１〜１５倍であり、好ましくは２〜５倍である。

また、反応温度は、低温では反応がほとんど進まず、通常８０℃〜１８０℃、好ましくは１３０℃〜１５０℃である。反応時間は、通常、１時間から１０時間である。

反応後、公知の抽出法、蒸留法、晶析法またはクロマトグラフ等によりトリフルオロアセタミド化合物を単離することができる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−フェニルアセタミドの合成
アニリン（２７９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６８４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３．５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し、標記化合物（５３４ｍｇ，９４％）を得た。ｍｐ９０．５−９１℃

［実施例２］Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
（１）パラ−アニシジン（３６９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１３６８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６．５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し標記化合物（５３４ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
ｍｐ１１７−１１７．５℃
（２）パラ−アニシジン（１２６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液にピリジニウムトリフルオロアセテート（３８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で４時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し標記化合物（２２０ｍｇ，１．００５ｍｍｏｌ，９８％）を得た。

［実施例３］Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
（１）パラーフェネチジン（４１２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６８４ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し標記化合物（４７７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，６８％）を得た。
ｍｐ１４４．５−１４５℃
（２）パラーフェネチジン（１４０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液にピリジニウムトリフルオロアセテート（３８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６．５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し標記化合物（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，９８％）を得た。

［実施例４］Ｎ−（２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
２−クロロアニリン（２５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９１２ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し標記化合物（４００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
ｍｐ４１．５−４２℃

［実施例５］Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
４−ニトロアニリン（４００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１３６８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：３）に付し標記化合物（６０３ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
ｍｐ１５１．５−１５２℃

［実施例６］Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
（１）パラ−アミノフェノール（４９６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１３６８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６．５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し標記化合物（４０３ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
ｍｐ１７２−１７３℃
（２）パラ−アミノフェノール（１０９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）溶液にピリジニウムトリフルオロアセテート（３８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で８時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）に付し標記化合物（１９５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，９５％）を得た。

［実施例７］Ｎ−（３−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成
３−アミノピリジン（２８２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０２６ｍｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間加熱還流した。反応後、１０％ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し標記化合物（４４５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，７８％）を得た。
ｍｐ１３０−１３０．５℃

［実施例８］Ｎ−２，２，２−トリフルオロアセチルインドリンの合成
インドリン（３５５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のキシレン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１３６８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧蒸去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し標記化合物（４３８ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，６８％）を得た。
元素分析理論値Ｃ，５５．８２；Ｈ，３．７５；Ｎ，６．５１実測値Ｃ，５５．７０；Ｈ，３．８０；Ｎ，６．８０ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ^＋，１００．００），１４６（３６．１０），１２８（３０．３４），１１８（５４．６４），９１（５２．４８）．

［実施例９］Ｎ−フェニル−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成（無溶媒）
アニリン（９０ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間、１６０℃で１時間加熱した。反応後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し、標記化合物（１５７ｍｇ，８６％）を得た。
ｍｐ８９−９０℃

［実施例１０］Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成（無溶媒）
オルト−アニシジン（２７６ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５２８ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６時間加熱した。反応後、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：３）に付し、標記化合物（４３０ｍｇ，８７．６％）を得た。
ｍｐ５０．５−５１℃

［実施例１１］Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成（無溶媒）
メタ−アニシジン（２６８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５０１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で６．５時間加熱した。反応後、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（８ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ−ｈｅｘａｎｅ＝１：２）に付し、標記化合物（４１９ｍｇ，８７．７％）を得た。
ｍｐ７５．５−７６℃

［実施例１２］Ｎ−ベンジル−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成（無溶媒）
ベンジルアミン（１０９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（３８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で５時間加熱した。反応後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し、標記化合物（１８３ｍｇ，９０．０％）を得た。
ｍｐ７５．５−７６℃

［実施例１３］Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセタミドの合成（無溶媒）
フェネチルアミン（１２３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）に、ピリジニウムトリフルオロアセテート（３８６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で７時間加熱した。反応後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘａｎｅ＝１：４）に付し、標記化合物（１５４ｍｇ，７０％）を得た。
ｍｐ５７−５９℃

本発明により、特殊な装置を必要とせず、特別の脱水縮合剤を使用することなく、副生するＨ_２Ｏを系外へ除去することなく、一段反応で、トリフルオロ酢酸をアミン類の共存下、無溶媒又は適当な非プロトン性溶媒中加熱することでアシル化反応を行い、高収率でアミド化合物を製造することができる。そのため、より安価で、より環境を害さない簡便な方法でトリフルオロアセタミド類を提供できるようになる。

Claims

トリフルオロ酢酸を、下記一般式（１）
ＮＨＲ^１Ｒ^２（１）
（式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に水素原子または置換基を有していてもよい炭素数１〜３０の直鎖若しくは分岐のアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数４〜３０のアリール基を示す。なお、Ｒ^１及びＲ^２は末端で、ヘテロ原子の介在あるいは非介在下で、互いに結合し環状構造をなしていてもよい。）で表されるアミン類の存在下、無溶媒又は非プロトン性溶媒中に加熱することでトリフルオロアセチル化反応を行うことを特徴とする、下記一般式（２）
ＣＦ_３ＣＯＮＲ^１Ｒ^２（２）
で表されるトリフルオロアセタミド化合物の製造方法。
非プロトン性溶媒がトルエンまたはキシレンであることを特徴とする請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
８０〜１８０℃で加熱することを特徴とする請求項１又は２に記載のアミド化合物の製造方法。